Metchnikoff's Legacy: The Dysplastic Nature of Intate Immunity in Myelodysplastic Syndromes

Πάνω από έναν αιώνα πριν, οι παραθαλάσσιες έρευνες του Metchnikoff για την απόκριση ενός ευκαρυωτικού οργανισμού στην επαγόμενη φλεγμονή οδήγησαν στην αρχή της κατανόησης του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος. ανοσολογικό περιβάλλον για την ανάπτυξη αυτοάνοσων διαταραχών σε αυτό το φάσμα ασθενειών.

Το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα είναι μια αμυντική δύναμη του ανοσοποιητικού με την οποία γεννιέται το ανθρώπινο σώμα. Μπορεί να εντοπίσει και να επιτεθεί σε ξένα παθογόνα που εισβάλλουν στο σώμα παράγοντας μια σειρά αντιβακτηριακών ουσιών και φαγοκυττάρων, για την προστασία του ανθρώπινου οργανισμού από ασθένειες και λοιμώξεις. Η ανοσία είναι το άθροισμα όλων των ανοσοποιητικών άμυνες του σώματος, συμπεριλαμβανομένου του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος και του επίκτητου ανοσοποιητικού συστήματος. Εκτός από την έμφυτη ανοσία, πρέπει να προσέχουμε και τη βελτίωση της καθημερινής ανοσίας. Από πόρους, διαπιστώσαμε ότι το Cistanche μπορεί να ενισχύσει την ανοσία και μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως καθημερινό συμπλήρωμα διατροφής. Το Cistanche περιέχει διάφορα βιολογικά ενεργά συστατικά, όπως πολυσακχαρίτες και δύο μανιτάρια, Huangli κ.λπ. Αυτά τα συστατικά μπορούν να τονώσουν διάφορα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος και να αυξήσουν την ανοσοποιητική τους δραστηριότητα.

Κάντε κλικ στα οφέλη για την υγεία του κιστάνσε

Δεδομένης της εγγενούς συμβολής των μυελοειδών και λεμφικών κυττάρων στην έμφυτη ανοσία, δεν είναι απροσδόκητο ότι η απορρύθμιση αυτών των κυττάρων έχει αντίκτυπο στις χρόνιες μυελοειδείς κλωνικές διαταραχές του αίματος, ιδιαίτερα στο MDS.2 Οι κυτταροπενίες και η πιθανότητα εξέλιξης αυτών των διαταραχών δημιουργούνται κυρίως από τις ανοσολογικές τους ανωμαλίες, το φλεγμονώδες μικροπεριβάλλον του μυελού των οστών, την κατάσταση μετάλλαξης αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων και την ευαλωτότητα στις ανασταλτικές κυτοκίνες.

Πολλαπλές επιδημιολογικές και κλινικές μελέτες έχουν δείξει αυξημένη συχνότητα (10-30 τοις εκατό ) αυτοάνοσων και φλεγμονωδών διαταραχών σε συνδυασμό με ΜΔΣ,3-5 που κυμαίνονται από περιορισμένες αιματολογικές εκδηλώσεις, όπως αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία και ανοσοθρομβοπενική πορφύρα, έως συστηματικές ασθένειες που επηρεάζουν πολλά όργανα, συμπεριλαμβανομένης της αγγειίτιδας, των ασθενειών του συνδετικού ιστού, της φλεγμονώδους αρθρίτιδας και των ουδετερόφιλων παθήσεων.3-5 Ορισμένες από αυτές τις διαταραχές μπορεί να σχετίζονται με ανεπιθύμητες εκβάσεις (π.χ. αγγειίτιδα) ή με εξέλιξη του MDS. Αντίθετα, οι ασθενείς με αυτοάνοσες διαταραχές έχουν περισσότερες πιθανότητες να αναπτύξουν ΜΔΣ σε σχέση με τα μέλη του γενικού πληθυσμού.6

Μελέτες που αξιολογούν τις διαταραγμένες βιολογικές διεργασίες που περιλαμβάνουν την έμφυτη ανοσία που αποτελούν τη βάση αυτών των νεοπλασματικών και αυτοάνοσων/φλεγμονωδών ασθενειών έχουν παράσχει σημαντικές γνώσεις για την παθογένεια της ταυτόχρονης εμφάνισής τους. Τα ρυθμιστικά Τ κύτταρα (Treg) διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στον έλεγχο της φλεγμονής και των αυτοάνοσων διαταραχών7 και υπάρχουν σε υψηλή συχνότητα στον μυελό των οστών.

