Μακροαυτοφαγία και μιτοφαγία σε νευροεκφυλιστικές διαταραχές: εστίαση στις θεραπευτικές παρεμβάσεις Μέρος 5

Η CMA είναι επίσης υπεύθυνη για τη διατήρηση των επιπέδων του εγγενούς aSyn. Μια συναρπαστική μελέτη έδειξε ότι τα ζώα που υπερέκφραζαν το WT aSyn που έλαβαν στερεοταξική ένεση φακοϊού LAMP2a εμφάνισαν υψηλότερη δραστηριότητα CMA ταυτόχρονα με μειωμένα επίπεδα ενδογενούς aSyn από τα ποντίκια που δεν υποβλήθηκαν σε θεραπεία [380]. Τα MicroRNA (miRNAs) μπορούν επίσης να διαμορφώσουν συμβάντα CMA.

Η σχέση μεταξύ CMA και μνήμης είναι στενά συνδεδεμένη. Το CMA είναι η συντομογραφία του Certified Management Accountant, το οποίο είναι ένα πιστοποιητικό επαγγελματικής πιστοποίησης χρηματοοικονομικής διαχείρισης αναγνωρισμένο παγκοσμίως. Η μνήμη είναι μια βασική ικανότητα του ανθρώπινου εγκεφάλου, η οποία είναι η ικανότητα να θυμάται, να αποθηκεύει και να ανακαλεί πληροφορίες.

Στη διαδικασία προετοιμασίας για το CMA, η σημασία της μνήμης δεν μπορεί να αγνοηθεί. Η εξέταση CMA περιέχει μεγάλο αριθμό εννοιών, γνώσεων και δεξιοτήτων, οι οποίες απαιτούν από τους υποψηφίους να ξοδέψουν πολλή ενέργεια και χρόνο για να μάθουν και να κατανοήσουν και η ποιότητα της μνήμης επηρεάζει άμεσα το μαθησιακό αποτέλεσμα και τις βαθμολογίες των τεστ.

Γενικά, τα άτομα με ισχυρή μνήμη είναι πιο κατάλληλα για την εξέταση CMA. Επειδή μπορούν να κατακτήσουν γρηγορότερα σημεία γνώσης, να θυμούνται πιο εύκολα τύπους και έννοιες και να απαντούν πιο εύκολα σε ερωτήσεις τεστ. Τα άτομα με ασθενέστερη μνήμη χρειάζονται περισσότερο χρόνο και ενέργεια για να επανεξετάσουν και να μελετήσουν για να εξασφαλίσουν την κυριαρχία των γνώσεών τους και τις βαθμολογίες των τεστ.

Ωστόσο, η μνήμη δεν είναι στατική και μπορούμε να βελτιώσουμε τη μνήμη μέσω επιστημονικής εκπαίδευσης και άσκησης. Για παράδειγμα, η μνήμη μπορεί να βελτιωθεί μέσω της μάθησης μέσω πολλαπλών αισθήσεων, επαναλαμβανόμενης μάθησης, διάσπαρτης πρακτικής και εφαρμοσμένης μάθησης. Εφόσον υπάρχει αυτοπεποίθηση και επιμονή, ο καθένας μπορεί να βελτιώσει τη μνήμη του και να αντιμετωπίσει καλύτερα την εξέταση CMA.

Εν ολίγοις, το CMA σχετίζεται στενά με τη μνήμη. Θα πρέπει να συνειδητοποιήσουμε πλήρως τη σημασία της μνήμης και να χρησιμοποιήσουμε ενεργά αποτελεσματικές μεθόδους για τη βελτίωση της μνήμης, για να θέσουμε τα θεμέλια για καλύτερη προετοιμασία και επιτυχία στην εξέταση CMA. Τσενγκμαν:

Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη. Το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη επειδή το Cistanche είναι ένα παραδοσιακό κινέζικο φάρμακο με πολλά μοναδικά αποτελέσματα, ένα από τα οποία είναι η βελτίωση της μνήμης. Η επίδραση του Cistanche προέρχεται από τα διάφορα ενεργά συστατικά που περιέχει, όπως ταννικό οξύ, πολυσακχαρίτες, φλαβονοειδή γλυκοσίδες κ.λπ. Αυτά τα συστατικά μπορούν να προάγουν την υγεία του εγκεφάλου με πολλούς τρόπους.

