Πρωτεΐνη Prion: Το μόριο πολλών μορφών και προσώπων Μέρος 3

Με βάση τους καθορισμένους τομείς δέσμευσης ολιγομερών, οι ερευνητές έχουν σχεδιάσει πιθανές στρατηγικές θεραπείας για την AD με βάση συνθετικά πεπτίδια [204,223] και ενώσεις δέσμευσης ολιγομερούς λειτουργικού Α [149].

Κάντε κλικ στο Μάθετε τρόπους για να βελτιώσετε τη λειτουργία του εγκεφάλου

Τα τελευταία χρόνια, όλο και περισσότερες μελέτες έχουν δείξει ότι υπάρχει στενή σύνδεση μεταξύ της δέσμευσης ολιγομερών και της μνήμης. Τι είναι λοιπόν η δέσμευση του ολιγομερούς; Τα ολιγομερή μπορούν να γίνουν κατανοητά ως πολυμερείς δομές που σχηματίζονται από το συνδυασμό ενός μικρού αριθμού μονομερών μορίων, τα οποία συνήθως παρατηρούνται στη διαδικασία ολοκλήρωσης διαφόρων δραστηριοτήτων ζωής στους οργανισμούς. Η δέσμευση ολιγομερών αναφέρεται στο φαινόμενο δέσμευσης μεταξύ αυτών των μορίων. Αυτή η μορφή δέσμευσης περιλαμβάνει όχι μόνο φυσικούς παράγοντες όπως χημικούς δεσμούς και ηλεκτροστατικές επιδράσεις αλλά και χωρικές ρυθμίσεις μεταξύ μορίων και αλληλεπιδράσεις μεταξύ μονομερών.

Μελέτες έχουν δείξει ότι η σχέση μεταξύ δέσμευσης ολιγομερών και μνήμης είναι πολύ στενή. Οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι όταν οι άνθρωποι έχουν μόλις μάθει μια νέα γνώση ή δεξιότητα, αυτή η γνώση συχνά υπάρχει μόνο στη βραχυπρόθεσμη μνήμη του εγκεφάλου και ξεχνιέται εύκολα. Ωστόσο, με την πάροδο του χρόνου, αυτή η γνώση θα μεταφερθεί από τη βραχυπρόθεσμη στη μακροπρόθεσμη μνήμη, ώστε να αποθηκευτεί πιο σταθερά στον ανθρώπινο εγκέφαλο. Σε αυτή τη διαδικασία, η δέσμευση ολιγομερούς παίζει ζωτικό ρόλο.

Συγκεκριμένα, η δέσμευση ολιγομερών βοηθά στην ενίσχυση της σύνδεσης και της μνήμης νέων γνώσεων και δεξιοτήτων στον εγκέφαλο μέσω μιας σειράς πολύπλοκων διαδικασιών, συμπεριλαμβανομένης της ενίσχυσης της απελευθέρωσης νευροδιαβιβαστών, της βελτίωσης της σταθερότητας των νευρωνικών μεμβρανών και της βελτίωσης της σύνδεσης μεταξύ των νευρώνων. Ταυτόχρονα, μπορεί επίσης να αναστείλει την απώλεια της βραχυπρόθεσμης μνήμης, διασφαλίζοντας έτσι τη μακροπρόθεσμη μνήμη γνώσεων και δεξιοτήτων.

