Μικρογλοιικοί υποδοχείς αδενοσίνης: Από την προετοιμασία στη διαμόρφωση της ισορροπίας M1/M2 σε ενεργοποιημένα κύτταρα Μέρος 2

3. Δυνατότητα Υποδοχέων Αδενοσίνης (AR) ως θεραπευτικοί στόχοι

Μετά από αρκετές ταλαιπωρίες στον αγώνα για την απόκτηση νέων φαρμάκων που δρουν στα ARs, υπάρχουν ενδείξεις εξαιρετικών προοπτικών για την έγκριση της ανθρώπινης χρήσης προσδεμάτων αυτών των υποδοχέων. Για πολλά χρόνια, η ίδια η αδενοσίνη ήταν το μόνο φάρμακο που στόχευε ARs που εγκρίθηκε για ανθρώπινη χρήση .

Τα τελευταία χρόνια, με τη συνεχή πρόοδο και εφαρμογή της τεχνολογίας, όλο και περισσότερες μελέτες δείχνουν μια στενή σχέση μεταξύ της τεχνολογίας AR και της μνήμης. Μέσω της αλληλεπίδρασης μεταξύ του εικονικού και του πραγματικού κόσμου, η τεχνολογία AR μπορεί να διεγείρει τις αισθήσεις των ανθρώπων, να παρέχει διαισθητικές και ζωντανές πληροφορίες και να ενισχύσει τη γνώση και την κατανόηση των ανθρώπων. Ταυτόχρονα, η τεχνολογία AR μπορεί να προσφέρει εξατομικευμένες εμπειρίες μάθησης και κατάρτισης, φέρνοντας νέες ευκαιρίες στην πνευματική και εκπαιδευτική ανάπτυξη των ανθρώπων.

Πολλές μελέτες και πρακτικές έχουν επιβεβαιώσει τη σύνδεση μεταξύ της τεχνολογίας AR και της μνήμης. Για παράδειγμα, στην ιατρική και την ψυχολογία, οι ερευνητές έχουν χρησιμοποιήσει την τεχνολογία AR για να αναπτύξουν πολλά προγράμματα παρέμβασης για την εξασθένηση της μνήμης και τη γνωστική εξασθένηση. Αυτές οι λύσεις βασίζονται στις θεωρίες της σύγχρονης νευροεπιστήμης και της γνωστικής ψυχολογίας, σε συνδυασμό με τα πλεονεκτήματα της τεχνολογίας AR, για τη βελτίωση της μνήμης και των μαθησιακών ικανοτήτων των ανθρώπων μέσω ποικίλων μεθόδων και μέσων, όπως εικονική εκπαίδευση, προσομοιωμένα πραγματικά περιβάλλοντα, βελτιωμένες αναπαραστάσεις κ.λπ. .

Επιπλέον, η τεχνολογία AR μπορεί επίσης να εφαρμοστεί στον τομέα της εκπαίδευσης και της κατάρτισης για να προσφέρει στους μαθητές και τους επαγγελματίες μια ολοκληρωμένη και εξατομικευμένη μαθησιακή εμπειρία. Χρησιμοποιώντας την τεχνολογία AR, οι μαθητές μπορούν να αλληλεπιδράσουν με αντικείμενα ή σκηνές σε ένα εικονικό περιβάλλον, χαρτογραφώντας τη γνώση που έχουν μάθει σε συγκεκριμένες σκηνές και αποκτώντας βαθύτερη κατανόηση και μνήμη. Όσον αφορά την επαγγελματική κατάρτιση, η τεχνολογία AR μπορεί να προσφέρει στους επαγγελματίες μια πιο διαισθητική και πρακτική εμπειρία εκπαίδευσης, βοηθώντας τους να κατακτήσουν και να εφαρμόσουν τις απαιτούμενες δεξιότητες και γνώσεις πιο γρήγορα.

