Ο ρόλος του PPAR Alpha στη διαμόρφωση της έμφυτης ανοσίας Μέρος 1

Αφηρημένη:

Ο υποδοχέας που ενεργοποιείται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισωμάτων είναι ένας ισχυρός ρυθμιστής του συστημικού και κυτταρικού μεταβολισμού και της ενεργειακής ομοιόστασης, αλλά καταστέλλει επίσης διάφορες φλεγμονώδεις αντιδράσεις. Σε αυτήν την ανασκόπηση, εστιάζουμε στον ρόλο του στη ρύθμιση της έμφυτης ανοσίας. Συγκεκριμένα, συζητάμε την αλληλεπίδραση PPAR με τη σηματοδότηση του φλεγμονώδους μεταγραφικού παράγοντα, τη σηματοδότηση υποδοχέα αναγνώρισης προτύπων και το ενδοκανναβινοειδές σύστημα. Παρουσιάζουμε επίσης παραδείγματα των ειδικών για το PPAR ανοσοτροποποιητικών λειτουργιών κατά τη διάρκεια παρασιτικών, βακτηριακών και ιικών λοιμώξεων, καθώς και προσεγγίζουμε διάφορα ζητήματα που σχετίζονται με διαδικασίες έμφυτης ανοσίας, όπως η παραγωγή αντιδραστικών ειδών αζώτου και οξυγόνου, η φαγοκυττάρωση και οι τελεστικές λειτουργίες του μακροφάγα, έμφυτα λεμφοειδή κύτταρα και μαστοκύτταρα. Τα περιγραφόμενα φαινόμενα ενθαρρύνουν την εφαρμογή ενδογενών και φαρμακολογικών αγωνιστών PPAR για την ανακούφιση των διαταραχών του ανοσολογικού υποβάθρου και την ανάπτυξη νέων διαλυμάτων που εμπλέκουν την ενεργοποίηση ή την καταστολή του PPAR.

Ο υποδοχέας που ενεργοποιείται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος (PPAR) είναι ένας σημαντικός μεταγραφικός παράγοντας που παίζει βασικό ρόλο στον κυτταρικό μεταβολισμό, την ανοσολογική ρύθμιση, τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση. Η σχέση μεταξύ PPAR και ανοσίας έχει μελετηθεί ευρέως, συμπεριλαμβανομένων των ακόλουθων σημείων: 1. Ρύθμιση του PPAR στα ανοσοκύτταρα: Το PPAR επηρεάζει την ένταση και την κατεύθυνση της ανοσοαπόκρισης επηρεάζοντας τη διαφοροποίηση, τον πολλαπλασιασμό και τη λειτουργία των ανοσοκυττάρων. Για παράδειγμα, ο PPAR μπορεί να αναστείλει τη λειτουργία των μακροφάγων Μ1 και να αυξήσει τον αριθμό και τη δραστηριότητα των μακροφάγων Μ2, αναστέλλοντας έτσι τη φλεγμονώδη απόκριση. 2. Ρύθμιση της φλεγμονώδους απόκρισης PPAR: Το PPAR εμπλέκεται στη ρύθμιση της φλεγμονώδους απόκρισης και της μετανάστευσης και διήθησης των ανοσοκυττάρων επειδή η φλεγμονώδης απόκριση είναι μια ανοσολογική απόκριση του σώματος σε μόλυνση και τραυματισμό. Η ενεργοποίηση του PPAR μπορεί να αναστείλει την ανάπτυξη φλεγμονωδών αποκρίσεων και να μειώσει τη βλάβη και τον πόνο που προκαλείται από τη φλεγμονή. Η ανοσία δεν είναι σημαντική μόνο σε αυτές τις πτυχές, αλλά πρέπει επίσης να βελτιώσουμε την ανοσία στην καθημερινή μας ζωή για να αποτρέψουμε την εισβολή του ιού. Βρήκαμε ότι το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά την ανοσία. Το Cistanche περιέχει μια ποικιλία βιολογικά ενεργών συστατικών, όπως πολυσακχαρίτες και δύο μανιτάρια Αυτά τα συστατικά μπορούν να διεγείρουν διάφορα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος και να αυξήσουν την ανοσοποιητική τους δραστηριότητα.

Κάντε κλικ στο συμπλήρωμα cistanche deserticola

Λέξεις-κλειδιά:

υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων. φαγοκυττάρωση; συνθάση νιτρικού οξειδίου; φαινοφιμπράτη; ελαιολαιθανολαμίδιο; παλμιτοϋλαιθανολαμίδη.

1. Εισαγωγή

Η έμφυτη ανοσία περιλαμβάνει ένα περίπλοκο σύνολο αμυντικών διεργασιών, οι οποίες είναι εξελικτικά πολύ παλιές και προέρχονται ταυτόχρονα με την ανάπτυξη πολυκύτταρων οργανισμών. Η άμυνα ενάντια στα εισβάλλοντα παθογόνα είναι ένας κρίσιμος φυσιολογικός μηχανισμός που εγγυάται την επιβίωση. Η ανάπτυξη αυτών των μηχανισμών είναι μια εκδήλωση μιας συνεχούς φυλής μεταξύ παθογόνων (συμπεριλαμβανομένων των μονοκύτταρων προ- και ευκαρυωτικών εισβολέων) και των ξενιστών. Οι βιολογικές διεργασίες που εμπλέκονται στην έμφυτη ανοσοαπόκριση είναι πολύ περίπλοκες και ρυθμίζονται αυστηρά σε πολλαπλά επίπεδα, επειδή μπορεί να είναι πολύ επιβλαβείς όταν μένουν χωρίς επίβλεψη. Οι πρόσφατες πρόοδοι στην αποσαφήνιση μιας τέτοιας ρύθμισης αποκάλυψαν ένα πυκνό δίκτυο συνδέσεων μεταξύ των λειτουργιών του ανοσοποιητικού κυττάρου, των οδών σηματοδότησης και του κυτταρικού μεταβολισμού. Ο υποδοχέας που ενεργοποιείται από πολλαπλασιαστή υπεροξισωμάτων (PPAR) έχει αναδειχθεί ως σημαντικός παράγοντας σε αυτό το δίκτυο και αυτή η ανασκόπηση στοχεύει να παρουσιάσει αρκετές πτυχές της εμπλοκής του στη ρύθμιση της έμφυτης ανοσίας.

2. Η νέα προοπτική για την έμφυτη ανοσία

Η έμφυτη ανοσία έχει εξελιχθεί ώστε να αντιδρά πολύ γρήγορα σε τραυματισμό ή εισβολή και περιλαμβάνει άμεση κινητοποίηση ενός ευρέος φάσματος φλεγμονωδών αποκρίσεων μάλλον χαμηλής ειδικότητας. Παραδοσιακά, η έλλειψη μνήμης θεωρούνταν ως ένα εγγενές χαρακτηριστικό της έμφυτης ανοσίας. Ωστόσο, πρόσφατες ανακαλύψεις σε αυτόν τον τομέα οδήγησαν σε μια ενδελεχή αναθεώρηση αυτής της εικόνας και σε μια παρουσίαση της έννοιας της «έμφυτης ανοσολογικής μνήμης» (ανασκόπηση στο [1]). Η έμφυτη ανοσολογική μνήμη διαφέρει ουσιαστικά από την προσαρμοστική της αντίστοιχη επειδή στερείται διαδικασιών σωματικής γονιδιακής αναδιάταξης και ειδικών υποδοχέων αναγνώρισης επιτόπων.

