Μονοκλωνικά αντισώματα ως νευρολογικές θεραπείες Μέρος 1

Περίληψη:

Τα τελευταία 30 χρόνια, ο ρόλος των μονοκλωνικών αντισωμάτων στη θεραπευτική έχει αυξηθεί πάρα πολύ, φέρνοντας επανάσταση στη θεραπεία στις περισσότερες ιατρικές ειδικότητες, συμπεριλαμβανομένης της νευρολογίας.

Τα τελευταία χρόνια, τα μονοκλωνικά αντισώματα, ως νέος τύπος βιολογικού παράγοντα, έχουν χρησιμοποιηθεί ευρέως στους τομείς των αντικαρκινικών, αντιφλεγμονωδών και αυτοάνοσων νοσημάτων. Με την εμβάθυνση της έρευνας για τα μονοκλωνικά αντισώματα, οι άνθρωποι σταδιακά ανακάλυψαν ότι υπάρχει στενή σύνδεση μεταξύ των μονοκλωνικών αντισωμάτων και της μνήμης.

Πρώτον, τα μονοκλωνικά αντισώματα βοηθούν στη βελτίωση της μνήμης. Μελέτες έχουν δείξει ότι τα μονοκλωνικά αντισώματα μπορούν να βελτιώσουν τη λειτουργία του εγκεφάλου προάγοντας την ανάπτυξη των νευρώνων και ενισχύοντας τις νευρωνικές συνδέσεις. Τα μονοκλωνικά αντισώματα μπορούν επίσης να ενισχύσουν τη μετάδοση σήματος των συνάψεων στον εγκέφαλο για να ενισχύσουν τη μάθηση και τη μνήμη. Επομένως, η εφαρμογή μονοκλωνικών αντισωμάτων όχι μόνο βοηθά στη θεραπεία ασθενειών αλλά βελτιώνει αποτελεσματικά τη γνωστική ικανότητα και τη μνήμη του ανθρώπου.

Δεύτερον, τα μονοκλωνικά αντισώματα μπορούν να καθυστερήσουν τον γνωστικό εκφυλισμό. Καθώς οι άνθρωποι γερνούν, η ταχύτητα αυτο-επισκευής των εγκεφαλικών κυττάρων σταδιακά επιβραδύνεται και η σύνδεση μεταξύ των εγκεφαλικών κυττάρων σταδιακά χαλαρώνει. Αυτές οι αλλαγές οδηγούν τελικά σε μείωση της γνωστικής ικανότητας και εκφυλισμό της μνήμης. Τα μονοκλωνικά αντισώματα μπορούν να καθυστερήσουν την ανάπτυξη νευροεκφυλιστικών ασθενειών, ιδιαίτερα την εμφάνιση γνωστικών διαταραχών όπως η νόσος του Αλτσχάιμερ, διατηρώντας την υγεία των νευρικών κυττάρων και τη σύνδεση μεταξύ των νευρώνων.

Συνολικά, η έρευνα για τα μονοκλωνικά αντισώματα επεκτείνει συνεχώς τις περιοχές εφαρμογής της και η σύνδεση με τη μνήμη είναι μία από τις κατευθύνσεις που οι άνθρωποι εξερευνούν σε βάθος. Στο μέλλον, πιστεύουμε ότι η έρευνα για τα μονοκλωνικά αντισώματα θα προωθήσει περαιτέρω την ανάπτυξη της γνωστικής νευροεπιστήμης, παρέχοντας έτσι περισσότερα και καλύτερα προγράμματα γνωστικής αποκατάστασης για τον άνθρωπο. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη επειδή μπορεί επίσης να ρυθμίσει την ισορροπία των νευροδιαβιβαστών, όπως η αύξηση των επιπέδων ακετυλοχολίνης και αυξητικών παραγόντων, που είναι πολύ σημαντικοί για τη μνήμη και τη μάθηση. Επιπλέον, το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να βελτιώσει τη ροή του αίματος και να προωθήσει την παροχή οξυγόνου, η οποία μπορεί να εξασφαλίσει ότι ο εγκέφαλος αποκτά επαρκή διατροφή και ενέργεια, βελτιώνοντας έτσι τη ζωτικότητα και την αντοχή του εγκεφάλου.

Κάντε κλικ στα συμπληρώματα γνώσης για να βελτιώσετε τη μνήμη

Τα μονοκλωνικά αντισώματα είναι βασικοί θεραπευτικοί παράγοντες για πολλές νευρολογικές καταστάσεις με ποικίλους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς, όπως η σκλήρυνση κατά πλάκας, οι ημικρανίες και η νευρομυϊκή νόσος.