Επομένως, μπορούμε να συμπεράνουμε ότι η δέσμευση ολιγομερών μπορεί να προάγει και να ενισχύσει την ανθρώπινη μνήμη, να βοηθήσει στην εκπαίδευση και την εκμάθηση νέων γνώσεων και δεξιοτήτων και να αποτρέψει τη σταδιακή εξαφάνιση και μείωση της μνήμης. Για να προστατεύσουμε την υγεία του εγκεφάλου μας, πρέπει να κάνουμε πιο ωφέλιμες ασκήσεις και πρακτικές, όπως η εκμάθηση νέων δεξιοτήτων, η ακρόαση μουσικής και η φυσική κατάσταση, για να προωθήσουμε τη σύνδεση των ολιγομερών και να ενισχύσουμε τη μνήμη του εγκεφάλου. Με αυτόν τον τρόπο, ο εγκέφαλός μας μπορεί να είναι πιο υγιής και δυνατός, γεμάτος ενέργεια και ζωντάνια. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche έχει αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη και αντιγηραντικά αποτελέσματα, τα οποία μπορούν να βοηθήσουν στη μείωση των οξειδωτικών και φλεγμονωδών αντιδράσεων στον εγκέφαλο, προστατεύοντας έτσι την υγεία του νευρικό σύστημα. Επιπλέον, το Cistanche μπορεί επίσης να προωθήσει την ανάπτυξη και την επισκευή των νευρικών κυττάρων, ενισχύοντας έτσι τη συνδεσιμότητα και τη λειτουργία των νευρωνικών δικτύων. Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της μνήμης, της ικανότητας μάθησης και της ταχύτητας σκέψης και μπορούν επίσης να αποτρέψουν την εμφάνιση γνωστικής δυσλειτουργίας και νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Τα σχεδιασμένα συνθετικά πεπτίδια έχει αποδειχθεί ότι μειώνουν τον αρχικό ρυθμό ινιδοποίησης Α, αναστέλλουν την οδό συσσωμάτωσης του Α μειώνοντας την πρόσληψη ολιγομερούς Α και προστατεύουν τους καλλιεργημένους νευρώνες του ιππόκαμπου από την επαγόμενη από ολιγομερή ανάκληση νευριτών και την απώλεια της ακεραιότητας της κυτταρικής μεμβράνης [204] ενώ D -Το πεπτίδιο RD2D3 είναι επιτυχές στην παρεμβολή στο συγκρότημα ολιγομερούς PrPC-A και έχει προταθεί ως πολλά υποσχόμενος θεραπευτικός παράγοντας στην AD [223].

7. Συμπεράσματα

Οι αναθεωρημένες μελέτες υποστηρίζουν το γεγονός ότι η πρωτεΐνη πριόν και/ή θραύσματα πρωτεΐνης πριόν εμπλέκονται στην ομοιόσταση της μυελίνης, την ισχαιμία και τον νευροεκφυλισμό όπου μπορεί να αναλάβουν διαφορετικούς ρόλους (Εικόνα 2).

Σύμφωνα με τις τρέχουσες πληροφορίες, το αγκυροβολημένο PrP και/ή τα απελευθερωμένα θραύσματα (N1, shed PrP) αλληλεπιδρούν με το Adgrg6 για τη ρύθμιση της ομοιόστασης της μυελίνης των περιφερικών νεύρων.

Αν και έχουν γίνει προσπάθειες σύνδεσης του PrP με άλλες διαδικασίες που διαμεσολαβούνται6-Adgrg, δεν έχει γίνει αντιληπτή άμεση εμπλοκή. Στα εγκεφαλικά επεισόδια, η έκφραση του PrP ρυθμίζεται προς τα πάνω.

Το Anched PrP συμμετέχει στη μεσολάβηση των μονοπατιών σηματοδότησης μέσω πρωτεϊνών διαμεμβρανικών και κυτταροπλασματικών υποδοχέων. Αν και απαιτείται περαιτέρω μελέτη, οι απελευθερωμένες μορφές μπορεί να διαδραματίσουν καθοριστικό ρόλο στη νευροπροστασία και την αναγέννηση, συμπεριλαμβανομένης της ρύθμισης των αλληλεπιδράσεων μεταξύ μικρογλοίας και εγκεφαλικών κυττάρων και την προώθηση της νευρογένεσης.

Τα EV και τα SUV πολύ εμπλουτισμένα σε θραύσματα PrP μπορεί να είναι σημαντικοί μηχανισμοί παροχής στη νευροπροστασία και τον νευροεκφυλισμό. απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να αποδειχθεί ο ρόλος τους.

Σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες, το αγκυρωμένο PrP δρα ως υποδοχέας για τα ολιγομερή Α, τα -syn ολιγομερή και τα συσσωματώματα tau και μπορεί να μεσολαβεί στην επαγόμενη από ολιγομερή κυτταροτοξικότητα. Το σημείο αλληλεπίδρασης μεταξύ του ολιγομερούς και του PrP μπορεί να είναι μια ελκυστική τοποθεσία για την ανάπτυξη φαρμάκων, αλλά η θεραπεία μπορεί επίσης να περιλαμβάνει τη ρύθμιση άλλων συντρόφων που εμπλέκονται σε αυτή τη διαδικασία.