Λόγω της σταδιακής βελτίωσης ανάλογα με το ιστορικό των αλληλεπιδράσεων ξενιστή-παθογόνου, ονομάζεται επίσης «εκπαιδευμένη ανοσία», με τα γεγονότα γενετικού ανασυνδυασμού να αντικαθίστανται από την ανάπτυξη επιγενετικής αποτύπωσης ή/και αλλαγές στο μεταγραφικό του miRNA. Οι παρατηρήσεις της συμπεριφοράς των έμφυτων ανοσοκυττάρων κατά την έκθεση σε διάφορα άσχετα παθογόνα αποκάλυψαν το φαινόμενο «priming», όπου η προηγούμενη επαφή με ένα μικροβιακό συστατικό ρυθμίζει την απόκριση σε άλλες παθογόνες προκλήσεις [1,2]. Αυτή η διαμόρφωση μπορεί να σχηματίσει ένα συγκεκριμένο είδος διασταυρούμενης προστασίας, η οποία εκδηλώνεται με μια μη ειδική βελτιωμένη αντίσταση σε μια δεύτερη μόλυνση μετά από ένα επεισόδιο αναγνώρισης σχετιζόμενου με το παθογόνο μοριακό πρότυπο (PAMP) από υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων (PRRs) [2].

Τέτοια φαινόμενα έχουν αναφερθεί σε έντομα (Tenebrio Molitor larvae) [3], σε planaria (Schmitdtea mediterranea) [4] και στο στρείδι του Ειρηνικού Crassostrea gigas [5]. Συγκεκριμένα, τα ασπόνδυλα, τα οποία δεν διαθέτουν μηχανισμούς προσαρμοστικής ανοσίας με βάση τα λεμφοκύτταρα και βασίζονται αποκλειστικά σε έμφυτες αποκρίσεις για την καταπολέμηση λοιμώξεων, έχουν αναπτύξει υψηλό επίπεδο ποικιλομορφίας αλληλουχίας και δομικής πολυπλοκότητας των PRRs (π.χ. λεκτίνες, υποδοχείς τύπου Toll (TLRs) και NOD /Πρωτεΐνες που μοιάζουν με NLR (βλ. Ενότητα 4.4)), καθώς και διαλυτές ή εξωκυτταρικές πρωτεΐνες που σχετίζονται με το ινωδογόνο (FREPs) [6,7]. Η αναγνώριση των PAMPs, όπως οι -1, οι3-γλυκάνες και η πεπτιδογλυκάνη, ενεργοποιεί ειδικούς μηχανισμούς αντιμικροβιακών τελεστών ασπόνδυλων, για παράδειγμα, ενεργοποίηση της προφαινοοξειδάσης (και των σχετικών αιμοκυανινών) που καταλύουν το σχηματισμό μελανίνης από την αντιδραστική διυδροφαινυλική διυδροξίνη (DOP) Ενδιάμεσα προϊόντα DOPAquinone [8,9].

Τα τρία βασικά βήματα της έμφυτης απόκρισης είναι (1) η δημιουργία ενός φυσικού και χημικού φραγμού, (2) η αναγνώριση των ξένων εισβολέων και η διάκριση από τα «εαυτά» δομικά στοιχεία και (3) η φαγοκυττάρωση και η παραγωγή κυτταροτοξικών ενώσεων που βοηθούν στην καταστροφή καταποντίζονται σωματίδια ή απελευθερώνονται για να καταστρέψουν αντικείμενα πολύ μεγάλα για να φαγοκυτταρωθούν. Για παράδειγμα, διάφορα επιθηλιακά κύτταρα όχι μόνο σχηματίζουν ένα φυσικό φράγμα του επιθηλίου προστατεύοντας το σώμα από το εξωτερικό περιβάλλον, αλλά εκκρίνουν επίσης υδρολυτικά ένζυμα και συναγερίνες, όπως διάφορα αντιμικροβιακά πεπτίδια (AMPs) [10].

Για να γίνει διάκριση μεταξύ εαυτών και ξένων μορίων και κυττάρων, τα PRR δεσμεύουν συγκεκριμένα μόρια χαρακτηριστικά για ορισμένες ομάδες κοινών παθογόνων ιικής, βακτηριακής ή μυκητιακής προέλευσης, όπως τα νουκλεϊκά οξέα και τα συστατικά τους (π.χ. δίκλωνο RNA, μη μεθυλιωμένο CpG DNA που έρχεται σε επαφή, νουκλεοτίδια και νουκλεοσίδες), συστατικά σακχαριδικού κυτταρικού τοιχώματος (π.χ. πεπτιδογλυκάνη, λιποπολυσακχαρίτης, χιτίνη και ζυμοσάνη), φωσφολιπίδια (δηλαδή καρδιολιπίνη μικροβιακής προέλευσης) ή συγκεκριμένες πρωτεΐνες (π.χ. πεπτίδια που περιέχουν φορμυλομεθειονίνη και μαστιγίνη), συνήθως ως PAMP. Οι ίδιοι μηχανισμοί είναι υπεύθυνοι για την απόκριση στα διαταραγμένα κυτταρικά περιεχόμενα που απελευθερώνονται κατά τη νέκρωση, τα οποία είναι ανοσογόνα, όπως μιτοχονδριακά φορμυλιωμένα πεπτίδια, εσωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη που περιέχει καρδιολιπίνη και ATP (μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με βλάβη, DAMPs) [11,12]. Σε έναν εντοπισμό όπου λαμβάνει χώρα εισβολή ή στείρος τραυματισμός, πυροδοτείται η φαγοκυττάρωση που οδηγεί στην εξάλειψη του κινδύνου. Διενεργείται από επαγγελματικά φαγοκύτταρα (πολυμορφοπύρηνα ουδετερόφιλα, μονοπύρηνα μονοκύτταρα και μακροφάγα που κατοικούν στους ιστούς), παραεπαγγελματικά φαγοκύτταρα (δενδριτικά κύτταρα) και μη επαγγελματικά φαγοκύτταρα (επιθηλιακά κύτταρα και ινοβλάστες) [13,14].

Κατά τη διάρκεια της φαγοκυττάρωσης, τα καταπιεσμένα σωματίδια ή τα μικροβιακά κύτταρα πρέπει να καταστραφούν ενδοκυτταρικά από μια ποικιλία μικροβιοκτόνων μορίων που αποθηκεύονται σε κυτταροπλασματικούς κόκκους, όπως αντιμικροβιακά πεπτίδια (AMPs, π.χ. λευκοσιδίνη και ντεφενσίνες), πρωτεολυτικά ένζυμα (π.χ. , ζελατινάση και μεταλλοπρωτεϊνάσες), και δραστικό οξυγόνο, άζωτο και αλογονωμένα είδη [15]. Τα κυτταροτοξικά αντιδραστικά είδη οξυγόνου δημιουργούνται κατά τη διάρκεια αναπνευστικών εκρήξεων και περιλαμβάνουν το ανιόν υπεροξειδίου (O•−), που παράγεται από την οξειδάση NADPH, καθώς και το υπεροξείδιο του υδρογόνου που παράγεται από τη δισμουτάση υπεροξειδίου από το O•−. Η οξειδάση NADPH, η οποία συναρμολογείται από το διαμεμβρανικό κυτόχρωμα b558, πολυάριθμες υπομονάδες κυτοσολικής phox (οξειδάση φαγοκυττάρων) και μικρή GTPase Rac2, απελευθερώνει O•− απευθείας στο φαγόσωμα ή στον εξωκυτταρικό χώρο [16].

