Επικοινωνία: emily.li@wecistanche.com

Παράγοντες κινδύνου νεφρικής νόσου που σχετίζονται με συγκεντρώσεις βιοδεικτών ούρων σε οροθετικά άτομα. μια συγχρονική μελέτη

Anthony N. Muiru1* et.al

Αφηρημένη

ΙστορικόΤα οροθετικά άτομα φέρουν υπερβολικό βάροςχρόνια νεφρική νόσος(ΧΝΝ); Ωστόσο, οι συμβατικές μέθοδοι για την αξιολόγηση της υγείας των νεφρών είναι μη ευαίσθητες και μη ειδικές για έγκαιρη ανίχνευσηνεφρική βλάβη. Οι βιοδείκτες των ούρων μπορούν να ανιχνευθούν έγκαιρανεφρική βλάβηκαι μπορεί να βοηθήσει στον μετριασμό του κινδύνου εμφανούς ΧΝΝ.

ΜέθοδοιΔιατομεακή μελέτη οροθετικών ατόμων στην Πολυκεντρική Μελέτη κοόρτης για το AIDS και στη Διαϋπηρεσιακή Μελέτη HIV για γυναίκες. Μετρήσαμε επίπεδα 14 βιοδεικτών, καταγράφοντας πολλαπλές διαστάσειςνεφρική βλάβη. Στη συνέχεια, αξιολογήσαμε τις συσχετίσεις γνωστών παραγόντων κινδύνου για ΧΝΝ με βιοδείκτες ούρων χρησιμοποιώντας ξεχωριστά πολυμεταβλητά προσαρμοσμένα μοντέλα για κάθε βιοδείκτη.

ΑποτελέσματαΑπό τους 198 συμμετέχοντες, το ένα τρίτο ήταν σε HAART και κατεστάλη από ιούς. Η συντριπτική πλειονότητα (95 τοις εκατό) είχε διατηρήσει τη νεφρική λειτουργία όπως αξιολογήθηκε από την κρεατινίνη ορού, με διάμεσο eGFR 103 ml/min/1,73 m2 (διατεταρτημόριο εύρος (IQR): 88, 116). Στις πολυμεταβλητές αναλύσεις μας, οι συσχετίσεις κάθε παράγοντα κινδύνου για ΧΝΝ με τα επίπεδα βιοδεικτών στα ούρα διέφεραν σε μέγεθος. Για παράδειγμα, το ιικό φορτίο του HIV συσχετίστηκε κυρίως με αυξήσεις της ιντερλευκίνης(IL)-18 και της λευκωματουρίας, ενώ τα υψηλότερα επίπεδα CD4 συσχετίστηκαν με χαμηλότερη χημειοελκυστική πρωτεΐνη μονοκυττάρων-1 (MCP-1) και 2-μικροσφαιρίνη. Αντίθετα, η μεγαλύτερη ηλικία συσχετίστηκε σημαντικά με αυξήσεις στη 1-μικροσφαιρίνη,νεφρική βλάβηεπίπεδα δείκτη-1, κλασστερίνη, MCP-1 και χιτινάση-3-όπως πρωτεΐνη-1, καθώς και χαμηλότερος επιδερμικός αυξητικός παράγοντας και επίπεδα ουρομοντουλίνης.

συμπεράσματαΜεταξύ των οροθετικών ατόμων, οι παράγοντες κινδύνου για ΧΝΝ σχετίζονται με μοναδικά και ετερογενή πρότυπα αλλαγών στα επίπεδα βιοδεικτών των ούρων. Απαιτείται πρόσθετη εργασία για την ανάπτυξη φειδωλών αλγορίθμων που ενσωματώνουν πολλαπλούς βιοδείκτες και κλινικά δεδομένα για να διακρίνουν τον κίνδυνο έκδηλης ΧΝΝ και την εξέλιξή της.

Λέξεις-κλειδιάΒιοδείκτες ούρων,Κάκωση νεφρού, HIV λοίμωξη, Πολυκεντρική μελέτη κοόρτης AIDS (MACS), Διαφορετική μελέτη HIV γυναικών (WIHS)