Επιπλέον, ένας μεγάλος αριθμός μονοκλωνικών αντισωμάτων κατά πολλών στόχων διερευνάται για πολλές ακόμη νευρολογικές ασθένειες, γεγονός που αντανακλά την πρόοδό μας στην κατανόηση της παθογένεσης αυτών των ασθενειών.

Το ξεμπέρδεμα των μοριακών μηχανισμών της νόσου επιτρέπει στα μονοκλωνικά αντισώματα να μπλοκάρουν τις οδούς της νόσου με ακρίβεια και αποτελεσματικότητα με εξαιρετική εξειδίκευση στόχο, ελαχιστοποιώντας τα μη ειδικά αποτελέσματα.

Από την άλλη πλευρά, η συσσωρευμένη εμπειρία δείχνει ότι τα μονοκλωνικά αντισώματα μπορεί να ενέχουν κινδύνους που σχετίζονται με την κατηγορία και τους στόχους.

Αυτό το άρθρο παρέχει μια επισκόπηση των διαφορετικών τύπων μονοκλωνικών αντισωμάτων και των χαρακτηριστικών τους και εξετάζει τα μονοκλωνικά αντισώματα που χρησιμοποιούνται επί του παρόντος ή υπό ανάπτυξη για νευρολογική νόσο.

Λέξεις-κλειδιά: μονοκλωνικά αντισώματα; σκλήρυνση κατά πλάκας? ημικρανία; διαταραχή φάσματος οπτικής νευρομυελίτιδας; μυασθένεια gravis; Νόσος Αλτσχάιμερ; φλεγμονώδεις μυοπάθειες? ανοσολογικές περιφερικές νευροπάθειες. Νόσος Πάρκινσον; νευροογκολογία; Μυϊκή δυστροφία Duchene

1. Εισαγωγή

Η παραγωγή μονοκλωνικών αντισωμάτων (mAbs) περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1975 όταν οι Köhler και Milstein ανέπτυξαν μεθόδους για την απομόνωσή τους από κύτταρα υβριδώματος [1].

Η ικανότητα δημιουργίας mAbs έφερε επανάσταση στην έρευνα αντισωμάτων και άνοιξε το δρόμο για τεράστια κλινική πρόοδο. Για την ανακάλυψή τους, οι Milstein και Köhler μοιράστηκαν το Νόμπελ Ιατρικής ή Φυσιολογίας του 1984 με τον Niels K. Jerne για «θεωρίες σχετικά με την εξειδίκευση στην ανάπτυξη και τον έλεγχο του ανοσοποιητικού συστήματος και την ανακάλυψη της αρχής για την παραγωγή μονοκλωνικών αντισωμάτων».

Σύμφωνα με την κλασσική μέθοδο υβριδώματος, τα ποντίκια ανοσοποιήθηκαν με ένα μείγμα αντιγόνων, τα σπληνικά Β κύτταρα τους που παράγουν αντίσωμα συντήχθηκαν με απαθανατισμένα νεοπλασματικά Β κύτταρα (κύτταρα μυελώματος) που έφεραν δείκτη επιλογής και τα συντηγμένα κύτταρα (κύτταρα υβριδώματος) καλλιεργήθηκαν σε ένα εκλεκτικό μέσο.

Όταν οι ορατές αποικίες μεγάλωσαν, τα υπερκείμενά τους ελέγχθηκαν για παραγωγή αντισωμάτων.

Για πρώτη φορά, απεριόριστες ποσότητες μονοκλωνικών αντισωμάτων ειδικών για έναν μόνο καθοριστικό παράγοντα θα μπορούσαν έτσι να παραχθούν in vitro.

Οι Köhler και Milstein δεν κατοχύρωσαν με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας τη μέθοδό τους, η οποία διευκόλυνε τη χρήση της τεχνολογίας υβριδώματος από ακαδημαϊκούς και τη φαρμακευτική βιομηχανία για τη δημιουργία μελλοντικών πιθανών θεραπειών.