Ένα μικρό κλάσμα υπεροξειδίου (περίπου 1 τοις εκατό) μπορεί να προκαλέσει μια εξαιρετικά δραστική ρίζα υδροξυλίου σε αντίδραση με ιόντα σιδήρου (Fe3 plus) [16,17]. Η μυελοϋπεροξειδάση των ουδετερόφιλων χρησιμοποιεί υπεροξείδιο του υδρογόνου και αλογονίδια για να σχηματίσει υποχλωρώδη ή υποβρωμώδη οξέα, καθώς και χλωραμίνες με υψηλή βακτηριοκτόνο δράση. Τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα εκφράζουν επαγώγιμη συνθάση μονοξειδίου του αζώτου και παράγουν κυτταροτοξικό μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ) από αργινίνη. Κατά τη διάρκεια της ενεργού φάσης της οξειδωτικής έκρηξης, το ΝΟ, το οποίο διαχέεται ελεύθερα στις μεμβράνες, αντιδρά με το O•−, προκαλώντας υπεροξυνιτρώδες άλας (ONOO−), έναν ισχυρό οξειδωτικό παράγοντα ικανό να προκαλέσει νιτρική ή οξειδωτική βλάβη στις πρωτεΐνες και στα λιπίδια των μικροβιακών κυττάρων. 18]. Σε μεταγενέστερα στάδια της φαγοκυττάρωσης, το φαγόσωμα συντήκεται με ισχυρά όξινα λυσοσώματα για να σχηματίσει φαγολυσοσώματα τα οποία περιέχουν επίσης πολυάριθμα υδρολυτικά ένζυμα, όπως πρωτεϊνάσες, λιπάσες και λυσοζύμη.

3. Οι κύριοι πληθυσμοί των έμφυτων ανοσοκυττάρων

Τα επαγγελματικά φαγοκύτταρα, όπως τα ουδετερόφιλα, τα μονοκύτταρα/μακροφάγα ή τα μικρογλοία, παίζουν κεντρικό ρόλο στην έμφυτη ανοσία επειδή εκτελούν τόσο ρυθμιστικές όσο και τελεστικές εργασίες. Τα μακροφάγα των περιφερικών ιστών ανήκουν στο δικτυοενδοθηλιακό σύστημα και είναι γνωστά με διάφορες συνήθεις ονομασίες ανάλογα με τον εντοπισμό τους: κύτταρα Kupffer (ήπαρ), κύτταρα Langerhans (δέρμα), οστεοκλάστες (οστό) κ.λπ. Τα μικρογλοία είναι επίσης εξειδικευμένα φαγοκύτταρα μυελοειδούς προέλευσης που κατοικούν αποκλειστικά στο κεντρικό νευρικό σύστημα και μοιράζονται πολλά κοινά χαρακτηριστικά με τα μακροφάγα [19]. Η φαγοκυτταρική ικανότητα των μονοκυττάρων και των μακροφάγων που προέρχονται από μονοκύτταρα εξαρτάται από το πρότυπο έκφρασης συγκεκριμένων επιφανειακών δεικτών, καθώς και από τη φαινοτυπική τους πόλωση.

Μια πρόσφατη αναφορά [20] έδειξε ότι τα μακροφάγα M2 (διεγερμένα με IL-4 και IL-10) παρουσίασαν διπλάσια φαγοκυτταρική ικανότητα του E. coli από τα μακροφάγα M1 (IFN, διεγερμένα από LPS) και Το επίπεδο έκφρασης ενός επιφανειακού δείκτη CD209 συσχετίζεται άμεσα με υψηλή φαγοκυτταρική ικανότητα. Η πληθώρα των ερεθισμάτων καθορίζει ποιο μονοπάτι ακολουθεί το κύτταρο, που ονομάζεται «πόλωση». Μ1- πολωμένα μακροφάγα ανταποκρίνονται στη λεγόμενη «κλασική» ενεργοποίηση από τυπικές προφλεγμονώδεις κυτοκίνες, όπως η IFN, εκκρίνουν άλλους προφλεγμονώδεις παράγοντες (TNF, IL-1, IL-6 και IL{10} {11}}) και χημειοκίνες (π.χ. CCL1, CCL5 και CXCL10) για τη στρατολόγηση άλλων πληθυσμών λευκοκυττάρων και την απελευθέρωση κυτταροτοξικού ΝΟ (βλ. παρακάτω). Τα μακροφάγα Μ2 αντιπροσωπεύουν έναν αντίθετο, αντιφλεγμονώδη φαινότυπο ως αποτέλεσμα της λεγόμενης «εναλλακτικής» ενεργοποίησης από IL-4, IL-13, παρασιτικές (ελμινθικά, μυκητιασικές) λοιμώξεις ή ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες, όπως ως IL-10 και γλυκοκορτικοειδή. Εκφράζουν τον υποδοχέα μαννόζης (CD206) και την αργινάση-1 και εκκρίνουν την αντιφλεγμονώδη IL-10 κυτοκίνη, TGF- και τροφικές πολυαμίνες (πουτρεσκίνη, σπερμιδίνη κ.λπ.), συμβάλλοντας συλλογικά στην επίλυση της φλεγμονής και αναγέννηση ιστού [21,22]. Το παράδειγμα M1/M2 διευρύνθηκε πρόσφατα και εμπλουτίστηκε με περαιτέρω λεπτομέρειες, όπως η διαίρεση της ομάδας M2 σε πιο συγκεκριμένους φαινότυπους M2a, M2b, M2c και M2d [23,24]. Ωστόσο, επί του παρόντος επικρατεί η άποψη ότι, λόγω της πλαστικότητας των μακροφάγων, υπάρχει μάλλον μια συνέχεια φαινοτύπων παρά διακριτά, αποκλειστικά και περιορισμένα προφίλ κυττάρων [25].

Εκτός από τα προαναφερθέντα επαγγελματικά και μη φαγοκύτταρα, άλλοι κυτταρικοί πληθυσμοί συμμετέχουν στην έμφυτη άμυνα του ανοσοποιητικού, συγκεκριμένα, έμφυτα λεμφοειδή κύτταρα (ILCs) από λεμφική γενεαλογία και μαστοκύτταρα, ηωσινόφιλα, βασεόφιλα και μυελοειδή κατασταλτικά κύτταρα από [ 25]. Τα μαστοκύτταρα, που εκκρίνουν ηπαρίνη και ισταμίνη, βρίσκονται σε πολλούς ιστούς και όργανα, όπως ο συνδετικός ιστός, το δέρμα, οι πνεύμονες, ο γαστρεντερικός βλεννογόνος και κοντά στα αιμοφόρα αγγεία [26].

Τα κατασταλτικά κύτταρα που προέρχονται από μυελοειδή (MDSCs) σχηματίζουν έναν ετερογενή και πλαστικό πληθυσμό κυττάρων μυελοειδούς προέλευσης που αναστέλλουν τις αποκρίσεις των Τ-κυττάρων και μπορούν να προάγουν τη διαφοροποίηση προς Tregs [25,27]. Ως εκ τούτου, συμβάλλουν ενεργά στην επίλυση της φλεγμονής με το να στρατολογούνται στο σημείο της φλεγμονής από προφλεγμονώδεις κυτοκίνες, όπως η IL-6.

