Τα Μονοκλωνικά Αντισώματα ως Νευρολογικά Θεραπευτικά Μέρος 4

6.6. Ανοσομεσολαβούμενες Περιφερικές Νευροπάθειες

Το rituximab έχει δοκιμαστεί σε αρκετές περιφερικές νευροπάθειες, οι οποίες πιστεύεται ότι προκαλούνται από αντισώματα και δεν ανταποκρίνονται στη χορήγηση ενδοφλέβιας ανοσοσφαιρίνης ή απαιτούν πολύ συχνές εγχύσεις.

Το Rituximab είναι ένα φάρμακο μονοκλωνικών αντισωμάτων που μπορεί να θεραπεύσει μια ποικιλία μορφών καρκίνου. Με τη συνεχή ανάπτυξη της ιατρικής τεχνολογίας τα τελευταία χρόνια, το rituximab έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως στην κλινική πράξη και έχει γίνει ένα από τα συμβατικά φάρμακα για τη θεραπεία μιας ποικιλίας καρκίνων.

Η κύρια λειτουργία του rituximab είναι να αναστέλλει την ανάπτυξη και την εξάπλωση των όγκων αναστέλλοντας έναν αυξητικό παράγοντα στο ανθρώπινο σώμα. Ομοίως, το rituximab μπορεί επίσης να βοηθήσει τους ασθενείς να ενισχύσουν το ανοσοποιητικό τους σύστημα και να βελτιώσουν την αντίσταση του σώματός τους, ώστε να αντισταθούν καλύτερα στην εισβολή και εξάπλωση του καρκίνου.

Εκτός από τη θεραπευτική του δράση στον καρκίνο, το rituximab έχει επίσης βρεθεί ότι βοηθά στην προστασία και τη βελτίωση της νοημοσύνης και της μνήμης του ανθρώπινου σώματος. Μελέτες έχουν δείξει ότι το rituximab μπορεί να προάγει την ανάπτυξη και την αναγέννηση των εγκεφαλικών κυττάρων, βελτιώνοντας έτσι τη μνήμη και τη νοημοσύνη του ανθρώπινου σώματος σε κάποιο βαθμό.

Επιπλέον, το rituximab μπορεί επίσης να μειώσει τη φλεγμονώδη απόκριση του εγκεφάλου και του νευρικού συστήματος και να ανακουφίσει την πίεση και το φορτίο του νευρικού συστήματος σε κάποιο βαθμό, προστατεύοντας και βελτιώνοντας έτσι τη νοημοσύνη και τη μνήμη του ανθρώπινου σώματος.

Στην καθημερινή ζωή, θα πρέπει να διατηρούμε καλές διατροφικές συνήθειες και έναν υγιεινό τρόπο ζωής. Ταυτόχρονα, μπορούμε να εξετάσουμε και κάποιες βοηθητικές μεθόδους θεραπείας, όπως η χρήση φαρμάκων όπως το rituximab, για την καλύτερη προστασία και βελτίωση των επιπέδων μνήμης και νοημοσύνης μας, κάνοντας τη ζωή μας καλύτερη και πιο θετική. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη επειδή το Cistanche μπορεί επίσης να ρυθμίσει την ισορροπία των νευροδιαβιβαστών, όπως η αύξηση των επιπέδων ακετυλοχολίνης και αυξητικών παραγόντων, που είναι πολύ σημαντικοί για τη μνήμη και τη μάθηση. Επιπλέον, το Cistanche μπορεί επίσης να βελτιώσει τη ροή του αίματος και να προωθήσει την παροχή οξυγόνου, η οποία μπορεί να εξασφαλίσει ότι ο εγκέφαλος αποκτά επαρκή διατροφή και ενέργεια, βελτιώνοντας έτσι τη ζωτικότητα και την αντοχή του εγκεφάλου.