Ιστορικό

Το βελτιωμένο προσδόκιμο ζωής μεταξύ των οροθετικών ασθενών που έλαβαν θεραπεία έχει μετριαστεί από την υπερβολική επιβάρυνση των μη λοιμωδών συννοσηροτήτων που σχετίζονται με την ηλικία, συμπεριλαμβανομένωνχρόνια νεφρική νόσος(ΧΝΝ). Σε αυτόν τον πληθυσμό, η ΧΝΝ προκύπτει όχι μόνο από παραδοσιακούς παράγοντες κινδύνου, όπως ο διαβήτης και η υπέρταση, αλλά και από τον άνθρωπο.ανοσοανεπάρκειαΠαράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με τον ιό (HIV)], συμπεριλαμβανομένης της μη ελεγχόμενης ιαιμίας, της χρόνιας συνλοίμωξης με τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV) και της έκθεσης σε δυνητικά νεφροτοξικά αντιρετροϊκά φάρμακα (ART). Αυτοί οι παράγοντες κινδύνου καταλήγουν σε υπερβολικό κίνδυνο ΧΝΝ μεταξύ των οροθετικών ατόμων σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό. Είναι σημαντικό ότι η ΧΝΝ συμβάλλει σημαντικά στην υπερβολική νοσηρότητα και θνησιμότητα που βιώνουν τα οροθετικά άτομα. Προγενέστερη ανίχνευσηνεφρική βλάβηθα μπορούσε ενδεχομένως να βοηθήσει στον μετριασμό του κινδύνου εμφανούς ΧΝΝ και των συνεπειών της. Δυστυχώς, οι συμβατικοί δείκτες τουΝεφρική Νόσος, συμπεριλαμβανομένης της κρεατινίνης ορού και της πρωτεϊνουρίας, είναι σχετικά μη ευαίσθητα και μη ειδικά για έγκαιρη ανίχνευσητραυματισμό των νεφρών.Αυτοί οι δείκτες νεφρικής νόσου γίνονται μη φυσιολογικοί μόνο όταν υπάρχουν σημαντικές βλάβες ήδυσλειτουργίαέχει εμφανιστεί και δεν εντοπίζουν τη συγκεκριμένη θέση τραυματισμού εντός του νεφρώνα.

Αντίθετα, νέοι βιοδείκτες ούρων αναδεικνύονται ως έγκυροι δείκτες πρώιμης ηλικίαςνεφρική βλάβη. Αυτοί οι βιοδείκτες έχουν αποδειχθεί ότι προβλέπουν τη διαμήκη νεφρική λειτουργία καθώς και άλλες δυσμενείς εκβάσεις σε συγκεκριμένα κλινικά σενάρια, όπως μετά από μείζονες καρδιοχειρουργικές επεμβάσεις, μεταξύ τωννεφρόλήπτες μοσχευμάτων και μεταξύ οροθετικών και αρνητικών περιπατητών πληθυσμών. Ωστόσο, ΧΝΝ (χρόνια νεφρική νόσος) η παθογένεση συχνά περιλαμβάνει πολλούς παράγοντες κινδύνου που μπορεί να προκαλέσουν τραυματισμό σε διάφορα μέρη του νεφρώνα και να συμβάλουν στην προοδευτική απώλεια της νεφρικής λειτουργίας. Ως εκ τούτου, ένα σύνολο συμπληρωματικών βιοδεικτών ούρων, αντί για έναν μόνο βιοδείκτη, είναι πιθανό να χρειαστεί για να συλλάβει αυτές τις πολλαπλές διαστάσεις τουνεφρική βλάβηκαι να διακρίνει τους συγκεκριμένους παράγοντες κινδύνου εντός του νεφρώνα. Στην ιδανική περίπτωση, τα επίπεδα αυτών των βιοδεικτών θα προέβλεπαν επίσης τη ΧΝΝ(χρόνια νεφρική νόσος) κινδύνου, και συνεπώς να ενημερώνει τη λήψη κλινικών αποφάσεων σε ποικίλα κλινικά περιβάλλοντα που συναντώνται στη φροντίδα οροθετικών ατόμων.

Για να αξιολογηθεί εάν κάθε ΧΝΝ(χρόνια νεφρική νόσος)παράγοντας κινδύνου έχει ένα ξεχωριστό πρότυπονεφρική βλάβη, εξετάσαμε τις συσχετίσεις τους με μια ομάδα βιοδεικτών ούρων για νεφρική βλάβη μεταξύ οροθετικών ατόμων που δεν έπαιρναν φουμαρική δισοπροξίλη τενοφοβίρη (TDF) στην Πολυκεντρική Μελέτη κοόρτης για το AIDS (MACS) και στη Διαφορετική μελέτη HIV για γυναίκες (WIHS). Υποθέσαμε ότι κάθε παράγοντας κινδύνου ΧΝΝ θα συσχετιζόταν με τα επίπεδα ενός μοναδικού συνόλου βιοδεικτών ούρων, υποδεικνύοντας ένα ξεχωριστό προφίλ νεφρικής βλάβης καιδυσλειτουργία.

