Η μελατονίνη ως συνεπικουρικό στη θεραπεία ασθενών με ινομυαλγία Μέρος 1

Αφηρημένη:Το σύνδρομο ινομυαλγίας (FMS) είναι ένα χρόνιο ευρέως διαδεδομένο σύνδρομο πόνου που συνοδεύεται από κόπωση, διαταραχές ύπνου, άγχος, κατάθλιψη, έλλειψη συγκέντρωσης και νευρογνωστική εξασθένηση. Καθώς τα διαθέσιμα φάρμακα δεν είναι απολύτως επιτυχή έναντι αυτών των συμπτωμάτων και συχνά έχουν αρκετές παρενέργειες, πολλοί επιστήμονες έχουν αναλάβει το καθήκον να αναζητήσουν μη φαρμακολογικές θεραπείες. Πολλά από τα συμπτώματα που σχετίζονται με το FMS έχουν προταθεί ότι σχετίζονται με ένα αλλοιωμένο πρότυπο ενδογενούς μελατονίνης. Η μελατονίνη εμπλέκεται στη ρύθμιση πολλών φυσιολογικών διεργασιών, συμπεριλαμβανομένων των κιρκάδιων ρυθμών, του πόνου, της διάθεσης και της οξειδωτικής καθώς και ανοσοτροποποιητικής ισορροπίας. Προκαταρκτικές κλινικές μελέτες έχουν υποστηρίξει ότι η χορήγηση διαφορετικών δόσεων μελατονίνης σε ασθενείς με FMS μπορεί να μειώσει τα επίπεδα πόνου και να βελτιώσει τις διαταραχές της διάθεσης και του ύπνου. Επιπλέον, η συνολική αντιοξειδωτική ικανότητα, τα επίπεδα 6-σουλφατοξυμελατονίνης και κορτιζόλης στα ούρα και άλλες βιολογικές παράμετροι βελτιώνονται μετά την κατάποση μελατονίνης. Πρόσφατες έρευνες έχουν προτείνει μια παθοφυσιολογική σχέση μεταξύ της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας, του οξειδωτικού στρες και του FMS εξετάζοντας ορισμένες πρωτεΐνες που εμπλέκονται στη μιτοχονδριακή ομοιόσταση σύμφωνα με την αιτιοπαθογένεση αυτού του συνδρόμου. Αυτές οι βελτιώσεις ασκούν θετικά αποτελέσματα στην ποιότητα ζωής των ασθενών με FMS, υποδηλώνοντας ότι η χρήση της μελατονίνης ως συνεπικουρικού μπορεί να είναι μια επιτυχημένη στρατηγική για τη διαχείριση αυτού του συνδρόμου.

Το Cistanche μπορεί να δράσει ως ενισχυτικό κατά της κούρασης και αντοχής και πειραματικές μελέτες έχουν δείξει ότι το αφέψημα του Cistanche tubulosa θα μπορούσε να προστατεύσει αποτελεσματικά τα ηπατικά κύτταρα και τα ενδοθηλιακά κύτταρα που έχουν υποστεί βλάβη σε ποντίκια που κολυμπούν με βάρος, να ρυθμίσει προς τα πάνω την έκφραση του NOS3 και να προάγει το ηπατικό γλυκογόνο. σύνθεση, ασκώντας έτσι αποτελεσματικότητα κατά της κόπωσης. Το πλούσιο σε φαινυλαιθανοειδή γλυκοσίδη εκχύλισμα Cistanche tubulosa θα μπορούσε να μειώσει σημαντικά τα επίπεδα κρεατινικής κινάσης, γαλακτικής αφυδρογονάσης και γαλακτικού ορού και να αυξήσει τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης (HB) και γλυκόζης σε ποντικούς ICR, και αυτό θα μπορούσε να διαδραματίσει έναν ρόλο κατά της κόπωσης μειώνοντας τη μυϊκή βλάβη και καθυστερώντας τον εμπλουτισμό γαλακτικού οξέος για αποθήκευση ενέργειας σε ποντίκια. Το Compound Cistanche Tubulosa δισκία παρέτεινε σημαντικά τον χρόνο κολύμβησης που φέρουν βάρος, αύξησε το ηπατικό απόθεμα γλυκογόνου και μείωσε το επίπεδο ουρίας στον ορό μετά την άσκηση σε ποντίκια, δείχνοντας την αντικαταθλιπτική του δράση. Το αφέψημα του Cistanchis μπορεί να βελτιώσει την αντοχή και να επιταχύνει την εξάλειψη της κόπωσης στα ποντίκια που ασκούνται και μπορεί επίσης να μειώσει την άνοδο της κινάσης της κρεατίνης ορού μετά από άσκηση και να διατηρήσει την υπερδομή των σκελετικών μυών των ποντικών κανονική μετά την άσκηση, πράγμα που δείχνει ότι έχει τα αποτελέσματα ενίσχυσης της σωματικής δύναμης και κατά της κούρασης. Το Cistanchis παρέτεινε επίσης σημαντικά τον χρόνο επιβίωσης των δηλητηριασμένων από νιτρώδη ποντίκια και ενίσχυσε την ανοχή έναντι της υποξίας και της κόπωσης.

Κάντε κλικ στην κόπωση COVID

【Για περισσότερες πληροφορίες:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】

Λέξεις-κλειδιά:αντιοξειδωτικό; αντιοξειδωτική ικανότητα? ινομυαλγία; μελατονίνη; ύπνος

1. Εισαγωγή

Το ιστορικό της ινομυαλγίας (FMS) ως παθολογικής οντότητας είναι αρκετά πρόσφατο. Κατά τον 19ο αιώνα, ήταν γνωστή ως ινομυοσίτιδα, οζώδης ινομυοσίτιδα ή ψυχογενής ρευματισμός, και μόλις τη δεκαετία του 1970 έλαβε μια εξαντλητική κλινική περιγραφή. Το 1992 αναγνωρίστηκε από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ), και το 1994 από τη Διεθνή Ένωση για τη Μελέτη του Πόνου, με τον κωδικό X33.X8a. Το FMS περιλαμβάνεται πλέον ως διάγνωση στη δέκατη αναθεώρηση της Διεθνούς Στατιστικής Ταξινόμησης Νόσων και Προβλημάτων που σχετίζονται με την Υγεία του ΠΟΥ, ως μέρος των «Άλλες διαταραχές μαλακών ιστών, που δεν προσδιορίζονται αλλού» [1,2], αν και θα μπορούσε να θεωρηθεί ως μια σειρά διαταραχών με κοινή κλινική έκφραση και μεταβλητή ένταση συμπτωμάτων [3].

