Ενδορινική ινσουλίνη για τη νόσο του Αλτσχάιμερ Μέρος 2

3.2 Μηχανισμοί της ενισχυτικής επίδρασης της γνωσιακής ινσουλίνης

Μελέτες και πειράματα in vitro σε ζώα, αλλά και σε ανθρώπους, επέτρεψαν την κατανόηση αρκετών πιθανών μηχανισμών πίσω από τη βελτίωση της γνωστικής επίδρασης της (ενδορινικής) ινσουλίνης.

Καθώς οι άνθρωποι γερνούν, η μνήμη τους μειώνεται σταδιακά και μερικοί άνθρωποι βιώνουν ακόμη και απώλεια μνήμης, η οποία φέρνει μεγάλο πρόβλημα στη ζωή και την εργασία των ανθρώπων. Ωστόσο, πρόσφατη έρευνα δείχνει ότι η ινσουλίνη σχετίζεται στενά με τη μνήμη και ότι η κατάλληλη πρόσληψη ινσουλίνης μπορεί να βοηθήσει στη βελτίωση της μνήμης.

Η ινσουλίνη είναι μια βασική ορμόνη στο σώμα που είναι σημαντική για την προώθηση της απορρόφησης και της χρήσης της γλυκόζης. Επιπλέον, η ινσουλίνη μπορεί επίσης να ασκήσει φυσιολογικές επιδράσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Η τελευταία έρευνα δείχνει ότι η ινσουλίνη μπορεί να ενισχύσει τις συναπτικές συνδέσεις στον ιππόκαμπο και τον προμετωπιαίο φλοιό, προάγοντας τη βελτίωση της μάθησης του εγκεφάλου, της μνήμης και των γνωστικών λειτουργιών.

Επιπλέον, ορισμένοι ερευνητές ανακάλυψαν ότι η ινσουλίνη μπορεί να προωθήσει την αναγέννηση των εγκεφαλικών κυττάρων και να προστατεύσει τα νευρικά κύτταρα από βλάβες. Επομένως, μια κατάλληλη ποσότητα πρόσληψης ινσουλίνης μπορεί να βοηθήσει στη βελτίωση της μνήμης των ανθρώπων και στην προώθηση της ψυχικής υγείας.

Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η χρήση ινσουλίνης πρέπει να ακολουθεί τις συμβουλές και τις οδηγίες του γιατρού σας. Τα επίπεδα ινσουλίνης που είναι πολύ υψηλά ή πολύ χαμηλά μπορεί να έχουν αρνητικές επιπτώσεις στον οργανισμό και ακόμη και να απειλήσουν τη σωματική υγεία. Επομένως, όταν χρησιμοποιούμε ινσουλίνη, πρέπει να είμαστε προσεκτικοί, να ακολουθούμε τις συμβουλές του γιατρού και να τη χρησιμοποιούμε με μέτρο.

Συνολικά, υπάρχει μια ισχυρή σχέση μεταξύ ινσουλίνης και μνήμης και η μέτρια χρήση ινσουλίνης μπορεί να βοηθήσει τους ανθρώπους να βελτιώσουν τη μνήμη και να προάγουν την ψυχική υγεία. Αλλά ταυτόχρονα, πρέπει επίσης να προσέχετε την λογική χρήση και όχι την κατάχρηση. Ας λάβουμε σοβαρά υπόψη τη σωματική μας υγεία, ας διατηρήσουμε μια θετική στάση και ας ζήσουμε μια υγιή και ευτυχισμένη ζωή! Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola έχει αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη και αντιγηραντικά αποτελέσματα, τα οποία μπορούν να βοηθήσουν στη μείωση της οξείδωσης και των φλεγμονωδών αντιδράσεων στον εγκέφαλο, προστατεύοντας έτσι τον υγεία του νευρικού συστήματος. Επιπλέον, το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να προωθήσει την ανάπτυξη και την επισκευή των νευρικών κυττάρων, ενισχύοντας έτσι τη συνδεσιμότητα και τη λειτουργία των νευρωνικών δικτύων. Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της μνήμης, της μάθησης και της ταχύτητας σκέψης και μπορεί επίσης να αποτρέψουν την ανάπτυξη γνωστικής δυσλειτουργίας και νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Κάντε κλικ στα συμπληρώματα γνώσης για να βελτιώσετε τη μνήμη

Η ινσουλίνη ενεργοποιεί τον υποδοχέα της δεσμεύοντας σε εξωκυτταρικές υπομονάδες και ενεργοποιώντας τον διμερισμό των ενδοκυτταρικών υπομονάδων, προκαλώντας έτσι την αυτοφωσφορυλίωση του υποδοχέα. Οι δύο πιο σχετικές οδοί σηματοδότησης που ενεργοποιούνται από την ινσουλίνη είναι η οδός υποστρώματος ινσουλίνης-υποδοχέα ινσουλίνης (IRS)-Akt (στρατολόγηση IRS1 ή IRS2) και η οδός πρωτεϊνικής κινάσης που ενεργοποιείται από μιτογόνο.

Η οδός ινσουλίνης-IRS-Aktpath διαμεσολαβεί τη γλυκορρυθμιστική δράση του μυϊκού, λιπώδους και ηπατικού ιστού ινσουλίνης και περαιτέρω διεργασίες προς τα κάτω σε όλους τους κυτταρικούς τύπους, ενώ η οδός πρωτεϊνικής κινάσης που ενεργοποιείται από μιτογόνο ρυθμίζει παράγοντες μεταγραφής όπως CREB και c-Fos (βλ. [{{4 }}] για λεπτομέρειες).