Εκχύλισμα Cistanche για τη θεραπεία της νεφρικής νόσου

Μέθοδοι

Πληθυσμός μελέτης και σχεδιασμός μελέτης

Τα MACS και WIHS είναι συνεχείς, διαχρονικές προοπτικές μελέτες παρατήρησης ανδρών και γυναικών, αντίστοιχα, που είτε έχουν μολυνθεί από τον ιό HIV είτε θεωρούνται υψηλού κινδύνου για απόκτηση HIV. Οι κοόρτες MACS και WIHS μοιράζονται παρόμοιους ερευνητικούς στόχους, οι οποίοι περιλαμβάνουν τον χαρακτηρισμό των μακροπρόθεσμων οφελών και των δυσμενών επιπτώσεων της ART. Και οι δύο κοόρτες έχουν προηγουμένως αναφερθεί λεπτομερώς αλλού. Εν συντομία, το MACS ενέγραψε 7355 άνδρες που έκαναν σεξ με άντρες μεταξύ 1984 και 2017 από τέσσερις τοποθεσίες μελέτης: Βαλτιμόρη, MD/ Washington, DC. Σικάγο, IL; Λος Άντζελες, Καλιφόρνια; και Πίτσμπουργκ, PA/Columbus, Οχάιο. Το WIHS αρχικά ενέγραψε συνολικά 4909 γυναίκες το 1994-1995 και το 2001-2002 από έξι τοποθεσίες μελέτης: Μπρονξ και Μπρούκλιν, Νέα Υόρκη. Σικάγο, IL; Λος Άντζελες και Σαν Φρανσίσκο, Καλιφόρνια. και Ουάσιγκτον, DC Το WIHS ενέγραψε στη συνέχεια επιπλέον 1216 γυναίκες μεταξύ 2011 και 2015 από το αρχικό σύνολο τοποθεσιών, με την προσθήκη συμμετεχόντων από την Ατλάντα, GA, Birmingham, AL, Jackson, MS, Chapel Hill, NC και Μαϊάμι, FL . Και στις δύο ομάδες, τυποποιημένα ερωτηματολόγια για τη λήψη κοινωνικοδημογραφικών και κλινικών πληροφοριών χορηγούνται κατά τη διάρκεια εξαμηνιαίων επισκέψεων μελέτης. Επιπλέον, κατά τη διάρκεια αυτών των επισκέψεων πραγματοποιούνται φυσικές εξετάσεις και συλλογή βιολογικών δειγμάτων. Σε ορισμένες επισκέψεις, συλλέχθηκαν επίσης δείγματα ούρων και αποθηκεύτηκαν σε κάθε ομάδα. Η τρέχουσα συγχρονική μελέτη χρησιμοποίησε δεδομένα από μια μελέτη παρατήρησης που αξιολογούσε τη συσχέτιση της ART που βασίζεται σε TDF με αλλαγές στα επίπεδα βιοδεικτών στα ούρα. Επειδή μας ενδιέφερε η επίδραση της παραδοσιακής ΧΝΝ(χρόνια νεφρική νόσος)παράγοντες κινδύνου στους βιοδείκτες των ούρων, αξιολογήσαμε τους συμμετέχοντες ακριβώς πριν από την έναρξη του TDF—μιας γνωστής νεφροτοξίνης.

Μέτρηση βιοδεικτών ούρων νεφρικής βλάβης

Τα καθαρά δείγματα ούρων αλίευσης συλλέχθηκαν προοπτικά, ψύχθηκαν αμέσως μετά τη συλλογή και στη συνέχεια φυγοκεντρήθηκαν. Στη συνέχεια, τα υπερκείμενα αποθηκεύτηκαν σε δείγματα 1-mL στους -80 βαθμούς μέχρι να πραγματοποιηθεί η μέτρηση του βιοδείκτη, χωρίς προηγούμενη κατάψυξη-απόψυξη. Μετρήσαμε τα επίπεδα 14 βιοδεικτών ούρων, καθένας από τους οποίους υποτίθεται ότι υποδεικνύει μια ξεχωριστή διάστασηνεφρική βλάβη και δυσλειτουργία.Αν και οι ακριβείς παθογόνοι μηχανισμοί αυτών των βιοδεικτών δεν είναι πλήρως κατανοητοί, τους συλλάβαμε ως εξής με βάση προηγούμενες μελέτες: 1) σπειραματική/ενδοθηλιακή βλάβη: αναλογία λευκωματίνης προς κρεατινίνη (ACR) και οστεοποντίνη (OPN). 2) εγγύς σωληνοειδέςδυσλειτουργία: κυστατίνη C (CysC), 1-μικροσφαιρίνη (1 m) και 2-μικροσφαιρίνη (2 m); 3) Σωληναριακός τραυματισμός:νεφρική βλάβημόριο-1 (KIM-1), παράγοντας τριφυλλιού 3 (TFF3); κλαστερίνη, λιποκαλίνη που σχετίζεται με ουδετεροφιλική ζελατινάση (NGAL) και ιντερλευκίνη (IL)-18; 4) βρόχος δυσλειτουργίας Henle: uromodulin (UMOD); και 5) σωληνοειδική διάμεση βλάβη και ίνωση: μονοκυτταρική χημειοελκυστική πρωτεΐνη-1 (MCP-1), επιδερμικός αυξητικός παράγοντας (EGF) και. Όλοι οι βιοδείκτες ούρων μετρήθηκαν χρησιμοποιώντας πολλαπλές ανοσοδοκιμασίες από την Meso Scale Discovery (MSD, Rockville, MD), εκτός από την κρεατινίνη ούρων που μετρήθηκε με τη χρήση της ενζυματικής ανάλυσης κρεατινίνης Roche (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN) και 1 m, η οποία μετρήθηκε χρησιμοποιώντας μια εμπορική δοκιμασία (Νεφελόμετρο Siemens BN II, Μόναχο, Γερμανία). Οι συντελεστές διακύμανσης εντός της ανάλυσης ήταν < 15="" τοις="" εκατό="" για="" όλους="" τους="">