Ο επιπολασμός του FMS υπολογίζεται σε 2-8% στον παγκόσμιο πληθυσμό και 2,4% στην Ισπανία [2]. Το FMS μπορεί να αναπτυχθεί σε οποιαδήποτε ηλικία, αν και εμφανίζεται συνήθως μεταξύ 20 και 50 ετών, αλλά έχει ανιχνευθεί και στην παιδική ηλικία. Το FMS έχει υψηλότερη συχνότητα στις γυναίκες από ότι στους άνδρες, με αναλογία 10:1 [2]. Η χαμηλή εκπαίδευση και τα κοινωνικοοικονομικά επίπεδα θεωρούνται παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη της νόσου. Η παρουσία συννοσηροτήτων, όπως πονοκέφαλοι ή ημικρανίες, σύνδρομο χρόνιας κόπωσης και σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου, είναι πολύ συχνή στο FMS [1].

Μόνο το 12-28% των ασθενών που εντοπίστηκαν κατά τη διάρκεια ερευνών βάσει πληθυσμού και πληρούσαν τα κριτήρια του 1990 του Αμερικανικού Κολλεγίου Ρευματολογίας (ACR) διαγνώστηκαν με FMS [1]. Η διάγνωση της ινομυαλγίας προτάθηκε τη δεκαετία του '90, λαμβάνοντας υπόψη τα ευρήματα τρυφερών σημείων που σημειώνει ένας γιατρός όταν διερευνά τα συμπτώματα στα οποία αναφέρεται ένας ασθενής (πόνος κατά την πίεση σε ορισμένα σημεία του σώματος χωρίς άλλες αλλοιώσεις). Ωστόσο, το 2010 δύο ερωτηματολόγια που παρασχέθηκαν από ασθενείς, ένας γενικευμένος δείκτης πόνου (Δείκτης ευρέως διαδεδομένου πόνου (WPI)) και μια κλίμακα σοβαρότητας των συμπτωμάτων (η βαθμολογία σοβαρότητας συμπτωμάτων (SS-Score)), προτάθηκαν ως νέα διαγνωστικά κριτήρια [3] . Λαμβάνοντας υπόψη τα πάντα, η πλειονότητα των μελετών έχει μετατοπίσει την εστίασή τους από την αιτιολογία στη διαχείριση των συμπτωμάτων.

Πρόσφατα, αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι το οξειδωτικό στρες εμπλέκεται στην παθοφυσιολογία του FMS [4,5]. Σε ασθενείς με FMS, τα επίπεδα της υπεροξείδωσης των λιπιδίων στο πλάσμα είναι μειωμένα, αντανακλώντας την ενδοκυτταρική παραγωγή ενεργών ειδών οξυγόνου (ROS) [6]. Τα επίπεδα των καρβονυλιωμένων πρωτεϊνών είναι επίσης υψηλά καθώς τα τελικά προϊόντα της βλάβης της μεμβράνης που προκαλούνται από το y ROS [7,8]. Ωστόσο, έχει επίσης παρατηρηθεί μείωση της συνολικής αντιοξειδωτικής ικανότητας ή των αντιοξειδωτικών ενζύμων, όπως η καταλάση ή η υπεροξειδική δισμουτάση [7-9], καθώς και η συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων στο πλάσμα των τοξικών βαρέων μετάλλων και των βασικών μετάλλων με δείκτες οξειδωτικού στρες [10 ]. Μια αλλαγή στην κατανομή του συνενζύμου Q10 (CoQ10) στο πλάσμα, η οποία οδηγεί σε δυσλειτουργία της αναπνευστικής αλυσίδας επηρεάζοντας τις μιτοχονδριακές πρωτεΐνες αποσύνδεσης και υψηλότερα επίπεδα παραγωγής ROS σε μονοπύρηνα κύτταρα έχουν επίσης αποδειχθεί σε ασθενείς με FMS [11].

Τα ROS εμπλέκονται στην αιτιολογία του πόνου, ένα σημαντικό σύμπτωμα στο FMS [12]. Η παθοφυσιολογική σχέση μεταξύ της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας και του οξειδωτικού στρες είναι ακόμα άγνωστη, αλλά η παθογένεση του FMS θα ήταν σύμφωνη με αυτήν [13]. Η απώλεια της μιτοφουσίνης 2 (Mfn2), μιας πρωτεΐνης της εξωτερικής μιτοχονδριακής μεμβράνης που μεσολαβεί στη μιτοχονδριακή σύντηξη, έχει προταθεί από αρκετές μελέτες [14-16] ότι προκαλεί εξάντληση του CoQ10, αλλοιωμένους πόρους μετάβασης μιτοχονδριακής διαπερατότητας και παραγωγή ROS [17]. Επιπλέον, το CoQ10 ελέγχει τα επίπεδα σεροτονίνης και τα καταθλιπτικά συμπτώματα σε ασθενείς με FMS [18]. Ο ρόλος που παίζει το Mfn2 στη ρύθμιση του CoQ10 για τη βέλτιστη απόδοση της μιτοχονδριακής αναπνευστικής αλυσίδας είναι ασαφής, αλλά έχει αποδειχθεί ένας εκπληκτικός και νέος ρόλος του Mfn2 στη διατήρηση της οδού βιοσύνθεσης τερπενοειδών, που απαιτείται για την παραγωγή μιτοχονδριακού CoQ10 [17]. Επιπλέον, άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι το μονοπάτι σηματοδότησης του ενεργοποιημένου από πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος υποδοχέα γάμμα συνενεργοποιητή-1άλφα (PGC-1) μπορεί να ρυθμίσει το γονίδιο Mfn2 και την έκφραση της πρωτεΐνης [19].