Η τελευταία, πιο πρόσφατα ανακαλυφθείσα και κάπως άπιαστη ομάδα έμφυτων τελεστών ανοσίας περιλαμβάνει τα λεγόμενα έμφυτα λεμφοειδή κύτταρα (ILCs) [25,28]. Δείχνουν ένα κοινό πρότυπο επιφανειακών δεικτών (CD45 συν CD127 συν CD3- CD19-) και χωρίζονται σε τρεις κύριες ομάδες (ILC1, ILC2 και ILC3) με βάση την έκφραση συγκεκριμένων παραγόντων μεταγραφής και ένα ξεχωριστό προφίλ εκκρινόμενων κυτοκινών [28. –30]. Τα φυσικά φονικά κύτταρα (NK) και τα μεγάλα κοκκώδη λεμφοκύτταρα (LGLs) ανήκουν στο ILC1 [31,32], ενώ τα κύτταρα ILC2 και ILC3 συνδέονται κυρίως με τους βλεννογόνους [29,33]. Τα κύτταρα ILC3 που προέρχονται από το εμβρυϊκό ήπαρ είναι μεταξύ των πρώτων λεμφοειδών κυττάρων που κατοικούν στη γαστρεντερική οδό και παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη της ανοχής στην κοινή μικροχλωρίδα [34,35]. Εκκρίνουν IL-17, IL-22 και επαγωγείς λεμφοειδούς ιστού (LTi), οι οποίοι είναι κρίσιμοι παράγοντες για τη διατήρηση της λειτουργίας του φραγμού του βλεννογόνου, τη διατήρηση της ισορροπίας μεταξύ της φλεγμονώδους απόκρισης σε παθογόνα μικρόβια και τη δημιουργία του ανεκτικού περιβάλλοντος για προβιοτικά βακτήρια [28,35]. Συλλογικά, τα κύτταρα ILC εμπλέκονται στο συντονισμό διαφόρων πτυχών της έμφυτης ανοσίας και συμβάλλουν στη ρύθμιση της ομοιόστασης του ανοσοποιητικού. Ως εκ τούτου, θεωρούνται ως ισοδύναμα των λεμφοκυττάρων Th στην προσαρμοστική ανοσία.

4. Υποδοχέας άλφα που ενεργοποιείται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος (PPAR) και ο ρόλος του στη φλεγμονή

Ο τραυματισμός του ιστού και η έναρξη της μόλυνσης προκαλούν αμέσως μια έμφυτη ανοσολογική απόκριση και πυροδοτούν τη φλεγμονή. Όπως επισημάνθηκε από τον Ρωμαίο μελετητή Aulus Cornelius Celsus τον πρώτο αιώνα, η τοπική οξεία φλεγμονή εκδηλώνεται με θερμότητα, ερύθημα, κούραση και όγκο, δηλαδή αυξημένη θερμοκρασία, ερυθρότητα, πόνο και οίδημα [36]. Αυτά τα συμπτώματα αντανακλούν τη δράση των προφλεγμονωδών λιπιδικών μεσολαβητών, της ισταμίνης και των κυτοκινών που απελευθερώνονται από λευκοκύτταρα που διεισδύουν στον ιστό που επάγουν αγγειοδιαστολή και αυξάνουν τη διαπερατότητα του ενδοθηλίου και την έκφραση των μορίων προσκόλλησης στην ενδοθηλιακή επιφάνεια και στην εξωκυτταρική μήτρα από κάτω. Αυτά τα συμβάντα οδηγούν σε εξαγγείωση των λευκοκυττάρων της κυκλοφορίας, χημειοταξία και συσσώρευση διάμεσου υγρού, προκαλώντας οίδημα (όγκο).

Η αυξημένη διάμεση ροή και η μεταβολική δραστηριότητα των πολλαπλασιαζόμενων κυττάρων δημιουργούν τοπική θερμότητα και έξαψη (θερμίδα και ερυθρά). Ο φλεγμονώδης πόνος (dolor) προκαλείται από την ενεργοποίηση του παροδικού υποδοχέα δυνητικού κατιόντος καναλιού βανιλλοειδούς υποοικογένειας 1 (TRPV1), το οποίο υπάρχει στους αισθητικούς νευρώνες του περιφερικού νευρικού συστήματος [37]. Η ενεργοποίηση του TRPV1 οδηγεί σε εισροή Ca2 plus και αποπόλωση της μεμβράνης, που ακολουθείται από το άνοιγμα των διαύλων νατρίου που καλύπτονται από τάση και τη δημιουργία ενός δυναμικού δράσης [37]. Οι υποδοχείς TRPV1 υπάρχουν όχι μόνο σε νευρώνες, αλλά και σε ανοσοεπαρκή κύτταρα (Τ λεμφοκύτταρα, μαστοκύτταρα), επιθήλια, κερατινοκύτταρα και αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα [38]. Τα κανάλια TRPV1 ενεργοποιούνται από διάφορους λιπιδικούς φλεγμονώδεις μεσολαβητές, όπως προϊόντα COX-2 (προσταγλανδίνες), προϊόντα λιποξυγενάσης 15-LOX (π.χ. 15-υδροϋπεροξυ εικοσατετραενοϊκό οξύ, 15-HPETE) , και πολυαμίνες μορίων που απελευθερώνονται μετά από κυτταρικό τραυματισμό, π.χ. ATP και αδενοσίνη [37]. Οι δεσμοί μεταξύ του PPAR και των μοριακών συμβάντων που προκαλούν φλεγμονή και αποτελούν τη βάση των κύριων συμπτωμάτων της περιγράφονται παρακάτω (Εικόνα 1).

4.1. PPAR ως πυρηνικός υποδοχέας που υπάρχει σε περιφερικούς ιστούς και ανοσοεπαρκή κύτταρα

Οι υποδοχείς που ενεργοποιούνται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισωμάτων (PPARs) ανήκουν σε μια οικογένεια πυρηνικών υποδοχέων που δρουν ως μεταγραφικοί παράγοντες που ενεργοποιούνται από λιποδιαλυτούς συνδέτες. Τέτοιοι συνδέτες μπορούν να διασχίσουν την πλασματική μεμβράνη απευθείας και να συνδεθούν με τις ενδοκυτταρικές πρωτεΐνες-στόχους. Οι PPAR αντιπροσωπεύονται από τρεις ισότυπους, PPAR, PPAR/δ, και PPAR, που κωδικοποιούνται από ξεχωριστά γονίδια. Παρουσιάζουν μοτίβα έκφρασης ειδικά για τον ιστό και διέπουν κυρίως τον μεταβολισμό των λιπιδίων, των υδατανθράκων και των αμινοξέων, καθώς και ασκούν άλλες πλειοτροπικές λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένων των ανοσοτροποποιητικών δραστηριοτήτων. Και οι τρεις ισότυποι PPAR παρουσιάζουν ισχυρές αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες και έχουν ισχυρό αντίκτυπο σε διάφορες πτυχές της φυσιολογίας του ανοσοποιητικού συστήματος. Σε αυτήν την ανασκόπηση, εστιάζουμε στον υποδοχέα άλφα που ενεργοποιείται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισωμάτων (PPAR), ο οποίος είναι ιδιαίτερα υπεύθυνος για τη ρύθμιση του καταβολισμού και της κετογένεσης των λιπαρών οξέων [39,40], εκτός από τη βαθιά συμμετοχή στη ρύθμιση της έμφυτης ανοσίας απαντήσεις. Παρακάτω, περιγράφουμε την ενεργή συμμετοχή του PPAR σε φυσιολογικές διεργασίες που λειτουργούν πίσω από και τα τέσσερα βασικά συμπτώματα της φλεγμονής, δηλαδή, ανακουφίζοντας το οίδημα και τον πόνο και συμβάλλοντας στην επίλυση της οξείας φάσης.

