Μέτρηση του ρόλου και του αντίκτυπου των αλληλεπιδράσεων φαρμάκων και της αλλαγής του σκοπού στις νευροεκφυλιστικές διαταραχές Μέρος 7

6.5.2. Η ασθένεια Αλτσχάϊμερ

Η AD αντιπροσωπεύει μια καταστροφική ND που οδηγεί σε μη αναστρέψιμη, προοδευτική έκπτωση της γνωστικής λειτουργίας, απώλεια μνήμης και ανεξαρτησίας και ασυνήθιστη συμπεριφορά (Vargas et al., 2018).

Ο εγκέφαλός μας είναι ένα εκπληκτικό και πολύπλοκο όργανο ικανό να επεξεργάζεται τεράστιες ποσότητες πληροφοριών και να δημιουργεί εκπληκτικές αναμνήσεις. Ωστόσο, μερικές φορές μπορεί να ξεχνάμε σημαντικά πράγματα ή η μνήμη μας αρχίζει να μειώνεται, κάτι που μπορεί να επηρεάσει τη ζωή και την εργασία μας. Επομένως, το πώς να βελτιώσουμε τη μνήμη είναι ένα πρόβλημα που πρέπει να σκεφτούμε και να λύσουμε.

Η νευροανάπτυξη (ΝΔ) είναι μια προσέγγιση που συμβάλλει στην ανάπτυξη του ανθρώπινου εγκεφάλου. Καθώς μεγαλώνουμε, ο εγκέφαλός μας σταδιακά επιβραδύνεται, αλλά αυτό δεν σημαίνει ότι δεν μπορεί να ανακάμψει. Η νευροανάπτυξη μπορεί να μας βοηθήσει να ενισχύσουμε τη μνήμη και την εστίαση ασκώντας και εκπαιδεύοντας τον εγκέφαλό μας.

Πρώτον, μια νευροαναπτυξιακή προσέγγιση μπορεί να ενισχύσει την ευελιξία και την προσαρμοστικότητα του εγκεφάλου. Μέσω μιας ποικιλίας διεγερτικών προπονήσεων, ο εγκέφαλός μας μπορεί να γίνει πιο ευέλικτος, πιο αποτελεσματικός και πιο γρήγορος στην επεξεργασία και την απομνημόνευση πληροφοριών. Για παράδειγμα, η ανάγνωση, η ακρόαση μουσικής, η εξάσκηση σε μουσικά όργανα και η εκμάθηση νέων γλωσσών μπορούν να διεγείρουν αλλαγές στη μορφολογία και τη δομή του εγκεφάλου, ενισχύοντας έτσι τη μνήμη.

Δεύτερον, η νευρική ανάπτυξη μπορεί να βελτιώσει τη συγκέντρωση. Η συγκέντρωση είναι μια από τις σημαντικές ικανότητες του ανθρώπινου εγκεφάλου να επεξεργάζεται και να θυμάται πληροφορίες. Η έλλειψη προσοχής μπορεί να βλάψει τη μνήμη, αλλά μέσω νευροαναπτυξιακών προσεγγίσεων, μπορούμε να βελτιώσουμε την ικανότητά μας να εστιάζουμε. Για παράδειγμα, ο διαλογισμός, το Τάι Τσι, η γιόγκα και άλλες μέθοδοι μπορούν να βελτιώσουν αποτελεσματικά την αποτελεσματικότητα της συγκέντρωσης.

Επιπλέον, η νευροανάπτυξη μπορεί να αυξήσει τα γνωστικά κατώφλια. Το γνωστικό κατώφλι αναφέρεται στη διαδικασία με την οποία μεταφέρουμε πληροφορίες από τη βραχυπρόθεσμη μνήμη στη μακροπρόθεσμη μνήμη. Μέσω νευροαναπτυξιακών προσεγγίσεων, μπορούμε να ενισχύσουμε τις δυνατότητες μνήμης εκπαιδεύοντας τον εγκέφαλό μας να μετατρέπει τις πληροφορίες σε μακροπρόθεσμη μνήμη πιο αποτελεσματικά.

