Μεσολαβητές των επιδράσεων της καναγλιφλοζίνης στην προστασία των νεφρών σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2

Επικοινωνία: emily.li@wecistanche.com

JingWei Li^1,2,3, et.al

Η καναγλιφλοζίνη μειώθηκεΝεφρική Νόσοςπρόοδος σε συμμετέχοντες με διαβήτη τύπου 2 στο Πρόγραμμα CANagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS). Αυτή η ανάλυση διερεύνησε πιθανούς μεσολαβητές των επιδράσεων της καναγλιφλοζίνης σενεφρόαποτελέσματα. Το ποσοστό μεσολαβητικής επίδρασης 18 βιοδεικτών ενδεικτικών της νόσου προσδιορίστηκε με σύγκριση των αναλογιών κινδύνου για την επίδραση της τυχαιοποιημένης θεραπείας από ένα μη προσαρμοσμένο μοντέλο και από ένα μοντέλο που προσαρμόζεται για το μέσο επίπεδο μετά την τυχαιοποίηση κάθε βιοδείκτη. Οι πολυμεταβλητές αναλύσεις αξιολόγησαν τις κοινές επιδράσεις των βιοδεικτών που μεσολαβούσαν πιο έντονα σε μονομεταβλητές αναλύσεις. Το νεφρικό αποτέλεσμα ορίστηκε ως ένα σύνθετο 40 τοις εκατό εκτιμώμενης μείωσης του ρυθμού σπειραματικής διήθησης, νεφρικής νόσου τελικού σταδίου ή θανάτου λόγω νεφρικής νόσου. Εννέα βιοδείκτες (συστολική αρτηριακή πίεση [8,9 τοις εκατό εξήγησε το αποτέλεσμα], αναλογία λευκωματίνης ούρων: κρεατινίνης [UACR; 23,9 τοις εκατό], γ-γλουταμυλοτρανσφεράση [4,1 τοις εκατό], αιματοκρίτης [51,1 τοις εκατό], αιμοσφαιρίνη [41,3 τοις εκατό] λευκωματίνη [195 τοις εκατό], ορός. τοις εκατό ], τα ερυθροκύτταρα [56,7 τοις εκατό], το ουρικό άλας ορού [35,4 τοις εκατό] και το pH των ούρων [7,5 τοις εκατό]) μεσολάβησαν μεμονωμένα την επίδραση της καναγλιφλοζίνης στο νεφρικό αποτέλεσμα. Σε ένα φειδωλό πολυμεταβλητό μοντέλο, η συγκέντρωση ερυθροκυττάρων, τα ουρικά άλατα στον ορό και η συστολική αρτηριακή πίεση μεγιστοποίησαν τη σωρευτική μεσολάβηση (115 τοις εκατό ). Οι μεσολαβητικές επιδράσεις του UACR, αλλά όχι άλλων μεσολαβητών, εξαρτήθηκαν σε μεγάλο βαθμό από το βασικό επίπεδο του UACR: Το UACR μεσολάβησε 42 τοις εκατό και 7 τοις εκατό της επίδρασης σε εκείνους με αρχική τιμή UACR 30 mg/g ή περισσότερο και κάτω από 30 mg/g, αντίστοιχα. Οι αναγνωρισμένοι μεσολαβητές υποστηρίζουν υπάρχοντες υποτιθέμενους μηχανισμούς για την πρόληψη των νεφρικών εκβάσεων με αναστολείς συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης 2. Έτσι, η διαφορά στα μεσολαβητικά αποτελέσματα μεταξύ των βασικών υποομάδων UACR υποδηλώνει ότι ο μηχανισμός γιαπροστασία των νεφρώνμε την καναγλιφλοζίνη μπορεί να διαφέρει μεταξύ των υποομάδων ασθενών.

ΛΕΞΕΙΣ ΚΛΕΙΔΙΑ: Χρόνια νεφρική νόσος; Διαβήτης; διαβητική νεφροπάθεια Πνευματικά δικαιώματαª2020, International Society of Nephrology. Εκδόθηκε από την Elsevier Inc.

Cistanche-νεφρική νόσος

Το Πρόγραμμα CANagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) ανέφερε ότι ο αναστολέας συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης 2 (SGLT2) καναγλιφλοζίνη μειώνει τον κίνδυνο κλινικά σημαντικών νεφρικών εκβάσεων σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο ή σε άτομα υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου.¹Ο αναστολέας SGLT2 εμποδίζει την επαναρρόφηση της γλυκόζης και του νατρίου στο εγγύς σωληνάριο,²που προάγει τη γλυκοζουρία και τη νατριούρηση και έχει ως αποτέλεσμα τη βελτίωση της γλυκαιμίας, την απώλεια βάρους, την αρτηριακή πίεση και τη λευκωματουρία.³Αυτές οι επιδράσεις μπορεί να εξηγήσουν μεμονωμένα ή από κοινού γιατί η καναγλιφλοζίνη προσδίδει μακροπρόθεσμαοφέλη στα νεφρά, όπως παρατηρήθηκε στο Πρόγραμμα CANVAS και στη συνέχεια επιβεβαιώθηκε στη δοκιμή Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE).^4-6

Οι μηχανισμοί δράσης γιαπροστασία των νεφρώνμε την καναγλιφλοζίνη αποτελούν μια περιοχή με μεγάλο ενδιαφέρον. Στην επιδημιολογική έρευνα, οι αναλύσεις διαμεσολάβησης χρησιμοποιούνται για τη διερεύνηση του μηχανισμού που αποτελεί τη βάση μιας παρατηρούμενης επίδρασης μιας παρέμβασης σε ένα αποτέλεσμα.⁷Η τυπική μεθοδολογία ποσοτικοποιεί τον βαθμό εξασθένησης της επίδρασης της θεραπείας στο αποτέλεσμα που μας ενδιαφέρει μετά τη συμπερίληψη του μεσολαβητή (δηλ. βιοδείκτη) στο μοντέλο εκτίμησης αποτελεσματικότητας. Η επιλογή των βιοδεικτών για διερεύνηση ως πιθανών μεσολαβητών μπορεί να βασίζεται σε προηγούμενες υποθέσεις, με συστηματική δοκιμή όλων των διαθέσιμων βιοδεικτών ή με κάποιο συνδυασμό των δύο. Για να χαρακτηριστεί ως δυνητικός μεσολαβητής, ένας βιοδείκτης πρέπει να επηρεάζεται τόσο από το υπό έρευνα φάρμακο όσο και να σχετίζεται με το αποτέλεσμα που μας ενδιαφέρει. Ωστόσο, ακόμη και όταν πληρούνται αυτά τα κριτήρια, η αλλαγή στον βιοδείκτη δεν συνάγει πάντα μια αιτιολογική συσχέτιση.⁸

Μια πρόσφατη ανάλυση μεσολάβησης των επιδράσεων της καναγλιφλοζίνης έδειξε ότι το ουρικό οξύ, η λευκωματουρία και οι δείκτες του όγκου του πλάσματος και της αιμοποίησης ήταν οι πιο σημαντικοί μεσολαβητές για τις επιδράσεις στην καρδιακή ανεπάρκεια.⁹ Το εάν οι ίδιοι ή άλλοι μεσολαβητές αποτελούν τη βάση των μακροχρόνιων προστατευτικών επιδράσεων των νεφρών της καναγλιφλοζίνης είναι άγνωστο. Ο στόχος των παρουσών αναλύσεων, επομένως, ήταν να διερευνήσουν πιθανούς μεσολαβητές των ευεργετικών επιδράσεων της καναγλιφλοζίνης στα κύρια νεφρικά αποτελέσματα στο πρόγραμμα CANVAS.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

Αξιολογήθηκαν τα πιθανά μεσολαβητικά αποτελέσματα 21 βιοδεικτών, 18 από τα οποία ήταν διαθέσιμα για ολόκληρο το Πρόγραμμα CANVAS και 3 από τα οποία ήταν διαθέσιμα για τους συμμετέχοντες στη δοκιμή CANVAS αλλά όχι για το CANVAS-Renal. Για αξιολογήσεις των μέσων επιπέδων βιοδεικτών, ο μέσος αριθμός μετρήσεων που πραγματοποιήθηκαν φαίνεται στον Συμπληρωματικό Πίνακα S1. Ο συνολικός μέσος αριθμός μετρήσεων βιοδεικτών ήταν 14 και ήταν λιγότερος για τον αιματοκρίτη, την αιμοσφαιρίνη, τα ερυθροκύτταρα, το pH των ούρων και τις κετόνες (μέσος όρος, 8 μετρήσεις κατά την περίοδο παρακολούθησης). Οι περισσότερες μετρήσεις βιοδεικτών αποκτήθηκαν για την αρτηριακή πίεση, τον ρυθμό σφυγμού, το βάρος και τον δείκτη μάζας σώματος (μέσος όρος, 19 μετρήσεις κατά την περίοδο παρακολούθησης).