Το FMS ορίζεται ως μια χρόνια νόσος άγνωστης αιτιολογίας και αποτελεί μέρος μιας ποικιλίας συνδρόμων που δεν έχουν ούτε ακριβείς ταξινομήσεις ούτε ειδικές εξετάσεις που επιτρέπουν τη διάγνωσή τους. Έχει μεγάλο αντίκτυπο στην ποιότητα ζωής των ασθενών και, σε ορισμένες περιπτώσεις, είναι μια κατάσταση αναπηρίας [2,20]. Αν και αυτό το σύνδρομο έχει θεωρηθεί ψυχοσωματική διαταραχή, πρόσφατες μελέτες προτείνουν ότι το FMS είναι μια διαταραχή ελέγχου του πόνου σε εγκεφαλικό επίπεδο, επομένως θα μπορούσε να ταξινομηθεί στα σύνδρομα κεντρικής ευαισθητοποίησης [2]. Καθώς το FMS είναι ένα εξαιρετικά περίπλοκο σύνδρομο με ποικίλο τοπίο συμπτωμάτων και ακόμη άγνωστη αιτιολογία, η φαρμακολογική του θεραπεία επικεντρώνεται γενικά στην ανακούφιση του άγχους και του πόνου, στην αύξηση της διάθεσης/συναισθηματικής κατάστασης του ασθενούς ή στην καταπολέμηση των διαταραχών του νυχτερινού ύπνου ή/και της αϋπνίας . Σε αρκετές διαταραχές της διάθεσης, όπως η εποχιακή συναισθηματική, η διπολική και η μείζονα κατάθλιψη, οι διαταραχές του ύπνου και οι κιρκάδιοι ρυθμοί είναι βασικά συμπτώματα [21]. Η μελατονίνη, μια νευροορμόνη που συντίθεται κυρίως από την επίφυση, σε κιρκάδιο μοτίβο, φθάνοντας στα μέγιστα επίπεδα κατά τη διάρκεια της νύχτας και υπό τον έλεγχο του υπερχιασματικού πυρήνα [22], είναι ταυτόχρονα δείκτης και ρυθμιστής των κιρκάδιων ρυθμών και του ύπνου [21]. Αλλαγές στη σύνθεση μελατονίνης και στην έκφραση των υποδοχέων MT1 και MT2 έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με διαταραχές της διάθεσης, π.χ. ο υποδοχέας MT1 σχετίζεται με συμπεριφορές άγχους και ιδεοψυχαναγκαστικού χαρακτήρα και ο υποδοχέας MT2 μελατονίνης σχετίζεται με καταθλιπτικές παρόμοια συμπεριφορά και μπορεί να παίζει ρόλο στην παθολογία της μείζονος κατάθλιψης [21,23]. Τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται στο FMS είναι αντικαταθλιπτικά, αντιφλεγμονώδη, μυοχαλαρωτικά και ηρεμιστικά-υπνωτικά. Μελέτες που συνδυάζουν πολλά φάρμακα (μιλνασιπράμη + πρεγκαμπαλίνη ή παρακεταμόλη + τραμαδόλη) βελτίωσαν τα συμπτώματα της νόσου [24,25]. Η μελατονίνη μόνη της ή που σχετίζεται με αντικαταθλιπτικά μπορεί να εμπλέκεται στην τροποποίηση του ενδογενούς συστήματος ρύθμισης του πόνου στην ινομυαλγία [26]. Μια τέτοια στρατηγική περιλαμβάνει τη στόχευση υποδοχέων μελατονίνης, καθώς η μελατονίνη έχει βασικό ρόλο στο συγχρονισμό των κιρκάδιων ρυθμών, οι οποίοι είναι γνωστό ότι διαταράσσονται σε καταθλιπτικές καταστάσεις και επομένως μπορούν επίσης να ληφθούν υπόψη στη θεραπευτική προσέγγιση του FMS [27,28].

2. Ρόλος της Μελατονίνης στην Ινομυαλγία

Η μελατονίνη είναι μια χαμηλού μοριακού βάρους ινδολαμίνη (Ν-ακετυλ-5-μεθοξυτρυπταμίνη) που συντίθεται από το αμινοξύ L-τρυπτοφάνη, το οποίο υπάρχει σε ζώα, φυτά, ακόμη και σε μονοκύτταρους οργανισμούς. Η μελατονίνη παράγεται στο κύριο κύτταρο της επίφυσης, το pinealocyte, και ελέγχεται στα θηλαστικά μέσω του φωτός του περιβάλλοντος. Παρά την απλή δομή της, η μελατονίνη είναι ένα ισχυρό ενδογενές αντιοξειδωτικό [29]. Επιπλέον, εμπλέκεται στον έλεγχο της αναπαραγωγής [30], στην ανοσοτροποποίηση [31] και στους βιολογικούς ρυθμούς [32], βελτιώνει τη διάθεση [33] και έχει αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα [34,35].

2.1. Επιδράσεις της μελατονίνης που προκαλούνται από υποδοχείς και η εμπλοκή της στην ινομυαλγία

Πολλές από τις δράσεις της μελατονίνης διαμεσολαβούνται από υποδοχείς συζευγμένους με G-πρωτεΐνη, MT1 και MT2. Είναι επίσης γνωστό ότι η μελατονίνη συνδέεται με το ένζυμο κινόνης αναγωγάσης II, που προηγουμένως ορίστηκε ως ο υποδοχέας ΜΤ3. Λειτουργικά, τα ΜΤ1 και ΜΤ2 έχουν διακριτικούς φυσιολογικούς ρόλους. Για παράδειγμα, η MT1 μεσολαβεί στη ρυθμιζόμενη από τη μελατονίνη καρδιακή αγγειοσύσπαση [36,37], ενώ η ενεργοποίηση της ΜΤ2 διαστέλλει τα καρδιακά αγγεία και ρυθμίζει τις φλεγμονώδεις καθώς και τις ανοσολογικές αποκρίσεις [38]. Μια πιο πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι το MT1 μπορεί επίσης να τροποποιεί την έκφραση γονιδίων που σχετίζεται με το βιολογικό ρολόι, καθώς η έκφραση των περισσότερων γονιδίων ρολογιού μειώνεται στην υπόφυση των ποντικών MT1 knockout αλλά όχι στα ποντίκια MT2 knockout [39]. Η μελατονίνη δρα ως φυσικός συνδέτης για την οικογένεια των ορφανών υποδοχέων της πυρηνικής ορμόνης που σχετίζεται με τα ρετινοειδή [40,41]. Οι ανοσοτροποποιητικές επιδράσεις και πιθανώς επίσης ένα μέρος των κιρκάδιων επιδράσεων προκαλούνται εν μέρει μέσω της ενεργοποίησης μελατονίνης των πυρηνικών υποδοχέων που καταστέλλουν την έκφραση του mRNA της 5-λιποξυγενάσης σε ανθρώπινες κυτταρικές σειρές Β [42]. Επιπλέον, η μελατονίνη μπορεί να ενεργοποιηθεί με σύνδεση με ενδοκυτταρικές πρωτεΐνες όπως η καλμοδουλίνη, η οποία συμμετέχει στη μεταγωγή σήματος δεύτερου αγγελιοφόρου. αυτό ανταγωνίζεται άμεσα τη δέσμευση της καλμοδουλίνης στο Ca2+ [43]. Τέλος, η μελατονίνη έχει σημαντικά αντιοξειδωτικά αποτελέσματα, τα οποία έχουν διερευνηθεί εκτενώς σε διάφορες παθολογικές καταστάσεις που σχετίζονται με ελεύθερες ρίζες και σχετικά αντιδρώντα, όπως ισχαιμία/επαναδιάχυση, φλεγμονή, ιοντίζουσα ακτινοβολία και μιτοχονδριακές τοξίνες [44,45]. Έχει προταθεί ότι η μελατονίνη ενισχύει επίσης τη σάρωση των ελεύθερων ριζών μέσω μιας μη ενζυματικής διαδικασίας δωρεάς ηλεκτρονίων [46,47].