Οι υποδοχείς ινσουλίνης του εγκεφάλου εκφράζονται σε υψηλές πυκνότητες στον οσφρητικό βολβό, τον υποθάλαμο και την παρεγκεφαλίδα και σε περιοχές που επιτρέπουν το σχηματισμό μνήμης όπως ο ιππόκαμπος και οι συνδεδεμένες δομές του εγκεφάλου [87, 88]. Οι νευρωνικοί υποδοχείς ινσουλίνης εκφράζονται τόσο προ- όσο και μετασυναπτικά και η σηματοδότηση νευροναλινσουλίνης βασίζεται στην ινσουλίνη-IRS-Akt καθώς και στην οδό πρωτεϊνικής κινάσης που ενεργοποιείται από μιτογόνο [89].

Η ινσουλίνη έχει αποδειχθεί ότι συμβάλλει σε ένα ευρύ φάσμα μηχανισμών νευρωνικής σηματοδότησης, συμπεριλαμβανομένης αλλά χωρίς περιορισμό της απελευθέρωσης και πρόσληψης κατεχολαμινών, της διακίνησης διαύλων ιόντων και της ρύθμισης των υποδοχέων για νευροδιαβιβαστές, π.χ., -αμινοβουτυρικό οξύ, N-methyl-d-aspartate (NMDA) και -αμινο-3-υδροξυ-5-μεθυλ-4-ισοξαζολικό προπιονικό οξύ (AMPA) [90]. Συμβάλλει επίσης σε διαδικασίες συναπτικής πλαστικότητας που εξαρτώνται από τη δραστηριότητα, π.χ. μακροχρόνια ενίσχυση και μακροχρόνια κατάθλιψη [91]. Περισσότερες λεπτομέρειες σχετικά με τις οδούς σηματοδότησης της ινσουλίνης στον εγκέφαλο μπορείτε να βρείτε αλλού [86, 92].

Η δημιουργία ιχνών μνήμης στον ιππόκαμπο εξαρτάται τόσο από τη μακροχρόνια κατάθλιψη όσο και από τη μακροπρόθεσμη ενίσχυση [93]. Υποστηρίζοντας την υπόθεση ότι η ινσουλίνη βελτιώνει τη μνήμη τροποποιώντας αυτές τις πλαστικές διεργασίες, η ινσουλίνη βρέθηκε ότι επάγει την εσωτερίκευση του γλουταμινεργικού υποδοχέα AMPA που οδηγεί σε μακροχρόνια κατάθλιψη [94] και τους τοφωσφορυλικούς υποδοχείς AMPA που οδηγεί σε υπερέκφραση της PKMζ [95].

Η μείωση της λειτουργίας των υποδοχέων ινσουλίνης του ιππόκαμπου βλάπτει τη μακροπρόθεσμη ενίσχυση και τη χωρική μνήμη [96]. Η ινσουλίνη ενισχύει επίσης την υποδοχέα NMDA μέσω της παροχής υποδοχέων NMDA στην κυτταρική επιφάνεια [97] και της φωσφορυλίωσης του υποδοχέα NMDA [98], διεργασίες που μπορεί να προκαλέσουν μακροχρόνιες μεταπλαστικές αλλαγές.

Εκτός από τις επιδράσεις στη συναπτική πλαστικότητα [99], υπάρχουν ορισμένες ενδείξεις ότι η ινσουλίνη ωφελεί την περιφερειακή πρόσληψη γλυκόζης στον εγκέφαλο ενεργοποιώντας τον νευρωνικό μεταφορέα γλυκόζης τύπου 4 και ενισχύει την πρόσληψη γλυκογόνου σε περιοχές όπως ο βασικός εγκέφαλος, ο ιππόκαμπος, η αμυγδαλή και ο φλοιός [100, 10](100, 10). για ανασκοπήσεις βλέπε [102, 103]), ιδίως υπό συνθήκες υψηλής γνωστικής ζήτησης [104, 105].

Σε πειράματα ανθυγιεινών ανθρώπων που βασίζονταν σε μετρήσεις τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων 18F-φθοροδεσοξυγλυκόζης (FDG-PET) κατά τη διάρκεια της ενδοφλέβιας έγχυσης ινσουλίνης ενώ η ενδογενής παραγωγή ινσουλίνης καταστέλλεται από τη σωματοστατίνη, βρέθηκε ότι η χρήση ολόκληρης της γλυκόζης του εγκεφάλου διεγείρεται με τη χρήση [1-H6] σε σουλίνη [1-H6] Η φασματοσκοπία μαγνητικού συντονισμού δεν απέδωσε καμία επίδραση της έγχυσης ινσουλίνης στη γλυκόζη του εγκεφάλου [14].

Η νευρωνική πρόσληψη γλυκόζης ρυθμίζεται κυρίως μέσω του μεταφορέα γλυκόζης τύπου 3, ο οποίος γενικά θεωρείται ότι δεν εξαρτάται από την ινσουλίνη [107, 108]. Ωστόσο, πρόσφατα in vitro πειράματα δείχνουν ότι 4 ημέρες ενεργοποίησης υποδοχέα ινσουλίνης ρυθμίζουν προς τα πάνω την έκφραση της μεμβράνης του μεταφορέα γλυκόζης τύπου 3 στους νευρώνες του ιππόκαμπου [109]. Η ινσουλίνη μπορεί επίσης να υποστηρίξει την παροχή ενέργειας στον εγκέφαλο μέσω επιδράσεων στα αστροκύτταρα [110] και σε άλλα νευρογλοιακά κύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των ολιγοδενδροκυττάρων (για ανασκόπηση, βλέπε [86]).

