Μονοκλωνικά αντισώματα ως νευρολογικές θεραπείες Μέρος 3

Το Inebilizumab είναι ένα εξανθρωπισμένο mAb που στοχεύει το CD19 το οποίο εκφράζεται σε μια ευρύτερη σειρά Β-λεμφοκυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των πρώιμων pro-B κυττάρων, και επιμένει μέσω της ωρίμανσης σε πλασμαβλάστες και πλασματοκύτταρα μικρής διάρκειας ζωής, τα οποία εξοικονομούνται από αντι-CD20 παράγοντες [49,188,189].

Η μνήμη είναι ένας σημαντικός παράγοντας για τη διασφάλιση της σωστής λειτουργίας της ζωής μας. Μας βοηθά να αντλούμε σοφία από προηγούμενες εμπειρίες και να παίρνουμε σωστές αποφάσεις, ενώ μας προστατεύει και από κινδύνους. Ωστόσο, οι άνθρωποι συχνά αισθάνονται ότι δεν μπορούν να θυμηθούν ή να ξεχάσουν σημαντικά γεγονότα, πληροφορίες ή δεδομένα, τα οποία μπορεί να επηρεάσουν τη ζωή και την εργασία τους.

Η στόχευση είναι ένας τρόπος να κάνεις πράγματα που εστιάζει στην αποτελεσματικότητα και την κομψότητα. Εστιάζει την ενέργεια στα πιο σημαντικά πράγματα, βελτιώνοντας έτσι την αποδοτικότητα της εργασίας. Η ουσία αυτής της μεθόδου είναι να εργάζεστε με εστίαση και να μην επηρεάζεστε από περισπασμούς, ώστε οι άνθρωποι να συγκεντρώνονται πιο εύκολα και να ολοκληρώνουν καλύτερα τις εργασιακές τους εργασίες. Αν συνδυάσουμε στόχευση και μνήμη, μπορούμε να ανταπεξέλθουμε σε διάφορες προκλήσεις στη ζωή και να πετύχουμε καλύτερα τους στόχους μας.

Υπάρχουν δύο τρόποι βελτίωσης της μνήμης και επίτευξης στόχευσης. Ο πρώτος τρόπος είναι η άσκηση του εγκεφάλου. Όπως το σώμα χρειάζεται άσκηση, έτσι και ο εγκέφαλος χρειάζεται συνεχή άσκηση και προπόνηση. Για παράδειγμα, μπορούμε να βελτιώσουμε τη μνήμη μας διαβάζοντας, μαθαίνοντας νέες δεξιότητες, παίζοντας πνευματικά παιχνίδια κ.λπ. Αυτές οι δραστηριότητες μπορούν να μας βοηθήσουν να βελτιώσουμε την ευελιξία και την ταχύτητα αντίδρασης του εγκεφάλου και να βελτιώσουμε την ικανότητά μας να θυμόμαστε και να κατανοούμε διάφορες πληροφορίες.

Ο δεύτερος τρόπος είναι να απαλλαγείτε από περισπασμούς. Αν θέλουμε να επικεντρωθούμε σε ένα σημαντικό πράγμα, θα πρέπει να προσπαθήσουμε να αποφύγουμε τους περισπασμούς. Για παράδειγμα, η απενεργοποίηση των κινητών τηλεφώνων και των μέσων κοινωνικής δικτύωσης, η αποφυγή παρακολούθησης τηλεόρασης ή συζήτησης με άλλους στη δουλειά κ.λπ., μπορεί να μας βοηθήσει να επικεντρωθούμε στην τρέχουσα εργασία, βελτιώνοντας έτσι την αποδοτικότητα και τη μνήμη.