Κάντε κλικ στην επιλογή Γνωρίστε τρόπους βελτίωσης της μνήμης

Είναι ενδιαφέρον ότι τα miRNA miR-26b, miR-106a, miR-301b και miR-21, miR-224 και miR-373, σε μεγάλο βαθμό που εκφράζονται στο SNpc των ασθενών με PD, σχετίζονται με μειωμένα επίπεδα Hsc70 και LAMP2a, αντίστοιχα [381].

Επιπλέον, η τροποποίηση του CMA με τη χρήση γενιποσίδης έχει δείξει ενδιαφέροντα αποτελέσματα στη διάσωση του ντοπαμινεργικού νευροεκφυλισμού σε ένα μοντέλο ποντικού που προκαλείται από MPTP αυξάνοντας την έκφραση LAMP2a και μειώνοντας τα επίπεδα του ενδογενούς aSyn μέσω της αναστολής του miR-21 [382].

Σχετικά με αυτές τις παρατηρήσεις, μπορούμε να εκτιμήσουμε ότι η αυτοφαγία έχει φυσικά ενισχυτική λειτουργία στην PD, καθώς μπορεί να καταργήσει τα κύρια κυτταρικά ελαττώματα που εμφανίζονται στους άρρωστους νευρώνες όταν προσεγγιστεί σωστά.

Ως εκ τούτου, η φαρμακολογική παρέμβαση ή η γονιδιακή θεραπεία που διευκολύνει την αποικοδόμηση των μιτοχονδρίων φαίνεται να βρίσκεται στην πρώτη γραμμή των θεραπειών τροποποίησης της νόσου για τη θεραπεία της PD ή τουλάχιστον για την αναστολή της εξέλιξης της νόσου, κάτι που είναι κρίσιμο καθώς δεν υπάρχει ακόμη αποτελεσματική θεραπεία (Εικόνα 5).

4.3. Στόχευση Μακροαυτοφαγίας και Μιτοφαγίας σε HD

Λαμβάνοντας υπόψη τον κρίσιμο ρόλο της αυτοφαγίας στην κάθαρση του mHTT, η θεραπευτική μελέτη αυτού του μηχανισμού σε HD είναι προφανής. Ο φαρμακολογικός ή γενετικός θεραπευτικός χειρισμός της αυτοφαγίας in vivo έχει δείξει εξαιρετικά αποτελέσματα σε ζωικά μοντέλα HD, με τη βελτίωση των συμπεριφορικών κινητικών ανωμαλιών και της νευροπαθολογίας.

Ορισμένα εγκεκριμένα φάρμακα, όπως η ραπαμυκίνη, η σιμετιδίνη και η σπερμιδίνη, είναι αποτελεσματικοί επαγωγείς αυτοφαγίας και έχουν χρησιμοποιηθεί σε αυτά τα πειράματα. Πρόσφατα, η μείωση της έκφρασης ΗΤΤ μέσω γενετικών προσεγγίσεων επεξεργασίας DNA, siRNAs, shRNAs ή αντιπληροφοριακών ολιγονουκλεοτιδίων έχει δοκιμαστεί μαζί με φαρμακολογική θεραπεία για τη μείωση των επιπέδων πρωτεΐνης mHTT.

Ο Ravikumar και οι συνεργάτες του έχουν δείξει ότι η ενεργοποίηση της αυτοφαγίας από τη ραπαμυκίνη, τον αναστολέα amTOR, έχει νευροπροστατευτικά αποτελέσματα και εξασθενημένη τοξικότητα HTT σε ένα μοντέλο μύγας HD [271].

Επιπλέον, ο αναστολέας mTOR, CCI-779, ένα ανάλογο ραπαμυκίνης, βελτίωσε τους μοτοπαινότυπους σε HD διαγονιδιακά ποντίκια HD-N{171-N82Q και μείωσε το συσσωματωμένο φορτίο polyQ-HTT προκαλώντας ενεργοποίηση αυτοφαγίας [262]. Ωστόσο, πιο πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι η αποκατάσταση της δραστηριότητας του mTORC1 βελτίωσε τα κινητικά ελλείμματα και την παθολογία του εγκεφάλου σε ποντικούς N171-82Q HD [383].