Επιπλέον, η ινσουλίνη IN έχει βρεθεί ότι βελτιώνει την περιφερειακή αγγειοαντιδραστικότητα παράλληλα με τη λειτουργία της οπτικοχωρικής μνήμης [111]. Σε επίπεδο συστήματος, η χορήγηση ινσουλίνης IN παρατηρήθηκε ότι αυξάνει τις συγκεντρώσεις των φωσφορικών ενώσεων υψηλής ενέργειας, π.χ. τριφωσφορικής αδενοσίνης και φωσφοκρεατίνης, στον κινητικό φλοιό, όπως αξιολογήθηκε με φασματοσκοπία μαγνητικού συντονισμού 31P, μια επίδραση που σχετιζόταν θετικά με την επακόλουθη επαγωγή στη σουλίνη. καταστολή στην πρόσληψη τροφής[112].

Η ενδορινική ινσουλίνη μπορεί επιπλέον να προκαλέσει βελτιώσεις στη λειτουργική συνδεσιμότητα μεταξύ των προμετωπιαίων περιοχών και του σχηματισμού του ιππόκαμπου που ωφελούν τον σχηματισμό μνήμης[113]. Πρόσφατα στοιχεία δείχνουν ότι μηχανισμοί που σχετίζονται με τον ύπνο και το στρες ως περαιτέρω πιθανούς μεσολαβητές για τη βελτίωση των γνωστικών επιδράσεων της ινσουλίνης IN. Ο αντίκτυπος στη δραστηριότητα του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης των επινεφριδίων (HPA) των 160 IU ινσουλίνης IN που χορηγήθηκε πριν από τον ύπνο αξιολογήθηκε σε μια μελέτη που περιελάμβανε νέους και ηλικιωμένους υγιείς άνδρες και γυναίκες [114].

Σε σύγκριση με τους νεαρούς συμμετέχοντες, τα ηλικιωμένα άτομα έδειξαν σημάδια αυξημένων συγκεντρώσεων κορτιζόλης κατά την πρώιμη ύπνο, όταν η έκκριση του άξονα HPA τυπικά φθάνει στο κιρκάδιο ναδίρ. Η ενδορινική ινσουλίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (αραιωτικό) μείωσε τα επίπεδα κορτιζόλης στο πρώτο μισό της νύχτας στους ηλικιωμένους, αλλά όχι στους νεαρούς συμμετέχοντες με τρόπο ανεξάρτητο από το φύλο. Μειώσεις στη δραστηριότητα του άξονα HPA σε σχέση με το IN ινσουλίνη έναντι εικονικού φαρμάκου (αραιωτικό) παρατηρήθηκαν επίσης σε ξύπνιους νέους που εκτέθηκαν σε τεστ ψυχοκοινωνικού στρες [115], καθώς και σε καταστάσεις υποανάπαυσης μετά από 8 εβδομάδες καθημερινής χορήγησης [63,78].

Οι εξασθενητικές επιδράσεις της εγκεφαλικής ινσουλίνης στη δραστηριότητα του άξονα HPA έχει υποτεθεί ότι διαμεσολαβούνται από ενισχυμένη επεξεργασία ανάδρασης κορτικοστεροειδών στον ιππόκαμπο [116]. Στους υγιείς ηλικιωμένους ανθρώπους, η κορτιζόλη βρέθηκε να μειώνει οξεία τη χρήση γλυκόζης που αξιολογήθηκε με FDG-PET στον ιππόκαμπο[117] και οι αυξήσεις στη δραστηριότητα του άξονα HPA σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο για μεταβολικές και γνωστικές βλάβες συμπεριλαμβανομένης της AD [118-120].

Έχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον ότι η ινσουλίνη μπορεί να συν-ρυθμίζει τη δραστηριότητα του άξονα HPA σε συνδυασμό με κιρκαδικούς μηχανισμούς και μηχανισμούς που σχετίζονται με τον ύπνο, επειδή η ενοποίηση του περιεχομένου μνήμης επωφελείται σημαντικά από τον ύπνο: νευρωνικά σύνολα που κωδικοποιούν πληροφορίες κατά την εγρήγορση επανενεργοποιούνται κατά τη διάρκεια του επόμενου ύπνου, ενισχύοντας έτσι τις αντίστοιχες αναπαραστάσεις μνήμης [121].

Κατά συνέπεια, ο διαταραγμένος ύπνος μπορεί να προδιαθέτει ή να επιταχύνει γνωστικές βλάβες συμπεριλαμβανομένης της AD [122]. Ενώ η χορήγηση ινσουλίνης πριν από τον ύπνο δεν επηρεάζει την πολυυπνογραφικά αξιολογημένη αρχιτεκτονική ύπνου ή την υποκειμενική ποιότητα ύπνου [114], η δύναμη του ηλεκτροεγκεφαλογράμματος κατά τα δεύτερα 90 λεπτά της μη γρήγορης όρασης Ο κινητικός ύπνος (NREM) βρέθηκε ότι ενισχύεται από την ινσουλίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (αραιωτικό) σε νεαρούς υγιείς άνδρες[65].