Ως μεταγραφικός παράγοντας, ο PPAR εμπλέκεται στην ενεργοποίηση της γονιδιακής μεταγραφής, η οποία πραγματοποιείται δεσμεύοντας το ετεροδιμερές του PPAR και τον υποχρεωτικό συνεργάτη pan-PPAR, τον υποδοχέα ρετινοειδούς Χ (RXR), σε συναινετικά μοτίβα στους προαγωγείς-στόχους. Το ενεργό ετεροδιμερές σχηματίζεται όταν και οι δύο εταίροι έχουν δεσμευμένους τους αγωνιστές τους. Οι πιο ισχυροί ενδογενείς αγωνιστές PPAR περιλαμβάνουν λιπαρά οξέα και τα παράγωγά τους: κορεσμένα στεατικά και παλμιτικά οξέα, λιπαρά ακυλαμίδια όπως ελαιοϋλοαιθανολαμίδιο (OEA) και παλμιτοϋλαιθανολαμίδιο (PEA), προϊόντα LOX όπως 5-(S)-HETE και 8-(S)-HETE, και λευκοτριένιο Β4 (LTB4) [41-44]. Υπάρχει ο μόνος καλόπιστος συνδετήρας RXR γνωστός μέχρι στιγμής, ο οποίος είναι το 9-cis-13,14-διυδρο ρετινοϊκό οξύ, που εντοπίστηκε επιτυχώς μετά από πολλά χρόνια αναζήτησης, ενώ 9- Το cis-retinoic acid, που χρησιμοποιείται συχνά πειραματικά, είναι ένας από τους πιο ισχυρούς φαρμακολογικούς αγωνιστές RXR [45,46]. Οι φαρμακολογικοί αγωνιστές PPAR, όπως οι φιμπράτες, χρησιμοποιούνται κλινικά για την ομαλοποίηση του προφίλ λιπιδίων του αίματος, ιδιαίτερα για χαμηλότερες συγκεντρώσεις χοληστερόλης και κλασμάτων λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας [47]. Η φαινοφιμπράτη και η γεμφιβροζίλη είναι τα πιο ευρέως συνταγογραφούμενα φάρμακα από την ομάδα της φιμπράτης και γενικά είναι πολύ καλά ανεκτά [48]. Ωστόσο, ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν χρόνια φιμπράτες, με τη μυοπάθεια και τη ραβδομυόλυση να είναι τα πιο κοινά προβλήματα [49]. Οι δομές των ενδογενών προσδεμάτων, καθώς και οι πιο σημαντικοί συνθετικοί αγωνιστές και ανταγωνιστές, παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.

Είναι ενδιαφέρον ότι, εκτός από τους ιστούς με υψηλό ποσοστό καταβολισμού λιπαρών οξέων, όπως το ήπαρ, ο καρδιακός μυς και τα νεφρά, το PPAR εκφράζεται γενικά σε CD45 συν λευκοκύτταρα [50], συμπεριλαμβανομένων πολλών έμφυτων πληθυσμών ανοσοκυττάρων: βασεόφιλα [51 ], ηωσινόφιλα [52], μονοκύτταρα και μακροφάγα [30,53-55], κύτταρα Kupffer [56], κύτταρα Langerhans [57], οστεοκλάστες [58] και μικρογλοία [59]

Οι κλασσικοί στόχοι PPAR περιλαμβάνουν τα γονίδια που κωδικοποιούν ένζυμα από τη μιτοχονδριακή και υπεροξισωμική οξείδωση λιπαρού οξέος (ακυλο-CoA αφυδρογονάσες, ακυλο-CoA οξειδάσες), ω-οξείδωση και ω-υδροξυλίωση (κυτοχρώματα P450) και κετογένεση ({{7} }υδροξυ3μεθυλγλουταρυλ-CoA συνθάση) [60-62]. Είναι σημαντικό, εκτός από αυτόν τον κανονικό τρόπο δράσης, το PPAR μπορεί να μετακαταστήσει ορισμένα γονίδια μέσω τουλάχιστον τριών μηχανισμών [63]: (i) έναρξη αλληλεπιδράσεων πρωτεΐνης-πρωτεΐνης και δέσμευση συνενεργοποιητών που είναι κοινοί στο PPAR και σε άλλες οδούς, (ii) διασταυρούμενη -σύζευξη του συμπλέγματος PPAR/RXR με άλλους μεταγραφικούς παράγοντες, η οποία οδηγεί σε αμοιβαία διασταυρούμενη αναστολή και των δύο πρωτεϊνών που συμμετέχουν και (iii) παρεμβολή με πρωτεΐνες μετατροπής σήματος, δηλαδή, όπου το σύμπλεγμα PPAR/RXR αναστέλλει τη φωσφορυλίωση του καταρράκτη MAP-κινάσης μέλη.

4.2. PPAR -Διαμεσολαβούμενη Μετακαταστολή των Κύριων Φλεγμονωδών Παραγόντων Μεταγραφής

Η μετακατασταλτική δραστηριότητα προς τον πυρηνικό παράγοντα κΒ (NF-κB), την πρωτεΐνη ενεργοποίησης (AP-1) και τους μετατροπείς σήματος και τους ενεργοποιητές της μεταγραφής (STATs) είναι υπεύθυνη για τη βαθιά αντιφλεγμονώδη δράση του PPAR. Ο PPAR αλληλεπιδρά φυσικά με τον τομέα ομολογίας Rel του p65 μέσω του C-τερματικού του θραύσματος και ταυτόχρονα δεσμεύει το τμήμα που ανταποκρίνεται στο JNK του c-Jun με το Ν-τερματικό του θραύσμα (Εικόνα 2α) [65]. Ο σχηματισμός αυτού του συμπλόκου απομονώνει τα p65 και c-Jun από τη δέσμευση στον προαγωγέα IL{-6 και αποκλείει την παραγωγή IL-1-επαγόμενης από IL-6. Η άμεση ανασταλτική αλληλεπίδραση μεταξύ του PPAR και της υπομονάδας p65 NF-κB αναφέρθηκε επίσης στα καρδιομυοκύτταρα [66]. Σε αυτή την περίπτωση, η sirtuin 1 (Sirt1) ξεκίνησε τον σχηματισμό του συμπλέγματος Sirt1–PPAR – p65, το οποίο οδήγησε σε εξαρτώμενη από PPAR αδρανοποίηση της p65 και μετακαταστάλιση των προφλεγμονωδών γονιδίων που ρυθμίζονται από NF-κB, όπως η χημειοελκυστική πρωτεΐνη μονοκυττάρων 1 (MCP1, Εικόνα 2β) [66]. Το Sirt1 προκάλεσε αποακετυλίωση της ρ65, η οποία επίσης βλάπτει τη δραστηριότητα του NF-κΒ επειδή απαιτείται ακετυλίωση για τη δραστηριότητά του [67]. Το αποτέλεσμα αποακετυλίωσης απουσίαζε μετά τη θεραπεία με ανταγωνιστή PPAR GW6471 ή σε κύτταρα PPAR −/−, γεγονός που υποδηλώνει συμμετοχή PPAR [66].