2.2. Αλληλεπίδραση μελατονίνης με υποδοχείς που εμπλέκονται στον πόνο στο FMS

Καθώς τόσο η έκκριση μελατονίνης όσο και η αντίληψη του πόνου ακολουθούν έναν κιρκάδιο ρυθμό, πολλοί ερευνητές έχουν επιβεβαιώσει ότι η μελατονίνη παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του πόνου υπό φυσιολογικές συνθήκες [48,49]. Για παράδειγμα, οι αγωνιστές του υποδοχέα MT2 μελατονίνης απαιτούν ενεργοποίηση του υποδοχέα mu-opioid (MOR) για να ασκήσουν τις αντιαλλοδυνικές τους επιδράσεις, δηλαδή μια απόκριση πόνου σε ένα μη επιβλαβές ερέθισμα, που περιλαμβάνει MORs και υποδοχείς MT2 μέσω της ρύθμισης των φθίνουσας αντιπαγωτικής οδού στο περιυδραγωγείο του εγκεφαλικού στελέχους [50,51].

-Οι ενδορφίνες, οι υποδοχείς γάμμα-αμινοβουτυρικού οξέος (GABA), η οδός μονοξειδίου του αζώτου (NO)-αργινίνης και οι υποδοχείς οπιοειδών 1 μπορεί όλα να εμπλέκονται σε αναλγητικές δράσεις που προκαλούνται από τη μελατονίνη. Η μελατονίνη μπορεί να ρυθμίσει τη λειτουργία των υποδοχέων GABA [52], αυξάνοντας τη συγκέντρωση GABA κατά 50% [53]. Η μελατονίνη αυξάνει την απελευθέρωση -ενδορφινών από την υπόφυση, ο ανταγωνιστής της οποίας μπορεί επίσης να αναστέλλει τις επαγόμενες από τη μελατονίνη αντιπυρετικές επιδράσεις [54,55]. Επιπλέον, η μακροχρόνια αναλγησία που προκαλείται από τη μελατονίνη μπορεί να ανταγωνίζεται τη ναλοξόνη [56]. Η έκφραση του MOR mRNA ακολουθεί ένα κιρκάδιο μοτίβο, όπου τα MORs εκφράζονται περισσότερο κατά την όψιμη φάση του φωτός και λιγότερο κατά τη σκοτεινή φάση. Στα ποντίκια MT2−/− νοκ-άουτ, η έλλειψη ενδογενούς τόνου MT2 μπορεί να ενεργοποιήσει νευρωνικούς αντισταθμιστικούς μηχανισμούς μέσω της αυξημένης έκφρασης Penk mRNA στον νωτιαίο κοιλιακό μυελό (RVM), οδηγώντας σε ανοδική ρύθμιση της ενδογενούς εγκεφαλίνης οπιοειδούς στο κεντρικό επίπεδο που εμπλέκεται σε τη ρύθμιση του πόνου. Αυτά τα ευρήματα μπορεί να επιβεβαιώσουν την υπόθεση ότι ο υποδοχέας ΜΤ2 παίζει συγκεκριμένο ρόλο στον πόνο, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια της ανενεργής φάσης (ημέρα), όταν η ΜΤ2 είναι πιο άφθονη στον εγκέφαλο. Έτσι, η αυξημένη ευαισθησία κατά τη διάρκεια της νύχτας του MT2−/− μπορεί να σχετίζεται με τη σπάνια διαθεσιμότητα MORs σε αυτές τις περιοχές της φθίνουσας οδού κατά του πόνου [57]. Η μελατονίνη έχει βρεθεί ότι μειώνει τον φλεγμονώδη πόνο, πιθανώς αναστέλλοντας την παραγωγή ΝΟ από την επαγώγιμη συνθάση ΝΟ και τη σηματοδότηση του ΝΟ-κυκλικού GMP [58,59]. Η μελατονίνη μπορεί επίσης να μεσολαβεί στην αναλγητική της δράση αλληλεπιδρώντας με βενζοδιαζεπινεργικούς, μουσκαρινικούς, νικοτινικούς, σεροτονινεργικούς και 1 καθώς και 2 αδρενεργικούς υποδοχείς που βρίσκονται στο κεντρικό νευρικό σύστημα και το ραχιαίο κέρας του νωτιαίου μυελού. Οι αντιληπτικές του επιδράσεις μπορούν επίσης να παραχθούν επηρεάζοντας το σύστημα σίγμα, τον ντοπαμινεργικό υποδοχέα και τον γλουταμινεργικό υποδοχέα (τύπου NMDA) [60,61]. Η αποτελεσματικότητα της μελατονίνης ως αναλγητικού και αγχολυτικού φαρμάκου έχει αποδειχθεί σε διάφορα ζωικά μοντέλα πόνου, οδηγώντας στη θεραπευτική χρήση της σε ποικίλες καταστάσεις, γεγονός που υποδηλώνει την κλινική της χρησιμότητα στη θεραπεία μέτριου χρόνιου πόνου [62], φλεγμονής [63], εποχιακή συναισθηματική διαταραχή και διαταραχές ύπνου [64]. Επιπλέον, η μελατονίνη αναστέλλει τη φυσιολογική διαδικασία της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων καθώς και την απελευθέρωση ATP και σεροτονίνης [65], παρουσιάζοντας μια νυχτερινή διακύμανση στην ευαισθησία των ανθρώπινων αιμοπεταλίων στη μελατονίνη [66]. Η μέγιστη επίδραση της μελατονίνης στη δραστηριότητα των αιμοπεταλίων προηγείται της αιχμής της συγκέντρωσης της μελατονίνης [65]. Υψηλότερες εκφράσεις ινωδογόνου και μεταβολές στην κατανομή των αιμοπεταλίων έχουν αναφερθεί στην ινομυαλγία [67].

2.3. Επίπτωση της μελατονίνης στη βελτίωση της αλλαγής των κιρκάδιων ρυθμών στο FMS

Η μελατονίνη εμπλέκεται στον συγχρονισμό του κιρκάδιου ρυθμού και, κατά συνέπεια, στη ρύθμιση της κόπωσης και των ρυθμών ύπνου-εγρήγορσης [68]. Αυξάνει επίσης τους ενδογενείς μηχανισμούς αναστολής του πόνου και τη διάθεση. Ως αποτέλεσμα, οι φυσιολογικές διεργασίες που συντηρούνται από τη διαθεσιμότητα της μελατονίνης είναι κρίσιμες για τα κλινικά συμπτώματα του FMS, συμπεριλαμβανομένης της γνωστικής εξασθένησης, της εξάντλησης, του επίμονου πόνου και της διαταραχής του ύπνου. Τα χαμηλά επίπεδα σεροτονίνης και τρυπτοφάνης, που είναι πρόδρομοι της μελατονίνης, έχουν συνδεθεί με ποικίλα συμπτώματα σε ασθενείς με FMS, οδηγώντας στο συμπέρασμα ότι η μελατονίνη μπορεί να παίζει ρόλο στην αιτιολογία του FMS [1,69].

Αν και αρκετές μελέτες έχουν αναλύσει την ασθένεια από διαφορετικές οπτικές γωνίες [70-74], με βάση την κιρκαδική ικανότητα της μελατονίνης και την επίδρασή της στον κύκλο ύπνου-εγρήγορσης, οι Zannette et al. σχεδίασε μια διπλά τυφλή τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή για την αξιολόγηση της ινδολαμίνης σε ασθενείς με FMS [26].