Επιδράσεις της καναγλιφλοζίνης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε πιθανούς μεσολαβητές

Υπήρχαν σαφείς επιδράσεις της καναγλιφλοζίνης, σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο, σε πολλαπλούς πιθανούς μεσολαβητές επίδρασης (Πίνακας 19 και συμπληρωματικοί πίνακες S2, S3 και S4): αιμοσφαιρίνη A1c, γλυκόζη πλάσματος νηστείας, συστολική αρτηριακή πίεση (SBP), διαστολική αρτηριακή πίεση, βάρος , δείκτης μάζας σώματος, pH ούρων, διττανθρακικό ορού, ουρικό άλας ορού, γ-γλουταμυλοτρανσφεράση ορού (GGT), λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας χοληστερόλη, λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας χοληστερόλη, ολική χοληστερόλη, αιματοκρίτης, συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης, ερυθροκυτταρική ερυθροκυτταρίνη αλβουμίνη ούρων: αναλογία κρεατινίνης (UACR).

Συσχετίσεις επιπέδων μετά την τυχαιοποίηση πιθανών μεσολαβητών με κίνδυνο σύνθετης έκβασης νεφρού

Για 10 από τους 18 πιθανούς μεσολαβητές (SBP, τριγλυκερίδια, UACR, GGT, αιματοκρίτης, αιμοσφαιρίνη, λευκωματίνη ορού, ερυθροκύτταρα, διττανθρακικό ορό και ουρικό άλας ορού) που αξιολογήθηκαν στο συνολικό πρόγραμμα CANVAS, υπήρξε σημαντική συσχέτιση το μέσο επίπεδο μετά την τυχαιοποίηση με τον κίνδυνο νεφρικών εκβάσεων στα μοντέλα αναλογικής παλινδρόμησης κινδύνου Cox (όλα P < 0,05)="" (πίνακας="" 2).="" οι="" συμπληρωματικές="" αναλύσεις="" των="" βιοδεικτών="" που="" μετρήθηκαν="" μόνο="" στο="" canvas="" εντόπισαν="" επιπλέον="" σημαντικές="" συσχετίσεις="" των="" μέσων="" επιπέδων="" παρακολούθησης="" του="" ph="" των="" ούρων="" με="" τον="" κίνδυνο="" νεφρικής="" έκβασης="" (συμπληρωματικός="" πίνακας="">

Εκτιμώμενη μεσολάβηση των επιδράσεων της καναγλιφλοζίνης στην έκβαση των νεφρών

Και για τους 10 (1 μόνο στο CANVAS) βιοδείκτες που τροποποιήθηκαν από την καναγλιφλοζίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου, υπήρχαν επίσης συσχετίσεις των αλλαγών των βιοδεικτών με τον επακόλουθο κίνδυνονεφρόέκβαση (SBP, τριγλυκερίδια, UACR, GGT, αιματοκρίτης, αιμοσφαιρίνη, λευκωματίνη ορού, ερυθροκύτταρα, διττανθρακικό ορό, ουρικό ορό και pH ούρων). Εννέα από αυτούς τους βιοδείκτες αναγνωρίστηκαν ως μεμονωμένα σημαντικοί μεσολαβητές της επίδρασης της καναγλιφλοζίνης στην έκβαση των νεφρών όταν αξιολογήθηκαν τα μέσα επίπεδα μετά την τυχαιοποίηση στα πρωτεύοντα μοντέλα (SBP, UACR, GGT, αιματοκρίτης, αιμοσφαιρίνη, λευκωματίνη ορού, ερυθροκύτταρα, ουρικό άλας ορού, και pH ούρων). Τα 3 με το μεγαλύτερο μέγεθος μεσολαβητικής επίδρασης ήταν η συγκέντρωση ερυθροκυττάρων (57 τοις εκατό), ο αιματοκρίτης (51 τοις εκατό) και η αιμοσφαιρίνη (41 τοις εκατό) (Εικόνα 1). Η αξιολόγηση των επιδράσεων στις αρθρώσεις σε ένα πολυμεταβλητό μοντέλο των ισχυρότερων 3 μεσολαβητών που αντιπροσωπεύουν διαφορετικούς τρόπους δράσης είχε ως αποτέλεσμα τη συμπερίληψη της συγκέντρωσης ερυθροκυττάρων, του ουρικού ορού και της SBP και μια εκτιμώμενη αθροιστική μεσολάβηση 115 τοις εκατό (95 τοις εκατό διάστημα εμπιστοσύνης [CI],95 –159) των επιδράσεων της καναγλιφλοζίνης στηννεφρόαποτέλεσμα (Εικόνα 2).

Για την πρώιμη αλλαγή στα επίπεδα των πιθανών διαμεσολαβητών, υπήρχαν σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ των πιθανών μεσολαβητών καινεφρόαποτέλεσμα για 9 από τους 18 βιοδείκτες (Πίνακας 3 και Συμπληρωματικός Πίνακας S3). Οι ίδιοι βιοδείκτες που προσδιορίστηκαν ως πιθανοί μεσολαβητές στις αναλύσεις των μέσων επιπέδων μετά την τυχαιοποίηση, με εξαίρεση την αλβουμίνη ορού, ήταν πιθανοί μεσολαβητές στις αναλύσεις της πρώιμης αλλαγής στον βιοδείκτη ενδιαφέροντος, αν και το μέγεθος της μεσολαβητικής επίδρασης στην πρώιμη αλλαγή οι αναλύσεις ήταν κάπως μικρότερες (Πίνακας 3).

Οι δευτερεύουσες αναλύσεις που βασίζονται στο εναλλακτικό πλαίσιο αντιπαραδείγματος, το οποίο στοχεύει στη δημιουργία αιτιολογικών συμπερασμάτων στην επιδημιολογική έρευνα, εντόπισαν 11 μεσολαβητές με βάση τα μέσα επίπεδα (Συμπληρωματικός Πίνακας S4). Στο πολυμεταβλητό μοντέλο, η συμπερίληψη των μέσων επιπέδων συγκέντρωσης ερυθροκυττάρων, ουρικού ορού και UACR οδήγησε σε μια εκτιμώμενη συνολική διαμεσολάβηση 96 τοις εκατό (95 τοις εκατό CI, 92-104).

Μεσολαβητικά αποτελέσματα σε υποομάδες ασθενών

Σε αναλύσεις υποομάδας, τα μεσολαβητικά αποτελέσματα των βιοδεικτών ήταν γενικά παρόμοια σε όλες τις υποομάδες ασθενών, εκτός από το UACR. Σε ασθενείς με αρχική UACR μικρότερη από 30 mg/g, η μεσολαβητική επίδραση της UACR ήταν 7,4 τοις εκατό (95 τοις εκατό CI, 2,8–20,1), ενώ ήταν 42,3 τοις εκατό (95 τοις εκατό CI, 21,1-113,6) σε ασθενείς με αρχική τιμή UACR 30 mg/g ή μεγαλύτερη (Εικόνα 3). Όταν οι μεσολαβητές αξιολογήθηκαν από κοινού, τα ερυθροκύτταρα, το ουρικό οξύ και το UACR ήταν οι ισχυρότεροι μεσολαβητές σε ασθενείς με UACR μικρότερο από 30 mg/g, ενώ σε ασθενείς με UACR ερυθροκυττάρων 30 mg/g ή μεγαλύτερο, το UACR και ο δείκτης μάζας σώματος ήταν τους ισχυρότερους μεσολαβητές.

ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Εντοπίσαμε ένα μεγάλο σύνολο πιθανών μεσολαβητών της επίδρασης της καναγλιφλοζίνης στα νεφρικά αποτελέσματα. Μερικοί από τους αναγνωρισμένους μεσολαβητές, όπως το UACR, ήταν αναμενόμενοι δεδομένης της καλά εδραιωμένης σχέσης μεταξύ των αλλαγών του UACR και των αποτελεσμάτων των νεφρών. Ασθενείς μεσολαβητικές επιδράσεις παρατηρήθηκαν για το SBP και το GGT, ενώ ο αιματοκρίτης και η αιμοσφαιρίνη, που μπορεί να είναι δείκτες όγκου ή/και αιμοποίησης, ταυτοποιήθηκαν σταθερά ως μεσολαβητές σε όλες τις αναλύσεις. Τα μέτρα γλυκαιμικού ελέγχου δεν αναγνωρίστηκαν ως μεσολαβητές. Οι μεσολαβητικές επιδράσεις όλων των βιοδεικτών ήταν σταθερές σε υποομάδες νοσηλευόμενων ασθενών, εκτός από το UACR. Το UACR έδειξε ισχυρότερα μεσολαβητικά αποτελέσματα σε ασθενείς με αυξημένη UACR, υποδηλώνοντας ότι το υποκείμενοο μηχανισμός προστασίας των νεφρών από την καναγλιφλοζίνη μπορεί να ποικίλλει ανάλογα με το αρχικό επίπεδο UACR.

Οι δείκτες της κατάστασης όγκου και της ερυθροποίησης ήταν ισχυροί μεσολαβητές σε όλα τα μοντέλα. Η αναστολή SGLT2 προκαλεί μέτρια νατριουρητική/διουρητική δράση,¹⁰που έχει ως αποτέλεσμα μέτριες μειώσεις του όγκου του πλάσματος και του εξωκυτταρικού όγκου, καθώς και αυξήσεις στον αιματοκρίτη και την αιμοσφαιρίνη. Οι δείκτες της κατάστασης όγκου, συμπεριλαμβανομένου του αιματοκρίτη και της αιμοσφαιρίνης, έχουν αναφερθεί προηγουμένως ότι είναι ισχυροί μεσολαβητές των ευεργετικών επιδράσεων των αναστολέων SGLT2 στον καρδιαγγειακό θάνατο και τη νοσηλεία σε καρδιακή ανεπάρκεια^.9,11Η υπερφόρτωση υγρών έχει συσχετιστεί με υψηλότερο κίνδυνο τελικού σταδίουΝεφρική Νόσοςσε μελέτες παρατήρησης.^12,13Η διόρθωση της επέκτασης του εξωκυτταρικού όγκου μέσω νατριούρησης και διούρησης, με αποτέλεσμα τη βελτίωση της μικροκυκλοφορίας στο νεφρό δευτερογενώς σε μείωση της φλεβικής πίεσης και της διάμεσης πίεσης, έχει κάποια αξιοπιστία ως μηχανισμός με τον οποίο η αναστολή SGLT2 μπορεί να βελτιώσει τα νεφρικά αποτελέσματα.¹⁴

Εκτός από τη μείωση του όγκου, οι αυξήσεις του αιματοκρίτη και της αιμοσφαιρίνης μπορεί επίσης να αντανακλά αυξημένη ερυθροποίηση. Η δαπαγλιφλοζίνη έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει παροδικά την ερυθροποιητίνη και τη μάζα των ερυθρών αιμοσφαιρίων, υποδεικνύοντας άμεσες επιδράσεις στην ερυθροποίηση που μπορεί να βελτιώσουν την οξυγόνωση του νεφρικού ιστού^.15Υποξία σειστούς των νεφρώνείναι ένας ισχυρός προγνωστικός παράγοντας δυσμενών μακροπρόθεσμων νεφρικών εκβάσεων και η διέγερση της ερυθροποίησης είναι μια άλλη πιθανή οδός για την προστασία των νεφρών με την αναστολή του SGLT2.

Είναι επίσης πιθανό ότι η μείωση της λευκωματουρίας με αναστολή SGLT2 είναι μια άλλη οδός μέσω της οποίας επιτυγχάνεται μακροχρόνια προστασία των νεφρών. Ο υποκείμενος μηχανισμός των επιδράσεων μείωσης της λευκωματουρίας των αναστολέων SGLT2 δεν είναι πλήρως κατανοητός, αλλά η μείωση της ενδοσπειραματικής πίεσης δευτερογενής στην αποκατάσταση της σωληναριακής ανάδρασης έχει προταθεί ότι παίζει σημαντικό ρόλο με βάση τα ευρήματα σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1.¹⁶ Το εάν τέτοια ευρήματα ισχύουν εξίσου για ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 είναι αβέβαιο επειδή πιο πρόσφατα δεδομένα έχουν προτείνει ότι οξείες μειώσεις στον ρυθμό σπειραματικής διήθησης είναι αποτέλεσμα αγγειοδιαστολής των απαγωγών αρτηριών, πιθανώς μέσω της αναστολής των προσταγλανδινών.¹⁷Οι βελτιώσεις στη λειτουργία του ενδοθηλίου ή της λειτουργίας του ενδοθηλιακού γλυκοκάλυκα, οι οποίες συμβάλλουν στις επιλεκτικές ιδιότητες φορτίου της σπειραματικής βασικής μεμβράνης, μπορεί επίσης να εξηγήσουν τις επιδράσεις των αναστολέων SGLT2 στη μείωση της λευκωματουρίας.¹⁸Ανεξάρτητα από τον υποκείμενο μηχανισμό, οι μειώσεις της λευκωματουρίας έχουν συσχετιστεί σταθερά με μειώσεις του μακροπρόθεσμου κινδύνου νεφρικής ανεπάρκειας,¹⁹ και η μείωση της λευκωματουρίας με καναγλιφλοζίνη είναι επίσης πιθανό να συμβάλει στην προστασία έναντι της μείωσης τηςνεφρική λειτουργία.

Cistanche-νεφρική λειτουργία

Η διαφορά στις μεσολαβητικές επιδράσεις μεταξύ των υποομάδων που ορίζονται από τη βασική λευκωματουρία υποδηλώνει ότι ο μηχανισμόςπροστασία των νεφρώνμπορεί να διαφέρει σε ασθενείς με χαμηλό έναντι υψηλών βαθμών λευκωματουρίας. Το μεγαλύτερο ποσοστό μεσολάβησης στην υποομάδα των ασθενών με υψηλότερους βαθμούς λευκωματουρίας συνάδει με την υπόθεση ότι ο μηχανισμός της ευεργετικής επίδρασης της καναγλιφλοζίνης σε αυτούς τους ασθενείς είναι μέσω της μείωσης της λευκωματουρίας.²⁰Ωστόσο, σταθερά οφέλη στα νεφρά για κλινικά αποτελέσματα με την καναγλιφλοζίνη έχουν επίσης παρατηρηθεί σε συμμετέχοντες με φυσιολογική λευκωματουρία, υποδηλώνοντας εναλλακτικούς μηχανισμούς.²¹Ωστόσο, σημειώνουμε ότι σε όλες τις αναλύσεις ο αριθμός των νεφρικών εκβάσεων στην υποομάδα χαμηλής λευκωματουρίας ήταν χαμηλός, γεγονός που μπορεί να απέκλειε τη σωστή αξιολόγηση των μεσολαβητικών επιδράσεων σε αυτήν την υποομάδα και αυτό το εύρημα απαιτεί προσεκτική ερμηνεία.

Το ουρικό οξύ έχει εμπλακεί στην εξέλιξη του διαβητικούΝεφρική Νόσοςμέσω της ενεργοποίησης του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης και των προφλεγμονωδών επιδράσεων,²²και μελέτες παρατήρησης έχουν δείξει ότι το ουρικό οξύ μπορεί να είναι ένας ανεξάρτητος δείκτης κινδύνου για χρόνιαΝεφρική Νόσοςπροχώρηση.²³Αν και αυτές οι αναλύσεις υποστηρίζουν την ιδέα ότι οι μακροπρόθεσμες προστατευτικές επιδράσεις της αναστολής του SGLT2 μπορεί να προκαλούνται από μειώσεις του ουρικού οξέος, πρόσφατες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές του ουρικού οξέος μειώνεται με την αλλοπουρινόλη δεν έχουν δείξει επιβράδυνση της εξέλιξης τουνεφρική λειτουργίαμείωση σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο ή σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1.^24,25

Υπήρχαν κάποια στοιχεία για μεσολάβηση με μέτρα οξέωσης, αν και όχι ειδικά για κέτωση. Έχει υποτεθεί ότι, υπό επίμονη ήπια κέτωση που προκαλείται από την αναστολή του SGLT2, μπορεί να υπάρχει κατά προτίμηση πρόσληψη β-υδροξυβουτυρικού από τους νεφρούς, βελτιώνοντας έτσι την κατανάλωση οξυγόνου σε μιτοχονδριακό επίπεδο.²⁶Αυτό μπορεί να εξηγήσει τα πρόσφατα ευρήματα βελτιωμένης μιτοχονδριακής λειτουργίας σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 που λαμβάνουν δαπαγλιφλοζίνη.²⁷Η ανακριβής μέτρηση της κετονουρίας και η συλλογή δεδομένων στη δοκιμή CANVAS από μόνες τους μείωσαν τη δυνατότητα δοκιμής για μεσολαβητική επίδραση της κέτωσης σε αυτές τις αναλύσεις. Η παρατηρούμενη μείωση του pH των ούρων και η σχετική μεσολαβητική επίδραση μπορεί να οφείλεται στις επιδράσεις της καναγλιφλοζίνης στον εναλλάκτη υδρογόνου νατρίου-3.^28,29Η δραστηριότητα του εναλλάκτη υδρογόνου νατρίου-3 φαίνεται να συνδέεται με τη δραστηριότητα SGLT2 στο εγγύς σωληνάριο, γεγονός που μπορεί να εξηγήσει εν μέρει τις νατριουρητικές και διουρητικές επιδράσεις της αναστολής του SGLT2.