Εκχύλισμα Cistanche για θεραπεία νεφρικής βλάβης και δυσλειτουργίας

Ορισμοί παραγόντων κινδύνου για ΧΝΝ

Αξιολογήσαμε την ακόλουθη ΧΝΝ(χρόνια νεφρική νόσος)παράγοντες κινδύνου: 1) ηλικία, 2) αυτοαναφερόμενη φυλή/εθνικότητα, 3) αυτοαναφερόμενη χρήση τσιγάρου, 4) σακχαρώδης διαβήτης, 5) υπέρταση, 6) συνλοίμωξη από HCV, 7) RNA HIV{10}} πλάσματος (ιικό φορτίο) και 8) αριθμός CD4 συν. Σύμφωνα με τους ορισμούς των εθνικών κατευθυντήριων γραμμών και με προηγούμενες αναλύσεις MACS και WIHS, ο σακχαρώδης διαβήτης ορίστηκε ως αιμοσφαιρίνη A1c μεγαλύτερη ή ίση με 6,5 τοις εκατό, γλυκόζη πλάσματος νηστείας μεγαλύτερη από ή ίση με 126 mg/dL (7 mmol/L) ή ως αυτο- αναφέρθηκε ιστορικό διαβήτη με αυτοαναφερόμενη χρήση αντιδιαβητικών φαρμάκων. Η υπέρταση ορίστηκε ως: δύο διαδοχικές μετρήσεις συστολικής αρτηριακής πίεσης (SBP) μεγαλύτερη από ή ίση με 140 mmHg, ή διαστολικής αρτηριακής πίεσης (DBP) μεγαλύτερη ή ίση με 90 mmHg, ή αυτοαναφερόμενο ιστορικό υπέρτασης με αυτοαναφερόμενη χρήση αντιυπερτασικών φαρμάκων [36]. Η μόλυνση από HCV προσδιορίστηκε με ανιχνεύσιμο HCV RNA μετά από ένα θετικό αποτέλεσμα αντισώματος HCV. Το ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο HIV ορίστηκε ως RNA HIV-1 στο πλάσμα μεγαλύτερο από ή ίσο με 80 αντίγραφα/mL. Στο MACS, οι συγκεντρώσεις του HIV στο πλάσμα RNA μετρήθηκαν χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία παρακολούθησης Roche COBAS Ultrasensitive Amplicor HIV-1 (χαμηλότερο επίπεδο ανίχνευσης (LLD) 50 αντίγραφα /mL) ή το τεστ Roche Taqman HIV-1 (LLD 20 αντίγραφα/mL). Στο WIHS, το RNA του HIV στο πλάσμα μετρήθηκε χρησιμοποιώντας τη δοκιμή Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HIV-1 (LLD 20 ή 48 αντίγραφα HIV RNA/mL). Ο εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης με βάση την κρεατινίνη ορού (eGFR) υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας την εξίσωση CKD-EPI.

Στατιστική ανάλυση

Τα δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά συνοψίστηκαν συνολικά και στρωματοποιήθηκαν ανά κοόρτη. Αξιολογήσαμε τις συσχετίσεις των παραγόντων κινδύνου με τα επίπεδα βιοδεικτών σε μια σειρά μοντέλων: 1) ξεχωριστά μη προσαρμοσμένα μοντέλα γραμμικής παλινδρόμησης. 2) πολυμεταβλητές ταυτόχρονες γραμμικές εξισώσεις.

και 3) τελεστής ελάχιστης απόλυτης συρρίκνωσης και επιλογής αραιής ομάδας πολλαπλών μεταβλητών (MSG-LASSO). Σε όλα τα μοντέλα, οι συγκεντρώσεις βιοδεικτών μετασχηματίστηκαν λογαριθμικά για να ομαλοποιηθούν οι κατανομές τους και τα αποτελέσματα μετασχηματίστηκαν ξανά για να παραχθούν εκτιμώμενες ποσοστιαίες διαφορές

σε επίπεδα βιοδεικτών που αποδίδονται σε κάθε παράγοντα κινδύνου. Ελέγχαμε την κρεατινίνη ούρων σε όλες τις αναλύσεις για να λάβουμε υπόψη την τονικότητα των ούρων. Πρόσθετες συμμεταβλητές περιελάμβαναν άλλες φυλές, ισπανόφωνους, παλαιότερο κάπνισμα και ιστορικό χρήσης ART.

Χρησιμοποιήσαμε ξεχωριστά μοντέλα γραμμικής παλινδρόμησης για κάθε βιοδείκτη για να αξιολογήσουμε τις μη προσαρμοσμένες συσχετίσεις παραγόντων κινδύνου με ισχυρά τυπικά σφάλματα Huber-Weight. Στη συνέχεια χρησιμοποιήσαμε ταυτόχρονες γραμμικές εξισώσεις πολλαπλών μεταβλητών (κατασκευασμένες με ελάχιστα τετράγωνα τριών σταδίων) για να υπολογίσουμε