Η πολυυπνογραφία είναι το «χρυσό πρότυπο» για την αξιολόγηση του ύπνου, αλλά η δραστηριότητα έχει χρησιμοποιηθεί για περισσότερα από 25 χρόνια για την αξιολόγηση της συμπεριφοράς ύπνου-αφύπνισης και τη συλλογή δεδομένων σχετικά με την κίνηση [75-78]. Η Αμερικανική Ένωση Διαταραχών Ύπνου καθιέρωσε τη χρήση της δραστηριότητας, η οποία έχει ακρίβεια 86%, ως έγκυρη μέθοδο αξιολόγησης συγκεκριμένων τομέων της έρευνας για τον ύπνο και της ιατρικής του ύπνου [79]. Ως εκ τούτου, πολλοί ερευνητές έχουν χρησιμοποιήσει και χρησιμοποιούν αυτή τη μέθοδο στον τομέα του FMS [80-82].

Μερικές μελέτες έχουν δείξει ότι οι διαταραχές ύπνου-εγρήγορσης, συμπεριλαμβανομένης της πρόωρης αφύπνισης, της αϋπνίας, του μη επανορθωτικού ύπνου και της κακής ποιότητας ύπνου, σε υψηλό ποσοστό ασθενών με FMS [83] μπορεί να προκληθούν από ελαττώματα στην παραγωγή τρυπτοφάνης και σεροτονίνης, πρόδρομων ουσιών. της μελατονίνης [84], γεγονός που μπορεί να εξηγήσει μια χαμηλότερη σύνθεση μελατονίνης κατά τη διάρκεια της νύχτας. Σε ένα διαμήκη ελεγχόμενο με εικονικό φάρμακο σχέδιο [77], μετά την αξιολόγηση των χρονοβιολογικών παραμέτρων του ύπνου, η πιο αποτελεσματική δόση μελατονίνης (σε σχέση με τον συνολικό αριθμό των ενισχυμένων παραμέτρων) ήταν στην περιοχή από 6 έως 15 mg για 10 ημέρες, όπως επιτεύχθηκε βελτίωση σε έξι από τις επτά παραμέτρους ύπνου που αναλύθηκαν (υποτιθέμενος ύπνος, ακινησία, πραγματικός χρόνος ύπνου, αποτελεσματικότητα ύπνου, λανθάνουσα κατάσταση ύπνου και συνολική νυχτερινή δραστηριότητα) όταν χορηγήθηκε δόση 15 mg μελατονίνης την ημέρα [77]. Ωστόσο, δύο πιλοτικές μελέτες έχουν προτείνει ότι η πρόσληψη 3 mg μελατονίνης την ημέρα για 30 ημέρες και 6 mg/ημέρα για 10 ημέρες βελτίωσε τις διαταραχές του ύπνου [85,86]. Κατά συνέπεια, οι διαφορές που βρέθηκαν μεταξύ των μελετών μπορεί να σχετίζονται με τα κλινικά προφίλ των ασθενών και τις διαφορές στον πειραματικό σχεδιασμό ή τη διάρκεια της θεραπείας (30–60 ημέρες έναντι 10 ημερών). Ο Πίνακας 1 συνοψίζει αυτές τις μελέτες.

Τα αποτελέσματα που προέκυψαν με τη δραστηριότητα έχουν επιβεβαιωθεί από αυτά που βρέθηκαν μέσω της υποκειμενικής ανάλυσης του ύπνου χρησιμοποιώντας τον Δείκτη Ποιότητας ύπνου του Πίτσμπουργκ (PSQI). Αυτό το ερωτηματολόγιο χρησιμοποιείται ευρέως για τη μέτρηση της ποιότητας του ύπνου και των διαταραχών [88-90]. Η ισπανική έκδοση αυτού του ερωτηματολογίου είναι ένα αποτελεσματικό εργαλείο για τη μέτρηση της υποκειμενικής αντίληψης της ποιότητας του ύπνου σε Ισπανούς ασθενείς με FMS [90]. Castaño et al. έδειξε ότι η αντίληψη των ασθενών σχετικά με την ποιότητα του ύπνου τους ήταν θετική μετά τη λήψη 6 mg μελατονίνης για 10 ή 15 ημέρες [77,78] και συμφώνησαν με άλλες μελέτες [87]. Καθώς η δόση της μελατονίνης αυξήθηκε, παρατηρήθηκαν καλύτερα αποτελέσματα όσον αφορά την αυξημένη ανάπαυση τη νύχτα.

Είναι σημαντικό ότι οι διαφορές στα αποτελέσματα που προέκυψαν μετά την αξιολόγηση της ποιότητας του ύπνου ανά δραστηριότητα και το PSQI θα μπορούσαν να οφείλονται στο ότι η μελατονίνη χρησιμεύει ως χρονοβιοτική χημική ουσία, καθώς και ως εμπλοκή στις οδούς του πόνου. Τα επίπεδα μελατονίνης σε ασθενείς με FMS μεταβάλλονται, με χαμηλότερη έκκριση κατά τις σκοτεινές ώρες και αυξημένη έκκριση κατά τη διάρκεια της ημέρας [91]. Οι αλλαγές στην έκκριση μελατονίνης αλλάζουν τον κιρκάδιο ρυθμό και την αρχιτεκτονική του ύπνου, γεγονός που μπορεί να επιδεινώσει τα συμπτώματα κατάθλιψης, την κόπωση και τον πόνο, ενώ συγκαλύπτει την ικανότητα ρύθμισής τους [92].