Συνολικά, η νευρολογική ανάπτυξη σχετίζεται στενά με τη μνήμη. Μέσω μιας νευροαναπτυξιακής προσέγγισης, μπορούμε να ενισχύσουμε τη μνήμη μας αυξάνοντας την ευελιξία του εγκεφάλου, βελτιώνοντας τη συγκέντρωση και αυξάνοντας τα γνωστικά κατώφλια. Στην πραγματική ζωή, μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε μια ποικιλία μεθόδων για να εκπαιδεύσουμε και να ασκήσουμε τη νευρική ανάπτυξη για να επιτύχουμε το αποτέλεσμα της βελτίωσης της μνήμης. Ας αναλάβουμε την πρόκληση της ενίσχυσης της μνήμης με θετική στάση! Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola είναι ένα παραδοσιακό κινέζικο φαρμακευτικό υλικό που έχει πολλά μοναδικά αποτελέσματα, ένα από τα οποία είναι η βελτίωση της μνήμης. Η αποτελεσματικότητα του Cistanche deserticola προέρχεται από τα πολλαπλά ενεργά συστατικά που περιέχει, όπως ταννικό οξύ, πολυσακχαρίτες, φλαβονοειδή γλυκοσίδες κ.λπ. Αυτά τα συστατικά μπορούν να προάγουν την υγεία του εγκεφάλου μέσω ποικίλων οδών.

Κάντε κλικ στην επιλογή Γνωρίστε τη βραχυπρόθεσμη μνήμη πώς να βελτιώσετε

Τα μοριακά χαρακτηριστικά της AD είναι η εξωκυτταρική εναπόθεση πλακών αμυλοειδούς-βήτα (Α) και η ενδοκυτταρική εμφάνιση νευροϊνιδικών μπερδέματος που αποτελούνται από υπερφωσφορυλιωμένο ταυ (Parihar and Hemnani, 2004; Kumar and Singh, 2015).

Ο παγκόσμιος επιπολασμός της ΝΑ είναι 4-8% και έχει υπολογιστεί ότι ο αριθμός των ατόμων που θα επηρεαστούν από τη νόσο θα φτάσει τα 100 εκατομμύρια μέχρι το έτος 2050 (Association, 2012). Αυτό δείχνει την αποτυχία των διαθέσιμων θεραπευτικών επιλογών, τις μεγάλες ανεκπλήρωτες κλινικές ανάγκες και ως εκ τούτου την απαίτηση παραγόντων τροποποίησης της νόσου για τη θεραπεία της AD.

Η αποτυχία των προσπαθειών ανάπτυξης φαρμάκων ανώτερων από τα υπάρχοντα μαζί με τις αποτυχημένες κλινικές δοκιμές για την AD ώθησαν τη χρήση της στρατηγικής επαναχρησιμοποίησης φαρμάκων στην AD. και αντικαταθλιπτικά (Corbett et al., 2012).

6.5.2.1. Αντιυπερτασικά. Διάφορες μελέτες έχουν αναφέρει τη σχέση μεταξύ της υπέρτασης και του αυξημένου κινδύνου ανάπτυξης AD, γεγονός που δείχνει τη δυνατότητα στόχευσης θεραπευτικών μέσων κατά της υπέρτασης και συνεπώς μείωσης του κινδύνου AD (Shih et al., 2018; Carnevaleet al., 2016).

Παρόλο που υπάρχει ταυτόχρονη σχέση μεταξύ της υπέρτασης και της AD, αναφέρεται επίσης ότι αυτός ο κίνδυνος που σχετίζεται με την υπέρταση δεν φαίνεται να είναι σημαντικός στα τελευταία στάδια της ζωής (Qiu et al., 2005).

Έχει προταθεί ότι τα αντιυπερτασικά παρουσιάζουν κάποιου είδους ανεξάρτητους μηχανισμούς νευροπροστασίας έναντι της ΝΑ μαζί με την άμεση δράση τους στην αρτηριακή πίεση. Αυτά τα αντιυπερτασικά συνήθως, οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης (ARB) και οι αναστολείς διαύλων ασβεστίου (CCB) είναι κυρίως υπεύθυνοι για νευροπροστατευτικά αποτελέσματα (Corbett et al., 2012).