Συνοψίζοντας, η σχέση μεταξύ τεχνολογίας AR και μνήμης έχει ευρείες προοπτικές και δυνατότητες εφαρμογής. Η τεχνολογία AR παρέχει στους ανθρώπους καλύτερη εμπειρία μάθησης και εκπαίδευσης και φέρνει περισσότερη διασκεδαστική και καινοτόμο σκέψη. Πιστεύω ότι στη μελλοντική ανάπτυξη, η τεχνολογία AR θα συνεχίσει να επεκτείνεται και να βελτιώνεται, φέρνοντας περισσότερα οφέλη και αποτελέσματα στην εκπαίδευση, την υγεία και τη ζωή των ανθρώπων. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola έχει αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη και αντιγηραντικά αποτελέσματα, τα οποία μπορούν να βοηθήσουν στη μείωση της οξείδωσης και των φλεγμονωδών αντιδράσεων στον εγκέφαλο, προστατεύοντας έτσι τον υγεία του νευρικού συστήματος. Επιπλέον, το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να προωθήσει την ανάπτυξη και την επισκευή των νευρικών κυττάρων, ενισχύοντας έτσι τη συνδεσιμότητα και τη λειτουργία των νευρωνικών δικτύων. Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της μνήμης, της μάθησης και της ταχύτητας σκέψης και μπορεί επίσης να αποτρέψουν την ανάπτυξη γνωστικής δυσλειτουργίας και νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Κάντε κλικ στο Γνωρίζω για να βελτιώσετε τη βραχυπρόθεσμη μνήμη

Παρά την πρώιμη ανακάλυψη των δράσεων της αδενοσίνης στο καρδιαγγειακό σύστημα [78], από ό,τι γνωρίζουμε, δεν υπάρχουν φάρμακα που να σχετίζονται με την AR στη σειρά για την καταπολέμηση της καρδιαγγειακής νόσου.

Ωστόσο, η αδενοσίνη έχει σώσει ζωές στα επείγοντα καθώς μετατρέπει την παροξυσμική ταχυκαρδία σε φλεβοκομβικό ρυθμό. Η βασική βάση για την πρόταση αυτής της παρέμβασης, που πραγματοποιείται μόνο σε νοσοκομεία, ήταν η εργασία που έγινε στο δεύτερο μισό της δεκαετίας του '50 από διαφορετικά εργαστήρια. Τα δεδομένα από το εργαστήριο της Berne επέτρεψαν την κατοχύρωση με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας για τη χρήση του νουκλεοζίτη για την καταπολέμηση της ταχυκαρδίας [79-81].

Είναι ενδιαφέρον γιατί δεν υπάρχουν νέα φάρμακα που στοχεύουν τους υποδοχείς αδενοσίνης ικανούς να καταπολεμήσουν τις καρδιακές παθήσεις, ειδικά μετά τη διαπίστωση ότι οι ανταγωνιστές του υποδοχέα Α2Α αδενοσίνης (A2AR), που είναι ασφαλείς, είναι αποτελεσματικοί αναστρέφοντας τον μη φυσιολογικό χειρισμό του ασβεστίου σε κύτταρα από ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή [82-84 ], ασθένεια χωρίς αποτελεσματική φαρμακευτική αγωγή. Γενικά, οι ανταγωνιστές AR είναι ασφαλείς.

Οι ψυχοδραστικές ενώσεις που καταναλώνονται (σε ​​όλο τον κόσμο) είναι ανταγωνιστές AR. Αναφερόμαστε σε φυσικές μεθυλξανθίνες, π.χ. καφεΐνη στον καφέ, θεοφυλλίνη στο τσάι και θεοβρωμίνη στο κακάο. Αυτές οι μεθυλξανθίνες θεωρούνται γενικά ασφαλείς [76,85-87]. Έχουν εγκριθεί για ανθρώπινη χρήση. Υπάρχουν σε μια ποικιλία OTC (χωρίς συνταγογραφούμενα) φάρμακα και ορισμένες θεραπείες για αναπνευστικές παθήσεις.