Υποστηρίζοντας τον προστατευτικό τους ρόλο, τα απελευθερωμένα θραύσματα PrP μπορεί να δεσμεύουν τοξικά ολιγομερή και να επιτρέπουν την εξάντλησή τους. Υποστηρίζοντας αυτόν τον ρόλο, το shed PrP έχει αποδειχθεί ότι δεσμεύει τα ολιγομερή PrPSc και A σε αμυλοειδείς πλάκες, οι οποίες μπορεί να είναι λιγότερο τοξικές από τα ολιγομερή.

Συμπερασματικά, πολλές ενδείξεις υποδηλώνουν ότι η πρωτεΐνη πριόν και τα θραύσματα πρωτεΐνης πριόν μπορεί να έχουν πολλαπλούς (μερικές φορές ακόμη και αλληλένδετους) ρόλους σε εγκεφαλικά επεισόδια και νευροεκφυλισμό. Για να αποσαφηνιστεί αναμφίβολα ο ρόλος τους σε αυτές τις διαδικασίες, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες σε αυτούς τους τομείς.

Εικόνα 2. Πρωτεΐνες, μονοπάτια σηματοδότησης και αλληλεπιδράσεις που μπορεί να επηρεαστούν από τα θραύσματα PrP και/ή PrP. Αυτό το σχήμα παρουσιάζει διάφορες πρωτεΐνες, μονοπάτια σηματοδότησης και αλληλεπιδράσεις που φέρεται να περιλαμβάνουν το PrP και/ή τα θραύσματά του.

Στο ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο, τα είδη PrP βρέθηκαν να εμπλέκονται στη ρύθμιση της νευροπροστασίας, της ανάπτυξης νευριτών, της νευρογένεσης και της αγγειογένεσης. Σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες, τα απελευθερωμένα θραύσματα PrP μπορεί να δρουν προστατευτικά ενώ η αγκυρωμένη PrP ρυθμίζει την επαγόμενη από ολιγομερή τοξικότητα.

Το PrP και τα παράγωγά του εμπλέκονται επίσης στην προκαλούμενη από Adgrg6-ομοιόσταση μυελίνης (πορτοκαλί) και μπορεί να εμπλέκονται στην επικοινωνία και τη διαφοροποίηση της μικρογλοίας καθώς και στη ρύθμιση της ενδοκυτταρικής επικοινωνίας μέσω EV και SUV κ.λπ.

Αρκετές από τις προτεινόμενες αλληλεπιδράσεις ρυθμίζονται από μια άμεση αλληλεπίδραση με είδη PrP, ενώ άλλες ρυθμίζονται έμμεσα. Οι προστατευτικές οδοί και οι αλληλεπιδράσεις έχουν μπλε χρώμα, ενώ το πράσινο χρώμα παρουσιάζει επιβλαβή αποτελέσματα.

Συνεισφορές συγγραφέα: Ο VK εννοιολόγησε το πεδίο εφαρμογής του χειρογράφου και έγραψε το πρώτο προσχέδιο. VCŠ. ˇ εννοιολόγησε το εύρος του χειρογράφου και έκανε κριτική στο χειρόγραφο. Όλοι οι συγγραφείς έχουν διαβάσει και έχουν συμφωνήσει με τη δημοσιευμένη έκδοση του χειρογράφου.

Χρηματοδότηση: Το έργο χρηματοδοτήθηκε από τον Σλοβενικό Οργανισμό Ερευνών (αριθμός επιχορήγησης ARRS P4-0176).

Σύγκρουση συμφερόντων: Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων.