Τα ARB δείχνουν νευροπροστασία μέσω άμεσης δράσης στον εγκέφαλο ή με την εμφάνιση περιφερειακών επιδράσεων. Οι κεντρικές επιδράσεις του ARB στον εγκέφαλο περιλαμβάνουν τον αποκλεισμό του υποδοχέα αγγειοτενσίνης II τύπου 1 (AT1R) εντός του εγκεφάλου ή τον αποκλεισμό του AT1R έξω από τον εγκέφαλο.

Διάφορα ARB όπως η λοσαρτάνη, η τελμισαρτάνη, η ιρβεσαρτάνη, η ολμεσαρτάνη, η βαλσαρτάνη και η καντεσαρτάνη έχουν ελεγχθεί για τη μελέτη των νευροπροστατευτικών επιδράσεών τους στη ΝΑ και, με δοσοεξαρτώμενο τρόπο, έχουν δείξει εξασθένηση των κεντρικών επιδράσεων της αγγειοτενσίνης II (Culman et al., 2002; Royea andHamel, 2020).Wang et al. εξέτασε 55 κλινικά εγκεκριμένα αντιυπερτασικά φάρμακα για τη νευροπροστατευτική τους δράση στην AD με τη βοήθεια της πρωτογενούς νευροκαλλιέργειας που δημιουργήθηκε από ποντίκι Tg2576 AD.

Η ανάλυση in vitro έδειξε τη βαλσαρτάνη ως τη μόνη πιθανή υποψήφια για την εξασθένηση του ολιγομερισμού των πεπτιδίων Α σε ολιγομερή πεπτίδια υψηλού μοριακού βάρους, τα οποία είναι υπεύθυνα για την επιδείνωση της γνωστικής λειτουργίας. Αυτή η εξασθένηση του ολιγομερισμού των πεπτιδίων Α βρέθηκε να είναι στην 2-πλάσια χαμηλότερη δόση σε σύγκριση με τη δόση που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της υπέρτασης (Wang et al., 2007).

Η μελέτη κλιμακώθηκε περαιτέρω στο μοντέλο Tg2576 ADmice όπου χορήγησαν βαλσαρτάνη σε δόσεις 10 mg/kg/ημέρα στο παιδί 6-μηνών ή 40 mg/kg/ημέρα στον 11ο.5-μήνα. -παλιά ποντίκια.

Τα αποτελέσματα της μελέτης παρατήρησαν ότι το πιθανό όφελος στη δόση των 40 mg/kg/ημέρα (Wang et al., 2007). Το πιο αξιοσημείωτο αποτέλεσμα παρατηρήθηκε στη μελέτη που διεξήχθη από τους Danielyan et al., όπου παρατήρησαν την προστασία της βαλσαρτανίνης στο APP/ PS1 διαγονιδιακό μοντέλο AD ποντικού μετά από ενδορινική χορήγησή του.

Σε αυτή τη μελέτη, χορήγησαν βαλσαρτάνη ενδορινικά σε δόση 10 mg/kg/ημέρα στα ποντίκια APP/PS1 για 2 μήνες, γεγονός που οδήγησε σε 3,{4}}πλάσια μείωση των πλακών Α σε σύγκριση με τα ποντίκια που έλαβαν θεραπεία με όχημα.

Τα ποντίκια που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με βαλσαρτάνη εμφάνισαν επίσης μείωση των επιπέδων στον ορό διαφόρων φλεγμονωδών κυτοκινών και παρουσίασαν αυξημένα επίπεδα IL-10 στον ορό που ευθύνεται για την καταστολή της φλεγμονής.

Επιπρόσθετα, η λοσαρτάνη αύξησε επίσης την έκφραση της υδροξυλάσης της τυροσίνης στο ραβδωτό σώμα καθώς και στη θέση coeruleus (Danielyan et al., 2010). Τα πολλά υποσχόμενα προκλινικά αποτελέσματα των ARBs ως νευροπροστατευτικών παραγόντων στην AD έχουν οδηγήσει στην κλινική διερεύνηση ορισμένων από αυτές τις ARB. Η συλλογή ολοκληρωμένων, καθώς και εν εξελίξει κλινικών δοκιμών συνοψίζεται στον Πίνακα 2.