Αρχικά, χρησιμοποιήθηκαν κύτταρα μυελώματος που διατήρησαν την ικανότητα να εκκρίνουν τα προϊόντα τους ανοσοσφαιρίνης. Αργότερα, μια τέτοια σύντηξη αντικαταστάθηκε από παραλλαγές μυελώματος που εκφράζουν μόνο μία ενδογενή αλυσίδα έτσι ώστε τα συντηγμένα κύτταρα να εκκρίνουν κυρίως ή αποκλειστικά το αντίσωμα της επιθυμητής ειδικότητας.

Εκτός από τον τεράστιο αντίκτυπό τους στην έρευνα και τις διαγνωστικές εφαρμογές, συμπεριλαμβανομένης της ειδικής για επίτοπο ανοσοστύπωσης, του ανοσοφθορισμού και της ανοσοϊστοχημείας, τα mAbs έπαιξαν σημαντικό ρόλο στη θεραπευτική, συμβάλλοντας στη θεραπεία του καρκίνου, των αυτοάνοσων και μολυσματικών ασθενειών. Το πρώτο mAb που εγκρίθηκε από την FDA για ανθρώπινη χρήση ήταν μονοκλωνικό αντισώμα αντι-CD3 ποντικού, muromonab (OKT3), που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της απόρριψης μοσχεύματος οργάνων [2].

Ωστόσο, οι αλλεργικές αντιδράσεις που σχετίζονται με το mAb ποντικού (ανοσολογικές αντιδράσεις έναντι πρωτεϊνών από διαφορετικά είδη) οδήγησαν στην ανάπτυξη χιμαιρικών αντισωμάτων το 1984 [3].

Τα χιμαιρικά αντισώματα ποντικού-ανθρώπου παρήχθησαν με εμφύτευση ολόκληρης της ειδικής για το αντιγόνο περιοχής ενός αντισώματος ποντικού στις σταθερές περιοχές ενός ανθρώπινου αντισώματος χρησιμοποιώντας τεχνικές ανασυνδυασμένου DNA [3].

Το rituximab, ένα χιμαιρικό mAb ποντικού-ανθρώπου έναντι του δείκτη CD20 της γενεαλογίας Β-κυττάρων, ήταν το πρώτο που εγκρίθηκε το 1997 από τον FDA για τη θεραπεία υποτροπιάζοντος ή ανθεκτικού, CD20-θετικού, Β-κυττάρου, χαμηλής ποιότητας ή θυλακιώδες μη-Hodgkin λέμφωμα [4].

Ο εξανθρωπισμός των mAbs ποντικού επιτεύχθηκε στο δεύτερο μισό της δεκαετίας του 1980 χρησιμοποιώντας τη μεθοδολογία εμβολιασμού CDR [5]. Αργότερα, η ανάπτυξη πλήρως ανθρώπινων μονοκλωνικών αντισωμάτων, στα οποία τόσο η μεταβλητή περιοχή (Fab) όσο και η σταθερή περιοχή (Fc) είναι 100% ανθρώπινη, κατέστη δυνατή μέσω της εμφάνισης της τεχνολογίας in vitro εμφάνισης φάγων και της δημιουργίας διαφορετικών στελεχών ποντικού που εκφράζουν τον άνθρωπο. μεταβλητούς τομείς.

Οι προηγμένες τεχνολογίες μηχανικής αντισωμάτων, όπως η εμφάνιση φάγων, η ωρίμανση συγγένειας, η τεχνολογία αντισωμάτων μονοκυττάρων Β και τα ποντίκια ανθρώπινων αντισωμάτων περιγράφονται λεπτομερώς από τους Lu et al. [6]. Η ανάπτυξη βιοομοειδών mAbs έχει σε πολλές περιπτώσεις μειώσει το κόστος της θεραπείας.

Αντισώματα όλων των τύπων (ποντικίσια, χιμαιρικά, ανθρωποποιημένα και ανθρώπινα) έχουν εγκριθεί από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA), τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA) και άλλους εθνικούς φορείς για τη θεραπεία αρκετών ασθενειών.

Από την έγκριση του OKT3, η χρήση των mAbs έχει φτάσει σταδιακά να κυριαρχεί στη θεραπευτική σε όλους τους τομείς της ιατρικής, συμπεριλαμβανομένης της νευρολογίας. Πολλά από τα mAbs που χρησιμοποιούνται σήμερα στη νευρολογία έχουν επαναχρησιμοποιηθεί από τις αρχικές τους ενδείξεις για αιματολογικές νεοπλασίες (π.χ. alemtuzumab, ofatumumab και rituximab) ή ρευματολογική νόσο (π.χ. tocilizumab) [4,7-9].