Η νυχτερινή έκκριση ινσουλίνης παρασύρεται στις φάσεις ύπνου NREM [123]. Σε αρουραίους, η περιφερική και ενδοεγκεφαλοκοιλιακή χορήγηση ινσουλίνης αυξάνει τον χρόνο που αφιερώνεται στον ύπνο NREM [124], ενώ η ορμόνη φαίνεται να έχει το αντίθετο αποτέλεσμα στον ύπνο REM [124].

Η ενίσχυση της ισχύος δέλτα του ηλεκτροεγκεφαλογράμματος από την ινσουλίνη IN συνέπεσε με μια έντονη, αλλά στατιστικά άσχετη προκαλούμενη από την ινσουλίνη αύξηση στα επίπεδα της αυξητικής ορμόνης που ήταν ανεξάρτητη από το φύλο του συμμετέχοντος [65]. Οι συμμετέχοντες κωδικοποίησαν επίσης δηλωτικά και διαδικαστικά περιεχόμενα μνήμης (ζεύγη λέξεων και, αντίστοιχα, ακολουθίες χτυπήματος με δάχτυλα) πριν από τη χορήγηση ινσουλίνης το βράδυ.

Η ινσουλίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο δεν άλλαξε άμεσα την ανάκτηση των περιεχομένων μνήμης που αποκτήθηκαν πριν από τον ύπνο, αλλά γενικά εμπόδισε την απόκτηση παρεμβαλλόμενων περιεχομένων μνήμης την επόμενη ημέρα (αν και, όπως περιγράφεται παραπάνω, οι γυναίκες που συμμετείχαν εμφάνισαν τάση για βελτιωμένη εκμάθηση νέων ζευγών λέξεων στην ινσουλίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου κατάσταση).

Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η εμπέδωση της μνήμης που σχετίζεται με τον ύπνο μπορεί να μην είναι πρωταρχικός μεσολαβητής της οξείας επίδρασης της ινσουλίνης στη βελτίωση της μνήμης σε υγιή άτομα. Ωστόσο, ότι η ινσουλίνη IN μειώνει την παρεμποδιστική επίδραση της κωδικοποίησης νέων πληροφοριών την επόμενη μέρα μπορεί να ληφθεί ως δείκτης ότι οι διαδικασίες ενεργού λήθης κατά τη διάρκεια του ύπνου [125] αναστέλλονται από την ινσουλίνη.

Οι επαγόμενες από την ινσουλίνη βελτιώσεις στη δέλτα δύναμη του ηλεκτροεγκεφαλογράμματος ύπνου μπορεί να υποστηρίξουν την κάθαρση των μεταβολικών αποβλήτων που συνδέονται με τη δραστηριότητα βραδέων κυμάτων [126]. Συγκεκριμένα, η δραστηριότητα αργών κυμάτων κατά τη διάρκεια του ύπνου NREM έχει επίσης βρεθεί ότι συσχετίζεται αρνητικά με την παθολογία tau και την εναπόθεση A στον εγκέφαλο γνωστικά υγιών ηλικιωμένων ανθρώπων [127].

Ο ρόλος των μηχανισμών που σχετίζονται με τον ύπνο στις γνωστικές βελτιώσεις λόγω της ινσουλίνης IN θα ήταν επίσης σύμφωνος με τις παρατηρήσεις σε υγιή άρρενα άτομα ότι η πιο μακροχρόνια ημερήσια χορήγηση 160 IU ινσουλίνης έναντι εικονικού φαρμάκου πριν από τον νυχτερινό ύπνο, αλλά όχι το πρωί, προκαλεί ελαφρά βελτιώσεις στη δηλωτική μνήμη, δηλαδή, καθυστερημένη ανάκληση λέξεων που μάθαμε 1 εβδομάδα νωρίτερα [128], γεγονός που υποδηλώνει επίσης ότι ο χρόνος μπορεί να είναι ένας κρίσιμος καθοριστικός παράγοντας των επιδράσεων της ινσουλίνης IN.

Αυτή η επίδραση φάνηκε να είναι πιο έντονη μετά από 5 εβδομάδες σε σύγκριση με το τέλος της θεραπείας μετά από 8 εβδομάδες, αλλά συνολικά παρέμεινε μάλλον μέτρια. Είναι ενδιαφέρον ότι οι αναλύσεις διάμεσου διάμεσου μετασχηματισμού υποδηλώνουν ότι οι συμμετέχοντες με σχετικά υψηλή σε σύγκριση με εκείνους με σχετικά χαμηλή συστηματική ευαισθησία στην ινσουλίνη (που αντανακλάται από την αξιολόγηση ομοιοστατικού μοντέλου αντίστασης στην ινσουλίνη) ωφελήθηκαν σε μεγαλύτερο βαθμό [128].

Ενώ οι μηχανισμοί που περιγράφονται σε αυτήν την παράγραφο υποτίθεται ότι διαμεσολαβούν τη λειτουργική επίδραση της ενίσχυσης του σήματος ινσουλίνης του φυσιολογικού εγκεφάλου σε υγιείς ενήλικες, πρόσθετοι μηχανισμοί πιθανώς να παίζουν ρόλο σε άτομα που παρουσιάζουν βλάβες στην απόδοση της μνήμης, κυρίως επειδή αυτές οι βλάβες υποτίθεται ότι οφείλονται στη μειωμένη ευαισθησία του ΚΝΣ στην ινσουλίνη.