Συνοπτικά, η στόχευση και η μνήμη σχετίζονται και μπορούν να αναπτυχθούν μαζί. Με την άσκηση του εγκεφάλου και την απαλλαγή από περισπασμούς, μπορούμε να βελτιώσουμε τη μνήμη και την ικανότητα στόχευσης. Αυτό όχι μόνο μπορεί να μας βοηθήσει να ολοκληρώνουμε καλύτερα τις επαγγελματικές μας εργασίες, αλλά και να βελτιώσουμε την ποιότητα της ζωής μας, να μας κάνει πιο ενεργητικούς και γεμάτους άριστες επιδόσεις στη ζωή και την εργασία. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη επειδή το Cistanche έχει αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη και αντιγηραντικά αποτελέσματα, τα οποία μπορούν να βοηθήσουν στη μείωση της οξείδωσης και της φλεγμονής στον εγκέφαλο, προστατεύοντας έτσι την υγεία του νευρικού συστήματος. σύστημα. Επιπλέον, το Cistanche μπορεί να προωθήσει την ανάπτυξη και την επισκευή των νευρικών κυττάρων, ενισχύοντας έτσι τη συνδεσιμότητα και τη λειτουργία των νευρωνικών δικτύων. Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της μνήμης, της ικανότητας μάθησης και της ταχύτητας σκέψης και μπορούν επίσης να αποτρέψουν την εμφάνιση γνωστικής δυσλειτουργίας και νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Κάντε κλικ στα συμπληρώματα γνώσης για να ενισχύσετε τη μνήμη

Η ινεμπιλιζουμάμπη βρίσκεται σε πρώιμο στάδιο ανάπτυξης για την υποτροπιάζουσα ΣΚΠ, αλλά σε μια δοκιμή φάσης Ι έδειξε μια τάση προς μείωση των νέων/νεοδιογκούμενων βλαβών και των βλαβών που ενισχύουν το γαδολίνιο στην μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου [49]. Το daclizumab, ένα εξανθρωπισμένο αντίσωμα που κατευθύνεται στην IL2R- (CD25) εγκρίθηκε αρχικά για την πρόληψη της απόρριψης νεφρικού αλλομοσχεύματος. Το daclizumab αναστέλλει τους υποδοχείς IL-2 υψηλής συγγένειας, οι οποίοι περιέχουν την υπομονάδα (CD25).

Οι υποδοχείς μέσης συγγένειας, από την άλλη πλευρά, αποτελούνται από δύο υπομονάδες (CD122) και δεν επηρεάζονται από το daclizumab. Το καθαρό του αποτέλεσμα θεωρείται ότι είναι η καταστολή των αποκρίσεων των Τ-κυττάρων και η επέκταση των CD56 φωτεινών φυσικών φονικών κυττάρων [18].

Δοκιμάστηκε σε υποδόριες ενέσεις έναντι εικονικού φαρμάκου και ιντερφερόνης- -1 και έδειξε αποτελεσματικότητα στο RRMS [19-21]. Ωστόσο, ο υψηλής συγγένειας υποδοχέας IL-2 υπάρχει επίσης σε φυσικά ρυθμιστικά Τ κύτταρα (CD4CD25Foxp3 Tregs), τα οποία μειώνονται κατά 60% υπό τη θεραπεία με daclizumab [22].

Αυτή η επίδραση μπορεί να εξηγήσει την ανάπτυξη σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένης της κεραυνοβόλου αυτοάνοσης ηπατίτιδας, η οποία οδήγησε σε περιορισμούς στη χρήση της μόνο για ασθενείς που δεν είχαν ανταποκριθεί σε δύο άλλες θεραπείες τροποποίησης της νόσου. Μετά από αναφορές δευτερογενών αυτοάνοσων αντιδράσεων, συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων εγκεφαλίτιδας, αποσύρθηκε οικειοθελώς από την αγορά (δελτίο τύπου EMA) [23].

Τέλος, το opicinumab είναι ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα που στοχεύει το LINGO-1, μια πρωτεΐνη που είναι γνωστό ότι καταστέλλει την επαναμυελίνωση και την εκ νέου ανάπτυξη των διατομευμένων αξόνων. Αναστέλλοντας το LINGO1, το opicinumab έχει αποδειχθεί ότι προάγει την επαναμυελίνωση in vivo [133].