Ένας επιπρόσθετος μηχανισμός είναι υπεύθυνος για την παρεμβολή του PPAR στο μονοπάτι NF-κB ταυτοποιήθηκε επίσης στα ηπατοκύτταρα, όπου ο PPAR δέσμευε και μετενεργοποίησε τον αναστολέα NF-κB άλφα (ΙκΒ), ο οποίος αύξησε την ποσότητα αυτής της πρωτεΐνης [68]. Το συσσωρευμένο IκB δεσμεύει τον NF-κB, καλύπτοντας έτσι το σήμα πυρηνικού εντοπισμού του, το οποίο τον δεσμεύει στο κυτταρόπλασμα και μπλοκάρει τη δραστηριότητά του ως παράγοντα μεταγραφής [69]. Ο PPAR ήταν επίσης υπεύθυνος για τη μειωμένη φωσφορυλίωση των υπομονάδων NF-κΒ p65 και p50 [68], το οποίο ήταν ένα άλλο γεγονός με αρνητικό αντίκτυπο στη δραστηριότητα του NF-κB επειδή η φωσφορυλίωση των υπομονάδων του είναι απαραίτητη για τη βέλτιστη λειτουργία τους [70]. Η παρέμβαση του PPAR με τη δράση του NF-κB εμπόδισε την έκφραση της IL{12}}επαγόμενης από την IL-6 στους ιστούς του ήπατος (Εικόνα 2γ) [68].

Ο ανταγωνισμός μεταξύ PPAR και NF-κB και AP-1 αποτελεί τη βάση του αποκλεισμού της έκφρασης προφλεγμονωδών κυτοκινών και πρωτεϊνών τελεστών σε διάφορα κυτταρικά και ζωικά μοντέλα. Ο συνδέτης PPAR K-111 (2,2-διχλωρο-12-(4-χλωροφαινυλ)-δωδεκανοϊκό οξύ) ανέστειλε την επαγόμενη από LPS παραγωγή IL-6 σε Raw 264.7 μακροφάγους σε το επίπεδο mRNA και πρωτεΐνης [71]. Αυτό το αποτέλεσμα ασκήθηκε μέσω της αναστολής της ενεργοποιημένης από το στρες πρωτεϊνικής κινάσης (SAPK)/c-Jun N-τερματικής κινάσης (JNK), της φωσφορυλίωσης του NF-κB p65 και της επαγωγής του επιπέδου πρωτεΐνης IκB [71]. Η ενεργοποίηση του PPAR στα μονοκύτταρα αποδείχθηκε ότι αναστέλλει την επαγόμενη από LPS ή IL-1 - έκφραση του παράγοντα ιστού (TF), μιας μεμβρανικής γλυκοπρωτεΐνης υπεύθυνης για την έναρξη του καταρράκτη πήξης [72,73]. Ο μηχανισμός περιλάμβανε έναν προαναφερθέντα αποκλεισμό της δραστηριότητας του προαγωγέα γονιδίου στόχου μέσω του ανταγωνισμού μεταξύ PPAR και NFκB και AP-1 [72].

Οι ιντερλευκίνες που απελευθερώνονται από τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος ασκούν τις βιολογικές τους λειτουργίες μέσω συγκεκριμένων υποδοχέων κυτταρικής επιφάνειας, οι οποίοι μεταφέρουν σήματα μέσω της οικογένειας κινασών Janus (JAK) και των παραγόντων μεταγραφής STAT φωσφορυλίωσης [74]. Διάφορες πρωτεΐνες STAT ρυθμίζονται αρνητικά από το PPAR. Για παράδειγμα, περιγράφηκε μια αμφίδρομη διασταυρούμενη ανασταλτική σχέση μεταξύ PPAR και STAT5b [75-77]. Το STAT5b είναι υπεύθυνο για τη μετάδοση σήματος από τον υποδοχέα IL-2 [78]. Η IL-2 είναι μια πολύ σημαντική κυτοκίνη, ζωτικής σημασίας τόσο για την έμφυτη όσο και για την προσαρμοστική ανοσία, είναι απαραίτητη για τον πολλαπλασιασμό και την ωρίμανση των κυττάρων ΝΚ, καθώς και για την προώθηση της ανάπτυξης, της διαφοροποίησης και της προφλεγμονώδους απόκρισης των κυττάρων Th1 και Th2 [78, 79].

4.3. PPAR και φλεγμονώδεις μεσολαβητές λιπιδίων

Ένας άλλος σημαντικός μηχανισμός της αντιφλεγμονώδους δράσης του PPAR περιλαμβάνει τον καταβολισμό λιπιδικών μεσολαβητών, όπως το λευκοτριένιο Β4 (LTB4). Η κομψή μελέτη των Devchand και συνεργατών [80] αποκάλυψε ότι το LTB4 είναι ένας ισχυρός και ειδικός συνδέτης PPAR που επάγει την έκφραση των μεταενεργοποιημένων με PPAR γονιδίων του μονοπατιού υπεροξισωμικής οξείδωσης, δηλαδή της οξειδάσης ακυλ-CoA, το οποίο είναι ένα ένζυμο περιορισμού του ρυθμού Καταβολισμός LTB4. Τα ποντίκια PPAR −/− που υποβλήθηκαν σε τοπική εφαρμογή 5-φλεγμονώδους παράγοντα που επάγει το LOX και LTB4 εμφάνισαν σημάδια φλεγμονής ιστού πολύ περισσότερο (κατά περίπου 30–40 τοις εκατό ) από τα ποντίκια wt, τα οποία ήταν σε θέση να καθαρίσουν το LTB4 από την κυκλοφορία πολύ πιο γρήγορα [80]. Αυτό το πείραμα απεικονίζει τη σημασία του PPAR στην επίλυση της φλεγμονής. Αυτός ο ρόλος του PPAR είναι απαραίτητος για τη ρύθμιση της έμφυτης ανοσολογικής απόκρισης, επειδή οι προφλεγμονώδεις λιπιδικοί μεσολαβητές, όπως το LTB4, δεν είναι μόνο ισχυροί χημειοτακτικοί παράγοντες για τα ουδετερόφιλα και άλλα λευκοκύτταρα, αλλά διευκολύνουν επίσης την εξαγγείωση και τη διαπήδηση των PMN στην τοπική θέση της φλεγμονής. και αυξάνουν την αγγειακή διαπερατότητα σε αυτή την περιοχή [81,82].

Περιορίζοντας τη διάρκεια του LTB4, το PPAR ανακουφίζει τρία από τα τέσσερα συμπτώματα φλεγμονής (θερμότητα, έξαψη και οίδημα). Επιπλέον, τα PMN δεν είναι μόνο αποδέκτες σημάτων LTB4, αλλά ενεργοποιούνται επίσης για την παραγωγή του μέσω ενός βρόχου θετικής αυτοκρινούς ανάδρασης [83]. Επομένως, η ρυθμιζόμενη από το PPAR κάθαρση LTB4 προστατεύει από μια υπερβολική φλεγμονώδη απόκριση και τη μετάβασή της από μια οξεία σε μια καταστροφική χρόνια κατάσταση. Τα άλλα εικοσανοειδή, τα προϊόντα είτε του COX, δηλαδή των προσταγλανδινών PGD1, PGD2, PGA1 και PGA2, είτε του 5-LOX προϊόντος 8-(S)-HETE, ενεργοποιούν επίσης το PPAR [84], το οποίο ανοίγει τη δυνατότητα τροποποίησης της επίδρασής τους στα κύτταρα με έκφραση PPAR, είτε σε ανοσοεπαρκή κύτταρα, όπως μονοκύτταρα/μακροφάγα που εκφράζουν υψηλά επίπεδα αυτού του υποδοχέα, είτε στον φλεγμονώδη ιστό. Αυτή η δραστηριότητα συμβάλλει στην προστασία των ιστών από φλεγμονώδεις βλάβες και διευκολύνει την αναγέννηση.