Συνολικά, μεσολαβητές της επίδρασης της καναγλιφλοζίνης στηννεφρόΤα αποτελέσματα αλληλεπικαλύπτονταν με αυτά που παρατηρήθηκαν προηγουμένως για καρδιακή ανεπάρκεια.9 Αυτό ίσως δεν αποτελεί έκπληξη υπό το φως της ισχυρής αλληλεπίδρασης μεταξύ νεφρικής και καρδιακής ανεπάρκειας. Επειδή οι ευεργετικές επιδράσεις της καναγλιφλοζίνης στη νεφρική λειτουργία δεν μεσολάβησαν στις επιδράσεις στην καρδιακή ανεπάρκεια στην προηγούμενη μελέτη μας, είναι πιθανό ότι οι προσδιορισμένοι μεσολαβητές για τα αποτελέσματα της νεφρικής και καρδιακής ανεπάρκειας αντικατοπτρίζουν κοινές μηχανιστικές οδούς μέσω των οποίων η καναγλιφλοζίνη ασκεί προστασία έναντι αυτών των καταληκτικών σημείων. Σημειώνουμε ότι οι τρέχουσες αναλύσεις δεν αποκλείουν άλλους πιθανούς μηχανισμούς ωφέλειας της καναγλιφλοζίνης, όπως μειώσεις στο οξειδωτικό στρες, φλεγμονή και βελτιώσεις στον τραυματισμό ισχαιμικής επαναιμάτωσης ή στη μιτοχονδριακή λειτουργία, οι οποίες σε κάποιο βαθμό θα μπορούσαν να είναι ακόμη και ειδικά για την καρδιά ή τα νεφρά . ^30–32.

Αυτές οι αναλύσεις του Προγράμματος CANVAS ωφελήθηκαν από το μεγάλο μέγεθος του συνόλου δεδομένων, την υψηλή ποιότητα της διεξαγωγής της δοκιμής, το εύρος των βιοδεικτών που είναι διαθέσιμα για ανάλυση, την αξιόπιστη αξιολόγηση τουνεφρόαποτελέσματα και τις πολλαπλές μεθόδους που εφαρμόζονται για την αξιολόγηση της διαμεσολάβησης. Ωστόσο, υπήρχαν και σημαντικοί περιορισμοί. Όλες αυτές οι έρευνες διεξήχθησαν post hoc και τα αποτελέσματα θεωρούνται καλύτερα ως δημιουργία υποθέσεων, δεδομένων των πολλαπλών στατιστικών δοκιμών που πραγματοποιήθηκαν. Μπορέσαμε να αξιολογήσουμε μόνο τις πιθανές μεσολαβητικές επιδράσεις των βιοδεικτών που μετρήθηκαν κατά τη διάρκεια της δοκιμής και δεν ήταν δυνατό να εκτιμηθεί ο πιθανός ρόλος των οδών που δρουν μέσω άλλων υποτιθέμενων μηχανισμών άμεσα, όπως φλεγμονή, οξειδωτικό στρες, αρτηριακή δυσκαμψία ή αγγειακή αντίσταση. Υπήρχαν επίσης σημαντικές προκλήσεις εγγενείς στα στατιστικά στοιχεία που διέπουν τις εφαρμοζόμενες μεθοδολογίες. Πρώτον, ένας εγγενής περιορισμός σε όλες τις αναλύσεις διαμεσολάβησης είναι ότι δεν είναι δυνατό να είμαστε βέβαιοι ότι οι αναγνωρισμένοι μεσολαβητές βρίσκονται πραγματικά στην αιτιολογική οδό για την εξέλιξη της νεφρικής νόσου και όχι σε ένα επιφαινόμενο που σχετίζεται τόσο με τις επιδράσεις της καναγλιφλοζίνης όσο και με τον μελλοντικό κίνδυνο Νεφρική Νόσος. Δεύτερον, είναι πιθανό ότι οι προσδιορισμένοι μεσολαβητές μπορεί να είναι αντανακλάσεις της εξέλιξης της νεφρικής νόσου, αν και αυτή η υπόθεση είναι λιγότερο πιθανή επειδή οι μεσολαβητές επηρεάστηκαν διαφορετικά στις ομάδες εικονικού φαρμάκου και καναγλιφλοζίνης και οι μεσολαβητές στις αναλύσεις της πρώιμης αλλαγής ήταν παρόμοιοι με τους μεσολαβητές που εντοπίστηκαν στο αναλύσεις χρησιμοποιώντας το μέσο επίπεδο μετά την τυχαιοποίηση. Τρίτον, οι αναλύσεις μας περιορίστηκαν από την ικανότητά τους να ελέγχουν τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ των διαμεσολαβητών και να παρέχουν ισχυρές εκτιμήσεις αβεβαιότητας. Τα συγκεκριμένα ευρήματα εξαρτώνται επίσης κάπως από το εάν υιοθετήθηκε η τυπική ή η αντίθετη προσέγγιση, αν και τα αποτελέσματα ήταν σε γενικές γραμμές παρόμοια. Η αξιολόγηση των κοινών επιδράσεων των μεσολαβητών που οδήγησαν σε περισσότερο από το 100 τοις εκατό του αποτελέσματος εξηγείται από μόνο 3 μεσολαβητές και αυτό υπογραμμίζει την περιορισμένη ικανότητα εξερεύνησης και ελέγχου για διπλή μέτρηση μιας μηχανιστικής οδού που καταγράφεται από περισσότερους από 1 βιοδείκτες. Είναι επίσης πιθανό ότι υπάρχουν άλλα μηχανιστικά μονοπάτια που δεν καταγράφηκαν από κανέναν από τους βιοδείκτες που περιλαμβάνονται και για τα οποία το μέγεθος της μεσολαβητικής επίδρασης παραμένει εντελώς άγνωστο. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η έκβαση του σύνθετου νεφρού οφείλεται στη διατηρούμενη μείωση κατά 40 τοις εκατό στην εκτιμώμενη συνιστώσα του ρυθμού σπειραματικής διήθησης και υπήρξαν λίγες περιπτώσεις νεφρικής νόσου τελικού σταδίου.

Συμπερασματικά, εντοπίσαμε ένα ποικίλο σύνολο πιθανών μεσολαβητών της επίδρασης της καναγλιφλοζίνης στα νεφρικά αποτελέσματα. Ορισμένες μεσολαβητικές επιδράσεις αναμένονταν, άλλες όχι. Οι αναλύσεις μας παρέχουν κάποια υποστήριξη για τους περισσότερους από τους υποτιθέμενους μηχανισμούς για την πρόληψη ανεπιθύμητων νεφρικών εκβάσεων με αναστολείς SGLT2.

Cistanche για τα νεφρά

ΜΕΘΟΔΟΙ

Το πρόγραμμα CANVAS ενσωμάτωσε δεδομένα από 2 τυχαιοποιημένες δοκιμές (CANVAS και CANVAS-Renal) που συγκρίνουν τις επιδράσεις της καναγλιφλοζίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου. Οι δοκιμές είχαν προγραμματιστεί για κοινά κλεισίματα και ανάλυση όταν είχαν παρατηρηθεί τουλάχιστον 688 καρδιαγγειακά συμβάντα. Όλοι οι συμμετέχοντες έδωσαν γραπτή ενημερωμένη συγκατάθεση και οι δοκιμές καταχωρήθηκαν στο ClinicalTrials.gov (αναγνωριστικά: NCT01032629 και NCT01989754). Όλες οι διαδικασίες που ακολουθήθηκαν ήταν σύμφωνες με τη Διακήρυξη του Ελσίνκι του 1964, όπως αναθεωρήθηκε το 2013.