Επιπλέον, η δραστηριότητα mTORC1 μειώθηκε στο ραβδωτό σώμα ασθενών με HD και επίσης στο ραβδωτό σώμα αυτού του μοντέλου ποντικιού HD. Η ριλμενιδίνη, ένας ανεξάρτητος από mTOR επαγωγέας μακροαυτοφαγίας, μείωσε τα επίπεδα επιβλαβών θραυσμάτων mHTT και ενίσχυσε τους φαινοτύπους του κινητήρα στο ίδιο μοντέλο ποντικιού HD [384].

Επιπλέον, τα διαγονιδιακά ποντίκια HD R6/2 που έλαβαν θεραπεία με τρεαλόζη, έναν δισακχαρίτη που φαίνεται να προκαλεί μακροαυτοφαγία, παρουσίασαν ανακουφισμένη τοξικότητα, βελτιωμένη κινητική λειτουργία και παρατεταμένη διάρκεια ζωής [385].

Οι ινοβλάστες ασθενών με HD που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τρεαλόζη έδειξαν αντιστρεπτέους νευροεκφυλιστικούς φαινοτύπους που προκαλούνται από την αναστολή του UPS [386]. Το λίθιο, το οποίο μειώνει τα επίπεδα IP3, αποδείχθηκε ότι βοηθά στη διαγραφή του mHTT σε μοντέλα drosophila HD [354]. Η βερβερίνη, η οποία μπορεί να προκαλέσει αυτοφαγία μέσω της ενεργοποίησης AMPK, έδειξε περαιτέρω αποτελεσματικότητα σε ένα μοντέλο ποντικιού N171-82QHD [387].

Η κλονιδίνη, ένας διαμορφωτής του cAMP ή του IP3 για την πρόκληση αυτοφαγίας, είναι ένα άλλο μόριο που σχετίζεται με την αυτοφαγία ικανό να βελτιώσει φαινοτύπους σε κύτταρα θηλαστικών, μύγες και μοντέλα HD zebrafish [388].

Η καλπαΐνη μπορεί να είναι στόχος για την αύξηση της αυτοφαγικής ροής του mHTT. Πράγματι, η μείωση της καλπαΐνης έδειξε μειωμένη επιβάρυνση του mHTT στο μοντέλο HD Drosophila και παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε διαγονιδιακά N171-82Qποντίκια, τα οποία υπερέκφρασαν την καλπαστατίνη (CAST), τον ενδογενή αναστολέα της καλπαΐνης [389].

Η πραμιπεξόλη, ένας αγωνιστής υποδοχέα ντοπαμίνης, μπόρεσε να ενεργοποιήσει την αυτοφαγία πιθανώς διαμορφώνοντας τις οδούς σηματοδότησης cAMP στο μοντέλο ποντικού R6/1 HD, μειώνοντας τα επίπεδα διαλυτού HTT [390].

Επιπλέον, τα κύτταρα STHdhQ111/Q111 [391] και τα ραβδωτά κύτταρα ποντικού 109Q/109Q [392] που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με μετφορμίνη (ένας επαγωγέας της αυτοφαγίας που ενεργοποιεί την AMPK, όπως περιγράφηκε προηγουμένως σε αυτή την ανασκόπηση) ανακούφισαν την κυτταροτοξικότητα που σχετίζεται με το mHTT.

Η μετφορμίνη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου ΙΙ και οι ασθενείς με HD που παρακολουθήθηκαν στη μελέτη Enroll-HD (παγκόσμια μελέτη παρατήρησης και διαχρονική μελέτη ασθενών με HD) και έπαιρναν ήδη μετφορμίνη έδειξαν βελτιωμένη γνωστική σταδιοποίηση σε σύγκριση με ασθενείς χωρίς σχήμα μετφορμίνης [393]. Η χρήση του αναστολέα Akt 10-[40-(Ν-διαιθυλαμινο)βουτυλ]-2-χλωροφαινοξαζίνης (10-NCP) μείωσε επίσης τα συσσωματώματα mHTT στο ραβδωτό σώμα ποντικού HD και μείωσε τον ραβδωτό νευρώνα θάνατος [394].