4.4. PPAR Crosstalk με υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων

Τα σπονδυλωτά εκμεταλλεύονται τις λειτουργίες PRR και τις χρησιμοποιούν για να αισθανθούν όλα τα είδη παραγόντων που προκαλούν ομοιοστατική ανισορροπία των ιστών. Οι υποδοχείς PRR ενεργοποιούνται από τις πολυάριθμες ενώσεις που περιλαμβάνουν συγκεκριμένες δομικές οντότητες που αναφέρονται ως μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με μικροβία (MAMPs) ή μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με βλάβη (DAMPs). Αρκετοί τύποι PRRs είναι ευρέως παρόντες τόσο σε κύτταρα του ανοσοποιητικού όσο και σε μη ανοσοποιητικά κύτταρα και η ενεργοποίησή τους πυροδοτείται από επαφές με μικροοργανισμούς, ιούς και ορισμένα θραύσματα κατεστραμμένων κυττάρων ή μια αλλαγή στη λειτουργία των κυτταρικών συστατικών (π.χ. δυσλειτουργία κυτταροσκελετού ή μιτοχονδρίων ή ενδοπλασματική δικτυωτό στρες) είναι ο κύριος πυροδότης της έμφυτης ανοσολογικής απόκρισης [85]. Τα PRR μπορούν να χωριστούν σε τέσσερις κύριες υποοικογένειες: τους υποδοχείς τύπου Toll (TLRs), τον τομέα ολιγομερισμού που δεσμεύει νουκλεοτίδια (NOD) – υποδοχείς που περιέχουν επαναλαμβανόμενους πλούσιους σε λευκίνη (LRR), το γονίδιο που επάγεται από ρετινοϊκό οξύ { {8}}όπως οι υποδοχείς (RLRs) και οι υποδοχείς λεκτίνης τύπου C (CLRs) [11]. Ωστόσο, ορισμένες άλλες κυτταρικές πρωτεΐνες μπορούν να χρησιμεύσουν ως PRR σε ορισμένες περιπτώσεις, π.χ. το γλυκολυτικό ένζυμο, η εξοκινάση II, που μπορεί να εντοπίσει το μικροβιακό σάκχαρο, τη Ν-ακετυλογλυκοζαμίνη, όταν αυτό το δομικό στοιχείο της πεπτιδογλυκάνης συμβαίνει να υπάρχει στο κυτταρόπλασμα [{{ 12}}]. Σε αυτήν την ενότητα, εξετάζουμε το ερώτημα πώς μπορεί να εμπλέκεται το PPAR στη διαδικασία αναγνώρισης MAMP και DAMP σε διάφορους ιστούς και κύτταρα.

Οι αξιοσημείωτες πληροφορίες για τη διαφωνία TLR και PPAR προέρχονται από τις μελέτες σε ποντίκια PPAR knockout (KO) και κύτταρα που προέρχονται από αυτά τα ζώα. Τα μακροφάγα του παχέος εντέρου από ποντικούς ΚΟ δεν παρήγαγαν τη ρυθμιστική IL-10, αλλά έκκρισαν IL-6, IL-1 και IL-12, ισχυρούς επαγωγείς της διαφοροποίησης Th1 και Th17. Επιπλέον, τα έμφυτα ανοσοκύτταρα ILC3 που απομονώθηκαν από το κόλον των ποντικών PPAR KO παράγουν χαμηλότερα επίπεδα IL-22 σε σύγκριση με αυτά από ποντίκια WT, γεγονός που έχει ως αποτέλεσμα την εξασθενημένη έκκριση αντιμικροβιακών πεπτιδίων και τη συγγενή δυσβίωση. Αυτό υποδηλώνει ότι το PPAR ρυθμίζει τις λειτουργίες του τελεστή ILC3, οι οποίες είναι σημαντικές τόσο για την καταπολέμηση των λοιμώξεων όσο και για τη διατήρηση της ανοχής στην κοινή μικροχλωρίδα. Η απουσία PPAR επηρεάζει τη σύνθεση των ειδών του μικροβιώματος και οδηγεί σε αυξημένη αναπαράσταση τμηματοποιημένων νηματωδών βακτηρίων (SFB). Όλα αυτά τα γεγονότα καθιστούν τα ποντίκια KO επιρρεπή στην ανάπτυξη φλεγμονής του εντέρου και αποτελούν έμμεση απόδειξη του κρίσιμου ρόλου της ενεργοποίησης του PPAR στην ανοσολογική ομοιόσταση του εντέρου [30].

Είναι ευρέως γνωστό ότι οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ της μικροχλωρίδας και των εντερικών κυττάρων εμπλέκουν υποδοχείς τύπου Toll [87], π.χ., το SFB ρυθμίζει τη διαδικασία της διαφοροποίησης Th17 στο έντερο μέσω ενεργοποίησης του TLR5 από τη μαστιγίνη [88] και του συνδέτη TLR4 LPS από το Gram- Τα αρνητικά βακτήρια διεγείρουν τη διαφοροποίηση Th17 in vitro [89]. Φαίνεται ότι αυτά τα συμβάντα μπορούν να διαμορφωθούν από συνδέτες PPAR. Συνεπώς, αποδείχθηκε ότι τα μακροφάγα από ποντίκια PPAR νοκ-άουτ χαρακτηρίζονται από υψηλότερα επίπεδα έκφρασης mRNA για τις προφλεγμονώδεις κυτοκίνες IL1 και IL6, καθώς και για COX-2 και NF-κB (ρ65) κατά τη διέγερση του συνδέτη TLR4 (LPS 50 ng/mL, 5 ώρες), σε σύγκριση με κύτταρα άγριου τύπου. Φαίνεται ότι η ανεπάρκεια PPAR επιταχύνει τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις που προκαλούνται από το LPS σε μακροφάγα ποντικού [54]. Μια άλλη μελέτη σε ποντίκια PPAR KO έδειξε ότι το PPAR ήταν απαραίτητο για την αντιφλεγμονώδη δράση των οξέων ασκήσεων. Η απουσία του προκάλεσε υπερέκφραση προφλεγμονωδών κυτοκινών σε μακροφάγα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με LPS που απομονώθηκαν από ποντίκια 24 ώρες μετά την άσκηση [90].

Οι συνδέτες TLR μπορούν να ρυθμίσουν τη δραστηριότητα του PPAR και οι αγωνιστές PPAR επηρεάζουν την έκφραση των TLR, καθώς και τις πρωτεΐνες που εμπλέκονται στη σηματοδότηση από τους TLR σε διάφορα κύτταρα τόσο ανοσοποιητικού όσο και μη ανοσοποιητικού τύπου. Οι Becker et al. μελέτησε τη συμμετοχή του LPS στη ρύθμιση του PPAR στους πνεύμονες ποντικού και έδειξε ότι 24 ώρες μετά από μια παρατεταμένη πρόκληση LPS (ημερήσια ενδορρινική χορήγηση 1 μg LPS για 4 διαδοχικές ημέρες), έλαβε χώρα βαθιά αναστολή της έκφρασης mRNA του PPAR [91]. Το LPS, η πεπτιδογλυκάνη και η μαστιγίνη (προσδέματα των TLR4, TLR1/2 και TLR5, αντίστοιχα) κατέστειλαν έντονα τη δραστηριότητα PPAR σε αστροκύτταρα αρουραίου που δρουν στα επίπεδα έκφρασης mRNA και πρωτεΐνης [92]. Από την άλλη πλευρά, φάνηκε ότι η φαινοφιμπράτη, ένας φαρμακολογικός αγωνιστής PPAR, ανέστειλε σημαντικά την έκφραση mRNA των TLR4, MYD{10}} και NF-κB, καθώς και την παραγωγή TNF, σε κύτταρα που διεγείρονται από μελάνωμα ποντικού B16F10 [ 93]. Η ισχυρή σχέση μεταξύ του TLR4 και της οδού σηματοδότησης PPAR αποδείχθηκε επίσης ξεκάθαρα σε ένα μοντέλο ραγοειδίτιδας που προκαλείται από ενδοτοξίνες. Αυτή η μελέτη πρότεινε ότι η φαινοφιμπράτη μπορεί επίσης να εξασθενίσει την επαγόμενη από το LPS παραγωγή κυτοκίνης, να αναστείλει τη σηματοδότηση NF-κB και να καταστέλλει την έκφραση TLR4 σε επιθηλιακά κύτταρα χρωστικής του αμφιβληστροειδούς. Ταυτόχρονα, το LPS θα μπορούσε να δράσει ως άμεσος ανταγωνιστής PPAR σε μια κυτταρική σειρά αναφοράς PPAR [94]. Όλα αυτά τα πειραματικά συνηγορούν σε έναν λεπτό συντονισμό και πολύπλοκη αλληλεπίδραση μεταξύ της ενεργοποίησης του PPAR και της οδού σηματοδότησης TLR, που απαιτείται για την ομοιοστατική ισορροπία μεταξύ της ενεργοποίησης και της επίλυσης της φλεγμονώδους απόκρισης στους ιστούς.