Λαμβάνοντας υπόψη τα διάφορα in vivo και in vitro προκλινικά μοντέλα έδειξαν πολλά υποσχόμενες θεραπευτικές επιλογές της λοσαρτάνης και της βαλσαρτάνης ως πιθανών υποψηφίων για νευροπροστασία στην AD. Ωστόσο, τα κλινικά αποτελέσματα των διαφόρων ARBs είναι αντικρουόμενα σε σύγκριση με τα in vitro προκλινικά αποτελέσματα της μελέτης τους.

Οι αναστολείς διαύλων ασβεστίου (CCB) είναι μια άλλη κατηγορία αντιυπερτασικών που χρησιμοποιούνται κυρίως για τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης και της στηθάγχης (Eisenberg et al., 2004). Αυτά τα φάρμακα βρέθηκε ότι διαπερνούν εύκολα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, προκαλώντας έτσι εγκεφαλική αγγειοδιαστολή και προκαλώντας αυξημένη ροή αίματος στον εγκέφαλο (Landmark et al., 1995; Hanyu et al., 2007; Forsman et al., 1990).

Οι Anekonda et al. μελέτησε την επίδραση τεσσάρων αναστολέων διαύλων ασβεστίου τύπου L, συμπεριλαμβανομένης της διλτιαζέμης, της ισραδιπίνης, της βεραπαμίλης και της νιμοδιπίνης για τη διερεύνηση των θεραπευτικών επιδράσεών της στην AD.

Αυτή η μελέτη διεξήχθη στις κυτταρικές σειρές ανθρώπινου νευροβλαστώματος/MC65. Και οι τέσσερις ενώσεις δείχνουν προστατευτικά αποτελέσματα σε αυτές τις κυτταρικές σειρές έναντι νευροτοξικότητας που προκαλείται από το C-τερματικό θραύσμα πρόδρομης πρωτεΐνης αμυλοειδούς (APP-CTF).

Η ισραδιπίνη βρέθηκε να είναι πιο ισχυρή σε σύγκριση με τις άλλες τρεις ενώσεις που έδειξαν προστατευτικά αποτελέσματα έναντι της νευροτοξικότητας του APP-CTF σε νανομοριακή συγκέντρωση (Anekonda et al., 2011). Σε μια άλλη μελέτη των Paris et al. μελέτησε την επίδραση αντιυπερτασικών όπως οι διυδροπυριδίνες και οι μη διυδροπυριδίνες CCBs στην παραγωγή Α.

Αυτή η μελέτη διεξήχθη σε κύτταρα ωοθηκών κινέζικου χάμστερ που επιμολύνθηκαν με ανθρώπινη ΑΡΡ751. Τα αποτελέσματα της μελέτης in vitro έδειξαν ότι από όλες τις δοκιμασμένες διυδροπυριδίνες (DHP), η αμλοδιπίνη, η νιτρενδιπίνη και η νιλβαδιπίνη έδειξαν αναστολή της παραγωγής Α ενώ άλλες δεν μείωσαν τα επίπεδα της Α ούτε αύξησαν τα επίπεδα.

In vivo, μελέτες της νιτρενδιπίνης και της νιλβαδιπίνης σε ένα διαγονιδιακό μοντέλο AD ποντικού (TgPS1/APPsw) έδειξαν οξεία μείωση στα επίπεδα Α του εγκεφάλου μαζί με βελτιωμένη κάθαρση του Α κατά μήκος του αιματοεγκεφαλικού φραγμού.

Μεταξύ των άλλων DHP, η νιλβαδιπίνη βρέθηκε να είναι το πιο αποτελεσματικό φάρμακο που έδειξε μειωμένο φορτίο Α σε εγκεφάλους Tg APPsw (Tg2576) και Tg PS1/APPswmice βελτιώνοντας λοξά τις μαθησιακές ικανότητες και τη χωρική μνήμη (Paris et al., 2011).

Τα πολλά υποσχόμενα in vitro και in vivo αποτελέσματα ορισμένων CCB ενθάρρυναν τη συμμετοχή αυτών των CCB σε ασθενείς με AD σε ανθρώπους. Ο Πίνακας 3 δείχνει μια περίληψη των κλινικών δοκιμών των CCB που διεξήχθησαν σε ασθενείς με AD.