Πρόσφατα, ο Siddiqi και οι συνεργάτες του έδειξαν ότι τα ποντίκια HDN171-82Q που έλαβαν θεραπεία με φελοδιπίνη, ένα αντιυπερτασικό φάρμακο, εμφάνισαν σημαντικά βελτιωμένα χαρακτηριστικά με φαρμακοκινητική παρόμοια με τη συμβατική εφαρμογή του σε ανθρώπους [395].

Η αποτελεσματικότητα ορισμένων από αυτά τα μικρά μόρια να στοχεύουν τα ίδια μονοπάτια in vivo δεν έχει ακόμη επιβεβαιωθεί. Έτσι, η χρήση συνδυασμένων θεραπειών για την ανακούφιση της τοξικότητας που σχετίζεται με το mHTT, η οποία ταυτόχρονα ρυθμίζει προς τα πάνω την αυτοφαγία μέσω τόσο των εξαρτώμενων από mTOR όσο και των εξαρτώμενων οδών, φαίνεται να είναι αρκετά ελκυστική.

Πράγματι, οι συνδυαστικές θεραπείες μοντέλων HD, όπως η τρεαλόζη-ραπαμυκίνη [396] ή το λίθιο-ραπαμυκίνη [354], έδειξαν θετικά αποτελέσματα. Επιπλέον, μια άλλη στρατηγική είναι η ρύθμιση της δραστηριότητας της έναρξης της αυτοφαγίας μέσω του συμπλέγματος ULK1.

Η υπερέκφραση του WT ULK1 μείωσε τα επίπεδα του διαλυτού mHTT στις κυτταρικές σειρές, υποδηλώνοντας ότι η δραστηριότητα της κινάσης ULK1 είναι ένας περιοριστικός παράγοντας για την αυτοφαγική κάθαρση του mHTT [269].

Έτσι, οι αλλαγές στο φορτίο mHTT λόγω άμεσης τροποποίησης της δραστηριότητας ULK1 είναι μια συναρπαστική υπόθεση που είναι πλέον δυνατό να δοκιμαστεί με την πρόσφατη ανάπτυξη ενεργοποιητών ULK1 [326] και αναστολέων [397]. Η μείωση των επιπέδων και της τοξικότητας του mHTT έχει αποτελέσει αντικείμενο πολλών πρόσφατων μελετών .

Πράγματι, η αύξηση της επιλεκτικής αυτοφαγίας mHTT θα μπορούσε να είναι μια αποτελεσματική στρατηγική για την εκκαθάριση mHTT, η οποία μπορεί να επιτευχθεί με την αύξηση της παράδοσης φορτίου mHTT και τον εντοπισμό ενώσεων που διατηρούν το mHTT στο σύστημα αποδόμησης της αυτοφαγίας.

Πρόσφατα, ο Li και οι συνεργάτες του πραγματοποίησαν μια μη προκατειλημμένη διαλογή και αναγνώρισαν τέσσερις ενώσεις συνδέτη mHTT-LC3, ικανές να προσδένουν το mHTT στο αυτοφαγόσωμα για μια εκλεκτική από αλληλόμορφη κάθαρση του mHTT [398].

Επιπλέον, ο Hodges και οι συνεργάτες του διαπίστωσαν ότι τα επίπεδα της πρωτεΐνης προσαρμογής OPTN μειώθηκαν σημαντικά στον κερκοφόρο πυρήνα ασθενών με HD, υποδηλώνοντας ότι ο επιλεκτικός κύκλος εργασιών των συσσωματωμένων πρωτεϊνών θα μπορούσε να μειωθεί επιλεκτικά [399]. Έτσι, η αύξηση της αναγνώρισης φορτίου από πρωτεΐνες προσαρμογέα, πιθανώς μέσω μεταμεταφραστικών τροποποιήσεων, μπορεί να είναι μια ενδιαφέρουσα θεραπευτική προσέγγιση HD.

Όπως εξηγήθηκε προηγουμένως, το CMA θα μπορούσε κατά προτίμηση να στοχεύει διαλυτά, Ν-τερματικά θραύσματα τουpolyQ-HTT. Δεδομένου ότι κολοβωμένες μορφές mHTT, οι οποίες είναι κυτταροτοξικές, βρίσκονται στους εγκεφάλους ασθενών με HD και ζωικών μοντέλων HD, η επιλεκτική αποικοδόμηση αυτών των περικομμένων μορφών μέσω του CMA μπορεί να αντιπροσωπεύει μια θεραπευτική ευκαιρία στην HD.