συσχετίσεις μεταξύ βιοδεικτών ούρων. Αυτή η μέθοδος είναι πιο κατάλληλη από μεμονωμένα μοντέλα παλινδρόμησης δεδομένης της συνάφειας των μετρήσεων των βιοδεικτών. Σε ένα τελευταίο βήμα, αντί να χρησιμοποιούμε παραδοσιακές προσαρμογές πολλαπλών συγκρίσεων για τον έλεγχο του ποσοστού σφάλματος τύπου Ι, μοντελοποιήσαμε βιοδείκτες σε συνδυασμό χρησιμοποιώντας τη μέθοδο MSG-LASSO για επιλογή μεταβλητής. Για να λάβουμε τα αντίστοιχα διαστήματα εμπιστοσύνης 95 τοις εκατό και τιμές p για τις επιλεγμένες από το LASSO μεταβλητές, στη συνέχεια μοντελοποιήσαμε βιοδείκτες σε συνδυασμό χρησιμοποιώντας πολυμεταβλητή γραμμική παλινδρόμηση

ανάλυση με πέναλτι L1.

Η ανάλυση LASSO υλοποιήθηκε χρησιμοποιώντας το πακέτο R MSGLasso. Όλες οι άλλες αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας το σύστημα SAS, έκδοση 9.4 (SAS Institute, Inc., Cary, NC).

Αποτελέσματα

Από τους 198 οροθετικούς συμμετέχοντες, η πλειονότητα (64 τοις εκατό ) ήταν μαύροι, περισσότεροι από τους μισούς (56 τοις εκατό ) ήταν γυναίκες και η διάμεση ηλικία ήταν 48 έτη (διατεταρτημόριο εύρος [IQR]: 41, 54) (Πίνακας 1). Ο διάμεσος αριθμός CD4 συν ήταν 483 κύτταρα/mm3 ([IQR]: 338, 682), το 29 τοις εκατό των ατόμων είχαν μη ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο HIV (HIV RNA < 80="" αντίγραφα/ml),="" το="" 33="" τοις="" εκατό="" ήταν="" σε="" art,="" το="" 48="" τοις="" εκατό="" ήταν="" υπερτασικοί,="" 17="" τοις="" εκατό="" είχαν="" διαβήτη="" και="" το="" 17="" τοις="" εκατό="" είχαν="" ταυτόχρονη="" μόλυνση="" με="" hcv.="" η="" πλειοψηφία="" (95="" τοις="" εκατό)="" των="" συμμετεχόντων="" είχε="">νεφρική λειτουργίαόπως αξιολογήθηκε από την κρεατινίνη ορού με διάμεσο eGFR 103 ml/min/1,73 m2 (IQR: 88, 116). Επιπλέον, οι συμμετέχοντες είχαν ελάχιστη λευκωματουρία, με μόνο το 8% να έχει ACR > 30 mg/g. Τα χαρακτηριστικά σε κάθε κοόρτη παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.

Όπως φαίνεται στον Πίνακα 2, παρατηρήσαμε διακριτά μοτίβα παραγόντων κινδύνου που σχετίζονται με κάθε βιοδείκτη σε μη προσαρμοσμένες αναλύσεις. Για παράδειγμα, η μαύρη φυλή, το τρέχον κάπνισμα, ο διαβήτης, η οροθετικότητα για HCV και το υψηλότερο ιικό φορτίο HIV συσχετίστηκαν μεμονωμένα με υψηλότερα επίπεδα IL-18, ενώ ο υψηλότερος αριθμός CD4 συν σχετίστηκε με χαμηλότερα επίπεδα IL-18 . Αντίθετα, όταν αξιολογείται από την οπτική γωνία κάθε ΧΝΝ(χρόνια νεφρική νόσος)παράγοντα κινδύνου, οι σχετικοί βιοδείκτες είχαν ετερογενή πρότυπα και διέφεραν σε μέγεθος. Για παράδειγμα, το τρέχον κάπνισμα είχε την ισχυρότερη συσχέτιση με υψόμετρα στο 1 m και το μέγεθος της σημειακής εκτίμησης ήταν 3-πλάσιο από το υψόμετρο που παρατηρήθηκε ανά 10-ετή αύξηση ηλικίας (106 τοις εκατό μεγαλύτερη a1m για το τρέχον κάπνισμα σε σχέση με 36 τοις εκατό για την ηλικία).

Μεταξύ ΧΝΝ(χρόνια νεφρική νόσος) παράγοντες κινδύνου, η μεγαλύτερη ηλικία έδειξε στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις με όλες σχεδόν τις διαστάσεις τουνεφρική βλάβη. Σε μη προσαρμοσμένες αναλύσεις, η μεγαλύτερη ηλικία συσχετίστηκε σημαντικά με: 1) υψηλότερα επίπεδα δεικτών στα ούρα του εγγύς σωληναριακούδυσλειτουργία( 1m); 2) υψηλότερα επίπεδα δεικτών στα ούρα της σωληναριακής βλάβης (KIM-1, clusterin και NGAL). 3) χαμηλότερα επίπεδα UMOD, ενδεικτικά της δυσλειτουργίας του βρόχου Henle. 4) μεγαλύτερη λευκωματουρία, ενδεικτική σπειραματικής βλάβης. και 5) υψηλότερο YKL-40, υψηλότερο MCP-1 και 6) χαμηλότερες συγκεντρώσεις EGF, ενδεικτικό της σωληναριακής διάμεσης ίνωσης. Αντίθετα, το ιικό φορτίο του HIV συσχετίστηκε κυρίως με αυξημένα επίπεδα IL-18, 2-m και CysC. Τα υψηλότερα επίπεδα CD4 συν συσχετίστηκαν με χαμηλότερα επίπεδα 1 m, 2-m, IL-18, MCP-1 και CysC. Οι μαύροι σε σύγκριση με τους μη μαύρους είχαν υψηλότερα επίπεδα NGAL, 2m, IL-18, TFF3 και YKL-40, ενώ είχαν επίσης χαμηλότερα επίπεδα EGF σε μη προσαρμοσμένες αναλύσεις.