Οι διάφορες μελέτες για τα CCB κατά της AD έδειξαν τις ισχυρές δυνατότητες αυτών των υποψηφίων στη μείωση του περιστατικού AD ή άνοιας. Υπάρχει μόνο μία κλινική δοκιμή CCB, π.χ. με νιλβαδιπίνη, βρέθηκε να είναι αποτελεσματική έναντι της AD.

Οι προκλινικές και κλινικές μελέτες δοκιμών έδειξαν την αποτελεσματικότητα της νιτρενδιπίνης, της νιλβαδιπίνης και της νιμοδιπίνης στις δόσεις που συνταγογραφούνται στην κλινική. Αυτά τα αποδεικτικά στοιχεία δείχνουν τις πολλά υποσχόμενες δυνατότητες των CCB για τη θεραπεία καθώς και την πρόληψη της AD.

6.5.2.2. Αντιδιαβητικά φάρμακα. Ένας από τους παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη της AD είναι ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2. Η σχέση μεταξύ του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 είναι αρκετά περίπλοκη και τα κρίσιμα συστατικά είναι η αντίσταση στην ινσουλίνη καθώς και οι φλεγμονώδεις οδοί σηματοδότησης (Mittal andKatare, 2016).

Η διαθέσιμη βιβλιογραφία έχει αποκαλύψει ότι διάφορες περιπτώσεις AD που σχετίζονται με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 εμφάνισαν υπερφωσφορυλίωση των πρωτεϊνών της τάυ, αυξημένη συγκέντρωση φλοιώδους IL-6 και μη φυσιολογική ρύθμιση στην κάθαρση των επιπέδων Α σε σύγκριση με μη διαβητικά άτομα (Kulstad et al., 2006, Freude et al., 2005).

Αυτά τα αυξανόμενα στοιχεία που δείχνουν πολλαπλούς δεσμούς μεταξύ του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 και της AD ενθάρρυνε τη χρήση αντιδιαβητικών φαρμάκων για τη θεραπεία της AD. Διάφορες μελέτες έχουν αναφέρει πιθανούς δεσμούς μεταξύ της σηματοδότησης ινσουλίνης και της ανάπτυξης AD. Αυτή η σύνδεση φαίνεται να είναι τόσο σημαντική που η AD αναφέρεται συχνά ως νευροενδοκρινική διαταραχή ή σακχαρώδης διαβήτης τύπου 3.

Οι μελέτες έχουν αποκαλύψει την εξασθένηση της έκφρασης της ινσουλίνης καθώς και της ασινσουλινοειδούς αυξητικού παράγοντα τύπου I και II, καθώς και της σηματοδότησης στους εγκεφάλους ασθενών με AD (Steen et al., 2005). Η ινσουλίνη και οι παρόμοιοι με την ινσουλίνη αυξητικοί παράγοντες δείχνουν νευροπροστασία και είναι υπεύθυνοι για τη ρύθμιση της φωσφορυλίωσης των πρωτεϊνών tau που είναι τα κύρια συστατικά των νευροϊνιδαρυγωνιών που εμφανίζονται στην AD (Carro and Torres-Aleman, 2004).

Μια ενδοκοιλιακή χορήγηση ινσουλίνης μακράς δράσης (detemir) σε μοντέλο AD αρουραίου με στρεπτοζοτοκίνη (STZ) έδειξε νευροπροστατευτικά αποτελέσματα στη ΝΑ βελτιώνοντας τη γνωστική συμπεριφορά και την ικανότητα μάθησης (Shingo et al., 2013).

Αρκετές προκλινικές μελέτες ενδορινικής ινσουλίνης σε ζωικά μοντέλα AD έχουν δείξει πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα (Chapman et al., 2018). Η επιτυχία των προκλινικών μελετών οδήγησε στη δοκιμή κλινικών δοκιμών ινσουλίνης για τη διαχείριση της AD.

Υπάρχουν επί του παρόντος 57 κλινικές δοκιμές για τις νευροπροστατευτικές επιδράσεις διαφόρων αναλόγων ινσουλίνης σε ασθενείς με AD, από τις οποίες 30 μελέτες έχουν ολοκληρωθεί και οι υπόλοιπες βρίσκονται σε εξέλιξη (Department of Health). ευαισθησία στην ινσουλίνη.