Άλλα mAbshave αναπτύχθηκαν αρχικά για νευρολογικές παθήσεις (π.χ. ocrelizumab για πολλαπλή σκλήρυνση ή mAbs για προφύλαξη από ημικρανία). Δεκαέξι mAbs που διατίθενται στο εμπόριο χρησιμοποιούνται στη νευρολογία κυρίως για νευροανοσολογικές καταστάσεις και ημικρανία (Πίνακας 1).

Ωστόσο, πολλά περισσότερα mAbs βρίσκονται σε ανάπτυξη για νευροανοσολογικές και νευροεκφυλιστικές καταστάσεις (Πίνακας 2). Σε αυτήν την ανασκόπηση, συζητάμε μερικά βασικά χαρακτηριστικά των mAbs και παρέχουμε μια επισκόπηση των mAbs που χρησιμοποιούνται σε νευρολογικές ασθένειες.

2. Ονοματολογία

Η ονοματολογία του mAb αντανακλά χαρακτηριστικά όπως ο προτεινόμενος στόχος, ο αρχικός ξενιστής, οι τροποποιήσεις και η σύζευξη με άλλα μόρια. Οι οδηγίες International NonproprietaryName (INN) που δημοσιεύθηκαν από τον ΠΟΥ το 2014 και το 2017 περιγράφουν την ταξινόμηση για τα ονόματα mAb [140,141].

Τα ονόματα mAb αποτελούνται από ένα πρόθεμα, δύο υποστήματα (μειωμένο υποσύνολο στο έγγραφο του 2017) και ένα επίθημα. Το πρόθεμα αναφέρεται ως "τυχαίο". προορίζεται να παρέχει μια μοναδική ονομασία φαρμάκου.

Τα υποβλήματα ορίζουν τον στόχο (π.χ. "ci" για το καρδιαγγειακό, "so" για το οστό, "tu" για τον όγκο) και την πηγή (ξενιστής) στην οποία παρήχθη αρχικά το αντίσωμα (π.χ.,"-o-" για το μυοειδές "-xi -" για χιμαιρικό, "-zu-" για εξανθρωπισμένο,"-nu-" για πλήρως ανθρώπινο).

Το δεύτερο υποσύστημα (το οποίο προσδιορίζει την πηγή του αντισώματος και εάν είναι εξανθρωπισμένο ή χιμαιρικό) εξαλείφθηκε το 2017 [8]. Αυτή η αλλαγή ισχύει μόνο για το mAb που δημιουργήθηκε μετά το 2017. Το επίθημα για όλα τα mAb είναι "mab".

Τα βιοομοειδή mAbs ονομάζονται ως το φάρμακο αναφοράς ακολουθούμενο από ένα επίθημα τεσσάρων γραμμάτων που αποτελείται από τέσσερα μοναδικά και χωρίς νόημα πεζά γράμματα και διαχωρίζεται από το όνομα αναφοράς με παύλα [142].

3. Βασικές Κατηγορίες Μονοκλωνικών Αντισωμάτων

3.1. Αντισώματα ποντικού

Τα αντισώματα ποντικού παράγονται εξ ολοκλήρου από πρωτεΐνη ποντικού και είναι τα πρώτα mAbs που αναπτύχθηκαν. Λόγω της πηγής παραγωγής τους, αναγνωρίστηκαν ως αλλογενείς πρωτεΐνες, οδηγώντας έτσι σε πολυκλωνικές αντιδράσεις ανθρώπινων αντισωμάτων κατά ποντικού (HAMA), συνήθως 2-3 εβδομάδες μετά την αρχική τους έγχυση [143]. Τα HAMA είχαν συχνά εξουδετερωτική δράση που οδηγούσε σε ταχεία απενεργοποίηση αντισωμάτων ποντικού ή επηρέασε τη φαρμακοκινητική τους προάγοντας την επιτάχυνση της αποβολής από το πλάσμα [144,145]. Κανένα mAb ποντικού δεν χρησιμοποιείται επί του παρόντος στη νευρολογία.

3.2. Χιμαιρικά Αντισώματα

Οι σοβαροί περιορισμοί που επιβάλλουν τα αντισώματα ποντικού στην κλινική τους χρήση, κατέστησαν αναγκαία την ανάπτυξη νέων προϊόντων με ανθρώπινα συστατικά. Αρχικά, το τμήμα Fc του μορίου του αντισώματος, το οποίο υπαγορεύει τις λειτουργίες του αντισώματος, ανταλλάχθηκε χημικά με ένα ανθρώπινο σταθερό τμήμα [146], δημιουργώντας χιμαιρικά μονοκλωνικά αντισώματα.