Σε ΜΔΣ χαμηλότερου κινδύνου, ο αριθμός των Treg αποδείχθηκε ότι είναι μειωμένος, επιτρέποντας έτσι πιθανώς την εμφάνιση αυτοάνοσων αποκρίσεων, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που στρέφονται κατά του δυσπλαστικού κλώνου.8 Επιπλέον, αποδείχθηκε ξεχωριστά ότι υπάρχει ιντερλευκίνη (IL){{{ 2}} που παράγουν Τ κύτταρα και αυξημένα επίπεδα ορού των προφλεγμονωδών κυτοκινών IL-7, IL12, RANTES και ιντερφερόνης σε MDS χαμηλότερου κινδύνου.

In chronic myelomonocytic leukemia (CMML) and some MDS patients, monocytes demonstrate a strikingly abnormal functional imbalance, comprised of >90 τοις εκατό μονοκύτταρα κλασικού τύπου,9 τα οποία, κατά τη διέγερση του παθογόνου, παράγουν υψηλά επίπεδα ενός ευρέος φάσματος κυτοκινών, συμπεριλαμβανομένων των πρωτεϊνών διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων, IL-10, CCL2, IL-6 και S100 φλεγμονωδών πρωτεϊνών . Οι τελευταίες πρωτεΐνες δημιουργούνται ως απόκριση στην ενεργοποίηση της πυρόπτωσης, μιας διαδικασίας κυτταρικού θανάτου που προκαλείται από φλεγμονή σε μυελοειδείς κλωνικές διαταραχές. επίσης αποδείχθηκε.

Το μέγεθος ενός κυτταρικού πληθυσμού ενορχηστρώνεται από την απόπτωση, μια διατεταγμένη μορφή προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου, ο οποίος συμβαίνει μεταβλητά κατά τη διάρκεια διαφορετικών σταδίων μιας πορείας ασθένειας. Ωστόσο, στο κλινικό περιβάλλον όπου εμφανίζονται φλεγμονώδεις διαταραχές, η πυρόπτωση που δημιουργείται από ενεργοποιημένα φλεγμονοσώματα συμβάλλει επίσης ουσιαστικά στον κυτταρικό θάνατο στο MDS.2 Τα φλεγμονώδη είναι μια κατηγορία ενδοκυτταρικών πολυ-πρωτεϊνικών συμπλεγμάτων που αποτελούνται κυρίως από έναν αισθητήρα, μια πρωτεΐνη προσαρμογής και έναν τελεστή. 10,11 Ο υποδοχέας NLRP3 που μοιάζει με περιοχή δέσμευσης νουκλεοτιδίων (NOD), είναι ένας ευαίσθητος στην οξειδοαναγωγή κυτταροπλασματικός αισθητήρας που στρατολογεί την πρωτεΐνη προσαρμογής ASC (σχετισμένη με απόπτωση πρωτεΐνη που περιέχει περιοχή πρόσληψης κασπάσης). Το NEK7, μέλος της οικογένειας κινασών που σχετίζεται με NIMA (NEK), εμπλέκεται στον έλεγχο της λειτουργίας του φλεγμονώδους τελεστή.12

Σε απόκριση σε διάφορα παθογόνα ερεθίσματα που πυροδοτούν έναν καταρράκτη αντιδράσεων κατάντη, η διαταραγμένη κυτταρική ομοιόσταση, συμπεριλαμβανομένης της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας και της σηματοδότησης των υποδοχέων διοδίων μέσω αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) είναι σήματα που ρυθμίζουν την ενεργοποίηση φλεγμονώδους NLRP3 με τη μεσολάβηση NEK7-. }} Αυτή η αλληλεπίδραση με τη σειρά της προκαλεί πολυμερισμό του ASC σε μεγάλα κυτταροπλασματικά συσσωματώματα που αναφέρονται ως κηλίδες ASC, επιτρέποντας τη σύνδεση και την ενεργοποίηση της κασπάσης-1, η οποία παράγει ώριμο IL-1 και IL-18 (ιντερφερόνη - επαγωγικός παράγοντας) προφλεγμονώδεις κυτοκίνες που εκκρίνονται στον εξωκυτταρικό χώρο ως φλεγμονώδεις τελεστές της πυρόπτωσης.