4.5. PPAR και τον Κανονισμό των Φλεγμονωδών Σωμάτων

Τα φλεγμονοσώματα, οι σύνθετες μοριακές πλατφόρμες που σχηματίζονται στο κυτταρόπλασμα (κυρίως σε μακροφάγα, αλλά και σε άλλα μη ανοσοκύτταρα, όπως ενδοθηλιακά και επιθηλιακά κύτταρα που συναντούν διάφορα DAMPs και MAMPs), θεωρούνται πλέον το βασικό στοιχείο της έμφυτης ανοσίας. Είναι τα πολυπρωτεϊνικά σύμπλοκα που αποτελούνται από κυτταροπλασματικούς αισθητήρες (κυρίως μέλη της οικογένειας NLR), προσαρμοστικές πρωτεΐνες (σχετιζόμενη με την απόπτωση πρωτεΐνη τύπου speck, ASC ή PY-CARD) και τελεστές (όπως ο πρόδρομος πρωτεϊνάσης κυστεΐνης ή η προκασπάση{{4 }}). Στην περίπτωση ορισμένων μη συμβατικών φλεγμονοσωμάτων, η προκασπάση-1 αντικαθίσταται από την προκασπάση-11 σε κύτταρα ποντικού και την προκασπάση 4/5 στα ανθρώπινα κύτταρα. Ο σχηματισμός συμπλόκου επιτρέπει την πρωτεόλυση των pro-IL1 και pro-IL18 και την απελευθέρωση ενεργών κυτοκινών στο κυτταρικό μικροπεριβάλλον και στην κυκλοφορία του αίματος, η οποία οδηγεί σε τοπική ή συστηματική φλεγμονή [95].

Εναλλακτικά, ο σχηματισμός φλεγμονώδους προκαλεί μια αλυσίδα γεγονότων που οδηγούν σε πυρόπτωση - τον ειδικό τύπο προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου που συνδέεται με μια φλεγμονώδη κατάσταση. Οι μοριακοί μηχανισμοί που συμβάλλουν στη δραστηριότητα του φλεγμονώδους δεν είναι ακόμη πλήρως κατανοητοί, αλλά πιστεύεται ότι η διαδικασία σχηματισμού τους απαιτεί δύο διαδοχικά σήματα, π.χ. δέσμευση LPS στο TLR4 στην κυτταρική μεμβράνη ως το κύριο σήμα και εκροή K συν, την κυτταροπλασματική απελευθέρωση των λυσοσωμικών καθεψινών, ή παραγόντων που προέρχονται από μιτοχόνδρια και της παραγωγής αντιδραστικών ειδών οξυγόνου ως δευτερεύον σήμα [96]. Η ρύθμιση της ενεργοποίησης του φλεγμονώδους μπορεί να συμβεί και στα δύο σήματα στο μετα-μεταγραφικό και στο μετα-μεταφραστικό επίπεδο [97].

Σε ορισμένα ζωικά μοντέλα αποδείχθηκε ότι η ενεργοποίηση PPAR μπορεί να καταστείλει σε βάθος τον τραυματισμό των ιστών που προκαλείται από φλεγμονές, συμβάλλοντας έτσι στην επίλυση της φλεγμονής. Αυτό μπορεί να αποδοθεί εν μέρει στην καθοδική ρύθμιση της έκφρασης TLR από το PPAR και στην παρέμβαση στο πρωταρχικό στάδιο της ενεργοποίησης του φλεγμονώδους σώματος. Ωστόσο, σε ποντίκια PPAR KO με φλεγμονή των πνευμόνων που προκαλείται από την εισαγωγή Pseudomonas aeruginosa, σημαντική αύξηση στην έκφραση των NLRP-3, ASC-1 και κασπάσης-1, σε σύγκριση με μολυσμένα wt ποντίκια, παρατηρήθηκε [98]. Αυτό δείχνει ότι το υπόβαθρο έκφρασης PPAR είναι επίσης σημαντικό για την παροχή φλεγμονωδών δομικών στοιχείων.

Η οξεία ηπατική βλάβη είναι μια ασθένεια που συνδέεται στενά με τη φλεγμονώδη δραστηριότητα του NLPR3. Στο πλαίσιο αυτής της παθολογίας, οι Brocker et al. πρότεινε έναν μηχανισμό που συνδέει τη νηστεία, το PPAR και τη μείωση της φλεγμονής και του τραυματισμού του ήπατος. Έδειξαν ότι το μακρύ μη κωδικοποιητικό γονίδιο RNA Gm15441 περιείχε μια θέση δέσμευσης PPAR εντός του προαγωγέα του και η έκφραση RNA του Gm15441 ενεργοποιήθηκε από τον συνδέτη PPAR Wy-14643. Το Gm15441 κατέστειλε το αντιπληροφοριακό του αντίγραφο, κωδικοποιώντας μια πρωτεΐνη που αλληλεπιδρά με θειορεδοξίνη (TXNIP). Αυτό στη συνέχεια μείωσε την διεγειρόμενη από το TXNIP ενεργοποίηση φλεγμονώδους NLRP3 (Εικόνα 2δ) [99].

Επιπλέον, αποδείχθηκε ότι το OEA, ένα ενδογενές βιοδραστικό λιπίδιο και ένας φυσικός συνδέτης του PPAR, εμπόδισε τη βλάβη των ιστών στην έναρξη της οξείας ηπατικής βλάβης που προκαλείται από LPS/D-γαλακτοζαμίνη (D-Gal). Η χορήγηση OEA αύξησε την έκφραση PPAR σε ήπαρ ποντικού που υποβλήθηκε σε θεραπεία LPS/D-Gal. Με τη σειρά τους, τα επίπεδα ηπατικής πρωτεΐνης των συστατικών του φλεγμονώδους IL-1 και NLRP3, της πρωτεΐνης NLRP3 και της προ-κασπάσης-1, ενισχύθηκαν μετά την ένεση LPS/D-Gal σε ποντικούς. Η αύξηση αυτών των πρωτεϊνών μετριάστηκε από την προσθήκη OEA στη δίαιτα [100]. Τα αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα της ΟΕΑ ήταν επίσης εμφανή σε κολίτιδα ποντικών που προκαλείται από θειική δεξτράνη (DSS) και η επίδραση προκλήθηκε από την αναστολή των εξαρτώμενων μονοπατιών NLRP3, NF-κB ή MyD88- [101].

For more information:1950477648nn@gmail.com