Συμμετέχοντες

Οι συμμετέχοντες ήταν άτομα με διαβήτη τύπου 2 και αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο.³³Οι συμμετέχοντες ήταν είτε 30 ετών και άνω με ιστορικό συμπτωματικής αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου ή 50 ετών και άνω με 2 ή περισσότερους από τους ακόλουθους παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο: διάρκεια διαβήτη τουλάχιστον 10 ετών, ΣΑΠ υψηλότερη από 140 mm Hg κατά τη λήψη 1 ή περισσότερων αντιυπερτασικών παραγόντων, τρέχον κάπνισμα, μικρολευκωματουρία ή μακρολευκωματουρία ή επίπεδο χοληστερόλης λιποπρωτεϊνών υψηλής πυκνότητας μικρότερο από 1 mmol/l (38,7 mg/dl). Οι συμμετέχοντες έπρεπε να έχουν εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης κατά την είσοδο άνω των 30 ml/min ανά 1,73 m2 επιφάνειας σώματος.

Τυχαιοποίηση και θεραπεία μελέτης

Μετά από μια 2-εβδομαδιαία, μονή-τυφλή περίοδο εκτέλεσης εικονικού φαρμάκου, οι συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν κεντρικά μέσω ενός διαδραστικού συστήματος απόκρισης ιστού χρησιμοποιώντας ένα πρόγραμμα τυχαιοποίησης που δημιουργήθηκε από υπολογιστή που προετοιμάστηκε από τον χορηγό της μελέτης χρησιμοποιώντας τυχαία μεταβαλλόμενα μπλοκ. Οι συμμετέχοντες στο CANVAS μοιράστηκαν σε αναλογία 1:1:1 προς καναγλιφλοζίνη 300 mg, καναγλιφλοζίνη 100 mg ή αντίστοιχο εικονικό φάρμακο και οι συμμετέχοντες στο CANVAS-Renal μοιράστηκαν τυχαία σε αναλογία 1:1 προς καναγλιφλοζίνη ή αντίστοιχο εικονικό φάρμακο, που χορηγήθηκε σε αρχική δόση των 100 mg ημερησίως με προαιρετική αύξηση της τιτλοποίησης στα 300 mg από την εβδομάδα 13. Οι συμμετέχοντες και όλο το προσωπικό της μελέτης καλύφθηκαν σε ατομικές κατανομές θεραπείας μέχρι την ολοκλήρωση της μελέτης. Η χρήση άλλης θεραπείας υποβάθρου για τη διαχείριση του γλυκαιμικού και καρδιαγγειακού κινδύνου πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με τις βέλτιστες πρακτικές που θεσπίστηκαν σύμφωνα με τις τοπικές οδηγίες.

Επακόλουθη αξιολόγηση

Οι συμμετέχοντες παρακολουθήθηκαν μετά από τυχαιοποίηση μέσω αξιολόγησης παρακολούθησης πρόσωπο με πρόσωπο με προγραμματισμένες 3 επισκέψεις το πρώτο έτος και περαιτέρω επισκέψεις προγραμματισμένες ανά 6-μηνιαία διαστήματα στη συνέχεια, με εναλλασσόμενη τηλεφωνική παρακολούθηση και προσωπική αξιολόγηση εκτιμήσεις προσώπου. Η εμφάνιση νοσηλείας για νεφρικά αποτελέσματα αξιολογήθηκε σε κάθε προγραμματισμένη αξιολόγηση παρακολούθησης.

Αποτελέσματα

Το αποτέλεσμα που μελετήθηκε σε αυτήν την ανάλυση ήταν το σύνθετο αποτέλεσμα μιας παρατεταμένης μείωσης 40 τοις εκατό στον εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης, τελικό στάδιοΝεφρική Νόσος, ή θάνατο που προκύπτει απόΝεφρική Νόσος. Μια τυφλή επιτροπή τελικού σημείου έκρινε ανεξάρτητα όλα τα πιθανά αποτελέσματα των νεφρών χρησιμοποιώντας αυστηρούς ορισμούς που είχαν προκαθοριστεί σύμφωνα με καθιερωμένα κριτήρια.^34,35

Επιλογή πιθανών μεσολαβητών

Ένα ποικίλο σύνολο βιοδεικτών μετρήθηκε κατά την έναρξη και σε πολλαπλά χρονικά σημεία κατά τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης. Οι μεσολαβητές που εξετάστηκαν αρχικά για διερεύνηση σε αυτήν την ανάλυση ήταν βιοδείκτες που πιστεύεται ότι πιθανόν να αλλάξουν από τη θεραπεία με καναγλιφλοζίνη και σχετίζονταν με τον κίνδυνο νεφρικής έκβασης. Οι πιθανοί μεσολαβητές ομαδοποιήθηκαν σε αυτούς που πιθανώς δρουν μέσω επιδράσεων στη γλυκαιμία, τον αγγειακό τόνο, τα λιπίδια,νεφρική λειτουργία, παχυσαρκία, κατάσταση όγκου ή αιμοποίηση, οξεοβασική ισορροπία και ουρικό ορό (Πίνακας 1). Τα επίπεδα γλυκόζης πλάσματος νηστείας, το pH των ούρων και η κετονουρία μετρήθηκαν στο CANVAS, αλλά όχι στο CANVAS-Renal, και αξιολογήθηκαν σε δευτερεύουσες αναλύσεις που περιορίζονταν στους συμμετέχοντες στο CANVAS. Η κετονουρία αξιολογήθηκε ως διχοτομική μεταβλητή (καμία έναντι ίχνους ή περισσότερο), αλλά όλοι οι άλλοι πιθανοί μεσολαβητές αξιολογήθηκαν ως συνεχείς μετρήσεις.

Στατιστική ανάλυση

Η τυπική στατιστική μέθοδος περιλαμβάνει τον ποσοτικό προσδιορισμό της επίδρασης μιας πιθανής μεσολαβητικής μεταβλητής στην κύρια συσχέτιση μεταξύ της έκθεσης και του αποτελέσματος ενδιαφέροντος^.36,37Εάν η συμπερίληψη του πιθανού μεσολαβητή στο πρωτεύον μοντέλο έχει ως αποτέλεσμα την εξασθένηση της ισχύος της συσχέτισης μεταξύ ενός φαρμάκου και ενός αποτελέσματος, αυτό ερμηνεύεται ως η επίδραση του φαρμάκου στο αποτέλεσμα που διαμεσολαβείται από τον βιοδείκτη ενδιαφέροντος. Μια άλλη ευρέως χρησιμοποιούμενη προσέγγιση για την αξιολόγηση της διαμεσολάβησης χρησιμοποιεί μια μέθοδο προϊόντος.³⁸ Για να είναι επιλέξιμος ένας βιοδείκτης ως μεσολαβητής, θα πρέπει να πληρούνται διάφορες προϋποθέσεις. Πρώτον, η καναγλιφλοζίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο θα πρέπει να ασκεί επίδραση στον βιοδείκτη ενδιαφέροντος και, δεύτερον, το επίπεδο μετά την τυχαιοποίηση του βιοδείκτη θα πρέπει να σχετίζεται με τον κίνδυνο νεφρικής έκβασης.

Η επιλογή των πιθανών μεσολαβητών έγινε με βάση τον καθορισμό της επίδρασης της καναγλιφλοζίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου στους πιθανούς μεσολαβητές χρησιμοποιώντας μικτά μοντέλα που ενσωματώνουν επαναλαμβανόμενες μετρήσεις του πιθανού μεσολαβητή. Η διαφορά μεταξύ των ομάδων αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας υπολειπόμενες περιορισμένες δοκιμές μέγιστης πιθανότητας. Η εξαίρεση σε αυτήν την προσέγγιση ήταν για την αξιολόγηση της κετονουρίας στο CANVAS, η οποία αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης επειδή οι κετόνες των ούρων καταγράφηκαν ως κατηγορική μεταβλητή. Οι συσχετίσεις του πιθανού μεσολαβητή με το νεφρικό αποτέλεσμα προσδιορίστηκαν από μοντέλα παλινδρόμησης Cox. Σε δευτερεύουσες αναλύσεις, η επίδραση της καναγλιφλοζίνης σε σχέση με το εικονικό φάρμακο προσδιορίστηκε στην πρώιμη αλλαγή του δυνητικού μεσολαβητή, εκτιμώντας την αλλαγή του δυνητικού μεσολαβητή από τις βασικές έως τις πρώτες μετρήσεις μετά την τυχαιοποίηση, οι οποίες διαφοροποιήθηκαν κυρίως μεταξύ 6 και 18 εβδομάδων περίοδος παρακολούθησης.