2.4. Επιδράσεις της μελατονίνης στον πόνο και την ποιότητα του ύπνου στο FMS

Η μελατονίνη προτάθηκε ως πιθανή θεραπεία για το FMS λόγω των αναλγητικών, αγχολυτικών και χρονοτροπικών χαρακτηριστικών της [33,52,84,85]. Προηγουμένως, η μελατονίνη ήταν αποτελεσματική στη θεραπεία των διαταραχών ύπνου σε μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, όταν χρησιμοποιείται με τρόπο βραδείας αποδέσμευσης παράλληλα με την τυπική αντικαταθλιπτική θεραπεία με φλουοξετίνη [93]. Από την άλλη πλευρά, το ramelteon, το οποίο έχει υψηλή εκλεκτικότητα για τους υποδοχείς MT1/MT2 και μικρή συγγένεια με άλλους υποδοχείς, όπως τα οπιοειδή, μεταξύ άλλων, ήταν χρήσιμο για συμπτώματα αϋπνίας στη γενικευμένη αγχώδη διαταραχή [94]. Ακόμη και στην εποχιακή συναισθηματική διαταραχή (SAD), όπως η χειμερινή κατάθλιψη, η οποία έχει ένα κιρκάδιο συστατικό, η χορήγηση μελατονίνης συνιστάται το απόγευμα, παράλληλα με το έντονο πρωινό φως, όχι μόνο για τη θεραπεία αλλοιώσεων ύπνου λόγω διαταραχών του κιρκάδιου ρυθμού, αλλά και λόγω αντικαταθλιπτική δράση [95]. Φαίνεται λογικό να προταθούν νέες μελέτες για την αξιολόγηση της θεραπευτικής ένδειξης της μελατονίνης στη μη εποχική κατάθλιψη, καθώς και σε άλλες διαταραχές ύπνου και ψυχιατρικές διαταραχές, στις οποίες μπορεί να αναλυθεί ένα κιρκάδιο συστατικό που μπορεί να υπάρχει [95] για την εφαρμογή της θεραπείας με μελατονίνη ως συνεπικουρικό στο FMS. Η θεραπεία με μελατονίνη του FMS μπορεί να βελτιώσει τα συμπτώματα ρυθμίζοντας τον συγχρονισμό του κιρκάδιου ρυθμού και επηρεάζοντας άμεσα τις οδούς πόνου ή/και τις ποσότητες των μορίων σηματοδότησης που διέπουν τον πόνο [24,49,77,78]. Εάν η μελατονίνη μπορεί να βελτιώσει τον πόνο σε ασθενείς με FMS, είναι πιθανό να οδηγήσει σε καλύτερη ποιότητα ύπνου για αυτούς. Συνεπώς, απαιτούνται περισσότερες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές για να διευκρινιστεί αυτή η πτυχή.

Η αριθμητική κλίμακα πόνου, η οποία χρησιμοποιείται συνήθως στην κλινική πράξη, αποκάλυψε ότι η ένταση του πόνου που αντιλαμβάνονταν οι ασθενείς μειώθηκε σημαντικά μετά τη λήψη μελατονίνης σε ένα εύρος δόσεων, από 3 mg/ημέρα έως 15 mg/ημέρα για 10 ημέρες, συγκεκριμένα. αποκτώντας ένα δοσοεξαρτώμενο αποτέλεσμα [78]. Έτσι, η μείωση του πόνου θα μπορούσε να σχετίζεται με μια αύξηση της κυκλοφορούσας μελατονίνης, που μετράται έμμεσα ως 6-σουλφατοξυμελατονίνη (aMT6-s), ο κύριος μεταβολίτης της μελατονίνης στα ούρα που αντανακλά με ακρίβεια τη νυχτερινή μελατονίνη πλάσματος [96 ]. Τα αναλγητικά αποτελέσματα της μελατονίνης έχουν επιβεβαιωθεί σε ασθενείς με FMS, αλλά με μεγαλύτερες περιόδους θεραπείας: 3 mg/ημέρα για 30 ημέρες [85]. 5 mg/ημέρα για 8 εβδομάδες [86]; και 10 mg/ημέρα για 6 εβδομάδες [26].

Η αυξημένη αίσθηση πόνου μπορεί να συνδεθεί με αλλοιωμένη παραγωγή μελατονίνης σε ασθενείς με FMS, η οποία μπορεί να εκδηλωθεί κλινικά ως υπεραλγησία και/ή αλλοδυνία [60,84,91]. Δοκιμές συνδυαστικής θεραπείας με χρήση μελατονίνης και φλουοξετίνης [87] ή αμιτριπτυλίνης [26] έχουν προσφέρει περαιτέρω στοιχεία για την αποτελεσματικότητα της μελατονίνης στη θεραπεία του FMS και ενίσχυσαν την ανάγκη για πρόσθετη έρευνα σε άλλα συγχορηγούμενα φάρμακα. Ωστόσο, τα δεδομένα για συνδυαστική θεραπεία είναι ανεπαρκή για τον προσδιορισμό των βέλτιστων εναλλακτικών λύσεων και απαιτείται περισσότερη έρευνα για τον προσδιορισμό αυτής της πιθανότητας στο FMS [12].

2.5. Σχέση μελατονίνης και κορτιζόλης στα συμπτώματα ινομυαλγίας

Η αντίληψη της βελτιωμένης διάθεσης και φυσικής κατάστασης σε ασθενείς με FMS, όπως προσδιορίστηκε από τη βαθμολογία που λήφθηκε στην κλίμακα οπτικής αναλογικής κλίμακας (VAS), αυξήθηκε μετά τη μελατονίνη (15 mg) σε σύγκριση με τις βασικές καταστάσεις [78]. Η μελατονίνη και η κορτιζόλη εμπλέκονται στη ρύθμιση της διάθεσης, και στη ρύθμιση του πόνου και του άγχους [33,91,97]. Οι επιπτώσεις στη διάθεση θα μπορούσαν να αποδοθούν, τουλάχιστον εν μέρει, στην πρόσληψη μελατονίνης. Γενικά, οι ασθενείς με FMS παρουσιάζουν υψηλά επίπεδα άγχους και καταθλιπτικών συμπτωμάτων που συμβάλλουν στην αύξηση της αντίληψης του πόνου και στη σωματοποίηση των συμπτωμάτων, επηρεάζοντας σε μεγάλο βαθμό την ποιότητα ζωής τους [98]. Μετά τη θεραπεία με μελατονίνη, από 3 mg/ημέρα σε 15 mg/ημέρα, το «Άγχος Κατάστασης», δηλαδή το άγχος που έχει προσωρινά ένα υποκείμενο, μειώθηκε σε σύγκριση με το άγχος που παρουσίαζε το άτομο κατά την έναρξη [77]. Ωστόσο, το 'Trait-Anxiety', δηλαδή το άγχος που θεωρείται λανθάνον χαρακτηριστικό του υποκειμένου, ήταν αμετάβλητο. Η κατάποση μελατονίνης σε αυτούς τους ασθενείς συνέβαλε στην αντιστάθμιση των ανισορροπιών στον άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (HPA) [99], ο οποίος επίσης επηρεάζει τα επίπεδα στρες και άγχους [100,101].