4 Ενδορινική ινσουλίνη και διαταραχή της μνήμης

4.1 Επιδράσεις ενδορινικής ινσουλίνης σε ανθρώπους με ήπια γνωστική έκπτωση και AD

Το ενδιαφέρον για τον ρόλο της σηματοδότησης της ινσουλίνης του εγκεφάλου στην ανάπτυξη της AD και για μεθόδους βελτίωσης της δράσης της ινσουλίνης στο ΚΝΣ για την πρόληψη της εξέλιξης της νόσου έχει ενταθεί τα τελευταία χρόνια [π.χ., 129-131]. Αυτό το ενδιαφέρον ενισχύθηκε από πρωτοποριακές μελέτες που διεξήχθησαν από τη Suzanne Craft και τους συνεργάτες της, οι οποίες υποδεικνύουν ότι οι ευεργετικές επιδράσεις της ινσουλίνης IN στη δηλωτική μνήμη που περιγράφονται παραπάνω δεν περιορίζονται στους υγιείς συμμετέχοντες, αλλά μπορούν επίσης να βρεθούν σε άτομα με ήπια γνωστική εξασθένηση (MCI) ή (πρώιμη) AD ( βλέπε [132]για μια συστηματική ανασκόπηση που καλύπτει σχετική έρευνα μέχρι τον Οκτώβριο του 2017).

Σε μια μελέτη 23 ανδρών και γυναικών με AD και 14 υγιών μαρτύρων ταιριασμένων με την ηλικία που ήταν όλοι μη διαβητικοί, η ενδοφλέβια ινσουλίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο βελτίωσε την ανάκληση ιστορίας, ένα μέτρο της δηλωτικής λειτουργίας μνήμης και την επιλεκτική προσοχή που αξιολογήθηκε με το τεστ παρεμβολής Stroop. 133]. Οι επόμενες δοκιμές έκαναν χρήση του παραδείγματος IN. Σε σύγκριση 13 ενηλίκων ανδρών και γυναικών με πρώιμη AD και 13 ανδρών και γυναικών με MCI, σε συνδυασμό με 35 μάρτυρες, η οξεία επίδραση της ινσουλίνης IN διερευνήθηκε σε τρεις καταστάσεις (εικονικό φάρμακο [αλατούχο διάλυμα], 20 IU και 40 IU ινσουλίνης που χορηγήθηκαν 15 λεπτά πριν από τις γνωστικές αξιολογήσεις) [134].

Η μπαταρία του γνωστικού τεστ αξιολόγησε τη λεκτική δηλωτική μνήμη (ανάκληση ιστορίας και ανάκληση λίστας λέξεων), την οπτική μνήμη εργασίας (αυτοπαραγγελμένη εργασία κατάδειξης), την επιλεκτική προσοχή (δοκιμή Stroop) και την οπτική αναζήτηση. Η ενδορρινική ινσουλίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο βελτίωσε και τις δύο μετρήσεις ανάκλησης μόνο σε ασθενείς με μειωμένη μνήμη ε4-αρνητικούς συμμετέχοντες, ενώ οι υγιείς μάρτυρες δεν ωφελήθηκαν και οι φορείς apoE ε4 με μειωμένη μνήμη έδειξαν ακόμη και σημάδια επιδείνωσης της ανάκλησης λέξεων που προκαλείται από την ινσουλίνη. Οι μελέτες παρακολούθησης βρήκαν συγκρίσιμα μοτίβα: οι apoEε4-αρνητικοί συμμετέχοντες με διαταραχές μνήμης ωφελήθηκαν από την οξεία IN ινσουλίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου (αλατούχου ορού) για βελτίωση της μνήμης, ενώ οι φορείς apoE ε4 παρουσίασαν σχετική πτώση [135].

Ενήλικες με MCI συμπεριλαμβανομένων συμπτωμάτων αμνησίας (π.χ. λόγω AD) που έλαβαν θεραπεία με ινσουλίνη IN για 3 εβδομάδες (2 × 20 IU/ημέρα, n=13) εμφάνισαν σημαντικά αυξημένη ανάκληση ιστορίας σε σύγκριση με τους συμμετέχοντες που έλαβαν εικονικό φάρμακο (αλατούχο διάλυμα, n=12) [136]. Η παρατήρηση των εξαρτώμενων διαφορών από την apoE ε{{6} στην επίδραση της ινσουλίνης IN αυξάνει την πιθανότητα ότι η ινσουλίνη του εγκεφάλου μπορεί να διαταραχθεί μόνο, και επομένως ένας ιδιαίτερα αξιόλογος στόχος παρεμβάσεων, σε ασθενείς χωρίς θεραπεία Ε αλληλόμορφο ε4 [137], το οποίο έλαβε περαιτέρω υποστήριξη σε επόμενες δοκιμές [41, 70] (για αντικρουόμενα δεδομένα βλέπε π.χ. 138).

Σε μια πιλοτική κλινική δοκιμή διάρκειας 4 μηνών [139], γυναίκες και άνδρες που διαγνώστηκαν με MCI ή ήπια έως μέτρια AD έλαβαν 40 IU κανονικής ινσουλίνης, εικονικού φαρμάκου (αλατούχου ορού) ή 40 IU ινσουλίνης detemir (κάθε n=12), ένα ανάλογο ινσουλίνης μακράς δράσης με σχετικά υψηλή λιποφιλικότητα που έχει υποτεθεί ότι ασκεί ισχυρότερες επιδράσεις στις εγκεφαλικές λειτουργίες από την κανονική ινσουλίνη[138, 140]. Τα γνωστικά τεστ περιελάμβαναν καθυστερημένη ανάκληση ιστορίας, την Κλίμακα αξιολόγησης της νόσου Alzheimer-γνωστική υποκλίμακα12 (ADAS-Cog-12 [141]) και την κλίμακα αξιολόγησης σοβαρότητας της άνοιας [142].