Μεταβλητές με λοξές κατανομές αναλύθηκαν μετά από λογαριθμικό μετασχηματισμό (τριγλυκερίδια, UACR, GGT). Τα επίπεδα γλυκόζης πλάσματος νηστείας, το pH των ούρων και η κετονουρία ήταν διαθέσιμα μόνο από το CANVAS. Άτομα χωρίς βασική μέτρηση του μεσολαβητή ενδιαφέροντος εξαιρέθηκαν από τις σχετικές αναλύσεις, όπως και άτομα χωρίς μέτρηση παρακολούθησης και εκείνα με βασική μέτρηση που είχαν νεφρική έκβαση πριν από τη μέτρηση παρακολούθησης.

Οι κύριες αναλύσεις ήταν συγκρίσεις αναλογιών κινδύνου. Μοντέλα επιβίωσης Cox για τη συσχέτιση μεταξύ τυχαιοποιημένης θεραπείας και κινδύνου νεφρικής έκβασης, μη προσαρμοσμένα και προσαρμοσμένα για κάθε βιοδείκτη με τη σειρά τους. Σε κάθε περίπτωση, το ποσοστό διαμεσολάβησης υπολογίστηκε ως εξής:όπου HRc είναι ο λόγος κινδύνου μετά την προσαρμογή για τον βιοδείκτη και HR είναι ο μη προσαρμοσμένος λόγος κινδύνου.³⁹Τα 95 τοις εκατό CI για την εκτιμώμενη ποσοστιαία διαμεσολάβηση ελήφθησαν χρησιμοποιώντας μια διαδικασία επαναδειγματοληψίας εκκίνησης επανάληψης 5000-. Το συνδυασμένο δυνητικό μεσολαβητικό αποτέλεσμα πολλαπλών βιοδεικτών ποσοτικοποιήθηκε χρησιμοποιώντας την ίδια εξίσωση. Δημιουργήθηκαν πολλαπλά μοντέλα διαμεσολαβητών επιλέγοντας πρώτα τον βιοδείκτη με τη μεγαλύτερη ποσοστιαία τιμή διαμεσολάβησης. Στη συνέχεια, κάθε εναπομείνασα βιοδείκτης συμπεριλήφθηκε, με τη σειρά του, και ο επόμενος βιοδείκτης που παρήγαγε τη μεγαλύτερη κοινή μεσολάβηση προστέθηκε στο υπάρχον μοντέλο. Αυτό επαναλήφθηκε έως ότου προστέθηκαν 3 διαμεσολαβητές, με το αποτέλεσμα της διαμεσολάβησης να φτάνει το 100 τοις εκατό ή 4 διαμεσολαβητές προστέθηκαν στο μοντέλο πολλαπλών μεταβλητών. Μόνο 1 μεταβλητή από κάθε ομάδα βιοδεικτών συμπεριλήφθηκε στην πολυμεταβλητή ανάλυση, επειδή ο στόχος ήταν να καταγραφούν διαφορετικές μηχανιστικές διεργασίες που ήταν πιθανό να μεσολαβήσουν στα αποτελέσματα του φαρμάκου.

Για να ελέγξουμε περαιτέρω την ευρωστία των ευρημάτων, πραγματοποιήσαμε μια δευτερεύουσα ανάλυση χρησιμοποιώντας τη μέθοδο του προϊόντος σύμφωνα με την προσέγγιση του αντιπραγματικού πλαισίου⁴⁰για μονομεταβλητές αξιολογήσεις και χρήση μη γραμμικών μοντέλων (πολλαπλά δέντρα παλινδρόμησης προσθετικών και γραμμών εξομάλυνσης) για αξιολογήσεις πολλαπλών μεταβλητών που είμαστε σε θέση να υπολογίσουμε τη συγγραμμικότητα μεταξύ πιθανών διαμεσολαβητών. Εν συντομία, η μέθοδος προϊόντος στο πλαίσιο του αντιπραγματικού διαιρεί τη συνολική επίδραση μιας θεραπείας σε ένα αποτέλεσμα που προσδιορίζεται από ένα μοντέλο παλινδρόμησης Cox σε άμεσες και έμμεσες συνιστώσες, γεγονός που επιτρέπει την εκτίμηση της αναλογίας του αποτελέσματος που προκαλείται από τον βιοδείκτη ενδιαφέροντος. Για πολυμεταβλητή ανάλυση που βασίζεται σε γραμμικά μοντέλα, η συσχέτιση μεταξύ των διαμεσολαβητών μπορεί να οδηγήσει σε εκτιμήσεις αποτελεσματικής διαμεσολάβησης που είναι μεγαλύτερες από 100 τοις εκατό και μπορεί επίσης να διευρύνει τους CI. Η χρήση μη γραμμικών μοντέλων είναι πιο ισχυρή σε υπερεκτιμήσεις που προκαλούνται από συγγραμμικότητες.⁴¹

Για την αξιολόγηση των μεσολαβητών επιδράσεων των πρώιμων επιδράσεων της καναγλιφλοζίνης, τα στατιστικά μοντέλα προσαρμόστηκαν για την αρχική τιμή του βιοδείκτη για τον έλεγχο της παλινδρόμησης στη μέση τιμή. Στατιστικά μοντέλα που διερευνούν τις μακροπρόθεσμες διαμεσολαβητικές επιδράσεις ενσωματώνοντας το μέσο επίπεδο βιοδείκτη δεν προσαρμόστηκαν για την βασική τιμή επειδή η βασική τιμή είχε ήδη συμπεριληφθεί στον υπολογισμό της μέσης επίδρασης. Για να διερευνηθεί περαιτέρω ο αντίκτυπος των βασικών τιμών του δυνητικού μεσολαβητή, επαναλήφθηκαν αναλύσεις διαμεσολάβησης σε υποομάδες ασθενών που ορίστηκαν από διάμεσες τιμές ή κλινικά σχετικά κατώφλια.

Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας SAS έκδοση 9.4 (SAS; Cary, NC) και R studio έκδοση 1.1.463 (RStudio, Boston, MA). Οι τιμές P μικρότερες από 0.05 κρίθηκαν σημαντικές.