Σε μια κλινική δοκιμή φάσης ΙΙ, σε ασθενείς με οπτική νευρίτιδα απέτυχαν να επιτύχουν τη σημασία της λανθάνουσας κατάστασης ανάκτησης στα οπτικά προκλητά δυναμικά, χρησιμοποιώντας τον ετερόπλευρο οφθαλμό ως βάση, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο [134].

Μια RCT φάσης II του ipilimumab ως συμπληρωματική θεραπεία στην ενδομυϊκή IFN- 1α έδειξε μια ανεστραμμένη δόση-απόκριση σε σχήμα U σχετικά με το πρωτεύον τελικό σημείο (ποσοστό συμμετεχόντων με επιβεβαιωμένη βελτίωση σε 72 εβδομάδες θεραπείας), αλλά το αποτέλεσμα της θεραπείας δεν ήταν στατιστικά σημαντική [135]. Ωστόσο, ορισμένοι υποπληθυσμοί της μελέτης φάνηκε να επωφελούνται από τη θεραπεία. Επομένως, απαιτείται περαιτέρω έρευνα για την καλύτερη αξιολόγηση των πιθανών οφελών του opicinumab [135].

6.2. Ημικρανία

Τέσσερα mAbs εγκρίθηκαν πρόσφατα από τον FDA ως προφυλακτικές θεραπείες για την ημικρανία. Όλα στοχεύουν στο πεπτίδιο που σχετίζεται με το γονίδιο καλσιτονίνης (CGRP), έναν βασικό μεσολαβητή στην παθογένεση της νόσου.

Τα Mab είναι η μόνη ειδική για τη νόσο και προφύλαξη βάσει μηχανισμών για επεισοδιακή και χρόνια ημικρανία. Το erenumab είναι το μόνο πλήρως ανθρώπινο mAband που στοχεύει τον υποδοχέα CGRP, ενώ το eptinezumab, το fremanezumab και το galcanezumab στοχεύουν τον συνδέτη CGRP [34,35,40,42-45].

Το συγκεντρωτικό ποσοστό των ασθενών που εμφάνισαν τουλάχιστον 50% μείωση στις μέσες ημέρες ημικρανίας ανά μήνα σε μια μετα-ανάλυση δοκιμών φάσης III των αντι-CGRP mAbs σε επεισοδιακή ημικρανία ήταν 50,8% (95% CI 44,9%–56,6%) και 41,8% (95% CI 24,6%-60,1%) σε δοκιμές φάσης ΙΙΙ της χρόνιας ημικρανίας [190]. Το Galcanezumab αποδείχθηκε επίσης αποτελεσματικό σε αθροιστικούς πονοκεφάλους. [46].

Το ευνοϊκό τους προφίλ κινδύνου-οφέλους και η υψηλή ανοχή τους που αντικατοπτρίζεται στα χαμηλά ποσοστά εγκατάλειψης που παρατηρήθηκαν σε κλινικές δοκιμές άνοιξαν το δρόμο για μια νέα εποχή στην προληπτική θεραπεία της ημικρανίας [190,191].

Μακροχρόνιες ανοιχτές μελέτες που υπερβαίνουν το 1 έτος για το fremanezumab και το galcanezumab και 5 χρόνια για το erenumab έδειξαν καλή ανοχή και έδειξαν σταθερές βελτιώσεις σε πολλά μέτρα αποτελεσματικότητας, υποδηλώνοντας ότι το κύριο μειονέκτημα αυτών των mAbs είναι το υψηλό τους κόστος [36,41,47].