Η ενδορρινική χορήγηση κανονικής ινσουλίνης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο βελτίωσε τις βαθμολογίες μνήμης μετά από 2 και 4 μήνες θεραπείας και συσχετίστηκε με διατηρημένη απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού (MRI) στον όγκο του εγκεφάλου στον αριστερό άνω βρεγματικό φλοιό, στο δεξί μέσο δαχτυλίδι, στον αριστερό σφήνα και στη δεξιά παραιππόκαμπη έλικα. Παραδόξως, η χορήγηση ινσουλίνης detemir παρέμεινε χωρίς αποτελέσματα. Σε μια σχετική 4-μηνιαία δοκιμή [143], άνδρες και γυναίκες ενήλικες με αμνησιακή MCI ή ήπια έως μέτρια AD έλαβαν εικονικό φάρμακο (φυσιολογικό ορό; n=30) ή 20 IU (n=36) ή 40 IU (n=38) κανονικής ινσουλίνης/ημέρα.

Σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου, η ανάκληση ιστορίας μετά από καθυστέρηση 20 λεπτών βελτιώθηκε στην ομάδα 20-IUαλλά όχι στην ομάδα 40-IU, ενώ η λειτουργικότητα που αξιολογήθηκε από τους φροντιστές διατηρήθηκε και στις δύο ομάδες που έλαβαν ινσουλίνη. Επιπλέον, η εξέλιξη του υπομεταβολισμού που αξιολογήθηκε μέσω του FDGPET μειώθηκε και στις δύο ομάδες ινσουλίνης. Τα ευρήματα αυτού του είδους υποδηλώνουν ότι μπορεί να υπάρχει ένα βέλτιστο σχήμα χορήγησης ινσουλίνης μεταξύ δόσεων που είναι πολύ χαμηλές και, κυρίως, πολύ υψηλές, δηλαδή, μια ανεστραμμένη λειτουργία σχήματος U με ευεργετικά αποτελέσματα ινσουλίνης. Αυτή η υπόθεση έχει υποστηριχθεί σε οξέα πειράματα από την ομάδα της Suzanne Craft [135] και μπορεί να υπονοεί ότι πάνω από ένα ορισμένο όριο (το οποίο δεν έχει ακόμη προσδιοριστεί) η ινσουλίνη μπορεί να βλάψει τη γνωστική λειτουργία, ενδεχομένως προκαλώντας φλεγμονώδεις επιδράσεις (βλ. Ενότητα 5) [144].

Τα αποτελέσματα της πρώτης κλινικής δοκιμής πολλαπλών θέσεων φάσης ΙΙ/ΙΙΙ της IN ινσουλίνης για MCI και AD, που διεξήχθη σε 27 τοποθεσίες του Ινστιτούτου Θεραπευτικής Έρευνας Alzheimer και συμπεριλαμβανομένων 289 συμμετεχόντων (155 από αυτούς άνδρες) ηλικίας μεταξύ 55 και 85 ετών με διάγνωση αμνησίας Το MCI ή AD, έχουν δημοσιευτεί πρόσφατα [145]. Η συσκευή ViaNase (KurveTechnology), η οποία είχε χρησιμοποιηθεί αποτελεσματικά σε προηγούμενες μελέτες για την ινσουλίνη IN [138, 139, 143], αποδείχθηκε αναξιόπιστη στους πρώτους 49 συμμετέχοντες λόγω προβλημάτων με ένα νέο ηλεκτρονικό χρονόμετρο που προστέθηκε πρόσφατα.

Ως εκ τούτου, οι υπόλοιποι 240 συμμετέχοντες (που ορίστηκαν ως ο κύριος πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας) έλαβαν μια ημερήσια δόση 40 IU ινσουλίνης ή εικονικού φαρμάκου (αραιωτικό) με τη συσκευή Ακριβείας όσφρησης I109 (ImpelNeuroPharma) για 12 μήνες ακολουθούμενη από {{6 }}μηνιαία φάση επέκτασης ανοιχτής ετικέτας. Η μέση αλλαγή βαθμολογίας στο ADASCog-12 [141], που αξιολογήθηκε σε διαστήματα 3-μήνων, ήταν το κύριο μέτρο έκβασης.

Σε αντίθεση με τα πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα που συζητήθηκαν παραπάνω, δεν παρατηρήθηκαν διαφορές μεταξύ της ινσουλίνης και του εικονικού φαρμάκου στο πρωτογενές μέτρο ή σε άλλες κλινικές (π.χ., Δραστηριότητες Συνεταιριστικής Μελέτης Νόσου Alzheimer of Daily Living Scale for MCI, ADLMCI [146]) ή παραμέτρους ΕΝΥ (π.χ. A 42 και A 40, ολική πρωτεΐνη tau, tau p-181, συγκεντρώσεις CSFinsulin).