Σε αυτό το τεύχος του Haematologica, οι Wang et al.13 περιγράφουν την παρουσία στο πλάσμα ενός δείκτη (κηλίδες ASC) πυροπτωτικού κυτταρικού θανάτου που προκαλείται από την ενεργοποίηση του φλεγμονώδους στα κύτταρα του μυελού των οστών MDS από ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ανασυνδυασμένη ερυθροποιητίνη και λεναλιδομίδη. Οι συγγραφείς χρησιμοποίησαν ομοεστιακή και ηλεκτρονική μικροσκοπία για να οπτικοποιήσουν και κυτταρομετρία ροής για να ποσοτικοποιήσουν αυτές τις κηλίδες, οι οποίες απελευθερώνονται κατά την κυτταρόλυση και κυκλοφορούν στο περιφερικό αίμα για παρατεταμένες περιόδους λόγω της εγγενούς αντοχής τους στην αποικοδόμηση.

Παρέχουν δεδομένα που υποδηλώνουν την πιθανή χρησιμότητα τέτοιων μετρήσεων για τον καθορισμό της ενεργοποίησης του φλεγμονώδους, που προσδιορίζεται από αυτόν τον πυροπτωτικό βιοδείκτη (ASC specks) και προτείνουν ότι αυτό το χαρακτηριστικό, μαζί με μια αξιολόγηση των επιπέδων ερυθροποιητίνης ορού, μπορεί να αντιπροσωπεύει μια μέθοδο για την ανίχνευση ασθενών με MDS χαμηλότερου κινδύνου. των οποίων η αναιμία θα μπορούσε να ωφεληθεί από τη θεραπεία με λεναλιδομίδη και ερυθροποιητίνη. Αυτά τα ευρήματα παρέχουν μια δυνητικά χρήσιμη προσέγγιση για την κλινική εκτίμηση της φλεγμονής. Ωστόσο, απαιτούν περαιτέρω επιβεβαίωση, ειδικά όσον αφορά την ειδικότητά τους και την ευαισθησία τους στην ανταπόκριση των ασθενών με MDS στη θεραπεία.

Υπάρχει μια γενετική βάση για τα φλεγμονώδη φαινόμενα που συμβάλλουν σε ορισμένες από τις κλινικές καταστάσεις που σχετίζονται με το MDS. Τόσο οι βλαστικές όσο και οι σωματικές μεταλλάξεις έχουν συσχετιστεί με φλεγμονώδεις ασθένειες που σχετίζονται με μυελοειδή, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Schwachman-Diamond, μιας αυτοσωμικής υπολειπόμενης κληρονομικής νόσου με ανεπάρκεια μυελού των οστών και φλεγμονωδών συμπτωμάτων, και το περιοδικό σύνδρομο που σχετίζεται με μυελοειδή περιορισμένη κρυοπυρίνη (CAPS), ένα αυτοφλεγμονώδες ασθένεια που σχετίζεται με μεταλλάξεις στο γονίδιο NLRP3.14 Οι πολυμορφισμοί σε αυτό το γονίδιο μπορεί να παίζουν ρόλο στα μεταβλητά φλεγμονώδη κλινικά χαρακτηριστικά σε ασθενείς με MDS. Οι μεταλλάξεις των γονιδίων TET2 και splice, κοινές στο MDS, συμβάλλουν στην έκφραση φλεγμονώδους γονιδίου στα μακροφάγα και σχετίζονται με καρδιαγγειακές φλεγμονώδεις συννοσηρότητες. Ο οξύς λευχαιμικός μετασχηματισμός είναι πιο συχνός σε ασθενείς με ΜΔΣ με αυτοφλεγμονώδη χαρακτηριστικά από ό,τι σε ασθενείς χωρίς.