Κάντε κλικ στο Μάθετε τρόπους για να βελτιώσετε τη μνήμη σας

Στην πολυεστιακή κινητική νευροπάθεια (MMN), μια σπάνια, συμμετρική, απομυελινωτική, αμιγώς κινητική νευροπάθεια, το rituximab είχε αντικρουόμενα αποτελέσματα: μια αναφορά περίπτωσης έδειξε ετήσιες εγχύσεις rituximab με αποτέλεσμα τη μείωση της δόσης IVIG από κάθε επτά ημέρες σε κάθε 12 ημέρες σε διάστημα πέντε ετών, [100 ] αλλά ένας άλλος έδειξε ότι σε δύο ασθενείς με ΜΜΝ, ο ένας είχε μείωση στη συνολική δόση IVIG ενώ ο άλλος απαιτούσε αύξηση, ενώ δεν υπήρξε σημαντική κλινική βελτίωση ή αλλαγή στις βαθμολογίες αναπηρίας Rankin [101].

Επιπλέον, η σχετιζόμενη με τη μυελίνη γλυκοπρωτεϊνική νευροπάθεια (anti-MAG), μια χρόνια αισθητηριοκινητική απομυελινωτική πολυνευροπάθεια είναι μια άλλη οντότητα στην οποία έχει δοκιμαστεί το rituximab.

Ανοιχτές μελέτες δείχνουν ότι το 30-50% των ασθενών ανταποκρίνεται στο rituximab [205] και δύο διπλές τυφλές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές επιβεβαίωσαν αυτά τα ευρήματα [102,103].

Σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο RCT του rituximab σε νευροπάθεια anti-MAG, τέσσερις από τους 13 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με rituximab παρουσίασαν βελτίωση στις βαθμολογίες αναπηρίας στα πόδια, ενώ κανένας από τους 13 ασθενείς με εικονικό φάρμακο δεν παρουσίασε βελτίωση. Επίσης, παρατηρήθηκε σημαντική μείωση του χρόνου πεζοπορίας τόντεν μέτρων στην ομάδα του rituximab [102].

Gazzola et al. αναδρομικά διαπίστωσε επίσης ότι το rituximab ήταν αποτελεσματικό σε 10/33 ασθενείς και ότι η ευεργετική ανταπόκριση διήρκεσε 42 ± 23 μήνες μετά από μια μέση παρακολούθηση 5- ετών [104].

Με όλες τις διαθέσιμες θεραπείες για τη χρόνια φλεγμονώδη απομυελινωτική πολυνευροπάθεια (CIDP), μία στις τρεις περιπτώσεις παραμένει ανθεκτική, υποδηλώνοντας ότι υπάρχει ανάγκη για αποτελεσματικές εναλλακτικές λύσεις [206].

Το rituximab έχει δοκιμαστεί στο CIDP με ορισμένες αναφορές περιπτώσεων να υποδηλώνουν ευνοϊκή ανταπόκριση [85,101]. Muley et al. Μια μικρή αναδρομική μελέτη 11 ασθενών με ανθεκτικό CIDP περιέγραψε μια ταχεία και σε πολλές περιπτώσεις εντυπωσιακή απόκριση, υποδεικνύοντας ότι το rituximab μπορεί να είναι μια χρήσιμη εναλλακτική λύση σε καθιερωμένες θεραπείες [105].

Μια υποδόρια μελέτη φάσης ΙΙ της γκαρτιγιμόδης σε ενήλικες με CIDP (δοκιμή ADHERE) ξεκίνησε πρόσφατα τη στρατολόγηση [127].

Είναι ενδιαφέρον ότι το eculizumab εξετάστηκε στη φάση II, μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, συγκαλυμμένη δοκιμή σε 34 άτομα με σύνδρομο Guillain-Barré, η οποία έδειξε ότι η eculizumab ήταν ασφαλής αλλά δεν πέτυχε κλινική μέτρηση της αποτελεσματικότητας [207].

6.7. Νευροογκολογία

Η πρόοδος στην κατανόησή μας για τις γενετικές και κυτταρικές αλλαγές που οδηγούν την καρκινογένεση στον εγκέφαλο έχουν μεταφραστεί σε νέους στόχους θεραπείας. Η στόχευση οδών σηματοδότησης κυττάρων με mAbs είναι μια πολλά υποσχόμενη στρατηγική στην ογκολογία.

Ωστόσο, στην περίπτωση των όγκων του εγκεφάλου, το BBB προκαλεί ιδιαίτερη ανησυχία καθώς μπορεί να εμποδίσει την είσοδο θεραπευτικών αντισωμάτων στο παρέγχυμα [208].