Πολύ μικρές μειώσεις στον όγκο του ιππόκαμπου και του ενδορινικού φλοιού εντοπίστηκαν με μαγνητική τομογραφία στην ινσουλίνη σε σύγκριση με τους συμμετέχοντες που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Είναι ενδιαφέρον ότι σε δευτερογενείς αναλύσεις των συμμετεχόντων που χρησιμοποίησαν τη συσκευή ViaNase, παρατηρήθηκαν σημάδια βελτιωμένης βαθμολογίας ADAS-Cog-12 παρατηρήθηκε στην ινσουλίνη (n=23) σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου (n=22) κατά τη διάρκεια της τυφλωμένης φάσης καθώς και κατά τη διάρκεια της ανοιχτής φάσης επέκτασης μαζί με αυξημένες αναλογίες A 42–A 40 και A 42 προς το συνολικό ταυ καθώς και μείωση του όγκου του ενδορινικού φλοιού που προκαλείται από την ινσουλίνη. Λαμβάνοντας υπόψη ότι οι συμμετέχοντες είχαν τη δυνατότητα να λάβουν θεραπεία υποβάθρου, όπως αναστολείς χολινεστεράσης ή μεμαντίνη, αυτές οι βελτιώσεις κρίθηκαν ως κλινικά σημαντικές [25].

4.2 Αντίσταση στην ινσουλίνη του εγκεφάλου σε AD και σχετικές διαταραχές της μνήμης

Δεδομένου ότι η χορήγηση ινσουλίνης από το ΚΝΣ (μέσω της οδού IN), ενός κύριου παράγοντα στον έλεγχο της περιφερικής ομοιόστασης της γλυκόζης, βελτιώνει τη γνωστική λειτουργία σε ασθενείς με αμνηστία, δεν προκαλεί έκπληξη το γεγονός ότι οι διαταραχές στη συστηματική και την ευαισθησία του εγκεφάλου στην ινσουλίνη είναι αλληλένδετες και ότι μπορεί να συμβάλλουν από κοινού στην παθογένεση και εξέλιξη της AD.

Η "αντίσταση στην ινσουλίνη του εγκεφάλου" ορίζεται ως η αποτυχία των εγκεφαλικών κυττάρων να ανταποκριθούν στην ινσουλίνη [24, 86], σε λειτουργικό επίπεδο υποδηλώνει ότι το σήμα ινσουλίνης του ΚΝΣ δεν υποστηρίζει αποτελεσματικά τις γνωστικές διαδικασίες (ή τον έλεγχο του μεταβολισμού) και θα μπορούσε να περιλαμβάνει υπορρύθμιση ή αποτυχία των υποδοχέων ινσουλίνης καθώς και βλάβες της κατάντη σηματοδότησης. Η αντίσταση στην ινσουλίνη του εγκεφάλου μπορεί να είναι μια συνδρομή, δυνητικά, συνέπεια της περιφερικής αντίστασης στην ινσουλίνη, η οποία, για παράδειγμα, είναι σύμφωνη με την αθροιστική υπόθεση της Fernanda de Felice ότι η πρόσθετη επίδραση των ανθυγιεινών τρόπων ζωής (π.χ. χαμηλή σωματική δραστηριότητα, ανεπαρκής διατροφή) οδηγεί τελικά σε ελαττώματα του μεταβολισμού του εγκεφάλου και της σηματοδότησης εγκεφαλικής ινσουλίνης που πυροδοτούν τη γνωστική έκπτωση [92].

Συγκεκριμένα, βλάβες στη σηματοδότηση της περιφερικής ινσουλίνης σε άτομα με AD είχαν προταθεί πριν από περισσότερα από 25 χρόνια [147]. Ο Frazier και οι συνεργάτες του κατέληξαν πρόσφατα σε μια εμπνευσμένη περιγραφή της έρευνας σχετικά με την αντίσταση στην ινσουλίνη του εγκεφάλου, προτείνοντας την ιδέα ότι ενώ η σηματοδότηση της εγκεφαλικής ινσουλίνης μπορεί να είναι μειωμένη σε AD, διαβήτη τύπου 2 και γήρανση, η ευαισθησία στην ινσουλίνη αυτή καθεαυτή μπορεί να διατηρηθεί σε αυτές τις καταστάσεις [103. ].

Δείκτες εγκεφαλικής αντίστασης στην ινσουλίνη έχουν επίσης βρεθεί στη σχετική απουσία συστηματικής αντίστασης στην ινσουλίνη (βλ. παρακάτω). Όπως επισημάνθηκε πρόσφατα [25], ωστόσο, δεν είναι σαφές εάν η αντίσταση στην ινσουλίνη μπορεί να αναπτυχθεί στον εγκέφαλο ανεξάρτητα από τη συστηματική αντίσταση στην ινσουλίνη. Επιπλέον, η αντίσταση στην εγκεφαλική ινσουλίνη μέχρι στιγμής έχει προσδιοριστεί μόνο σχετικά με τις υποτιθέμενες φυσιολογικές επιδράσεις της ινσουλίνης στον εγκέφαλο, ενώ δεν έχουν καθοριστεί διακριτά λειτουργικά, νευροφυσιολογικά ή νευροαπεικόνιστικά κριτήρια [25].