Επιπλέον, η κατανάλωση μεθυλξανθινών μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης νευροεκφυλιστικών νόσων, των οποίων ο κύριος παράγοντας κινδύνου είναι η ηλικία [67,71,72,76,86,88,89]. Οι ανταγωνιστές A2AR έχουν αναπτυχθεί παράλληλα σε διαφορετικά φαρμακευτικά προϊόντα εταιρείες.

Σχεδιάστηκαν για να εισέρχονται στον εγκέφαλο και να είναι αποτελεσματικά για τη νόσο του Πάρκινσον (PD), μια νευροεκφυλιστική ασθένεια που περιλαμβάνει τον εκφυλισμό των νευρώνων που παράγουν ντοπαμίνη στη μέλαινα ουσία. Λόγω της αντίθετης λειτουργικότητας ντοπαμίνης-αδενοσίνης στο ραβδωτό σώμα, υποτέθηκε ότι η δράση της ντοπαμίνης σε ασθενείς με PD θα μπορούσε να βελτιωθεί εάν αποκλειστεί το A2AR [90-96].

Επιπλέον, πειράματα σε ζωικά μοντέλα πρότειναν ότι ο αποκλεισμός του A2AR παρέχει νευροπροστασία, αυξάνοντας έτσι την πιθανότητα οι ανταγωνιστές AR να καθυστερήσουν την εξέλιξη αυτής της νευροεκφυλιστικής νόσου [74,75,97-107].

Αναπτύχθηκαν άκρως εκλεκτικοί ανταγωνιστές A2AR και πριν από μερικά χρόνια εγκρίθηκε το φάρμακο πρώτης κατηγορίας για συνεπικουρική θεραπεία σε PD. Ήταν το KW-6002, γνωστό και ως ιστραδεφυλλίνη (PD) [108,109] που εγκρίθηκε για πρώτη φορά στην Ιαπωνία (NouriastTM) και χρόνια αργότερα, στις ΗΠΑ (NourianzTM).

Τέτοιες αποφάσεις από ρυθμιστικούς φορείς σε δύο διαφορετικές και πυκνοκατοικημένες χώρες ανοίγουν το δρόμο για την έγκριση των προσδεμάτων AR για μια ποικιλία ασθενειών. Ακόμη και στον καρκίνο, υπάρχει μεγάλη ελπίδα επειδή οι ανταγωνιστές AR βελτιώνουν την αποτελεσματικότητα των ανοσοθεραπειών [110-114].

4. Neuron vs. Glia σε Νευροεκφυλισμό

Ένα θεμελιώδες ερώτημα που πρέπει να απαντηθεί στον τομέα της νευροπροστασίας είναι αν θα στοχεύσουμε νευρώνες ή γλοία. Κατά τη γνώμη μας, οι νευρώνες έχουν βρεθεί στο επίκεντρο της σκηνής για να εξερευνήσουν και να δοκιμάσουν νευροπροστατευτικές παρεμβάσεις για την επιβράδυνση της εξέλιξης των νευροεκφυλιστικών ασθενειών.Ωστόσο, η άμεση δράση στους νευρώνες αμφισβητείται από τις κακές προοπτικές επιβίωσης των νευρώνων που έχουν προβλήματα και θα, αργά ή γρήγορα , πεθάνει.

Ο αποκλεισμός ενός υποτιθέμενου μηχανισμού θανάτου σε νευρώνες μπορεί να μην είναι αποτελεσματικός για γηρασμένους ή δυσλειτουργικούς νευρώνες [115]. Η κυτταρική θεραπεία μπορεί να ξεπεράσει προβλήματα όπως η νευροπροστασία που συνίσταται στην αύξηση του αριθμού των κυττάρων χωρίς απαραίτητα να επηρεάζει τη μοίρα των υπαρχόντων νευρώνων.