Το bevacizumab, ένα εξανθρωπισμένο ανασυνδυασμένο μονοκλωνικό αντίσωμα που στοχεύει τον αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα (VEGF), είναι καλά ανεκτό και αποτελεσματικό στην καθυστέρηση της εξέλιξης του όγκου στη θεραπεία του υποτροπιάζοντος κακοήθους γλοιώματος και είναι εγκεκριμένο από την FDA για υποτροπιάζον γλοιοβλάστωμα [14-16,209].

Το rilotumumab, ένα πλήρως ανθρώπινο IgG2 αντι-ηπατοκυτταρικό αυξητικό παράγοντα (HGF) mAb, που εμποδίζει την ενεργοποίηση του c-Metreceptor και την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων δεν συσχετίστηκε με σημαντική αντινεοπλασματική δραστηριότητα εσωτερικούς ασθενείς με υποτροπιάζον γλοιοβλάστωμα σε μια μελέτη φάσης ΙΙ [138].

Μια πιο πρόσφατη δοκιμή φάσης ΙΙ του rilotumumab σε συνδυασμό με bevacizumab απέτυχε να βελτιώσει σημαντικά την αντικειμενική απόκριση σε σύγκριση με τη bevacizumab μόνη της [17].

Έχουν αναφερθεί προκλινικά δεδομένα ασφάλειας ενός πλήρως ανθρώπινου, διειδικού αντισώματος που δεσμεύει το CD{{0} (hEGFRvIIICD3-bi-scFv) για ανοσοθεραπεία κακοήθους γλοιώματος [210].

ThehEGFRvIII: Το CD3 bi-scFv mAb περιλαμβάνει δύο θραύσματα αντισώματος μονής αλυσίδας (bi-scFvs) που δεσμεύουν την παραλλαγή του μεταλλαγμένου υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα III (EGFRvIII), μια μετάλλαξη που παρατηρείται συχνά σε κακοήθη γλοίωμα και το ανθρώπινο CD3ε στα Τ κύτταρα και στοχεύει στην προώθηση -προκαλούμενη καταστροφή των κυττάρων του γλοιώματος [211].

6.8. Νόσος Alzheimer (AD)

Τις τελευταίες τρεις δεκαετίες, οι προσπάθειές μας να ανακαλύψουμε θεραπείες τροποποίησης της νευροπροστατευτικής νόσου για τη νόσο του Αλτσχάιμερ (AD) κυριαρχήθηκαν από την υπόθεση του αμυλοειδούς [212].

Μεταξύ άλλων θεραπειών που στοχεύουν στη μείωση του φορτίου του Α στο παρεγχύμα του εγκεφάλου, έχουν χρησιμοποιηθείAbs για τη στόχευση και την προώθηση της κάθαρσης Α. Το Ponezumab, ένα εξανθρωπισμένο mAb κατά του Α απέτυχε να δείξει κλινικά οφέλη σε μια δοκιμή φάσης ΙΙ και η ανάπτυξή του διακόπηκε [213].

Τρία αντι-Α mAbs απέτυχαν να δείξουν όφελος σε δοκιμές φάσης ΙΙΙ και τερματίστηκαν πρόωρα. Το bapineuzumab και το solanezumab σε ήπια έως μέτρια AD [214,215] και crenezumab σε πρόδρομη και ήπια AD [216].

Είναι ενδιαφέρον ότι σε δοκιμές μπαπινεουζουμάμπης, παρατηρήθηκε ένα φάσμα αλλοιώσεων απεικόνισης στη μαγνητική τομογραφία, που ονομάζονται: σχετιζόμενες με το αμυλοειδές ανωμαλίες απεικόνισης (ARIA). Αυτές περιλαμβάνουν ανωμαλίες σήματος FLAIR που πιστεύεται ότι αντιπροσωπεύουν παρεγχυματικό αγγειογενές οίδημα και αγγειώδεις συλλογές (ARIA-E) και αλλαγές σήματος στις αλληλουχίες GRE/T2* που πιστεύεται ότι αντιπροσωπεύουν μικροαιμορραγίες και αιμοσιδήρωση (ARIA-H).