6.3. Διαταραχή οπτικού φάσματος νευρομυελίτιδας (NMOSD)

Η διαταραχή του φάσματος της οπτικής νευρομυελίτιδας (NMOSD) ή νόσος του Devic, είναι μια χρόνια αυτοάνοση κατάσταση στην οποία μια χυμική απόκριση στοχεύει τα αστροκύτταρα που οδηγούν σε φλεγμονώδεις απομυελινωμένες βλάβες που επηρεάζουν κυρίως τα οπτικά νεύρα, το νωτιαίο μυελό και το εγκεφαλικό στέλεχος.

Στις περισσότερες περιπτώσεις, το NMOSD σχετίζεται με την παρουσία παθογόνων αντισωμάτων κατά του AQP4 [192]. Οι πιο συχνά χρησιμοποιούμενες θεραπείες τροποποίησης της νόσου για το NMOSD είναι η αζαθειοπρίνη και η ριτουξιμάμπη [193].

Το rituximab, ένα αντι-CD20 mAb που καταστρέφει τα Β κύτταρα, έχει δείξει αποτελεσματικότητα στην πρόληψη των υποτροπών σε αρκετές σειρές περιστατικών και αναδρομικές αναλύσεις [78-83]. Το Inebilizumab, ένα εξανθρωπισμένο mAb που στοχεύει το CD19, έλαβε έγκριση από τον FDA για τη θεραπεία της διαταραχής του φάσματος νευρομυελίτιδας (NMOSD) σε ενήλικες ασθενείς που είναι οροθετικοί για αυτοαντισώματα ανοσοσφαιρίνης G έναντι ακουαπορίνης-4 (AQP4-IgG) τον Ιούνιο 2020 [5 ].

Το tocilizumab είναι ένα αντίσωμα κατά του υποδοχέα ιντερλευκίνης 6 (IL-6R) που αναστέλλει τη σηματοδότηση IL-6R [194]. Η παραγωγή ιντερλευκίνης 6 (IL-6) έχει αναφερθεί ότι αυξάνεται στο NMOSD και ενισχύει την έκκριση AQP4-IgG.

Μελέτες έχουν δείξει ευνοϊκή επίδραση των ασθενών με τοσιλιζουμαβίνη NMOSD που απέτυχαν να ανταποκριθούν σε άλλες θεραπείες [109,110,195]. Παρόμοια με το tocilizumab, το natalizumab είναι ένας άλλος ανθρωποποιημένος αντι-IL-6 υποδοχέας mAb IgG2 ως θεραπεία τροποποίησης της νόσου για το αντι-AQP4 οροθετικό NMOSD που βασίζεται σε δύο επιτυχείς δοκιμές φάσης III [107,108].

Ένα άλλο mAb που αποδείχθηκε αποτελεσματικό στη θεραπεία του NMOSD είναι το εκουλιζουμάμπη, ένα εξανθρωπισμένο αντίσωμα που μείωσε τα ποσοστά υποτροπής από 43% σε 3% στους ασθενείς της ομάδας που έλαβαν θεραπεία με AQP4-οροθετικό σε IgG NMOSD [28]. Τα αυτοαντισώματα κατά του AQP4 είναι γνωστό ότι ασκούν την κυτταροτοξική τους δράση μέσω της ενεργοποίησης του συμπληρώματος [51,52].

Η εκουλιζουμαβίνη αναστέλλει την ενεργοποίηση της οδού της τερματικής πρωτεΐνης συμπληρώματος (C5) δεσμεύοντας ειδικά και με υψηλή συγγένεια με το C5 [29].

Το Ravulizumab, ένα νεότερο εξανθρωπισμένο mAb κατά του C5 με λιγότερο συχνό σχήμα έγχυσης σε σύγκριση με το eculizumab, αξιολογείται ως προς την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια σε μια μελέτη Φάσης 3, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, ανοιχτής ετικέτας, πολυκεντρική μελέτη σε ενήλικες ασθενείς με αντι-AQP-4 ( +) διαταραχή του οπτικού φάσματος νευρομυελίτιδας (NMOSD) [136].