Τα χιμαιρικά mAbs περιέχουν 34% πρωτεΐνη ποντικού στη μεταβλητή περιοχή του αντισώματος, οδηγώντας έτσι σε χαμηλότερη επίπτωση αντιδράσεων HAMA σε σύγκριση με τα mAbs ποντικού.

Επιπλέον, τα χιμαιρικά mAbs έχουν ένα ευρύ φάσμα ειδικοτήτων αντιγόνου, αυξημένη κυτταρική τοξικότητα και ένα ευεργετικό φαρμακοκινητικό και φαρμακοδυναμικό προφίλ (μεγαλύτερος χρόνος ημιζωής και αυξημένη συγγένεια για το αντιγόνο) [147]. Το rituximab και το infliximab είναι τα μόνα chimericAbs που χρησιμοποιούνται επί του παρόντος στη νευρολογία (Πίνακας 1).

3.3. Εξανθρωπισμένα Αντισώματα

Η πρόοδος στις μεθόδους της μοριακής βιολογίας οδήγησε στην ανάπτυξη εξανθρωπισμένων mAbs, τα οποία είναι 90% ανθρώπινα και μόνο 10% πρωτεΐνη ποντικού. Τα ανθρωποποιημένα mAb είναι ακόμη λιγότερο ανοσογόνα σε σύγκριση με τα χιμαιρικά mAbs.

Χρησιμοποιήθηκαν μοριακές τεχνικές για την περαιτέρω εξάλειψη περιοχών στις αλυσίδες ανοσοσφαιρίνης ποντικού που δεν εμπλέκονται στη δέσμευση αντιγόνων και για την αντικατάστασή τους με τις αντίστοιχες ανθρώπινες αλληλουχίες.

Οι περιοχές προσδιορισμού συμπληρωματικότητας (CDRs) εντός των μεταβλητών περιοχών τόσο της βαριάς όσο και της ελαφριάς αλυσίδας έχουν μεγάλη σημασία για την ειδικότητα δέσμευσης του αντισώματος.

Θραύσματα DNA που αντιστοιχούν στα CDRs εμβολιάστηκαν στο πλαίσιο των γονιδίων ανθρώπινης ανοσοσφαιρίνης χρησιμοποιώντας μοριακές μεθόδους [5]. Επιπλέον, η αντικατάσταση ορισμένων υπολειμμάτων αμινοξέων στις σταθερές περιοχές με τα αντίστοιχα αμινοξέα του «γονικού» μονοκλωνικού αντισώματος ποντικού αποδείχθηκε πλεονεκτική [148].

Τα ανθρωποποιημένα αντισώματα διατηρούν την ειδικότητα και τη συγγένεια σύνδεσης των «γονικών» mAbs ποντικού ενώ είναι λιγότερο ανοσογόνα και αποκτούν βιολογικές λειτουργίες επιλογής [149]. Η μεγάλη πλειονότητα των mAb που χρησιμοποιούνται ή αναπτύσσονται για νευρολογικές ενδείξεις είναι εξανθρωπισμένα mAb (Πίνακες 1 και 2).

3.4. Πλήρως ανθρώπινα μονοκλωνικά αντισώματα

Λεμφοκύτταρα περιφερικού αίματος ή μεμονωμένα κύτταρα που προέρχονται από πρωτογενείς και ανοσοποιημένους δότες χρησιμοποιήθηκαν για την απομόνωση γονιδίων ανοσοσφαιρίνης και για την παρασκευή βιβλιοθηκών πλασμιδίων με τα cDNA βαριών και ελαφρών αλυσίδων.

Οι συνδυαστικές βιβλιοθήκες χρησιμοποιήθηκαν για τη διαμόλυνση βακτηρίων τα οποία, με τη σειρά τους, σπάρθηκαν σε κατάλληλο συμπληρωμένο με φάρμακο agarmedium Αποικίες που παράγουν ενεργά αντισώματα στη συνέχεια ανιχνεύθηκαν και απομονώθηκαν [150].

Οι τεχνολογίες εμφάνισης φάγων και διαγονιδιακών ποντικών κατέστησαν δυνατή την παραγωγή 100% ανθρώπινου mAbspossible [6]. Η πλήρης απομάκρυνση των συστατικών ποντικού οδήγησε στην παραγωγή mAbs που ήταν ως επί το πλείστον λιγότερο ανοσογόνα και, σε πολλές περιπτώσεις, βελτίωσαν τα φαρμακοκινητικά τους προφίλ επιβραδύνοντας την κάθαρσή τους από το πλάσμα [147].