Τα ARIA είναι συνήθως ασυμπτωματικά και τα στοιχεία δείχνουν ότι σχετίζονται με παροδικές αυξήσεις στην αγγειακή διαπερατότητα και την κάθαρση αμυλοειδούς. Η μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης ARIA με το bapineuzumab, σε σύγκριση με το solanezumab ή το crenezumab οφείλεται πιθανώς στο ότι συνδέεται τόσο με τις διαλυτές όσο και με τις αδιάλυτες μορφές του A [217].

Το Gantenerumab δοκιμάζεται επί του παρόντος σε δύο δοκιμές φάσης ΙΙΙ με πρόδρομη και ήπια ΝΑ σε δόσεις υψηλότερες από αυτές που χρησιμοποιήθηκαν σε προηγούμενη δοκιμή φάσης ΙΙΙ, η οποία τερματίστηκε νωρίς λόγω ματαιότητας [128,129].

Το aducanumab, ένα ανθρώπινο mAb που στοχεύει συγκεντρωτικές μορφές του Α, είχε κάποια αρχικά ελπιδοφόρα αποτελέσματα που έδειξαν σημαντική μείωση του Α και πιθανή επιβράδυνση των δοκιμών φάσης Ι της γνωστικής παρακμής [112], αλλά δύο δοκιμές φάσης ΙΙΙ σε πρόδρομη έως ήπια ΝΑ διακόπηκαν νωρίς λόγω ματαιότητας τον Μάρτιο του 2019 [113].

Ωστόσο, η ανάλυση υποομάδας δεδομένων από ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με υψηλή δόση aducanumab σε μία από τις δύο δοκιμές φάσης ΙΙΙ (δοκιμή EMERGE) έδειξε 23% μείωση της γνωστικής έκπτωσης στη βαθμολογία Κλίμακα Βαθμολόγησης Κλινικής Άνοιας – Άθροισμα Κουτιών (CDR-SB), μαζί με μείωση 27% στην Κλίμακα αξιολόγησης AD–Γνωσιακή υποκλίμακα 13 ειδών (ADAS-Cog-13) και μείωση 40% στην Συνεταιριστική Μελέτη AD–Δραστηριότητες Καθημερινής Ζωής για Ήπια Γνωσιακή Εξασθένηση (ADCS-ADL-MCI ) [114,115], διατηρώντας το aducanumab, το οποίο εξετάζεται για έγκριση FDA σε καλό δρόμο [116].

Το Donanemab (LY3002813), ένα εξανθρωπισμένο αντι-Α βρίσκεται επί του παρόντος σε κλινική δοκιμή φάσης 2 για να αξιολογήσει την ασφάλεια, την ανεκτικότητα και την αποτελεσματικότητα του donanemab σε ήπια AD. Αν και στον αρχικό της σχεδιασμό, αυτή η δοκιμή περιελάμβανε ένα σκέλος που υποβλήθηκε σε θεραπεία με donanemab σε συνδυασμό με αναστολέα aBACE 1 (LY3202626), για την αναστολή της παραγωγής βήτα-αμυλοειδούς, αυτό το θεραπευτικό σκέλος απορρίφθηκε λόγω κακών αποτελεσμάτων του αναστολέα BACE σε άλλες δοκιμές. Η ολοκλήρωση αυτής της μελέτης αναμένεται τον Νοέμβριο του 2021.

Το BAN2401 αποδείχθηκε ασφαλές και πιθανώς αποτελεσματικό σε φόρτιση Α και επιβράδυνση της γνωστικής επιδείνωσης σε μια δοκιμή φάσης Ι και ΙΙ [122.123]. Από τον Μάρτιο του 2019, το BAN2401 βρισκόταν στη στρατολόγηση μιας δοκιμής φάσης ΙΙΙ που ενέταξε πρόδρομους ασθενείς με AD [124].

Η έλλειψη σαφούς απόδειξης της αποτελεσματικότητας των θεραπειών στόχευσης Α μέχρι στιγμής έχει αυξήσει τον σκεπτικισμό σχετικά με την εγκυρότητα της υπόθεσης του αμυλοειδούς, ωθώντας τους ερευνητές να εξερευνήσουν την παθολογία tau ως εύλογο θεραπευτικό στόχο, ιδιαίτερα καθώς η γνωστική έκπτωση της ADe παρουσιάζει καλύτερη συσχέτιση με τη συσσώρευση tau από με μια κατάθεση [218–221].