Μια πρόσφατη μετα-ανάλυση κλινικών δοκιμών εκουλιζουμάμπης, ιμπαλιζουμάμπης, ριτουξιμάμπης και ναταλιζουμάμπης αποκάλυψε ότι αυτά τα mAbs μείωσαν σημαντικά το ετήσιο ποσοστό υποτροπής (μέση μείωση -0.27, 95%CI: -0.36 σε −0.18, p < 0.{{10}}001) και αναπηρία (μέση μείωση βαθμολογίας διευρυμένης κλίμακας κατάστασης αναπηρίας (EDSS) −0,51, 95% CI: −0,92 έως −0,11, p=0,01).

Σε μια ανάλυση υποομάδας το eculizumab βρέθηκε πιο αποτελεσματικό στη μείωση του κινδύνου υποτροπής στη δοκιμή σε ασθενείς με αντι-AQP-4+ [30].

Τέλος, το aquaporumab είναι ένα μη παθογόνο υψηλής συγγένειας ανασυνδυασμένο ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα με αργή έκπλυση που ανταγωνίζεται το παθογόνο αυτοαντίσωμα AQP4.

Το aquaporumab, το οποίο δεν έχει εισέλθει ακόμη σε κλινικές δοκιμές, είναι προϊόν κλωνικά διευρυμένων πλασμαβλαστών από το ΕΝΥ ασθενών με NMOSD με μεταλλαγμένη περιοχή Fc για την εξάλειψη των τελεστικών λειτουργιών της κυτταροτοξικότητας που προκαλείται από το συμπλήρωμα και της κυτταροτοξικότητας που προκαλείται από αντισώματα [117,118].

6.4. Ιδιοπαθείς Φλεγμονώδεις Μυοπάθειες (IIM)

Οι ιδιοπαθείς φλεγμονώδεις μυοπάθειες (IIM) είναι μια ετερογενής ομάδα ανοσο-μεσολαβούμενων μυοπαθειών που περιλαμβάνει: δερματομυοσίτιδα (DM), πολυμυοσίτιδα (PM), μυοσίτιδα εγκλεισμού, νεκρωτική μυοπάθεια που προκαλείται από ανοσοποιητικό, σύνδρομο αντισυνθετάσης [196].

Υπάρχουν ενδείξεις για την αποτελεσματικότητα των mAbs σε φλεγμονώδεις μυοπάθειες. Το Rituximab χρησιμοποιήθηκε σε μια ανοιχτή μελέτη 6 ασθενών με δερματομυοσίτιδα ανθεκτική σε προηγούμενες θεραπείες και οδήγησε σε κλινική βελτίωση στη μυϊκή δύναμη, το εξάνθημα, την αλωπεκία και τις εξαναγκασμένες μετρήσεις ζωτικής ικανότητας, που συσχετίζονται με το χρόνο εξάντλησης των Β κυττάρων από το rituximab. [84]. Παρόμοια αποτελέσματα έχουν βρεθεί σε μικρές ανοιχτές κλινικές δοκιμές που αφορούσαν πολυμυοσίτιδα [85].

Η δοκιμή Rituximab στη μυοσίτιδα (RIM) ήταν μια τυχαιοποιημένη διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή ανθεκτικών νεαρών και ενηλίκων ασθενών με ΣΔ και ΠΜ. Αν και δεν πληρούσε τα πρωτεύοντα ή δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητάς του, το 83% των ασθενών με μυοσίτιδα πληρούσαν τον ορισμό της ομάδας κλινικών μελετών για τη βελτίωση [86].

Επιπλέον, η ριτουξιμάμπη είχε δράση διατήρησης των αστεροειδών, μείωσε τη συχνότητα εμφάνισης δερματικών εξανθημάτων και ήταν πιο ευεργετική σε ασθενείς με αυτοαντισώματα μυοσίτιδας [87,88]. Η αναφορά αυξημένων επιπέδων νεκρωτικού παράγοντα όγκου (TNF) στη δερματομυοσίτιδα και την πολυμυοσίτιδα οδήγησε στη δοκιμή των παραγόντων αποκλεισμού του TNF, ετανερσέπτη και ινφλιξιμάμπη και στις δύο καταστάσεις [197].