Αντίθετα, είναι αμφίβολο ότι η γονιδιακή θεραπεία με ιικούς φορείς, που στοχεύει στη μόλυνση νευρώνων που πάσχουν, μπορεί να αποτρέψει τον νευροεκφυλισμό: μπορεί να βοηθήσει στη μείωση των συμπτωμάτων, αλλά δεν υπάρχει λόγος να πιστεύουμε ότι η γονιδιακή θεραπεία μπορεί να αυξήσει τη διάρκεια ζωής ενός μολυσμένου νευρώνα. Οι νευρώνες απαιτούν glia για να επιβιώσει και να διατηρήσει τη σωστή λειτουργικότητα. Τα καρκινογλοιακά κύτταρα σίγουρα βοηθούν στην επιτάχυνση του κυτταρικού θανάτου, αλλά είναι αποτελεσματικά στην πρόληψη ή την καθυστέρηση του νευρωνικού θανάτου [115].

Είναι γνωστό ότι η αστρογλοία ανταλλάσσει ρυθμιστικά μόρια με νευρώνες που παρέχουν επίσης μόρια απαραίτητα για την παραγωγή ενέργειας. Η αλληλεπίδραση νευρώνων-μικρογλοίας είναι λιγότερο εμφανής υπό ομοιοστατικές συνθήκες. Ωστόσο, αυτές οι αλληλεπιδράσεις παίζουν σημαντικό ρόλο στην εγκεφαλική υποξία/ισχαιμία και στις νευρολογικές ασθένειες που σχετίζονται με τη φλεγμονή.

Επιπλέον, η λειτουργικότητα της μικρογλοίας είναι απαραίτητη στον φυσιολογικό νευρωνικό θάνατο, ο οποίος συμβαίνει τόσο στην ανάπτυξη του νευρικού συστήματος όσο και στη μετέπειτα ανθρώπινη ζωή. Οι αλληλεπιδράσεις νευρώνων-μικρογλοίας έχουν δύο πλευρές, η μία σχετίζεται με την αφαίρεση νευρωνικών συστατικών μετά τον θάνατο και η άλλη που στοχεύει τόσο στην έναρξη όσο και στη διακοπή της φλεγμονής.
Συνοπτικά, τα γλοία φαίνονται καλύτερος στόχος από τους νευρώνες για την παροχή νευροπροστασίας. Σύμφωνα με τον τίτλο του ειδικού τεύχους στο οποίο περιλαμβάνεται αυτό το άρθρο, θα εξετάσουμε τη δυνατότητα της μικρογλοίας να προστατεύει τους νευρώνες ή/και να παρέχει νευροπροστασία μέσω του κατάλληλου χειρισμού της φαινοτυπικής ισορροπίας Μ1/Μ2 (βλ. παρακάτω).

5. Μικρογλοία

Τα μικρογλοία θεωρούνται μέρος του ανοσοποιητικού συστήματος που βρίσκεται στο ΚΝΣ. Το irrole είναι παρόμοιο με αυτό των μακροφάγων του αίματος, τα οποία χαρακτηρίζονται από δύο λειτουργίες, τη φαγοκυτταρική και τη φλεγμονώδη. Τα μικρογλοιακά κύτταρα ταυτοποιήθηκαν από τον Pio del Rio Hortega, σύγχρονο του Santiago Ramón y Cajal [116-118]. Η ενεργοποίηση της μικρογλοίας θεωρείτο, για αρκετά χρόνια, επιζήμια. Τα ενεργοποιημένα κύτταρα περιγράφηκαν ως αντιδραστικά μικρογλοία (βλ. [119] για ανασκόπηση).

Είναι πλέον γνωστό ότι αυτά τα κύτταρα είναι σημαντικά για τη νευροπροστασία και, ως εκ τούτου, υπάρχουν διαφορετικοί φαινότυποι που προκύπτουν από την ενεργοποίηση των μικρογλοίων [11]. Τα μακροφάγα είναι βασικά για την καταπολέμηση μιας ποικιλίας λοιμώξεων παρασιτικής, μυκητιακής, βακτηριακής και ιικής προέλευσης.