Μονοκλωνικά αντισώματα που στοχεύουν μη φυσιολογικές μορφές πρωτεΐνης tau και ιδιαίτερα διαλυτά ολιγομερή που φαίνεται να είναι η πιο νευροτοξική μορφή p-tau [222] διερευνώνται για αποτελεσματικότητα στην AD.

Μέχρι σήμερα, το gosuranemab, το zagotenemab, το tilavonemab και το semorinemabare σε δοκιμές Φάσης ΙΙ για πρόδρομη έως ήπια AD [130]. Τα RG7345, UCB0107, JNJ-63733657 και BIIB076 είναι άλλα mAb anti-tau σε κλινικές δοκιμές φάσης Ι με το RG7345 να έχει ήδη διακοπεί [223].

Το gosuranemab έχει επίσης δοκιμαστεί σε μια δοκιμή φάσης ΙΙ στην προοδευτική υπερπυρηνική παράλυση (PSP), μια άλλη ταυοπάθεια που εκδηλώνεται με παράλυση κατακόρυφου βλέμματος, αστάθεια βάδισης, άλλα εξωπυραμιδικά σημεία και άνοια, αλλά απέτυχε να καλύψει το πρωταρχικό τελικό σημείο αποτελεσματικότητάς της, οδηγώντας στη διακοπή της (PASSPORT δοκιμή) [131].

6.9. Νόσος Πάρκινσον (PD)

Δεν υπάρχουν εγκεκριμένες θεραπείες που να μπορούν να τροποποιήσουν την προοδευτική πορεία της νόσου του Πάρκινσον (PD). -Η συνουκλεΐνη είναι ένα βασικό συστατικό των σωμάτων Lewy και των νευριτών, ένα εκ των ων ουκ άνευ παθολογικό χαρακτηριστικό της PD. Οι μεταλλάξεις α-συνουκλεΐνης είναι αιτιολογικές για ορισμένες περιπτώσεις οικογενούς PD και άλλες γραμμές αποδεικτικών στοιχείων υποστηρίζουν έναν βασικό ρόλο της -συνουκλεΐνης στην παθογένεση της PD [224].

Συσσώρευση και συσσώρευση πρωτεΐνης -συνουκλεΐνης παρατηρείται σε όλο το νευρικό σύστημα στην PD. Πρόσφατα πειραματικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι η εξέλιξη της PD μπορεί να προκύψει λόγω της εξάπλωσης παθολογικών μορφών εξωκυτταρικής συνουκλεΐνης σε όλο τον εγκέφαλο μέσω της ακυτταρικής απελευθέρωσης, πρόσληψης και μηχανισμού σποράς.

Το Cinpanemab, ένα ανασυνδυασμένο ανθρωποποιημένο αντισυνουκλεϊνικό IgG1 mAb που στοχεύει τη συσσωματωμένη συνουκλεΐνη βρίσκεται επί του παρόντος σε δοκιμή Φάσης 2 (BIIB054) [120], η οποία ακολούθησε μελέτη φάσης 1 μονής αύξουσας δόσης [121].

Ένα άλλο mAb συνουκλεΐνης υψηλής συγγένειας, (MEDI1341), το οποίο δεσμεύει αμφότερες τις μονομερείς και τις συσσωματωμένες μορφές έχει αποδειχθεί ότι απομονώνει την εξωκυτταρική συνουκλεΐνη και εξασθενεί την εξάπλωση της in vivo.

Μετά από ενδοφλέβια ένεση σε αρουραίους και πιθήκους cynomolgus, το MEDI1341 εισέρχεται γρήγορα στο κεντρικό νευρικό σύστημα και μειώνει τα επίπεδα ελεύθερης εξωκυτταρικής συνουκλεΐνης στο διάμεσο υγρό (ISF) και στα διαμερίσματα του ΕΝΥ.

Σε ένα μοντέλο ποντικιού in vivo βασισμένο σε φακοϊό της -συνουκλεΐνης που εξαπλώνεται στον εγκέφαλο, η θεραπεία με MEDI1341 μείωσε σημαντικά τη συσσώρευση -συνουκλεΐνης [225].