Αναφορές

1. Scheckel, C.; Aguzzi, A. Prions, crinoids, and protein misfolding disorders. Nat. Αιδ. Genet. 2018, 19, 405–418. [CrossRef][PubMed]

2. O'Carroll, Α.; Coyle, J.; Gambin, Y. Prions και συγκροτήματα παρόμοια με Prion σε νευροεκφυλισμό και ανοσία: Η εμφάνιση καθολικών μηχανισμών σε όλη την υγεία και τις ασθένειες. Σεμιν. Cell Dev. Biol. 2020, 99, 115–130. [CrossRef] [PubMed]

3. Ritchie, DL; Barria, MA Prion Diseases: Ένας μοναδικός μεταδοτικός παράγοντας ή ένα μοντέλο για τις νευροεκφυλιστικές ασθένειες; Biomolecules2021, 11, 207. [CrossRef] [PubMed]

4. Herms, J.; Tings, Τ.; Gall, S.; Madlung, Α.; Giese, Α.; Siebert, Η.; Schurmann, Ρ.; Windl, Ο.; Brose, Ν.; Kretzschmar, H. Απόδειξη προσυναπτικής θέσης και λειτουργίας της πρωτεΐνης πριόν. J. Neurosci. 1999, 19, 8866–8875. [CrossRef]

5. Bendheim, PE; Brown, HR; Rudelli, RD; Scala, LJ; Goller, NL; Wen, GY Σχεδόν πανταχού παρούσα κατανομή στους ιστούς της πρόδρομης πρωτεΐνης του scrapieagent. Neurology 1992, 42, 149. [CrossRef]

6. Wulf, Μ.-Α.; Senatore, Α.; Aguzzi, A. Η βιολογική λειτουργία της κυτταρικής πρωτεΐνης πριόν: Μια ενημέρωση. BMC Biol. 2017, 15, 34.[CrossRef]

7. Kuffer, Α.; Lakkaraju, AK; Mogha, Α.; Petersen, SC; Airich, Κ.; Doucerain, C.; Marpakwar, R.; Bakirci, Ρ.; Senatore, Α.; Monnard, Α.; et al. Η πρωτεΐνη πριόν είναι ένας αγωνιστής συνδέτης του συζευγμένου με πρωτεΐνη G υποδοχέα Adgrg6. Nature 2016, 536, 464–468. [CrossRef]

8. Carulla, Ρ.; Bribián, Α.; Rangel, Α.; Gavín, R.; Ferrer, Ι.; Caelles, C. Ο νευροπροστατευτικός ρόλος του PrPC έναντι επιληπτικών κρίσεων που προκαλούνται από καϊνικά και κυτταρικού θανάτου εξαρτάται από τη ρύθμιση της ενεργοποίησης του JNK3 από τη δέσμευση GluR6/7–PSD-95. ΜοΙ. Biol. Cell 2011, 22,3041-3054. [CrossRef]

9. Carulla, Ρ.; Llorens, F.; Matamoros-Angles, A.; Aguilar-Calvo, Ρ.; Espinosa, JC; Gavín, R. Συμμετοχή του PrPC στην επαγόμενη από καϊνικά διεγερτοτοξικότητα σε διάφορα στελέχη ποντικών. Sci. Απ. 2015, 5, srep11971. [CrossRef]

10. Collins, S.; McLean, CA; Masters, σύνδρομο CL Gerstmann–Sträussler–Scheinker, θανατηφόρα οικογενειακή αϋπνία και kuru: Μια ανασκόπηση αυτών των λιγότερο κοινών ανθρώπινων μεταδοτικών σπογγωδών εγκεφαλοπαθειών. J. Clin. Neurosci. 2001, 8, 387-397. [CrossRef]

11. Dibner, C.; Schibler, U.; Albrecht, U. The Mammalian Circadian Timing System: Organization and Coordination of Central and Peripheral Clocks. Annu. Αιδ. Physiol. 2010, 72, 517–549. [CrossRef] [PubMed]

12. Cingaram, PKR; Nyeste, Α.; Dondapati, DT; Fodor, Ε.; Η πρωτεΐνη Welker, E. Prion δεν προσδίδει αντίσταση στα κύτταρα Zpl που προέρχονται από τον ιππόκαμπο έναντι των τοξικών επιδράσεων των Cu2+, Mn2+, Zn2+ και Co2+ Δεν υποστηρίζει γενικό Προστατευτικός ρόλος για την τοξικότητα που προκαλείται από το μέταλλο μετάβασης PrP. PLoS ONE 2015, 10, e0139219. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com