Από την κατάσταση ηρεμίας, υφίστανται ενεργοποίηση για να εμφανίσουν έναν Μ1, ή προφλεγμονώδη φαινότυπο, ή ακολουθούν μια εναλλακτική οδό ενεργοποίησης που οδηγεί στον λεγόμενο φαινότυπο Μ2, ο οποίος συμμετέχει στην επίλυση της φλεγμονής και τον καθαρισμό.

Οι ιδιότητες των δύο πληθυσμών στο πλαίσιο της βακτηριακής μόλυνσης περιγράφηκαν συνοπτικά στο [120]: «Με βάση περιορισμένους αριθμούς δεικτών, τα ενεργοποιημένα μακροφάγα μπορούν να ταξινομηθούν ως κλασικά ενεργοποιημένα (M1) μακροφάγα που υποστηρίζουν μικροβιοκτόνο δράση ή ενεργοποιημένα (M2) μακροφάγα που δεν είναι αρμόδιοι να εξαλείψουν παθογόνους παράγοντες».

Η οντογένεση και οι ανατομικές μελέτες οδήγησαν i) στην αναγνώριση της μικρογλοίας ως εγκατεστημένων κυττάρων στο ΚΝΣ, ii) στην αναγνώριση ότι αυτά τα μόνιμα κύτταρα μπορεί να ενεργοποιηθούν και iii) οι μεγάλες βλάβες μπορεί να οδηγήσουν στην είσοδο και ενεργοποίηση μακροφάγων από το αίμα [121,122]. Υπό ομοιοστατικές συνθήκες, η τα μικρογλοία βρίσκονται σε ηρεμία (Μ0). Οποιαδήποτε καταστροφική κατάσταση έχει ως αποτέλεσμα την κυτταρική ενεργοποίηση που, ανάλογα με τα μακροφάγα, μπορεί να οδηγήσει σε διαφορετικούς μικρογλοιοφαινότυπους. Όπως αναλύθηκε αλλού, οι κύριοι φαινότυποι ενεργοποίησης είναι M1 και M2, αν και ο M2, ανάλογα με τη συγκεκριμένη λειτουργία και τους δείκτες που εκφράζονται, μπορεί να υποδιαιρεθεί σε 2a, 2b, 2c και 2d [18]. Οι GPCR εμπλέκονται στην ρύθμιση της μικρογλοιακής πόλωσης.

Σημαντικά στοιχεία που σχετίζονται με την μικρογλοιακή πόλωση προέρχονται από λεπτομερείς μελέτες σχετικά με τον τρόπο με τον οποίο τα νευροπεπτίδια αναστέλλουν την κλασική μικρογλοιακή ενεργοποίηση, υποδηλώνοντας έτσι ότι μπορεί να προκαλέσουν πόλωση του Μ2. υποδοχείς 1 και 2 (VPAC1 και VPAC2) [123,124]. Η νευροπροστασία από το VIP που δρα στους μικρογλοιακούς υποδοχείς μπορεί να οφείλεται στην παραγωγή IL-4 και στην προστασία των νευρικών βλαστών/προγονικών κυττάρων του ιππόκαμπου [125].

Οι οδοί που εμπλέκονται κατά την ενεργοποίηση του GPCR μπορούν να ρυθμίσουν την ενεργοποίηση των μικρογλοίων και την πόλωση. Η σύζευξη Gs και η ενεργοποίηση της οδού PKA επηρεάζουν τη μεταγραφική δραστηριότητα του NFKB, αναστέλλοντας έτσι την έκφραση γονιδίου χημειοκίνης. Η έκφραση των συμπλοκών που σχηματίζονται από πρωτεΐνη δέσμευσης CREB (CBP) και NFKB μπορεί να ρυθμιστεί μέσω GPCRs (Delgado, 2002). Κατά συνέπεια, οι GPCRs μέσω Gs/Gi, δηλαδή, μέσω τροποποίησης των επιπέδων cAMP, ρυθμίζουν τη μικρογλοιακή ενεργοποίηση εξισορροπώντας τη δράση αυτών των παραγόντων μεταγραφής. Εικόνα 1) [126,127].