Ωστόσο, η χρήση της μετφορμίνης στην AD παραμένει αμφιλεγόμενη λόγω προκλινικών μελετών που έχουν αποκαλύψει την εξασθένηση των πρωτεϊνών tau από τη μετφορμίνη (Kicksteinet al., 2010; Li et al., 2012) ενώ ορισμένες από τις κλινικές δοκιμές έχουν παρατηρήσει ελαφρά αύξηση στον κίνδυνο AD μετά από θεραπεία με μετφορμίνη (Imfeldet al., 2012; Moore et al., 2013).

Μια άλλη κατηγορία συνθετικών αντιδιαβητικών φαρμάκων που διερευνήθηκαν για επαναχρησιμοποίηση στην AD είναι οι θειαζολιδινεδιόνες. Το σκεπτικό για τη χρήση αυτών των φαρμάκων στην AD οφείλεται στα σημεία αυξημένης έκφρασης του ενεργοποιημένου από υπεροξυσωμεπολλαπλασιαστή υποδοχέα γάμμα (PPAR) σε ασθενείς με AD (Kitamuraet al., 1999).

Οι προκλινικές μελέτες με αυτούς τους παράγοντες έδειξαν εξασθένηση ορισμένων από τους παθολογικούς μηχανισμούς της AD, μειώνοντας κυρίως την έκφραση του φλεγμονώδους γονιδίου και το φορτίο της αμυλοειδούς πλάκας (Jiang et al., 2008).

Αυτά τα φάρμακα όχι μόνο δρουν στον υποδοχέα PPAR αλλά έχουν επίσης αρκετούς άλλους μηχανισμούς δράσης βελτιώνοντας έτσι τον νευροεκφυλισμό (Perez and Quintanilla, 2015). Το αποτέλεσμα των κλινικών δοκιμών της ροσιγλιταζόνης και της πιογλιταζόνης αποκάλυψε ένα πολλά υποσχόμενο αποτέλεσμα μόνο για την πιογλιταζόνη σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια AD (Cheng et al., 2016).

Τα πεπτίδια GLP-1 όπως η εξενατίδη και η λιραγλουτίδη είναι η περαιτέρω κατηγορία των αντιδιαβητικών φαρμάκων που βελτιώνουν την απελευθέρωση ινσουλίνης. Διάφορες μελέτες έχουν αναφέρει τη δυνατότητα αυτών των πεπτιδίων ως νευροπροστατευτικών παραγόντων στην AD (Cheng et al., 2016). Προκλινικές μελέτες έχουν δείξει νευροπροστατευτική συμπεριφορά αυτών των πεπτιδίων μειώνοντας τους παθολογικούς δείκτες της AD όπως το φορτίο πλάκας Α, τη μείωση της ενεργοποίησης της μικρογλοίας και τη βελτίωση της συμπεριφοράς μνήμης (McClean et al., 2011; Li et al., 2010b).

Η πιλοτική μελέτη (NCT01255163) σε ασθενείς με AD έδειξε την ασφάλεια και την ανεκτικότητα της εξενατίδης σε ασθενείς με AD.

Αλλά η εξενατίδη δεν έδειξε καμία σημαντική διαφορά σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε κλινικές και γνωστικές μετρήσεις, όγκο και πάχος του φλοιού σε μαγνητικές τομογραφίες και σε σαρώσεις ορού, πλάσματος, ΕΝΥ και πλάσματος νευρωνικών εξωκυτταρικών κυστιδίων (EV) εκτός από τη μείωση του A 42 στα EVs (Mullins et. al., 2019). Η κλινική δοκιμή της λιραγλουτίδης (NCT01843075) σε μεγάλο πληθυσμό ασθενών με AD βρίσκεται επί του παρόντος σε εξέλιξη στο Imperial College του Λονδίνου.

6.5.2.3. Αντιβιοτικά.

Πρόσφατα στοιχεία υποδηλώνουν μια σχέση μεταξύ της δυσβίωσης των μικροβίων στο έντερο και της ανάπτυξης της AD (Jianget al., 2017). Η αυξανόμενη απόδειξη της σύνδεσης μεταξύ των μικροβίων του εντέρου και του εγκεφάλου οδήγησε στη διερεύνηση των αντιβιοτικών στη διαχείριση της AD.