Αρκετοί γνωστικοί τομείς έχουν παρατηρηθεί σταθερά ότι επηρεάζονται σε άτομα με διαβήτη τύπου 2 (π.χ. μνήμη, ψυχοκινητική ταχύτητα, εκτελεστική λειτουργία, ταχύτητα επεξεργασίας, λεκτική ευχέρεια και προσοχή [137]) και τα αντίστοιχα ελλείμματα οργάνων περιλαμβάνουν αλλοιώσεις λευκής ουσίας [148] ως καθώς και ισχαιμικές βλάβες, εγκεφαλική ατροφία και υπομεταβολισμό του φλοιού[86]. Σε πειράματα σε ζώα, η χρόνια υπερινσουλιναιμία που βρέθηκε στην παχυσαρκία και τον διαβήτη αποδείχθηκε ότι μειώνει τον αριθμό των υποδοχέων ινσουλίνης στο BBB [35], μειώνοντας έτσι την πρόσληψη ινσουλίνης από τον εγκέφαλο. Η συσσώρευση τελικών προϊόντων προηγμένης γλυκόζης λόγω υπεργλυκαιμίας θέτει επίσης σε κίνδυνο τη λειτουργικότητα του BBB [149].

Τέτοιες βλάβες μπορεί να συμβάλουν στην αυξημένη συχνότητα εμφάνισης AD σε ασθενείς με μεταβολικές διαταραχές όπως ο διαβήτης που υποδεικνύεται από επιδημιολογικά καθώς και από πειραματικά ευρήματα [π.χ., 150,151] (για ανασκοπήσεις βλ. [152, 153]), και αυτό μπορεί να έχει δυσμενείς θεραπευτικές συνέπειες όταν αφορά την αυτοδιαχείριση του διαβήτη [154]. Μια κλινική δοκιμή που ολοκληρώθηκε πρόσφατα (NCT02415556) διερεύνησε τον αντίκτυπο της μακροχρόνιας χορήγησης (24 εβδομάδες και 24 εβδομάδες παρακολούθησης) της ΙΝινσουλίνης (40 IU/ημέρα έναντι φυσιολογικού ορού) σε μετρήσεις της γνώσης (π.χ. χωρική μνήμη εργασίας, σύζευξη μάθησης ), καθημερινή λειτουργικότητα και ταχύτητα βάδισης σε ενήλικες με διαβήτη τύπου 2 και μάρτυρες ηλικίας 50-85 ετών [155]. Τα αποτελέσματά του αναμένεται να προσδιορίσουν δυνητικά κλινικούς φαινοτύπους που προβλέπουν την ανταπόκριση στην ινσουλίνη IN.

Χρησιμοποιώντας υψηλή χωρική ανάλυση, αρτηριακή περιστροφή επισήμανσης MRIat ανάπαυσης και κατά τη διάρκεια ήπιας υπερκαπνίας, ο Frosch και οι συνεργάτες του[156] συνέκριναν αδύνατους μάρτυρες και παχύσαρκους ή υπέρβαρους ενήλικες με και χωρίς αντίσταση στην ινσουλίνη και βρήκαν μείωση της εγκεφαλοαγγειακής αντιδραστικότητας στην ήπια υπερκαπνία στην παχυσαρκία σε σύγκριση με το φυσιολογικό βάρος. Στα παχύσαρκα άτομα εντός της αντίστασης στη σουλίνη, η εγκεφαλοαγγειακή αντιδραστικότητα και η ευαισθησία στην ινσουλίνη, όπως αντικατοπτρίζονται στις τιμές QUICKI [157] συσχετίστηκαν σημαντικά, υποδηλώνοντας ότι οι βλάβες στην εγκεφαλοαγγειακή αντιδραστικότητα μπορεί να προηγηθούν του πλήρους διαβήτη και τελικά να οδηγήσουν σε έναν φαύλο κύκλο κεντρικής και περιφερικής αντίστασης στην ινσουλίνη.

Συγκεκριμένα, τα άτομα με αντίσταση στη συστημική ινσουλίνη εμφανίζουν επίσης μείωση του όγκου του ιππόκαμπου [158] και ατροφία του ιππόκαμπου, δείκτη νευροεκφυλισμού [159]. Το υπερφωσφορυλιωμένο tau στο ΕΝΥ και στο εγκεφαλικό παρέγχυμα [160, 161] και η αυξημένη εναπόθεση του Α [162, 163] σχετίζονται με σημεία αντίστασης στην ινσουλίνη σε ορισμένες μελέτες. Αν και αυτό και τα σχετικά στοιχεία [164] υποδεικνύουν μια συσχέτιση μεταξύ της συστηματικής αντίστασης στην ινσουλίνη ή του διαβήτη τύπου 2 και των μοριακών συμπτωμάτων νευροεκφυλιστικών ασθενειών, πολλές μελέτες έχουν αποτύχει να αποδείξουν μια τέτοια σχέση [π.χ., [165] (για εις βάθος συζητήσεις για in-vivo και μεταθανάτιες μελέτες καθώς και παράγοντες γενετικού κινδύνου, βλέπε [25, 86]).

Πρόσφατες έρευνες που αξιολόγησαν τη συσσώρευση εγκεφάλου Α μέσω σαρώσεων 11C-Pittsburgh ένωσης B(PiB)-PET σε 41 άτομα με διαβήτη τύπου 2 της Φινλανδικής Γηριατρικής Μελέτης Παρέμβασης για την Πρόληψη Γνωστικής Εξασθένησης και Αναπηρίας (FINGER) αποκάλυψαν επίσης μόνο ασθενείς δείκτες σχέσης μεταξύ δεικτών αίματος αντίσταση στην ινσουλίνη και εναπόθεση Α [166].

For more information:1950477648nn@gmail.com