Πράγματι, ο κυτοσολικός συνοδός Hsc70 μπορεί να δεσμεύσει και να παραδώσει απευθείας το mHTT στο λυσόσωμα μέσω CMA, οδηγώντας σε επιλεκτική αποικοδόμηση του mHTT και μειωμένη τοξικότητα σε ποντικούς HD [400] και μοντέλα μυγών [401].

Ομοίως, το νοκ-άουτ Hsp70 επιδείνωσε τα κινητικά συμπτώματα στα ποντίκια R6/2 HD [402], ενώ η φυτική ένωση αζαδραδιόνη αύξησε την έκφραση της Hsp70, η οποία είχε ως αποτέλεσμα μειωμένα συσσωματώματα polyQ και διάσωση της μορφολογίας των ομματιδίων σε Drosophilaeyes [403]. Επιπλέον, τα ποντίκια R6/2 HD που χρησιμοποιούσαν ένα μόριο προσαρμογέα στόχευσης CMA έναντι του polyQ-HTT έδειξαν βελτιωμένο φαινότυπο ασθένειας [400].

Δεδομένου ότι υπάρχει αποτυχία αναγνώρισης φορτίου όταν εμφανίζεται η έκφραση του mHTT, λόγω της φυσικής αλληλεπίδρασης του HTT με τις πρωτεΐνες p62 και ULK1, έχει προταθεί ότι το mHTT θα μπορούσε να βλάψει την παροχή σημασμένων δυσλειτουργικών μιτοχονδρίων σε φορμαυτοφαγοσώματα. Η οδός μιτοφαγίας που εξαρτάται από το PINK1/Parkin είναι η πιο καλά χαρακτηρισμένη οδός μιτοφαγίας. Ωστόσο, μπορεί επίσης να εμφανιστεί μιτοφαγία ανεξάρτητη από το PINK1/Parkin [404].

Όπως περιγράφηκε προηγουμένως, το φυσιολογικό HTT είναι μια σημαντική πρωτεΐνη στον έλεγχο της δυναμικής των αυτοφαγοσωμάτων, μαζί με την πρωτεΐνη 1 που σχετίζεται με την Huntingtin (HAP1), μέσω της ρύθμισης της δυνεΐνης και της κινεσίνης. Είναι ενδιαφέρον ότι η εξασθενημένη αξονική μεταφορά και η ωρίμανση των αυτοφαγοσωμάτων παρουσία mHTT σχετίζονταν με μη αποτελεσματική μιτοχονδριακή αποικοδόμηση [265].

Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η πρόκληση της αποδόμησης των κατεστραμμένων μιτοχονδρίων και η ευνοϊκή μιτοχονδριακή βιογένεση είναι σημαντικοί θεραπευτικοί στόχοι για τη θεραπεία HD (Εικόνα 6).

5. Συμπεράσματα

Η συσσώρευση τοξικών ενδοκυτταρικών πρωτεϊνικών συσσωματωμάτων (π.χ. ολιγομερή) είναι χαρακτηριστικό γνώρισμα αρκετών νευροεκφυλιστικών διαταραχών, συμπεριλαμβανομένων των AD, PD και HD, και πιστεύεται ότι παίζει επιβλαβή ρόλο στην πρωτεόσταση και τη λειτουργία των οργανιδίων.

Η αυτοφαγία μπορεί να αποτελεί την κύρια οδό για την απομάκρυνση των πρωτεϊνών που είναι επιρρεπείς σε συσσωματώματα ή μπορεί να προκληθεί ως δευτερεύων μηχανισμός κάθαρσης όταν άλλες διαδικασίες αποικοδόμησης πρωτεϊνών αποτυγχάνουν σε όλη την εξέλιξη της νόσου.