Μια μικρή πιλοτική τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή σε ασθενείς με ανθεκτικό ενεργό ΣΔ και PM υποστήριξε την αποτελεσματικότητα του infliximab [198]. Τα αποτελέσματα του tocilizumab, ενός mAb, το οποίο δεσμεύει και αναστέλλει τόσο τους διαλυτούς όσο και τους δεσμευμένους στη μεμβράνη υποδοχείς IL-6 σε μια δοκιμή φάσης 3 σε DM και PM αναμένονται επίσης σύντομα [111].

Η μυοσίτιδα του σώματος εγκλεισμού (IBM) είναι μια ιδιοπαθής φλεγμονώδης μυοπάθεια που επηρεάζει τους ηλικιωμένους. Το Bimagrumab-ένα πλήρως ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα που αναστέλλει τον υποδοχέα ακτιβίνης τύπου II (ActRII-A και ActRII-B) και αποτρέπει τη δέσμευση με τους φυσικούς τους υποκαταστάτες (μυοστατίνη, ακτιβίνη και παράγοντας ανάπτυξης και ανάπτυξης 11), δοκιμάστηκε σε άτομα εντός σωματικής μυοσίτιδας σε μια τυχαιοποιημένη , διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή φάσης 2b (RESILIENT), αλλά απέτυχε να επιτύχει το κύριο τελικό σημείο της (αυξήθηκε 6-λεπτή απόσταση περπατήματος) ούτε να βελτιώσει τη μυϊκή δύναμη [199].

Η αλεμτουζουμάμπη έχει μελετηθεί ως πιθανή θεραπεία στη θεραπεία της σωματικής μυοσίτιδας εγκλεισμού σε μια μικρή ανοιχτή δοκιμή με πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα [200].

6.5. Μυασθένεια Gravis (MG)

Το rituximab χρησιμοποιείται συνήθως σε ανθεκτικές περιπτώσεις μυασθένειας gravis (MG) στις οποίες οι συμβατικές ανοσοτροποποιητικές θεραπείες έχουν αποτύχει, παρόλο που τα στοιχεία δείχνουν ότι το rituximab αποδίδει καλύτερα σε νεοεμφανιζόμενη γενικευμένη MG παρά σε περιπτώσεις που έχουν γίνει ανθεκτικές στα συμβατικά ανοσοκατασταλτικά [89].

Μη ελεγχόμενες μελέτες έχουν αποδείξει την αποτελεσματικότητα σε διάφορα μέτρα αποτελεσματικότητας, όπως η κλινική βελτίωση, ο χρόνος υποτροπής, η μείωση στη χρήση στεροειδών [90], η μείωση των τίτλων αντισωμάτων [91] και το μειωμένο ενδονοσοκομειακό κόστος σε ένα ποσοστό ασθενών με MG [92- 97].

Η αποτελεσματικότητα του rituximab μπορεί να είναι πιο έντονη στο anti-Musk Ab MG, στο οποίο η κλινική βελτίωση σχετίζεται με σημαντική μείωση των τίτλων anti-Musk Ab, ακόμη και σε επίπεδα κάτω από την ανίχνευση [94,95,97,98].

Έχουν χρησιμοποιηθεί αρκετά εμπειρικά σχήματα δοσολογίας rituximab. σταθερές επαναλαμβανόμενες εγχύσεις κάθε 3 ή 6 μήνες, επαναλαμβανόμενες εγχύσεις όταν υπάρχει κλινική έξαρση και άλλοι προτείνουν τη χρήση Β κυττάρων μνήμης CD{2}} περιφερικού αίματος ως βιοδείκτη της επικείμενης επανενεργοποίησης της MG [99]. Άλλα mAbs αντι-CD20 έχουν ήδη άδεια για ΣΚΠ όπως καθώς η οκλελιζουμάμπη ή η οφατουμουμάμπη θα μπορούσαν να αποδειχθούν ακόμη πιο ευεργετικές στο MG δεδομένης της 100% ανθρώπινης σύνθεσής τους.