Τα νευροπεπτίδια που δρουν μέσω του Gs/cAMP/PKA αναστέλλουν το MAPK4, επηρεάζουν την οδό JNK και τη σύνθεση των συμπλεγμάτων cJun/cFos και cJunB, μειώνοντας έτσι την έκφραση των IFN-γάμα, CD40, CXCL10 και iNOS [126,128]. Ωστόσο, δεν μεσολαβούν όλοι οι συζευγμένοι με Gs υποδοχείς της μικρογλοίας στη νευροπροστασία, η ενεργοποίηση του υποδοχέα αδενοσίνης A2A αυξάνει την έκφραση του μονοξειδίου του αζώτου στη μικρογλοία [129] ενώ οι υποδοχείς κανναβινοειδών μεσολαβούν στη νευροπροστασία παρά το γεγονός ότι συνδέονται με το Gi.

Αυτό σημαίνει ότι διαφορετικές οδοί επηρεάζουν την τελική απόδοση όσον αφορά την παραγωγή προφλεγμονωδών ή αντιφλεγμονωδών μεσολαβητών (Εικόνα 2Α). Θα ήταν πολύ ενδιαφέρον να μελετήσουμε τις παραλλαγές των μαθημάτων χρόνου στο πρόγραμμα ενεργοποίησης διαφορετικών μονοπατιών. Σε συμφωνία με τις διαφορές στην έκφραση/λειτουργικότητα πρωτεΐνης στα μικρογλοία σε όλη τη φλεγμονή, υπάρχουν GPCR που εκφράζονται σε χαμηλά επίπεδα σε μικρογλοία ηρεμίας αλλά υπερεκφράζονται κατά την ενεργοποίηση.

Οι υποδοχείς A2 είναι ένα παράδειγμα, μετά βίας εκφράζονται σε μικρογλοία ηρεμίας, αλλά είναι αισθητά υπερρυθμισμένοι στις γύρω μικρογλοιακές πλάκες που βρίσκονται σε ασθενείς με AD [130]. Είναι ενδιαφέρον ότι ο υποδοχέας Α1 αδενοσίνης ρυθμίζεται επίσης προς τα πάνω σε νευροεκφυλιστικές δομές στην AD και η ενεργοποίησή του ρυθμίζει τόσο τη φωσφορυλίωση όσο και τη μετατόπιση του tau και την επεξεργασία της πρόδρομης πρωτεΐνης του αμυλοειδούς [130].

Υπάρχει ένα είδος διαμάχης γύρω από τον όρο «νευροφλεγμονή» επειδή είναι αμφίβολο ότι το ΚΝΣ γίνεται φλεγμονή. Επιπλέον, η λειτουργία της ενεργοποιημένης μικρογλοίας στην ανάπτυξη του ΚΝΣ δεν θεωρείται ότι οδηγεί σε νευροφλεγμονή.

Επομένως, προτείνεται η αντικατάσταση της νευροφλεγμονής από μικρογλοιακή ενεργοποίηση ή ψευδοφλεγμονή του ΚΝΣ 6]. Τα μικρογλοία ενεργοποιούνται στη φυσιολογική/υγιή ανάπτυξη του ΚΝΣ. Εάν ο νευρωνικός θάνατος συμβεί (i) περιστασιακά σε όλη την ανθρώπινη ζωή και (ii) προοδευτικά σε υγιή άτομα, είναι πιθανό να ενεργοποιηθεί η μικρογλοία.