Ωστόσο, οι θεραπείες μείωσης των συσσωματωμάτων πρωτεϊνών δεν έχουν πάντα ανακουφίσει τα συμπτώματα σε διαφορετικά μοντέλα ασθενειών, τονίζοντας ότι οι προσπάθειες για εκλεκτικές θεραπείες που βασίζονται στην αυτοφαγία επικεντρώθηκαν στην αποκατάσταση της αυτοφαγικής ροής, στη βελτίωση της λυσοσωμικής λειτουργίας ή/και στην εκλεκτικότητα στη χορήγηση συσσωματωμάτων για αυτοφαγική κάθαρση.

Πράγματι, τα τελευταία χρόνια, έχει παρατηρηθεί σημαντική αύξηση στην ανάπτυξη φαρμάκων που στοχεύουν στην αυτοφαγία, κυρίως λόγω της βελτιωμένης γνώσης του μηχανισμού και της ρύθμισης της αυτοφαγίας σε διάφορες ανθρώπινες ασθένειες. Παρά όλες τις θεραπευτικές στρατηγικές προόδους, πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την ανάλυση της επίδρασης των νευροεκφυλιστικών διαταραχών των ρυθμιστών αυτοφαγίας.

Αν και η αυτοφαγία είναι ένας καλά μελετημένος μηχανισμός σε βιοχημικό και κυτταρικό επίπεδο, ο ακριβής ρόλος της στον νευροεκφυλισμό και την εξέλιξη της νόσου απέχει πολύ από το να είναι κατανοητός. Πράγματι, υπάρχουν ορισμένες αποκλίσεις που αναφέρονται σε διαφορετικά μοντέλα ασθένειας ή/και διαφορετικά στάδια ασθένειας. Στην PD, για παράδειγμα, μια αρχική αύξηση της αυτοφαγικής διαδικασίας παρατηρείται στο πρώιμο στάδιο, ενώ τα δείγματα μετά τη σφαγή δείχνουν προς την αντίθετη κατεύθυνση.

Αν και αυτό μπορεί να φαίνεται αντικρουόμενο, το γεγονός ότι πολλές αυτοφαγικές πρωτεΐνες συχνά εντοπίζονται στις εναποθέσεις aSyn υποδηλώνει ότι η αυτοφαγική διαδικασία αρχίζει να λειτουργεί σε μια ήδη εγκατεστημένη παθολογική κατάσταση και φθείρεται καθ 'όλη την εξέλιξη της νόσου. Ανάλογα με το κλινικό πλαίσιο, η πρόκληση ή η καταστολή της αυτοφαγίας μπορεί να αποτελέσει μια πιθανή θεραπευτική οδός.

Μια παρόμοια προσέγγιση μπορεί να εφαρμοστεί στη μιτοφαγία, μια κύρια οδό μηχανισμού ποιοτικού ελέγχου για την αφαίρεση γηρασμένων και ελαττωματικών μιτοχονδρίων μέσω λυσοσωμικής υδρόλυσης. Λαμβάνοντας υπόψη ότι η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία εμπλέκεται σε μεγάλο βαθμό στη νευρωνική δυσλειτουργία, η προστασία της μιτοχονδριακής λειτουργίας μέσω της βελτίωσης της μιτοχονδριακής λειτουργίας για τη διατήρηση ενός υγιούς μιτοχονδριακού πληθυσμού εντός των νευρώνων μπορεί να είναι μια αποτελεσματική στρατηγική για την προώθηση της νευροπροστασίας και την τροποποίηση της παθολογίας που σχετίζεται με την ασθένεια (Πίνακας 1).

Αν και οι μοριακοί και κυτταρικοί μηχανισμοί που σχετίζονται με τη μιτοφαγία έχουν μελετηθεί εκτενώς την τελευταία δεκαετία, η μη φυσιολογική μιτοφαγία έχει αναγνωριστεί μόλις πρόσφατα ως βασικός παράγοντας που εμπλέκεται στον νευροεκφυλισμό. Οι μελέτες της κατάστασης της μιτοφαγίας, καθώς και οι λεπτομερείς μηχανισμοί, είναι σημαντικές για την καλύτερη κατανόηση του ρόλου της στην παθογένεια της νόσου.