Ωστόσο, δεν έχουν δοκιμαστεί για MG και εξακολουθούν να μην ξεπερνούν τον περιορισμό όλων των CD20mAbs, που είναι ότι δεν στοχεύουν πλασματοβλάστες και πλασματοκύτταρα που δεν εκφράζουν CD20.

Η επιβίωση των μακρόβιων πλασματοβλαστών μπορεί να εξηγήσει γιατί αρκετοί ασθενείς με MG δεν ανταποκρίνονται στο rituximab. Τα μονοκλωνικά Abs που στοχεύουν το CD19 (π.χ. ibalizumab) ή το CD38 (TAK079) που εκφράζονται επίσης σε ορισμένα πλασματοκύτταρα θα μπορούσαν θεωρητικά να υπερτερούν της ριτουξιμάμπης, αλλά υπάρχουν ακόμη δεδομένα σχετικά με τα αποτελέσματα αυτής της στρατηγικής [201].

Από την άλλη πλευρά, η εκουλιζουμάμπη, η οποία είναι ένα εξανθρωπισμένο mAb έναντι της συμπληρωματικής πρωτεΐνης C5, που αρχικά χρησιμοποιήθηκε για τη θεραπεία της παροξυσμικής νυχτερινής αιμοσφαιρινουρίας (PNH) είναι μια εγκεκριμένη θεραπευτική επιλογή για το γενικευμένο MG θετικό σε αντίσωμα AChR. Η εκουλιζουμάμπη αναστέλλει τη κονβερτάση C5 και συνεπώς περιορίζει τον σχηματισμό του λυτικού συμπλέγματος τερματικού συμπληρώματος [29,31]. Είναι ασφαλές και αποτελεσματικό για πυρίμαχο MG.

REGAIN, μια διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 3 της εκουλιζουμάμπης συμμετείχαν 125 ανθεκτικοί στη θεραπεία AChR+ ασθενείς με γενικευμένη MG μέτριας έως σοβαρής σοβαρότητας σε 72 κέντρα στην Ασία, την Ευρώπη, τη Λατινική και τη Βόρεια Αμερική.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, η μέση κατάταξη διαφορά στη βαθμολογία μεταβολής των δραστηριοτήτων inmyasthenia gravis της καθημερινής ζωής (MG-ADL) μεταξύ της βασικής γραμμής και της εβδομάδας εικονικού σκάφους 26, δεν επιτεύχθηκε παρά τη σημαντική αλλαγή σε 18 από τα 21 δευτερεύοντα μέτρα αποτελεσματικότητας.

Βελτίωση στο MG-ADL σημειώθηκε από την πρώτη εβδομάδα μετά την έγχυση, ήταν το μέγιστο περίπου 12 εβδομάδες και διατηρήθηκε για τη διάρκεια της 130-εβδομαδιαίας παρατήρησης [32].

Ωστόσο, αυτό είναι σχετικό μόνο με το αντίσωμα AchR + MG καθώς στις περισσότερες περιπτώσεις η βλάβη του MuSK+ δεν προκαλείται μέσω της ενεργοποίησης της οδού του συμπληρώματος και η αποτελεσματικότητά του στη διπλή οροαρνητική MG είναι άγνωστη [91].

Επιπλέον, έχει αποδειχθεί ότι γενετικές παραλλαγές του C5 διακυβεύουν την ανταπόκριση στην εκουλιζουμάμπη [33]. Η απειλητική για τη ζωή μηνιγγιτιδοκοκκική λοίμωξη είναι η πιο σημαντική ανεπιθύμητη ενέργεια της εκουλιζουμάμπης, η οποία καθιστά απαραίτητο τον εμβολιασμό κατά της Νεισσεριαμενιγγίτιδας πριν από την έναρξη της θεραπείας [32].