Σε ασθενείς με FMS, έχουν βρεθεί αλλοιώσεις όχι μόνο στο μοτίβο έκκρισης μελατονίνης αλλά και στα πρότυπα σεροτονίνης και κορτιζόλης [28]. Σε φυσιολογικό επίπεδο, σε υγιή άτομα, οι συγκεντρώσεις μελατονίνης κατά τη διάρκεια της ημέρας είναι χαμηλές και τα επίπεδα κορτιζόλης είναι υψηλά, και αντίστροφα τη νύχτα. Σε ασθενείς με FMS, αυτή η σχέση αντιστρέφεται, επομένως έχουν γενικά ασυνήθιστα χαμηλά επίπεδα κορτιζόλης κατά τη διάρκεια της ημέρας. Έτσι, η θεραπεία με μελατονίνη σε αυτούς τους ασθενείς θα μπορούσε να έχει συμβάλει στην αντιστάθμιση των ανισορροπιών στον άξονα HPA. Πρόσφατα, η μελατονίνη (9–15 mg για δέκα ημέρες) μείωσε, με δοσοεξαρτώμενο τρόπο, τις συγκεντρώσεις κορτιζόλης στα ούρα [78]. Αν και εξακολουθεί να υπάρχει διαφωνία σχετικά με τα επίπεδα κορτιζόλης σε ασθενείς με FMS λόγω της υψηλής μεταβλητότητας στις μεθόδους συλλογής δειγμάτων κορτιζόλης και των διαφορετικών χρόνων συλλογής, υπάρχει δυσρύθμιση στον άξονα HPA σε ασθενείς με FMS [102-106]. Όταν τα επίπεδα κορτιζόλης μετρώνται στα πρωινά ούρα με πρώτο κενό, προσδιορίζονται τα επίπεδα που είχε το άτομο την προηγούμενη νύχτα. Μετά την αξιολόγηση των επιπέδων κορτιζόλης στα ούρα και στον ορό, έχουν ληφθεί χαμηλότερες τιμές το πρωί σε ασθενείς με FMS σε σύγκριση με τον έλεγχο [107,108]. Από την άλλη, οι Mahdi et al. (2011) βρήκε αυξημένες συγκεντρώσεις κορτιζόλης στον ορό τη νύχτα [28]. Castaño et al. Παρατήρησαν βελτιώσεις στα επίπεδα άγχους, τη διάθεση, τον πόνο και την ποιότητα ζωής μετά τη χορήγηση μελατονίνης [78]. Δεδομένου ότι η μελατονίνη ασκεί ανασταλτική επίδραση στην έκκριση κορτιζόλης [109], φαίνεται λογικό ότι η αποκατάσταση και των δύο αλλαγμένων επιπέδων μπορεί να βελτιώσει τη χρονική διαταραχή. Με τη χορήγηση μελατονίνης τη νύχτα, τα δεδομένα δείχνουν ότι τα επίπεδα κορτιζόλης είναι χαμηλά το πρωί, κάτι που μπορεί να θεωρηθεί ένα πολλά υποσχόμενο αποτέλεσμα επειδή σημαίνει ότι η χορήγηση εξωγενούς μελατονίνης συνέβαλε στη μείωση των ασυνήθιστα υψηλών επιπέδων κορτιζόλης τη νύχτα σε αυτούς τους ασθενείς. .

Εναλλακτικά, για να καθοριστεί η αποτελεσματικότητα μιας κατάλληλης θεραπείας για αυτήν την ασθένεια, πρέπει όχι μόνο να αξιολογηθούν τα οφέλη που προκύπτουν από την άποψη του άγχους, της συναισθηματικής κατάστασης, του πόνου ή/και του ύπνου, αλλά και οι επιπτώσεις που προκαλεί στην ποιότητα ζωής ενός υπομονετικος. Υπό αυτή την έννοια, το ερωτηματολόγιο επιπτώσεων της ινομυαλγίας (FIQ) είναι το πιο ευρέως χρησιμοποιούμενο. Castaño et al. αποκάλυψε ότι η χορήγηση 9, 12 και 15 mg μελατονίνης βελτίωσε τις βαθμολογίες FIQ [78]. Σημειωτέον, ένα σύντομο χρονικό διάστημα (μόνο 10 ημέρες για κάθε δόση) χρειάστηκε για να παρατηρηθούν τα ευεργετικά αποτελέσματα της μελατονίνης. Οι De Zanette et al. [26] απέδειξε ότι 10 mg μελατονίνης την ημέρα για 6 εβδομάδες βελτίωσαν επίσης τις βαθμολογίες FIQ. Άλλοι συγγραφείς βρήκαν σημαντικές μειώσεις στις συνολικές βαθμολογίες FIQ με χαμηλότερες δόσεις μελατονίνης, π.χ. 5 mg/ημέρα, αλλά απαιτήθηκαν μεγαλύτερες περίοδοι χορήγησης, 8 εβδομάδες [86].

Το ερωτηματολόγιο SF-36 (SF-36) παρέχει πληροφορίες σχετικά με την ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία και τις ταξινομεί σε διαφορετικές διαστάσεις (σωματική λειτουργία, κοινωνική λειτουργία, ρόλος-σωματικός, ρόλος-συναισθηματικός, ζωτικότητα, σωματικός πόνος , ψυχική υγεία και γενική υγεία). Η χορήγηση μελατονίνης στα 9 mg/ημέρα για 10 ημέρες έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει τέσσερις από τις οκτώ διαστάσεις που αξιολογήθηκαν από το SF-36. Μετά από 15 mg/ημέρα για 10 ημέρες, όλες οι αξιολογούμενες διαστάσεις βελτιώθηκαν σημαντικά. Με άλλα λόγια, όλοι οι ασθενείς δήλωσαν ότι η συναισθηματική τους κατάσταση και η κατάσταση της υγείας τους, οι κοινωνικές τους σχέσεις και η ζωτικότητά τους βελτιώθηκαν [78]. Τα αποτελέσματα πολλών ερωτηματολογίων συνοψίζονται στον Πίνακα 2.

Ως ισχυροί αναστολείς της φλεγμονής, τα γλυκοκορτικοειδή μπορεί να θεωρηθούν ότι έχουν θεραπευτικά αποτελέσματα στην ινομυαλγία [110]. Τα κύρια κλινικά χαρακτηριστικά (κόπωση και πόνος) σχετίζονται με διαταραγμένες οδούς σηματοδότησης των υποδοχέων γλυκοκορτικοειδών, αντί για μείωση των συγκεντρώσεων των γλυκοκορτικοειδών, καθώς η μείωση της ευαισθησίας στα γλυκοκορτικοειδή συνοδεύεται από αυξημένη συχνότητα κόπωσης [110]. Η κόπωση, ο πόνος, ο πονοκέφαλος, η ομίχλη του εγκεφάλου, οι διαταραχές της διάθεσης και του ύπνου, μεταξύ άλλων, είναι συμπτώματα που παρουσιάζονται συνήθως σε ασθενείς μετά την COVID-19. Αυτά τα συμπτώματα θα μπορούσαν να θεωρηθούν εκδηλώσεις κεντρικής ευαισθητοποίησης [111]. Η κόπωση είναι ένα από τα βασικά συμπτώματα στις διαταραχές που σχετίζονται με την κεντρική ευαισθητοποίηση [112], που οδηγεί στην υπόθεση ότι η κεντρική ευαισθητοποίηση μπορεί να είναι μια υποκείμενη κοινή αιτιολογία σε ασθενείς με χρόνιο πόνο και σε ασθενείς με καταστάσεις μετά την COVID-19 [113] . Ένας κοινός παθογόνος μηχανισμός προτείνεται λόγω των ομοιοτήτων μεταξύ του συνδρόμου εγκεφαλομυελίτιδας/χρόνιας κόπωσης, του FMS και του συνδρόμου μετά την COVID [114].