ΑΠΟΚΑΛΥΨΗ

Η JL είναι υπάλληλος πλήρους απασχόλησης στο George Institute for Global Health. Το BN υποστηρίζεται από μια Κύρια Ερευνητική Υποτροφία του Εθνικού Συμβουλίου Υγείας και Ιατρικής Έρευνας της Αυστραλίας. κατέχει ερευνητική υποτροφία για αυτή τη μελέτη από την Janssen. και έχει λάβει ερευνητικές υποτροφίες για άλλες δοκιμές καρδιαγγειακής έκβασης μεγάλης κλίμακας από τις Roche, Servier και Merck Schering-Plough. και το ίδρυμά του έχει λάβει συμβουλευτική, τιμητική ή ταξιδιωτική υποστήριξη για συνεισφορές που έχει κάνει σε συμβουλευτικά συμβούλια ή/και στα προγράμματα συνεχιζόμενης ιατρικής εκπαίδευσης των Abbott, Janssen, Novartis, Pfizer, Roche και Servier. Ο αντιπρόεδρος έχει λάβει αμοιβές για συμβουλευτικά συμβούλια, ρόλους διευθύνουσας επιτροπής ή επιστημονικές παρουσιάσεις από τις AbbVie, Astellas, AstraZeneca, Bayer, Baxter, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Dimerix, Durect, Eli Lilly, Gilead, GlaxoSmithKline, Mershiitsen, Jans Tanabe, Mundipharma, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer, PharmaLink, Relypsa, Retrophin, Sanofi, Servier, Vifor και Tricida. Ο DdZ έχει υπηρετήσει σε συμβουλευτικά συμβούλια ή/και ως ομιλητής για τις Bayer, Boehringer Ingelheim, Fresenius, Mundipharma και Mitsubishi Tanabe. έχει υπηρετήσει σε διευθύνουσες επιτροπές ή/και ως ομιλητής για τις AbbVie και Janssen, και έχει υπηρετήσει σε επιτροπές ασφάλειας δεδομένων και παρακολούθησης για την Bayer. Το BLN υποστηρίζεται από μια Μεταπτυχιακή Υποτροφία του Εθνικού Συμβουλίου Υγείας και Ιατρικής Έρευνας της Αυστραλίας και ένα Πανεπιστημιακό Μεταπτυχιακό Βραβείο από το Πανεπιστήμιο της Νέας Νότιας Ουαλίας και έχει λάβει ταξιδιωτική υποστήριξη από τον Janssen. Η CA είναι υπάλληλος του Ινστιτούτου George. Η RS είναι υπάλληλος πλήρους απασχόλησης της Janssen Research & Development, LLC. Η RO είναι υπάλληλος πλήρους απασχόλησης της Janssen Research & Development, LLC. Η KWM έχει λάβει ερευνητική υποστήριξη από Afferent, Amgen, Apple, Inc, AstraZeneca, Cardiva Medical, Inc, Daiichi, Ferring, Google (Verily), Johnson &Johnson, Luitpold, Medtronic, Merck, Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (NIH), Novartis, Sanofi , St. Jude και Tenax. και έχει υπηρετήσει ως σύμβουλος (αμοιβές ομιλητών μόνο για εκδηλώσεις συνεχούς ιατρικής εκπαίδευσης) για Abbott, Ablynx, AstraZeneca, Baim Institute, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Elsevier, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, MedErgy, Medscapenabe, Mitsubio , NIH, Novartis, Novo Nordisk, Portola, Radiometer, Regeneron, Springer Publishing και το University of California, San Francisco. Το HJLH υποστηρίζεται από επιχορήγηση VIDI (917.15.306) από τον Ολλανδικό Οργανισμό Επιστημονικής Έρευνας. έχει υπηρετήσει ως σύμβουλος για τις AbbVie, Astellas, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Fresenius, Gilead, Janssen, Merck, Mundipharma, Mitsubishi Tanabe και Retrophin. και έχει λάβει επιχορήγηση από τις AbbVie, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim και Janssen. Το πρόγραμμα CANVAS χρηματοδοτήθηκε από την Janssen Research & Development, LLC. Η τεχνική συντακτική βοήθεια παρασχέθηκε από την Kimberly Dittmar, PhD, και την Elizabeth Meucci, PhD, της MedErgy, και χρηματοδοτήθηκε από την Janssen Global Services, LLC.

ΔΗΛΩΣΗ ΣΤΟΙΧΕΙΩΝ

Τα δεδομένα από το πρόγραμμα CANVAS είναι διαθέσιμα σε δημόσιο τομέα μέσω του έργου Open Data Access του Πανεπιστημίου Yale.

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ

Οι συγγραφείς ευχαριστούν όλους τους συμμετέχοντες, τους ερευνητές και τις δοκιμαστικές ομάδες για τη συμμετοχή τους στη δοκιμή. Το Πρόγραμμα CANVAS χρηματοδοτήθηκε από την Janssen Research & Development, LLC και διεξήχθη από κοινού από τον χορηγό, μια διευθύνουσα επιτροπή υπό την ακαδημαϊκή καθοδήγηση και έναν ακαδημαϊκό ερευνητικό οργανισμό, τον George Clinical. Οι αναλύσεις έγιναν από την George Clinical και επιβεβαιώθηκαν ανεξάρτητα από τον χορηγό. Όλοι οι συγγραφείς παρείχαν στοιχεία μέσω της ανάπτυξης αυτού του χειρογράφου και ενέκριναν την τελική έκδοση για υποβολή. Η τεχνική συντακτική βοήθεια παρασχέθηκε από την Kimberly Dittmar, PhD, και την Elizabeth Meucci, PhD, της MedErgy, και χρηματοδοτήθηκε από την Janssen Global Services, LLC. Το Canagliflozin έχει αναπτυχθεί από την Janssen Research & Development, LLC, σε συνεργασία με την Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation.

ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΟ ΥΛΙΚΟ

Συμπληρωματικό αρχείο (PDF)

Πίνακας S1. Αριθμός μετρήσεων κατά την αξιολόγηση παρακολούθησης πιθανών μεσολαβητών.

Πίνακας S2. Επιδράσεις της καναγλιφλοζίνης σε βιοδείκτες που ενδέχεται να μεσολαβούν στην επίδραση της καναγλιφλοζίνης στο σύνθετο νεφρικό αποτέλεσμα για βιοδείκτες που μετρήθηκαν στο CANVAS αλλά όχι στο CANVAS-R.

Πίνακας S3. Επιδράσεις πολυμεταβλητής προσαρμογής για πιθανούς μεσολαβητές της επίδρασης της καναγλιφλοζίνης σεΝεφρική Νόσοςόταν τοποθετείται ως αλλαγές που μετρώνται αμέσως μετά τη λήψη του φαρμάκου.

Πίνακας S4. Ανάλυση πιθανών μεσολαβητών της επίδρασης της καναγλιφλοζίνης σενεφρόαποτέλεσμα χρησιμοποιώντας αλλαγές που μετρήθηκαν ως μέσα επίπεδα κατά την αξιολόγηση παρακολούθησης με χρήση της μεθόδου προϊόντος στο πλαίσιο του αντιπαραδείγματος.

Από: JW Li et al.: «Mediators ofπροστασία των νεφρώντης καναγλιφλοζίνης

---Kidney International (2020) 98, 769–777.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ

1. Zelniker ΤΑ, Wiviott SD, Raz Ι, et αϊ. Αναστολείς SGLT2 για πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη καρδιαγγειακών και νεφρικών εκβάσεων στον διαβήτη τύπου 2: μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση δοκιμών καρδιαγγειακής έκβασης. Νυστέρι. 2019; 393:31–39.

2. Ferrannini E, DeFronzo RA. Επίδραση των φαρμάκων που μειώνουν τη γλυκόζη στην καρδιαγγειακή νόσο στον διαβήτη τύπου 2. Eur Heart J. 2015; 36:2288–2296.

3. DeFronzo RA, Norton L, Abdul-Ghani M. Νεφρικές, μεταβολικές και καρδιαγγειακές εκτιμήσεις της αναστολής SGLT2. Nat Rev Nephrol.2017; 13:11–26.

4. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Εμπαγλιφλοζίνη και εξέλιξη της νεφρικής νόσου στον διαβήτη τύπου 2. N Engl J Med. 2016; 375:323-334.

5. Mosenzon Ο, Wiviott SD, Cahn Α, et al. Επιδράσεις της δαπαγλιφλοζίνης στην ανάπτυξη και εξέλιξη τουΝεφρική Νόσοςσε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2: μια ανάλυση από την τυχαιοποιημένη δοκιμή DECLARE–TIMI 58. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019; 7:606–617.

6. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Καναγλιφλοζίνη και νεφρικά αποτελέσματα σε διαβήτη τύπου 2 και νεφροπάθεια. N Engl J Med. 2019; 380: 2295–2306.

7. MacKinnon DP, Fairchild AJ, Fritz MS. Ανάλυση διαμεσολάβησης. Annu Rev Psychol. 2007; 58:593-614.

8. Fleming TR, DeMets DL. Υποκατάστατα τελικά σημεία στις κλινικές δοκιμές: παραπλανόμαστε; Ann Intern Med. 1996, 125:605-613.

9. Li J, Woodward Μ, Perkovic V, et al. Μεσολαβητές των επιδράσεων της καναγλιφλοζίνης στην καρδιακή ανεπάρκεια σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Καρδιακή ανεπάρκεια JACC. 2020; 8:57–66.

10. Heerspink HJL, Perkins BA, Fitchett DH, et al. Αναστολείς συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης 2 στη θεραπεία του σακχαρώδη διαβήτη: καρδιαγγειακές και νεφρικές επιδράσεις, πιθανοί μηχανισμοί και κλινικές εφαρμογές. Κυκλοφορία. 2016; 134:752-772.

11. Inzucchi SE, Zinman Β, Fitchett D, et αϊ. Πώς η εμπαγλιφλοζίνη μειώνει την καρδιαγγειακή θνησιμότητα; Πληροφορίες από μια ανάλυση διαμεσολάβησης της δοκιμής EMPA-REG OUTCOME. Φροντίδα Διαβήτη. 2018; 41:356–363.

12. Faucon AL, Flamant Μ, Metzger Μ, et αϊ. Ο όγκος του εξωκυττάριου υγρού σχετίζεται με το τελικό στάδιο προσβολήςΝεφρική Νόσοςκαι θνησιμότητα σε ασθενείς μεχρόνια νεφρική νόσος.Kidney Int. 2019; 96:1020–1029.