Το Ravulizumab, ένα νεότερο εξανθρωπισμένο mAb έναντι του C5 δοκιμάζεται σε γενικευμένη MG [138], με το πλεονέκτημα της λιγότερο συχνής αγωγής έγχυσης (κάθε 8 εβδομάδες αντί για κάθε 2 εβδομάδες στην περίπτωση του eculizumab). Ένας άλλος πολλά υποσχόμενος στόχος για το MG είναι η αλληλεπίδραση με το CD40-CD40L. Η ισκαλιμάμπη, ένα πλήρως ανθρώπινο mAb που δεν καταστρέφει τα κύτταρα έναντι του CD40, μπλοκάρει τις εξαρτώμενες από τα Τ κύτταρα αποκρίσεις αντισωμάτων τόσο στα αντιγόνα νέο όσο και στα αντιγόνα ανάκλησης [202].

Ωστόσο, μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, δοκιμή φάσης ΙΙ μη γενικευμένης MG δεν έδειξε στατιστικά σημαντική διαφορά στις βαθμολογίες QMG μεταξύ της ομάδας του iscalimab και του εικονικού φαρμάκου [203].

Ο αποκλεισμός του νεογνικού υποδοχέα FcRn είναι μια ακόμη νέα στρατηγική για τη θεραπεία της MG. Το FcRn συνδέεται με IgGs, συμπεριλαμβανομένων των αντισωμάτων anti-AchR και anti-Musk, αποτρέποντας έτσι την αποδόμησή τους και οδηγώντας σε αύξηση των τίτλων τους. Το rozanolixizumab, το nipocalimab και το batoclimab είναι όλα τα ανθρώπινα mAb που δεσμεύουν το FcRn, οδηγώντας σε μείωση των τίτλων αυτοαντισωμάτων.

Στη φάση 2α, μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή, οι εγχύσεις SC άπαξ της εβδομάδας rozanolixizumab απέτυχαν να καταδείξουν σημαντική αλλαγή στο QMG από την έναρξη στην ημέρα 29 παρά τη μείωση των επιπέδων anti-AchR.

Ωστόσο, λαμβάνοντας υπόψη μια σειρά προκαθορισμένων μέτρων κλινικής αποτελεσματικότητας (QMG, MG-ADL και MGC), τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι το rozanolixizumab έχει τη δυνατότητα να παρέχει κλινικό όφελος σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή γενικευμένη MG και ήταν καλά ανεκτή [140] .

Το nipocalimab (M281) ολοκλήρωσε επίσης μια μελέτη φάσης ΙΙ της γενικευμένης MG με θετικά αποτελέσματα και η δοκιμή φάσης II του thebatoclimab (HBM9161) προσλαμβάνεται επί του παρόντος [119.132.204].

Efgartigimodis ένα ερευνητικό θραύσμα αντισώματος που στοχεύει τον νεογνικό υποδοχέα Fc (FcRn) με θετικά αποτελέσματα σε ολοκληρωμένες δοκιμές φάσης ΙΙ και ΙΙΙ γενικευμένης MG [125,126].

Στη δοκιμή φάσης ΙΙ όλοι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εφγαρτιγιμόδη εμφάνισαν ταχεία μείωση των επιπέδων αντι-AChRautoantibody και 9 από τους 12 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με efgartigimod εμφάνισαν ταχεία και μακροχρόνια βελτίωση και στις 4 μετρήσεις αποτελεσματικότητας (Myasthenia Gravis Activities ofD Quiastenia Gravis και Myasthenia Gravis σύνθετες βαθμολογίες σοβαρότητας ασθενειών και αναθεωρημένη 15-κλίμακα ποιότητας ζωής στοιχείου Myasthenia Gravis) [125].

For more information:1950477648nn@gmail.com