Στην ινομυαλγία, η ισορροπία μεταξύ των προ- και αντιφλεγμονωδών κυτοκινών προτείνεται να διαταραχθεί υπέρ των προφλεγμονωδών κυτοκινών. Οι κυτοκίνες απελευθερώνονται τόσο από ανοσοκύτταρα (μονοκύτταρα, Τ κύτταρα και μακροφάγα) όσο και από μη ανοσοκύτταρα (κύτταρα Schwann, ινοβλάστες, μικρογλοία και αστροκύτταρα) [115,116]. Πολλές παραλλαγές γονιδίων υποτίθεται ότι σχετίζονται με την απελευθέρωση κυτοκίνης και τη φλεγμονώδη κατάσταση στο FMS [117-119].

2.6. Η μελατονίνη και ο σημαντικός αντιοξειδωτικός της ρόλος στο FMS

Η μείωση της οξειδωτικής ικανότητας έχει προταθεί ότι εμπλέκεται στην παθοφυσιολογία του FMS [120,121]. Η ισορροπία οξειδωτικών/αντιοξειδωτικών μπορεί να είναι σημαντική σε αυτή την ασθένεια. Η συνολική αντιοξειδωτική ικανότητα των ούρων, που προσδιορίστηκε στον ορό ασθενών με FMS, αυξήθηκε με δόσεις μελατονίνης 9, 12 και 15 mg/ημέρα για 10 ημέρες, με δοσοεξαρτώμενη επίδραση [77]. Λαμβάνοντας υπόψη τις γνωστές αντιοξειδωτικές ιδιότητες της μελατονίνης, αυτές οι επιδράσεις μπορεί να αποδοθούν σε αυξημένες συγκεντρώσεις μελατονίνης στην κυκλοφορία σε αυτούς τους ασθενείς. Τα μεγαλύτερα αντιοξειδωτικά αποτελέσματα συνέπεσαν με τη μεγαλύτερη αύξηση στα επίπεδα του aMT [77].

Επιπλέον, η αναγνώριση της θέσης δέσμευσης μελατονίνης MT3 ως η αναγωγάση κινόνης QR2 (NQO2) [122], ένας υποτιθέμενος «υποδοχέας» που υπάρχει στους εγκεφάλους των θηλαστικών [123], έχει δει αυξανόμενο ενδιαφέρον. Με αυτόν τον τρόπο, αυτό το εύρημα από την παρατήρηση μιας θέσης δέσμευσης [122] και μέσω της θερμιδομετρίας ισοθερμικής τιτλοδότησης [123] τόσο σε κεντρικούς όσο και περιφερειακούς ιστούς χάμστερ, καθώς και μέσω της συνκρυστάλλωσης του ανθρώπινου ενζύμου NQO2 με μελατονίνη [124,125] , αποτελεί ένα αρχικό προφίλ δέσμευσης και πολύ ταχεία κινητική ανταλλαγής προσδέματος σε σύγκριση με τους δύο συζευγμένους με μελατονίνη υποδοχείς G, MT1 και MT2 [122]. Οι οξειδωτικές ιδιότητες του QR2 υπογραμμίζουν τη μέθοδο για μια αρχική ενζυματική διερεύνηση της αντιοξειδωτικής λειτουργίας της μελατονίνης. ελέγχει τη βιοσύνθεση μελατονίνης [122]. Η πιθανή ικανότητα των συνδετικών ουσιών MT3 να αναστέλλουν το QR2 μπορεί να εμπλέκεται σε πολλές κύριες παθολογικές καταστάσεις, ιδιαίτερα στην εξαρτώμενη από QR2-παραγωγή ριζικών ειδών οξυγόνου, η οποία απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση. Έχει προταθεί ότι οι φαρμακολογικές συγκεντρώσεις μελατονίνης, όπως 100 μΜ και πέρα, μπορεί να αναστείλουν τη δραστηριότητα του QR2, η οποία θεωρείται το προηγουμένως ονομαζόμενο μιτοχονδριακό σύμπλεγμα I, που αναφέρεται επίσης ως NADH: οξειδορεδουκτάση ουβικινόνης [126]. Επομένως, ο πιθανός ρόλος του MT3/QR2 στη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία λόγω οξειδωτικού στρες θα μπορούσε να εμπλέκεται στην αιτιολογία του FMS.

2.7. Οξειδωτικό στρες και νευροφλεγμονή στο FMS

Η ινομυαλγία μπορεί να θεωρηθεί ένα σύνδρομο κεντρικής ευαισθητοποίησης αφού ο κυρίαρχος παθογόνος μηχανισμός της είναι η αλλαγή της ρύθμισης του πόνου σε εγκεφαλικό επίπεδο [127]. Τα νευρικά κύτταρα είναι ευάλωτα σε επιθέσεις αντιδραστικών ειδών οξυγόνου και υπεροξείδωση λιπιδίων. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει αυξημένα επίπεδα δεικτών οξειδωτικού στρες στο FMS [128,129]. Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, η μειωμένη βιοενεργειακή λειτουργία και τα μειωμένα επίπεδα αντιοξειδωτικών ενζύμων θεωρούνται υποκείμενοι παράγοντες του οξειδωτικού στρες και της φλεγμονής στο FMS. Η κεντρική νευροφλεγμονή, η οποία προκαλείται από αυξημένα επίπεδα κυτοκινών και νευροτροφικών παραγόντων στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό, και η κεντρική ευαισθητοποίηση συνδέονται στενά στο FMS [129]. Η ουσία P, ο νευροτροφικός παράγοντας που προέρχεται από τον εγκέφαλο, το γλουταμικό, ο αυξητικός παράγοντας νεύρων και αρκετοί φλεγμονώδεις μεσολαβητές ενεργοποιούν τα νευρογλοιακά κύτταρα, τα οποία παράγουν προφλεγμονώδεις κυτοκίνες που οδηγούν σε νευροφλεγμονή. Αυτό το φαινόμενο αυξάνει την κεντρική επεξεργασία της εισροής παθήσεων και συμβάλλει στον χρόνιο πόνο, την αλλοδυνία και την υπεραλγησία στο FMS. Ως ένδειξη κεντρικής νευροφλεγμονής, η ενδοραχιαία συγκέντρωση της IL-8 είναι αυξημένη σε ασθενείς με ινομυαλγία σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες [130] και μπορεί να σχετίζεται με την ενεργοποίηση των γλοιακών κυττάρων. Η αυξημένη συγκέντρωση IL-8 με έλλειψη αύξησης της IL-1 υποδεικνύει ότι τα συμπτώματα στο FMS μεσολαβούνται από το συμπαθητικό νευρικό σύστημα, αντί των οδών που σχετίζονται με τις προσταγλανδίνες [130,131]. Η εξωγενής μελατονίνη μείωσε τα επίπεδα φλεγμονωδών δεικτών, IL-1, 6 και 8 και TNF και έχει προταθεί ως χρήσιμο εργαλείο για την πρόληψη και την επικουρική θεραπεία φλεγμονωδών διαταραχών [132].

【Για περισσότερες πληροφορίες:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】