13. Tsai YC, Tsai JC, Chen SC, et αϊ. Συσχέτιση υπερφόρτωσης υγρών μεΝεφρική Νόσοςprogression in advanced CKD: a prospective cohort study.Am J Kidney Dis. 2014; 63:68–75.

14. Firth JD, Raine AEG, Ratcliffe PJ, et al. Ενδοθηλίνη: σημαντικός παράγοντας στην οξεία νεφρική ανεπάρκεια; Νυστέρι. 1988;332:1179-1182.

15. Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D, Wie L, et αϊ. Dapagliflozin ένα ρυθμιστικό της γλυκόζης φάρμακο με διουρητικές ιδιότητες σε άτομα με διαβήτη τύπου 2. Diabetes Obes Metab. 2013; 15:853-862.

16. Dekkers CCJ, Petrykiv S, Laverman GD, et al. Επιδράσεις του αναστολέα SGLT-2 δαπαγλιφλοζίνης σε δείκτες σπειραματικής και σωληναριακής βλάβης. Diabetes Obes Metab. 2018; 20:1988–1993.

17. van Bommel EJM, Muskiet MHA, van Baar MJB, et al. Οι νεφρικές αιμοδυναμικές επιδράσεις του αναστολέα SGLT2 δαπαγλιφλοζίνης προκαλούνται από μετα-σπειραματική αγγειοδιαστολή και όχι προ-σπειραματική αγγειοσύσπαση σε ασθενείς που έλαβαν μετφορμίνη με διαβήτη τύπου 2 στην τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή δοκιμή RED. Kidney Int. 2020; 97:202-212.

18. Solini A, Giannini L, Seghieri M, et al. Η δαπαγλιφλοζίνη βελτιώνει οξεία τη δυσλειτουργία του ενδοθηλίου, μειώνει τη δυσκαμψία της αορτής και τον δείκτη νεφρικής αντίστασης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2: μια πιλοτική μελέτη. Καρδιαγγειακός Διαβητόλης. 2017; 16:138.

19. Heerspink HJL, Greene Τ, Tighiouart Η, et αϊ. Αλλαγή στη λευκωματουρία ως υποκατάστατο τελικό σημείο για την εξέλιξη τηςΝεφρική Νόσος: μια μετα-ανάλυση των αποτελεσμάτων της θεραπείας σε τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές. Lancet Diabetes Endocrinol.2019;7:128–139.

20. Remuzzi G, Bertani T. Παθοφυσιολογία προοδευτικών νεφροπαθειών. N Engl J Med. 1998;339:1448-1456.

21. Neuen BL, Ohkuma Τ, Neal Β, et αϊ. Επίδραση της καναγλιφλοζίνης στα νεφρικά και καρδιαγγειακά αποτελέσματα σε διαφορετικά επίπεδα λευκωματουρίας: δεδομένα από το πρόγραμμα CANVAS. J Am Soc Nephrol. 2019; 30:2229–2242.

22. Sato Υ, Feig DI, Stack AG, et αϊ. Η περίπτωση της θεραπείας μείωσης του ουρικού οξέος σε ασθενείς με υπερουριχαιμία και ΧΝΝ. Nat Rev Nephrol. 2019; 15:767–775.

23. Chang YH, Lei CC, Lin KC, et αϊ. Το επίπεδο ουρικού οξέος στον ορό ως δείκτης υποχώρησης και εξέλιξης της ΧΝΝ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 — μια μελέτη κοόρτης 4 ετών. Diabetes Metab Res Rev. 2016; 32:557–564.

24. Doria A, Galecki AT, Spino C, et al. Μείωση ουρικού ορού με αλλοπουρινόλη και νεφρική λειτουργία σε διαβήτη τύπου 1. N Engl J Med. 2020; 382: 2493-2503.

25. Badve SN, Pascoe ΕΜ, Tiku Α, et αϊ. Επιδράσεις της αλλοπουρινόλης στην εξέλιξη της χρόνιαςΝεφρική Νόσος. N Engl J Med. 2020;382:2504–2513.

26. Ferrannini E, Mark M, Mayoux E. Προστασία βιογραφικού στη δοκιμή EMPA-REG OUTCOME: μια υπόθεση «οικονομικού υποστρώματος». Φροντίδα Διαβήτη. 2016; 39:1108–1114.

27. Daniele G, Xiong J, Solis-Herrera C, et αϊ. Η δαπαγλιφλοζίνη ενισχύει την οξείδωση του λίπους και την παραγωγή κετόνης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Φροντίδα Διαβήτη. 2016; 39:2036–2041.

28. Petrykiv S, Sjöström CD, Greasley PJ, et al. Διαφορικές επιδράσεις της δαπαγλιφλοζίνης σε παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου σε διάφορους βαθμούς νεφρικής λειτουργίας. Clin J Am Soc Nephrol. 2017; 12:751–759.

29. Packer Μ, Anker SD, Butler J, et al. Επιδράσεις των αναστολέων συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης 2 για τη θεραπεία ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια: πρόταση ενός νέου μηχανισμού δράσης. JAMA Cardiol. 2017; 2:1025–1029.

30. Heerspink HJL, Perco Ρ, Mulder S, et αϊ. Η καναγλιφλοζίνη μειώνει τους βιοδείκτες της φλεγμονής και της ίνωσης: ένας πιθανός μηχανισμός δράσης για τις ευεργετικές επιδράσεις των αναστολέων SGLT2 σε διαβητικούςΝεφρική Νόσος.Διαβητολογία. 2019; 62:1154–1166.

31. Mulder S, Heerspink HJL, Darshi Μ, et αϊ. Επιδράσεις της δαπαγλιφλοζίνης στους μεταβολίτες των ούρων σε άτομα με διαβήτη τύπου 2. Diabetes Obes Metab.2019;21:2422–2428.

32. Lim VG, Bell RM, Arjun S, et al. Ο αναστολέας SGLT2, η καναγλιφλοζίνη, εξασθενεί το έμφραγμα του μυοκαρδίου στη διαβητική και μη διαβητική καρδιά. JACC Basic Transl Sci. 2019; 4:15–26.

33. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Καναγλιφλοζίνη και καρδιαγγειακά και νεφρικά συμβάντα στον διαβήτη τύπου 2. N Engl J Med. 2017; 377:644-657.

34. Neal B, Perkovic V, de Zeeuw D, et al. Σκεπτικό, σχεδιασμός και βασικά χαρακτηριστικά της Μελέτης Καρδιαγγειακής Αξιολόγησης της Καναγλιφλοζίνης (CANVAS)—μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή. Am Heart J. 2013;166: 217–223.e11.

35. Neal B, Perkovic V, Matthews DR, et al. Σκεπτικό, σχεδιασμός και βασικά χαρακτηριστικά της μελέτης καρδιοαγγειακής αξιολόγησης CANAagliflozin – Νεφρική (CANVAS-R): μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή. Diabetes Obes Metab. 2017; 19:387–393.

36. MacKinnon D. Εισαγωγή στη Στατιστική Ανάλυση Διαμεσολάβησης. Νέα Υόρκη, Νέα Υόρκη: Routledge; 2012. Διαθέσιμο στη διεύθυνση: https://www.taylorfrancis.com/books/9780203809556. Πρόσβαση στις 20 Φεβρουαρίου 2020.

37. Richiardi L, Bellocco R, Zugna D. Ανάλυση διαμεσολάβησης στην επιδημιολογία: μέθοδοι, ερμηνεία και προκατάληψη. Int J Epidemiol. 2013, 42:1511–1519.

38. Vansteelandt S, Vanderweele TJ. Φυσικές άμεσες και έμμεσες επιδράσεις στα εκτεθειμένα: αποσύνθεση εφέ κάτω από ασθενέστερες παραδοχές. Βιομετρικά. 2012; 68:1019-1027.

39. Hafeman DM. "Εξήγηση αναλογίας": αιτιώδης ερμηνεία για τυπικά μέτρα έμμεσης επίδρασης; Am J Epidemiol. 2009, 170:1443–1448.

40. Valeri L, VanderWeele TJ. Μακροεντολή SAS για ανάλυση αιτιώδους διαμεσολάβησης με δεδομένα επιβίωσης. Επιδημιολογία. 2015;26:e23–e24.

41. Yu Q, Wu X, Li B, et αϊ. Ανάλυση πολλαπλής διαμεσολάβησης με αποτελέσματα επιβίωσης: με μια εφαρμογή για τη διερεύνηση της φυλετικής ανισότητας στην επιβίωση του καρκίνου του μαστού. Stat Med. 2019; 38:398–412.