Όπως φαίνεται στα Σχήματα 1 και 2, αν και εξασθενημένοι, πολλοί από τους συσχετισμούς του παράγοντα κινδύνου και του επιπέδου βιοδείκτη παρέμειναν μετά από πολυμεταβλητή προσαρμογή σε ταυτόχρονες γραμμικές εξισώσεις (Εικ. 1) και μετά από επιλογή MSG-LASSO (Εικ. 2). Για παράδειγμα, η μεγαλύτερη ηλικία παρέμεινε σημαντικά σχετιζόμενη με δείκτες εγγύς σωληναριακής δυσλειτουργίας και τραυματισμού, βρόχου δυσλειτουργίας Henle και σωληναρισιακής διάμεσης ίνωσης, ακόμη και μετά τον έλεγχο όλων των άλλων παραγόντων κινδύνου στο μοντέλο. Ωστόσο, ενώ η ηλικία συσχετίστηκε σημαντικά με μεγαλύτερα επίπεδα YKL40 στο πολυμεταβλητό μοντέλο (συν {{10}}.14, p=0.04), αυτός ο συσχετισμός αποδυναμώθηκε μετά την επιλογή LASSO ( συν 0.09, p=0.1). Επιπλέον, η ηλικία δεν συσχετίστηκε πλέον σημαντικά με το ACR στο πολυμεταβλητό μοντέλο ( συν 0.07, p=0.4) ή την επιλογή LASSO (0.{19}} , σ=0.9). Το ιικό φορτίο HIV παρέμεινε κυρίως συνδεδεμένο με τα επίπεδα IL{-18 και ACR, ενώ υψηλότεροι αριθμοί CD4 συν παρέμειναν συνδεδεμένοι με χαμηλότερα επίπεδα MCP{-1. Αξίζει να σημειωθεί ότι οι υψηλότερες μετρήσεις CD4 συν συσχετίστηκαν με χαμηλότερα επίπεδα 1 m (− 0,16, p=0,02) στο αρχικό πολυμεταβλητό μοντέλο αλλά όχι στο τελικό MSG-LASSO (− 0,11, p=0. 08), και χαμηλότερα επίπεδα 2 m στο MSG-Lasso (− 0,14, p=0,04) αλλά όχι στο πολυμεταβλητό μοντέλο (− 0,14, p=0,08).

Συζήτηση

Σε αυτή τη συγχρονική ανάλυση καλά χαρακτηρισμένων οροθετικών ανδρών και γυναικών, παρατηρήσαμε ότι κάθε παραδοσιακός και ειδικός για τον HIV παράγοντα κινδύνου ΧΝΝ συσχετίστηκε με επίπεδα ενός μοναδικού συνόλου συμπληρωματικών βιοδεικτών ούρων, τα οποία διέφεραν ως προς το μέγεθος. Ας σημειωθεί ότι αυτός ο πληθυσμός της μελέτης είχεδιατηρημένη νεφρική λειτουργίαόπως αξιολογήθηκε από την κρεατινίνη ορού, αλλά η ΧΝΝ (χρόνια νεφρική νόσος) παράγοντες κινδύνου συσχετίστηκαν με μεταβολές στα επίπεδα των βιοδεικτών του ουροποιητικού, υπογραμμίζοντας ότι οι συμβατικές μέθοδοι αξιολόγησης της υγείας των νεφρών μπορεί να μην καταγραφούν επαρκώς έγκαιρατραυματισμό των νεφρών.Οι περισσότεροι από αυτούς τους βιοδείκτες έχουν συνδεθεί με διαχρονικές μειώσεις της νεφρικής λειτουργίας, γεγονός που υποδηλώνει ότι το πάνελ βιοδεικτών αντανακλά το αρχικόΝεφρική Νόσοςκίνδυνος σε προγενέστερο στάδιο από αυτό που μπορεί να ανιχνευθεί κλινικά με τις τρέχουσες μεθόδους.