Το erenumab και το ofatumumab είναι πλήρως humanmAbs που ενδείκνυνται επί του παρόντος για την προφύλαξη από την ημικρανία και τη σκλήρυνση κατά πλάκας, αντίστοιχα (Πίνακας 1). Τα συστατικά ανθρώπου και ποντικού των μυϊκών, χιμαιρικών, εξανθρωπισμένων και ανθρώπινων mAbs παρουσιάζονται σχηματικά στο Σχήμα 1.

4. Μηχανισμός Δράσης

Τα Mab μπορεί να δρουν μέσω αρκετών άμεσων και έμμεσων μηχανισμών και μερικά MAb προσδίδουν πολλαπλούς μηχανισμούς δράσης σε έναν στόχο [15

4.1. Άμεσοι Μηχανισμοί

Οι άμεσες δράσεις περιλαμβάνουν ανταγωνισμό ενός διαλυτού συνδέτη ή υποδοχέα, αποκλεισμό της αλληλεπίδρασης κυττάρου-κυττάρου, αγωνιστικότητα σε έναν επιφανειακό υποδοχέα που ενεργοποιεί ορισμένες οδούς σηματοδότησης εντός του κυττάρου-στόχου ή προκαλεί κυτταρικό θάνατο [152,153].

Η απλούστερη μορφή δραστηριότητας αντισώματος εμφανίζεται όταν το αντίσωμα δεσμεύει ένα διαλυτό πρόσδεμα, έναν δεσμευμένο σε κύτταρο πρόσδεμα ή έναν κυτταρικό υποδοχέα και εμποδίζει τη σύνδεση του συνδέτη με τον υποδοχέα, διαταράσσοντας έτσι την κατάντη σηματοδότηση που προκαλείται από αυτή την αλληλεπίδραση υποδοχέα-συνδέτη.

Παραδείγματα αυτής της δραστηριότητας είναι η δέσμευση του offfremanezumab, galcanezumab και eptinezumab στο πεπτίδιο που σχετίζεται με το γονίδιο της καλσιτονίνης (CGRP) που το εμποδίζει να σηματοδοτεί μέσω των υποδοχέων CGRP και αμυλίνης-1 [154,155]. Μια άλλη προσέγγιση είναι η δέσμευση σε έναν κυτταρικό υποδοχέα με μη αγωνιστικό τρόπο για να εμποδίσει τη δέσμευση συνδέτη και την ενεργοποίηση των καθοδικών οδών σηματοδότησης όπως στην περίπτωση του erenumab, το οποίο είναι ένα mAb αντι-CGRP υποδοχέα [155].

Τέλος, οι αλληλεπιδράσεις κυττάρου-κυττάρου μεταξύ ενός δεσμευμένου σε κύτταρο συνδέτη και ενός δεσμευμένου σε κύτταρο υποδοχέα σε άλλο κύτταρο μπορούν να αποκλειστούν από τα mAbs, όπως στην περίπτωση της ναταλιζουμάμπης που αναστέλλει τη λεμφοκυτταρική διαενδοθηλιακή μετανάστευση μέσω δέσμευσης στο λεμφοκυτταρικό VLA-4 (CD49d) και εμποδίζοντας τη δέσμευσή του στο μόριο προσκόλλησης ενδοθηλιακών αγγειακών κυττάρων (VCAM) [55].

Τα αγωνιστικά mAbs μιμούνται τη δραστηριότητα του κανονικού υποκαταστάτη [151,156]. Η αγωνιστική δραστηριότητα μπορεί να συμβεί όταν το αντίσωμα δεσμεύει τον υποδοχέα με τρόπο που μιμείται τη δέσμευση του φυσικού υποκαταστάτη, με αποτέλεσμα τη μεσολάβηση αντισώματος κατάντη σηματοδότησης [156].

Εναλλακτικά, τα mAbs ασκούν αγωνιστική δράση σε υποδοχείς όπως οι υποδοχείς συνδέτη που προκαλεί απόπτωση απόπτωσης που σχετίζεται με τον παράγοντα νέκρωσης όγκου (TRAIL) ξεκινούν τον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο [157].

For more information:1950477648nn@gmail.com