Πρόσφατα, μια κλινικά σοβαρή αυτοφλεγμονώδης νόσος που σχετίζεται με ΜΔΣ και άλλες μυελοειδείς διαταραχές που ονομάζεται σύνδρομο VEXAS (χαρακτηρίζεται από κενοτόπια σε πρόδρομες ενώσεις του μυελού, μη φυσιολογική λειτουργία ενζύμου ουβικουϊτινοποίησης, συνδεδεμένη με Χ, αυτοφλεγμονώδεις διαταραχές, σωματική μετάλλαξη) έχει αποδοθεί σε μια σωματική μετάλλαξη στο γονίδιο UBA1.15 Αυτή η διαταραχή έχει διαφύγει πολύ προηγούμενη κλινική προσοχή καθώς το γονίδιο δεν συλλαμβάνεται από τα περισσότερα τρέχοντα πάνελ μετάλλαξης αλληλουχίας επόμενης γενιάς.\

Η θεραπεία ασθενών με MDS με διαταραγμένα ανοσολογικά και φλεγμονώδη συστατικά υπήρξε προβληματική. Ορισμένες σχετιζόμενες ασθένειες, όπως το CAPS και το σύνδρομο Schnitzler με ενεργοποίηση NLRP3, οι ανταγωνιστές των υποδοχέων IL-1 και IL1 έχουν αποδειχθεί ευεργετικές στη διαχείριση της νόσου και εξετάζονται τώρα για MDS.11,12,16 Αν και ορισμένοι ασθενείς με MDS και με τα δύο Τα στοιχεία της νόσου μπορεί να ανταποκρίνονται στη θεραπεία με υπομεθυλιωτικούς παράγοντες ή σε ανταγωνιστές της IL-1 ή της IL-6 ή των αντίστοιχων υποδοχέων τους. παρόλα αυτά, μπορεί να είναι στεροειδή ως βοήθημα στη διαχείριση των συμπτωμάτων.17

Άλλοι μοριακοί στόχοι έχουν αξιολογηθεί για τη θεραπεία τέτοιων ασθενών, συμπεριλαμβανομένης της αναστολής του υποδοχέα Toll ή της σηματοδότησης της κινάσης τυροσίνης Bruton.2 Το πιο πρόσφατα ανακαλυφθέν συστατικό NEK7 της ενεργοποίησης του NLRP3 μπορεί να παρέχει έναν νέο στόχο για αναστολείς του ανάντη τελεστή βραχίονα του φλεγμονώδους.12 Επιπλέον, δεδομένου του σημαντικού ρόλου του Treg στον έλεγχο της φλεγμονής και της ανεπάρκειάς του σε ασθενείς με MDS χαμηλότερου κινδύνου, η εξέταση της χρήσης του Treg ως χαρακτηριστικό των κυτταρικών θεραπευτικών προσεγγίσεων για τέτοιους ασθενείς μπορεί να αποδειχθεί πολύτιμη σε αυτή τη νεοπλασματική ασθένεια με διαταραγμένη έμφυτη ανοσία.18

Έτσι, η εργασία των Wang et al.13 προαναγγέλλει μεθόδους για τη βελτίωση της κατανόησης των παθογόνων μηχανισμών που υποκρύπτουν κρίσιμες αλληλεπιδράσεις μεταξύ φλεγμονής και μυελοειδούς νεοπλασίας. Τέτοιες εξελίξεις θα πρέπει να διευκολύνουν την ανάπτυξη πιο αποτελεσματικών προσεγγίσεων για τη θεραπεία της δυσπλαστικής έμφυτης ανοσίας που εμπλέκεται στην αιματοφλεγμονώδη φύση του MDS.

Αποκαλύψεις

Καμία σύγκρουση συμφερόντων προς αποκάλυψη.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Gordon S. Elie Metchnikoff: πατέρας της φυσικής ανοσίας. Eur J Immunol. 2008;38(12):3257-3264.

2. Sallman D, Λίστα Α. Ο κεντρικός ρόλος της φλεγμονώδους σηματοδότησης στην παθογένεση των μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων. Αίμα. 2019;133(10): 1039-1048.

3. Mekinian Α, Grignano Ε, Braun Τ, et al. Συστημικές φλεγμονώδεις και αυτοάνοσες εκδηλώσεις που σχετίζονται με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα και χρόνια μυελομονοκυτταρική λευχαιμία: μια γαλλική πολυκεντρική αναδρομική μελέτη. Ρευματολογία (Οξφόρδη). 2016;55(2):291-300.