Η παθοφυσιολογία της ΧΝΝ(χρόνια νεφρική νόσος)είναι πολύπλοκο, ιδιαίτερα μεταξύ των οροθετικών ατόμων, και περιλαμβάνει πολλούς παράγοντες κινδύνου. Αυτοί οι παράγοντες κινδύνου μπορεί ταυτόχρονα να συμβάλλουν σε τραυματισμό σε διάφορα τμήματα του νεφρώνα, οδηγώντας τελικά σε προοδευτική απώλειανεφρική λειτουργία. Η συσχέτιση μεταξύ μιας συγκεκριμένης ΧΝΝ(χρόνια νεφρική νόσος)Ο παράγοντας κινδύνου και ένα συγκεκριμένο πρότυπο αλλαγής στα επίπεδα των βιοδεικτών των ούρων μπορούν να βοηθήσουν στη διάκριση της συμβολής κάθε παράγοντα κινδύνου στην νεφρική βλάβη σε μια ποικιλία κλινικών πλαισίων που συναντώνται στη φροντίδα του HIV. Για παράδειγμα, το τρέχον κάπνισμα τσιγάρων συσχετίστηκε κυρίως με αυξήσεις σε 1 m στα τελικά μας μοντέλα, ενώ το ιικό φορτίο HIV συσχετίστηκε κυρίως με αύξηση της IL-18 και του ACR. Υψηλότερες συγκεντρώσεις ούρων κατά 1 m σε έναν ασθενή που καπνίζει και είναι οροθετικός μπορεί να διακρίνει το κάπνισμα ως την κύριανεφρόπροσβολή, ενώ η αύξηση της IL-18 μαζί με ACR στον ίδιο ασθενή μπορεί να υποδηλώνει ιαιμία HIV ως τον κυρίαρχο ένοχο. Η διάκριση της έκτασης και της φύσης της συμβολής κάθε παράγοντα κινδύνου στην νεφρική βλάβη μπορεί να συμβάλει στη λήψη κλινικών αποφάσεων, όπως η εντατικοποίηση της νεφροπροστατευτικής θεραπείας, η επιθετική θεραπεία των τροποποιήσιμων παραγόντων κινδύνου και ο εντοπισμός και η απομάκρυνση πιθανών νεφροτοξινών.

Επιπλέον, η αξιολόγηση των επιπέδων βιοδεικτών στα ούρα μπορεί να βοηθήσει στον εντοπισμό της θέσης του τραυματισμού εντός του νεφρώνα. Για παράδειγμα, η υπέρταση συσχετίστηκε με υψηλότερα επίπεδα ACR. Η υπέρταση είναι γνωστό ότι προκαλεί σπειραματική ενδοθηλιακή βλάβη, όπως αντανακλάται από τη λευκωματουρία [39]. Η μεγαλύτερη ηλικία συσχετίστηκε με αλλαγές στους βιοδείκτες των ούρων ενδεικτικά τραυματισμού που εκτείνεται σε ολόκληρο τον νεφρώνα, συμπεριλαμβανομένης της δυσλειτουργίας του εγγύς σωληναρίου (1 m), του τραυματισμού των σωληναρίων (KIM-1, του clusterin και του NGAL), ενός βρόχου Henleδυσλειτουργία(UMOD) και σωληναρισιακός τραυματισμός και ίνωση (YKL-40). Σημειώσαμε επίσης ότι η μεγαλύτερη ηλικία συσχετίστηκε με χαμηλότερα επίπεδα EGF, μια πρωτεΐνη που θεωρείται υποκατάστατος δείκτης για το αναγεννητικό σωληναριακό απόθεμα που μπορεί να διευκολύνει τηνικανότητα του νεφρούνα αναρρώσει από τραυματισμό και αργή εξέλιξη της ΧΝΝ. Ωστόσο, η απορρύθμιση αυτής της οδού αποκατάστασης, που αντανακλάται από την υψηλή απέκκριση EGF στα ούρα, μπορεί να προάγει την ίνωση, τη φλεγμονή και την εξέλιξη της ΧΝΝ. Παρατηρήθηκε η συσχέτισή μας μεταξύ της μεγαλύτερης ηλικίας και αυτού του εκτεταμένου πάνελνεφρική βλάβηδείκτες που υποδεικνύουν τραυματισμό σε όλες τις περιοχές του νεφρώνα συνάδουν με καλά περιγραφόμενες δομικές και λειτουργικές αλλαγές που παρατηρούνται στογήρανση του νεφρούσυμπεριλαμβανομένου του μειωμένου αριθμού λειτουργικών σπειραμάτων, της συρρίκνωσης του εγγύς σωληναρίου, της σωληναριακής ατροφίας και της διάμεσης ίνωσης. Δεδομένου ότι αυτή η κοόρτη ήταν μέσης ηλικίας, θα πρέπει να διεξαχθούν παρόμοιες μελέτες μεταξύ των αρνητικών στον ιό HIV για να προσδιοριστεί εάν οι επιπτώσεις της ηλικίας στηννεφρόεπιταχύνονται από τη μόλυνση από τον ιό HIV.