Διάφορες παθολογικές καταστάσεις, συμπεριλαμβανομένων των νευροεκφυλιστικών ασθενειών, η μικρογλοία ενεργοποιείται. Πότε πρέπει να θεωρείται φλεγμονή η μικρογλοιακή ενεργοποίηση; Τι γίνεται αν χρειάζεται κάποιος τύπος μικρογλοιακής ενεργοποίησης για την επιβίωση των νευρώνων τόσο στην υγεία όσο και στην ασθένεια; Επιπλέον, ο νευρωνικός θάνατος απαιτεί την απομάκρυνση αυτών των υπολειμμάτων από τη φαγοκυτταρική δραστηριότητα της ενεργοποιημένης μικρογλοίας.

Αναμφίβολα, η υπερπαραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών όταν υπάρχει ανισορροπία στην αναλογία Μ1/Μ2 μπορεί να οδηγήσει σε περαιτέρω νευρωνικό θάνατο. Συνοπτικά, η ενεργοποίηση των μικρογλοίων είναι ένας φυσιολογικός μηχανισμός που μπορεί να γίνει επικίνδυνος και να ενισχύσει ορισμένη νευροπαθολογία εάν η λοξή προς τον φαινότυπο Μ2 δεν εμφανιστεί στην κατάλληλη περίοδο.

Αν και η έκφραση των ARs εξαρτάται από την κατάσταση της μικρογλοίας (ηρεμίας ή ενεργοποιημένης) και τον συγκεκριμένο φαινότυπο, όλα τα ARs, εκτός από το A2B, έχουν αναφερθεί ότι εκφράζονται σε κύτταρα ηρεμίας. [131.132]. Η έκφραση μπορεί να ποικίλλει ανάλογα με τη θέση των μικρογλοίων στον εγκέφαλο. Ο υποδοχέας Α2Β πιθανότατα εκφράζεται σε λοξά κύτταρα Μ1 και/ή Μ2.

Το A2BR υπάρχει στα πρωτογενή μικρογλοία από τον πρόσθιο εγκέφαλο αρουραίου και η ενεργοποίησή του (ενσωματωμένα κύτταρα) εμπλέκει την οδό p38 MAPK για να επάγει την απελευθέρωση ιντερλευκίνης (IL)-6 [133]. Μετά από μια διεγερτική τοξική προσβολή στον φλοιό ή στο ραβδωτό σώμα, ανταγωνιστές A2AR διαφοροποιούν την ενεργοποίηση της αστρογλοίωσης και της μικρογλοίας. Σε μικρογλοία που ενεργοποιείται με διεγερτική τοξικότητα που προκαλείται από το κουισκουαλικό οξύ, οι ανταγωνιστές A2AR αναστέλλουν την έκφραση της κυκλοοξυγενάσης-2(COX-2) ​​[134].

Από την άλλη πλευρά, η διεγερτοτοξικότητα από το γλουταμικό ενεργοποιεί τους υποδοχείς του γλουταμινικού NMethyl-D-Aspartate (NMDA) που εκφράζονται σε μικρογλοία και οδηγεί στην απελευθέρωση προφλεγμονωδών κυτοκινών [135]. Ένας φαύλος κύκλος που συντηρεί τη μικρογλοία Μ1 και τον θάνατο των νευρωνικών κυττάρων μπορεί να δημιουργηθεί εκτός εάν οποιαδήποτε φυσιολογική δράση αποκατασταθεί στην ομοιόσταση ή σε οποιαδήποτε φαρμακολογική παρέμβαση.

Για παράδειγμα, η στόχευση υποδοχέων αδενοσίνης οδηγεί σε παραμόρφωση του M2. Η λειτουργία του υποδοχέα NMDA στη μικρογλοία αυξάνεται με άμεσες αλληλεπιδράσεις με τα A2ARs, αυξάνοντας την πιθανότητα οι ανταγωνιστές του A2AR να είναι νευροπροστατευτικοί μειώνοντας το διεγερτοτοξικό φορτίο που σχετίζεται με νευροεκφυλιστικές ασθένειες [136].

For more information:1950477648nn@Gmail.com