4. Enright H, Jacob HS, Vercellotti G. Παρανεοπλασματικά αυτοάνοσα φαινόμενα σε ασθενείς με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα: απάντηση στην ανοσοκατασταλτική θεραπεία. Br J Haematol. 1995;91(2):403-408.

5. De Hollanda Α, Beucher A, Henrion D, et al. Συστημικές και ανοσολογικές εκδηλώσεις στη μυελοδυσπλασία: μια πολυκεντρική αναδρομική μελέτη. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011; 63(8):1188-1194.

6. Ertz-Archambault Ν, Kosiorek Η, Taylor GE, et αϊ. Συσχέτιση θεραπείας για αυτοάνοση νόσο με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα και οξεία μυελογενή λευχαιμία. JAMA Oncol. 2017;3:936-943.

7. Plitas G, Rudensky A. Ρυθμιστικά Τ κύτταρα στον καρκίνο. Ann Rev Cancer Biol. 2020;4:459-477.

8. Kordasti SY, Ingram W, Hayden J, et al. CD4 plus CD25 high Foxp3 plus ρυθμιστικά Τ κύτταρα στο μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο. Αίμα. 2007; 110(3): 847-850.

9. Selimoglu-Buet D, Wagner-Ballon O, Saada V, et al. Χαρακτηριστική ανακατανομή υποομάδων μονοκυττάρων ως διαγνωστική υπογραφή της χρόνιας μυελομονοκυτταρικής λευχαιμίας. Αίμα. 2015;125(23):3618-3626.

10. Basiorka AA, McGraw KL, Eksioglu ΕΑ, et al. Το φλεγμονώδες NLRP3 λειτουργεί ως οδηγός του φαινοτύπου του μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου. Αίμα. 2016;128(25):2960-2975.

11. Shen HH, Yang ΥΧ, Meng Χ, et αϊ. NLRP3: ένας πολλά υποσχόμενος θεραπευτικός στόχος για αυτοάνοσα νοσήματα. Autoimmun Rev. 2018;17:694-702.

12. Liu G, Chen X, Wang, Q, Yuan L. NEK7: ένας πιθανός στόχος θεραπείας για ασθένειες που σχετίζονται με το NLRP3-. BioScience Trends. 2020;14(2):74-82.

13. Wang C, McGraw KL, McLemore AF, et al. Οι διπλοί πυροπτωτικοί βιοδείκτες προβλέπουν την απόκριση των ερυθροειδών σε μη-del(5q) μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα χαμηλότερου κινδύνου που αντιμετωπίζονται με λεναλιδομίδη και ανασυνδυασμένη ερυθροποιητίνη. Αιματολογικά. 2022;107(3):737-739.

14. Nigrovic PA, Lee PY, Hoffman HM. Μονογενείς αυτοφλεγμονώδεις διαταραχές: εννοιολογική επισκόπηση, φαινότυπος και κλινική προσέγγιση. J Allergy Clin Immunol. 2020;146(5):925-937. 

15. Beck DB, Ferrada MA, Sikora KA, et al. Σωματικές μεταλλάξεις στο UBA1 και σοβαρή αυτοφλεγμονώδης νόσος από ενήλικες. N Eng J Med. 2020;383(27):2628-2638.

16. Dinarello, CA A, van de Meer J. Θεραπεία της φλεγμονής με τον αποκλεισμό της ιντερλευκίνης-1 σε ένα ευρύ φάσμα ασθενειών. Nat Rev Drug Discov. 2012; 11(8):633-652.

17. Fraison JB, Mekinian Α, Grignano Ε, et αϊ. Αποτελεσματικότητα της αζακιτιδίνης σε αυτοάνοσες και φλεγμονώδεις διαταραχές που σχετίζονται με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα και χρόνια μυελομονοκυτταρική λευχαιμία. Leuk Res. 2016;43:13-17.

18. Sharabi A, Tsokos M, Ding Y, et al. Ρυθμιστικά Τ κύτταρα στη θεραπεία ασθενειών. Nat Rev Drug Discov. 2018; 17(11): 823-844.

Peter L. Greenberg

Stanford Cancer Institute, Stanford, CA, Η.Π.Α

E-mail: PETER L. GREENBERG - peterg@stanford.edu

doi:10.3324/Haematol.2021.279419

For more information:1950477648nn@gmail.com