Για παράδειγμα, η ενεργοποίηση του Parkin με στόχο την ενίσχυση της μιτοφαγίας θα μπορούσε να είναι μια πολλά υποσχόμενη στρατηγική. Επιπλέον, φαρμακολογικοί παράγοντες ικανοί να προκαλέσουν μιτοφαγία αυξάνουν την κάθαρση των κατεστραμμένων μιτοχονδρίων μπορεί να είναι μια αποτελεσματική στρατηγική για την επίτευξη σημαντικού θεραπευτικού οφέλους. Πράγματι, οι στρατηγικές για την πρόκληση μιτοφαγίας αυξάνοντας το ήπιο βιοενεργειακό στρες ή αναστέλλοντας τη δραστηριότητα του mTOR έχουν επίσης αποδειχθεί πλεονεκτικές για την καθυστέρηση ή τη θεραπεία νευροεκφυλιστικών διαταραχών.

Μέχρι σήμερα, υπάρχουν πολύ λίγες μελέτες που δείχνουν κλινική σημασία όταν η αυτοφαγία διαμορφώνεται ως θεραπευτική στρατηγική για αυτές τις προοδευτικές και καταστροφικές ασθένειες. Ωστόσο, θεμελιώδεις και προκλινικές μελέτες υποδεικνύουν ότι οι ρυθμιστές της αυτοφαγίας αποτελούν μια πολλά υποσχόμενη θεραπευτική στρατηγική καθώς ο μηχανισμός αποκαλύπτεται στο πλαίσιο των νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Η έλλειψη ενός βιοδείκτη σχετικού με την αυτοφαγία που θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για την αξιολόγηση της κλινικής αποτελεσματικότητας του παράγοντα ρύθμισης της αυτοφαγίας ή του τυπικού πρωτοκόλλου για τη μέτρηση της αυτοφαγίας in vivo, μεταξύ άλλων άγνωστων παραγόντων, έχει καθυστερήσει την πρόοδο της θεραπευτικής ανάπτυξης.

Τα επόμενα χρόνια αναμένεται να ενισχύσουν το σκεπτικό για την αναζήτηση, τον έλεγχο και τον χαρακτηρισμό νέων φαρμάκων στόχευσης αυτοφαγίας ως θεραπευτικές στρατηγικές σε AD, PD και HD, καθώς συγκεντρώνεται αυξημένη γνώση σχετικά με τους ρυθμιστικούς μηχανισμούς και τον δομικό χαρακτηρισμό βασικών στόχων που ελέγχουν την αυτοφαγία.

Ο σχεδιασμός επιλεκτικών ρυθμιστών αυτοφαγίας ή επαναχρησιμοποίησης φαρμάκων που μπορεί να στοχεύουν συγκεκριμένα βασικά ενδιάμεσα αυτοφαγίας θα μεγιστοποιήσει τα θεραπευτικά αποτελέσματα και θα ελαχιστοποιήσει τις παρενέργειες. Νέοι θεραπευτικοί παράγοντες και γενετικές μεθοδολογίες που στοχεύουν στην αυτοφαγία θα εμφανιστούν σύντομα αξιόπιστες θεραπείες για νευροεκφυλιστικές ασθένειες.

Συνεισφορές συγγραφέα: Προετοιμασία συγγραφής-πρωτότυπου σχεδίου: JDM, LF, RV; συγγραφή-κριτική και επιμέλεια: SMC, ACR; εποπτεία: SMC, ACR; απόκτηση χρηματοδότησης: SMC, ACR Όλοι οι συγγραφείς έχουν διαβάσει και συμφώνησαν με τη δημοσιευμένη έκδοση του χειρογράφου.

Χρηματοδότηση: Αυτό το έργο χρηματοδοτήθηκε από το Ευρωπαϊκό Ταμείο Περιφερειακής Ανάπτυξης (ΕΤΠΑ), μέσω του Περιφερειακού Επιχειρησιακού Προγράμματος Centro 2020: έργο CENTRO-01-0145-FEDER-000012-HealthyAging2020 και μέσω του COMPETE 2020-Επιχειρησιακού Προγράμματος για την Ανταγωνιστικότητα και Διεθνοποίηση και Πορτογαλικά εθνικά κονδύλια μέσω FCT-Fundação para a Ciência ea Tecnologia,στο πλαίσιο έργων POCI-01-0145-FEDER-032316, POCI-01-0145-FEDER-029621, POCI-01-0145- FEDER030712, PTDC/MED-NEU/3644/2020 και UIDB/04539/2020. Το JDM και το LF υποστηρίζονται από την υποτροφία SFRH/BD/146409/2019 και SFRH/BD/148263/2019 FCT PhD, αντίστοιχα.