Cistanche για τη βελτίωση της νεφρικής δυσλειτουργίας

Έχουμε αναφέρει στο παρελθόν τη συσχέτιση της ιαιμίας του HIV με αυξημένα επίπεδα IL{0}} και ACR στα ούρα και επιβεβαιώσαμε αυτά τα ευρήματα σε αυτήν την ανάλυση που περιελάμβανε άνδρες και γυναίκες. Αν και επιδείξαμε σταθερές συσχετίσεις μεταξύ του ιικού φορτίου του HIV και των επιπέδων βιοδεικτών ούρων, δεν διαπιστώσαμε ότι η μαύρη φυλή συσχετίστηκε με επίπεδα ACR ή IL-18, όπως αναφέρθηκε προηγουμένως. Ομοίως, δεν παρατηρήσαμε συσχέτιση μεταξύ του διαβήτη και των επιπέδων ACR στη μελέτη μας. Υπάρχουν πολλές πιθανές εξηγήσεις για αυτή την παρατήρηση. Πρώτον, μόνο 32 από τους συμμετέχοντες που μελετήθηκαν στην τρέχουσα ανάλυση ήταν διαβητικοί, επομένως μπορεί να μην είχαμε επαρκή ισχύ για να ανιχνεύσουμε διαφορές στα επίπεδα βιοδεικτών ούρων μεταξύ συμμετεχόντων με και χωρίς διαβήτη. Δεύτερον, οι συμμετέχοντες στη μελέτη μας είχαν διαβήτη για σύντομο χρονικό διάστημα, με διάμεση διάρκεια διαβήτη 6,5 ετών (IQR 2,3–9,3). Επιπλέον, στο WIHS η διάμεση αιμοσφαιρίνη A1c ήταν 6,7 (IQR 5,9–7,8), υποδηλώνοντας εξαιρετικό γλυκαιμικό έλεγχο και τουλάχιστον το 40 τοις εκατό των διαβητικών ασθενών έλαβαν θεραπεία με αναστολείς του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης. Όλοι αυτοί οι παράγοντες έχουν συσχετιστεί με χαμηλότερη ACR και βελτιωμένα νεφρικά αποτελέσματα σε κλινικές δοκιμές.

Τα αποτελέσματά μας θα πρέπει να ερμηνεύονται στο πλαίσιο των περιορισμών της μελέτης μας. Πρώτον, αυτή είναι μια συγχρονική μελέτη τόσο αιτιολογικών συσχετισμών μεταξύ ΚΥΠ(χρόνια νεφρική νόσος)παράγοντες κινδύνου και τα επίπεδα βιοδεικτών ούρων δεν μπορούν να θεωρηθούν. Δεύτερον, οι συμμετέχοντες που συμπεριλήφθηκαν σε αυτή τη μελέτη ήταν άτομα που δεν έπαιρναν TDF και τα αποτελέσματά μας μπορεί να μην μπορούν να γενικευθούν σε ασθενείς σε τέτοιες ART. Τρίτον, δεν είχαμε αποτελέσματα βιοψίας νεφρού για να επιβεβαιώσουμε την παρουσίανεφρική βλάβηιστολογικά? Ωστόσο, οι βιοδείκτες των ούρων που επιλέχθηκαν για συμπερίληψη σε αυτήν την ανάλυση έχουν αποδειχθεί όλοι ότι σχετίζονται με οξείανεφρική βλάβη, διαμήκηςνεφρική λειτουργίαπαρακμή και θνησιμότητα. Τέλος, το μέγεθος του δείγματός μας μπορεί να ήταν ανεπαρκές για τον εντοπισμό ευρημάτων με μέτρια μεγέθη επιδράσεων, ειδικά όταν χρησιμοποιείται η πολύ συντηρητική προσέγγιση LASSO.

συμπεράσματα

Δείξαμε ότι κάθε γνωστή ΧΝΝ(χρόνια νεφρική νόσος) Ο παράγοντας κινδύνου σχετίζεται με ένα ξεχωριστό πρότυπο αλλαγών στα επίπεδα βιοδεικτών ούρων. Ενώ τα ευρήματά μας υπογραμμίζουν την πιθανή κλινική χρησιμότητα της συνήθους μέτρησης πολλαπλών επιπέδων βιοδεικτών, τα ευρήματά μας απαιτούν επικύρωση σε μεγαλύτερους, πιο διαφορετικούς πληθυσμούς ασθενών. Η αξιολόγηση της προγνωστικής απόδοσης της μέτρησης βιοδεικτών στους πληθυσμούς ασθενών που περιγράφονται εδώ αφορά ένα απαραίτητο βήμα για τη διαπίστωση της πιθανής τιμής της μέτρησης του επιπέδου βιοδεικτών ούρων για χρήση σε ευρύτερα κλινικά περιβάλλοντα. Τελικά, οι φειδωλοί αλγόριθμοι που ενσωματώνουν αποτελέσματα πολλαπλών επιπέδων βιοδεικτών μαζί με κλινικά δεδομένα θα είναι κρίσιμοι για τη μετάφραση αυτών των νέων διαγνωστικών στρατηγικών σε τυπική κλινική πρακτική.

Από: «Παράγοντες κινδύνου νεφρικής νόσου που σχετίζονται με συγκεντρώσεις βιοδεικτών ούρων σε οροθετικά άτομα. μια συγχρονική μελέτη από τους Muiru, Anthony N, Shlipak, Michael G, Scherzer, Rebecca et al.

----ΗμερολόγιοBMC nephrology, 20(1)ISSN1471-2369  DOI10.1186/s12882-018-1192-y