Ωστόσο, μόνο ορισμένα αντιβιοτικά έχουν δείξει κάποια ελπίδα ότι η μείωση της νευροφλεγμονής που σχετίζεται με τη δυσβίωση μπορεί να προσφέρει ευεργετικά αποτελέσματα στην AD. Τα αντιβιοτικά όπως η ριφαμπικίνη (Yulug et al., 2018), η μινοκυκλίνη (Budni et al., 2016) και η ραπαμυκίνη (Wang et al., 2014) στο μοντέλο ADanimal έχουν δείξει μείωση στα επίπεδα Α στον εγκέφαλο, φλεγμονώδη κυτοκίνες και ενεργοποίηση μικρογλοίας.

Παρόλο που αυτά τα αντιβιοτικά έχουν δείξει αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα και βελτίωση των γνωστικών λειτουργιών σε ζωικά μοντέλα AD, αλλά έχουν δείξει αμφιλεγόμενα αποτελέσματα στην AD (Angelucci et al., 2019).

6.5.2.4. Αντικαταθλιπτικά. Διάφορες μελέτες έχουν δηλώσει ότι η κατάθλιψη είναι παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη της AD, ειδικά όταν η κατάθλιψη παρατηρείται εντός δύο ετών από τη διάγνωση της άνοιας (Ownby et al., 2006).

Έχει παρατηρηθεί 30-50% ως ποσοστό επικράτησης της συννοσηρότητας της κατάθλιψης μαζί με την AD (Aboukhatwa et al., 2010). Έχουν διατυπωθεί αρκετοί παθολογικοί μηχανισμοί που έχουν δώσει τη μηχανιστική σχέση μεταξύ αυτών των δύο ασθενειών. Αυτά περιλαμβάνουν την εξάντληση των νευρώνων του locus coeruleus και του κεντρικού ανώτερου πυρήνα ράχης (Aboukhatwa et al., 2010· Zweig et al., 1988).

Στην περίπτωση της κατάθλιψης, οδηγεί σε απελευθέρωση υψηλών ποσοτήτων γλυκοκορτικοειδών που έχουν δυσμενείς επιπτώσεις στον ιππόκαμπο και προκαλούν την ανάπτυξη συμπτωμάτων άνοιας (Sapolsky, 2000).

Η κατάθλιψη και το στρες μπορεί να ευθύνονται για τη μείωση της νευρογένεσης (Warner-Schmidt and Duman, 2006). Η μείωση της νευρογένεσης οδηγεί στην ανάπτυξη συμπτωμάτων που μοιάζουν με AD, όπως η απόκτηση και αποθήκευση πληροφοριών (Verret et al., 2007).

Αρκετές μελέτες έχουν καταδείξει το ρόλο των αντικαταθλιπτικών για τη νευρογένεση στον εγκέφαλο, ιδιαίτερα στις δύο περιοχές της οδοντωτής έλικας του ιππόκαμπου. η υποκοκκώδης ζώνη και η υποκοιλιακή ζώνη που παίζουν ζωτικό ρόλο στη μάθηση και στη μνήμη (Abrous et al., 2005; Pechnick et al., 2011; Dumanet al., 2001; Malberg et al., 2000).

Τα αντικαταθλιπτικά έχουν χωριστεί σε διάφορες κατηγορίες, όπως αναστολείς μονοαμινοξειδάσης, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) και αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης-νορεπινεφρίνης. Διάφορα φάρμακα από κάθε κατηγορία αντικαταθλιπτικών έχουν δείξει νευρογένεση σε διάφορα ζωικά μοντέλα μέσω διαφορετικών μηχανισμών δράσης (Kim et al., 2013).

Οι SSRI αντιπροσωπεύουν μια ενδιαφέρουσα κατηγορία αντικαταθλιπτικών σε σύγκριση με άλλα αντικαταθλιπτικά λόγω της συμμετοχής του σεροτονινεργικού συστήματος στη διατήρηση της μνήμης καθώς και στη βελτίωση της ικανότητας εκμάθησης. Τα φάρμακα της κατηγορίας των SSRIs έχει αποδειχθεί ότι καθυστερούν την έναρξη της AD (Mdawar et al., 2020).

For more information:1950477648nn@gmail.com