Δήλωση του Συμβουλίου Θεσμικής Αναθεώρησης: Δεν ισχύει.

Δήλωση συγκατάθεσης μετά από ενημέρωση: Δεν ισχύει.

Δήλωση διαθεσιμότητας δεδομένων: Δεν ισχύει.

Σύγκρουση συμφερόντων: Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά οικονομικά συμφέροντα ή οποιαδήποτε σύγκρουση συμφερόντων.

Αναφορές

1. Klionsky, DJ; Emr, SD Αυτοφαγία είναι μια ρυθμιζόμενη οδός κυτταρικής αποικοδόμησης. Science 2000, 290, 1717–1721. [CrossRef][PubMed]

2. Zhang, Η.; Baehrecke, EH Eaten Alive: Νέες ιδέες για την αυτοφαγία από συστήματα πολυκύτταρων μοντέλων. Trends Cell Biol. 2015,25, 376–387. [CrossRef] [PubMed]

3. Deretic, V.; Saitoh, Τ.; Akira, S. Αυτοφαγία σε μόλυνση, φλεγμονή και ανοσία. Nat. Rev. Immunol. 2013, 13, 722–737.[CrossRef] [PubMed]

4. Okamoto, K. Οργανοφαγία: Εξάλειψη κυτταρικών δομικών στοιχείων μέσω επιλεκτικής αυτοφαγίας. J. Cell ΒίοΙ. 2014, 205, 435–445.[CrossRef]

5. Mizushima, N. Autophagy: Process and function. Genes Dev. 2007, 21, 2861–2873. [CrossRef]

6. Ahlberg, J.; Marzella, L.; Glaumann, Η. Πρόσληψη και αποικοδόμηση πρωτεϊνών από απομονωμένα λυσοσώματα ήπατος αρουραίου. Πρόταση μικροαυτοφαγικής οδού πρωτεόλυσης. Εργαστήριο. Ερευνήστε. J. Tech. Μέθοδοι Παθολ. 1982, 47, 523-532.

7. Kaushik, S.; Cuervo, AM Chaperone μεσολαβούμενη αυτοφαγία: Ένας μοναδικός τρόπος για να εισέλθετε στον κόσμο των λυσοσωμάτων. Trends Cell Biol. 2012, 22.407–417. [CrossRef]

8. Kaushik, S.; Massey, AC; Mizushima, Ν.; Cuervo, AM Συστατική ενεργοποίηση της αυτοφαγίας που προκαλείται από συνοδό σε κύτταρα με εξασθενημένη μακροαυτοφαγία. ΜοΙ. Biol. Cell 2008, 19, 2179-2192. [CrossRef]

9. Klionsky, DJ Autophagy: Από τη φαινομενολογία στη μοριακή κατανόηση σε λιγότερο από μια δεκαετία. Nat. Rev. ΜοΙ. Cell ΒίοΙ. 2007,8, 931-937. [CrossRef]

10. Kim, J.; Kundu, Μ.; Viollet, Β.; Guan, K.-L. Το AMPK και το mTOR ρυθμίζουν την αυτοφαγία μέσω άμεσης φωσφορυλίωσης του Ulk1. Nat.Cell Biol. 2011, 13, 132–141. [CrossRef]

11. Zachari, M.; Ganley, IG Το σύμπλεγμα ULK1 των θηλαστικών και η έναρξη της αυτοφαγίας. Δοκίμια Biochem. 2017, 61, 585–596. [CrossRef][PubMed]

12. Hosokawa, Ν.; Hara, Τ.; Kaizuka, Τ.; Kishi, C.; Takamura, Α.; Miura, Υ.; Iemura, S.; Natsume, Τ.; Takehana, Κ.; Yamada, Ν.; et al.Συσχέτιση mTORC1 που εξαρτάται από τα θρεπτικά συστατικά με το σύμπλεγμα ULK1-Atg13-FIP200 που απαιτείται για την αυτοφαγία. ΜοΙ. Biol. Cell 2009, 20,1981–1991. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com