Το MEDI1341 βρίσκεται τώρα σε κλινική δοκιμή Φάσης 1 για να το αναπτύξει ως θεραπεία τροποποίησης της εξέλιξης της νόσου για PD και πιθανώς επίσης για άλλες συνουκλεοπάθειες.

6.10. Μυϊκή δυστροφία Duchene (DMD)

Ο αποκλεισμός της μυοστατίνης με τη μεσολάβηση μονοκλωνικού αντισώματος, ενός μέλους της οικογένειας προσδεμάτων του μετασχηματιστικού αυξητικού παράγοντα (TGF-), έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει τη μυϊκή μάζα και τον όγκο σε ποντίκια άγριου τύπου και πρωτεύοντα μη ανθρώπινα και ότι αυξάνει τη μυϊκή μάζα και βελτιώνει τη λειτουργία σε ποντίκια μοντέλα DMD [226]. Ωστόσο, μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή φάσης 2 του domagrozumab, ενός ανθρωποποιημένου mAb αντι-μυοστατίνης σε παιδιά ηλικίας 6 έως 16- ετών με DMD δεν έδειξε σημαντικό θεραπευτικό αποτέλεσμα στο μέτρο της πρωτογενούς αποτελεσματικότητάς της (χρόνος έως 4 σκαλοπάτια ) [227].

7. Θέματα ασφάλειας των mAbs

Αν και τα mAbs έχουν αλλάξει το τοπίο θεραπείας σε πολλές νευρολογικές ασθένειες, η ολοένα αυξανόμενη χρήση τους έχει συσχετιστεί με αρκετές ανοσολογική μεσολάβηση και άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες [228].

Η ανάπτυξη πλήρως ανθρώπινων mAb έχει μειώσει σημαντικά το ανοσογονικό τους δυναμικό και έχει βελτιώσει την ανεκτικότητά τους, σε σύγκριση με προηγούμενα ανθρωποποιημένα χιμαιρικά mAb [229].

Ωστόσο, ακόμη και τα ανθρώπινα mAbs διατηρούν τις πιθανές ανεπιθύμητες αντιδράσεις, όπως οι αναφυλακτικές αντιδράσεις και οι αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση (IRRs) [230]. Δεδομένης της σημαντικής επικάλυψης στις εκδηλώσεις ανοσολογικά μεσολαβούμενων αντιδράσεων, είναι συχνά δύσκολο να διακριθούν για κλινικούς λόγους [231] .

7.1. Αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση (IRR)

Οι αντιδράσεις έγχυσης είναι από τις πιο κοινές ανεπιθύμητες ενέργειες της χορήγησης mAb. Τα IRR ορίζονται ως «οποιαδήποτε σημεία ή συμπτώματα που εμφανίζουν οι ασθενείς κατά την έγχυση φαρμακολογικών ή βιολογικών παραγόντων ή οποιοδήποτε συμβάν που συμβαίνει την πρώτη ημέρα της χορήγησης του φαρμάκου [231].

Οι εκδηλώσεις συνήθως σχετίζονται χρονικά με τη χορήγηση του φαρμάκου και μπορεί να κυμαίνονται από πυρεξία, κνησμό και εξάνθημα έως δύσπνοια, γενικευμένο οίδημα και καρδιακή ανακοπή [230].

Τα ήπια IRR θεωρούνται κοινά και τα περισσότερα πρωτόκολλα έγχυσης περιλαμβάνουν στρατηγικές για την πρόληψη ή την ελαχιστοποίηση της σοβαρότητας των IRR με προφυλακτική χορήγηση αντιπυρετικών, αντιισταμινικών και κορτικοστεροειδών.

Τα IRR εκδηλώνονται εντός 24 ωρών, αλλά εμφανίζονται πιο συχνά από 10 λεπτά έως 4 ώρες από την έναρξη της χορήγησης [229]. Όταν εμφανιστούν αυτές οι αντιδράσεις και ανάλογα με την ένταση και τη σοβαρότητά τους, η έγχυση μπορεί να πρέπει να επιβραδυνθεί ή να σταματήσει και οι εκδηλώσεις μπορεί να πρέπει να αντιμετωπιστούν ειδικά.

For more information:1950477648nn@gmail.com