Η διερεύνηση των διαφορών που σχετίζονται με το φύλο στη μικρογλοία μπορεί να αλλάξει το παιχνίδι στην Ιατρική Ακριβείας Μέρος 4

Το άγχος επηρεάζει τη μικρογλοία, αλλά οι αλλαγές που σχετίζονται με το φύλο επηρεάζονται από διάφορους παράγοντες

Αρκετές μελέτες έχουν ξεκινήσει για να προσδιορίσουν την επίδραση διαφορετικών στρεσογόνων παραγόντων στη μικρογλοία σε μοντέλα αρσενικών και θηλυκών ζώων, εν μέρει λόγω της ανάγκης κατανόησης της μεγαλύτερης ευαισθησίας των θηλυκών σε ψυχολογικές διαταραχές που συνδέονται με το στρες.

Η σχέση άγχους και μνήμης είναι πολύ στενή. Πρέπει να σημειωθεί ότι το μέτριο άγχος μπορεί να τονώσει τη μνημονική μας ικανότητα, αλλά το υπερβολικό άγχος μπορεί να επηρεάσει σε μεγάλο βαθμό τη μνήμη μας.

Πρώτον, το μέτριο άγχος μπορεί να κρατήσει τους ανθρώπους σε εγρήγορση και συγκέντρωση. Όταν βρισκόμαστε κάτω από ένα ορισμένο επίπεδο στρες, ο εγκέφαλός μας απελευθερώνει αυτόματα ορισμένες χημικές ουσίες, όπως η αδρεναλίνη και η νορεπινεφρίνη, που μπορούν να προάγουν τη νευροδιαβίβαση του εγκεφάλου και να ρυθμίζουν την προσοχή, βελτιώνοντας έτσι την ικανότητα μνήμης μας. Για παράδειγμα, όταν προετοιμαζόμαστε για μια σημαντική εξέταση ή συνέντευξη, η μέτρια ένταση και πίεση θα μας ωθήσουν να προετοιμαστούμε πιο συγκεντρωμένα και ευσυνείδητα, επιτυγχάνοντας έτσι καλύτερα αποτελέσματα.

Ωστόσο, το υπερβολικό άγχος μπορεί να κάνει τον εγκέφαλο ενός ατόμου να είναι σε κακή κατάσταση και να έχει αρνητικές επιπτώσεις. Μόλις το άγχος είναι πολύ μεγάλο, το ανθρώπινο σώμα θα έχει μια αντίδραση έκτακτης ανάγκης, η οποία θα εμποδίσει τον εγκέφαλό μας να συγκεντρωθεί και θα απελευθερώσει ορισμένες επιβλαβείς χημικές ουσίες που θα επηρεάσουν το νευρικό μας σύστημα και τη μνήμη μας. Για παράδειγμα, όταν βρισκόμαστε υπό στρες για μεγάλο χρονικό διάστημα, ο εγκέφαλός μας θα λειτουργεί σε κατάσταση έλλειψης οξυγόνου, η οποία θα προκαλέσει βλάβη στα εγκεφαλικά μας κύτταρα, επηρεάζοντας έτσι τη μνήμη και τις ικανότητες σκέψης μας.

Επομένως, θα πρέπει να μάθουμε να αντιμετωπίζουμε κατάλληλα την πίεση και να μην την αφήνουμε να μας κυριεύει. Όταν αντιμετωπίζετε άγχος, υπάρχουν ορισμένοι τρόποι για να ανακουφιστείτε από το στρες, όπως μέσω σωματικής άσκησης, μεθόδων αναπνοής, διαλογισμού και άλλων μεθόδων χαλάρωσης. Μέσω αυτών των προσαρμογών, μπορούμε να ισορροπήσουμε τα συναισθήματα και το άγχος μας, βελτιώνοντας έτσι τη μνήμη. Πρέπει να έχουμε εμπιστοσύνη στον εαυτό μας, στις ικανότητές μας και στην ικανότητά μας να αντέχουμε ορισμένες πιέσεις και προκλήσεις, και στη συνέχεια να δημιουργήσουμε καλύτερα αποτελέσματα και αξία κάτω από μέτρια πίεση.

Εν ολίγοις, μεταξύ άγχους και μνήμης, το μέτριο στρες μπορεί να διεγείρει την ικανότητα μνήμης μας, ενώ το υπερβολικό άγχος μπορεί να επηρεάσει τη μνήμη μας. Πρέπει να κατακτήσουμε ορισμένες μεθόδους αντιμετώπισης του στρες, ώστε να μπορούμε να αποδίδουμε καλύτερα όταν αντιμετωπίζουμε πίεση. Ας αντιμετωπίσουμε ενεργά τις προκλήσεις και τις δυσκολίες της ζωής, ας πιστέψουμε στον εαυτό μας και ας ξεπεράσουμε τον εαυτό μας. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola είναι ένα παραδοσιακό κινέζικο φαρμακευτικό υλικό που έχει πολλά μοναδικά αποτελέσματα, ένα από τα οποία είναι η βελτίωση της μνήμης. Η αποτελεσματικότητα του Cistanche deserticola προέρχεται από τα πολλά ενεργά συστατικά που περιέχει, όπως ταννικό οξύ, πολυσακχαρίτες, φλαβονοειδή γλυκοσίδες κ.λπ. Αυτά τα συστατικά μπορούν να προάγουν την υγεία του εγκεφάλου με διάφορους τρόπους.

Κάντε κλικ στην επιλογή Γνωρίστε τη βραχυπρόθεσμη μνήμη πώς να βελτιώσετε

Μια μελέτη συνέκρινε την επίδραση του στρες περιορισμού σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους ηλικίας 10–11-11- εβδομάδων και, το οξύ στρες αύξησε την αναλογία εκκινημένης μικρογλοίας σε αρσενικούς αρουραίους και είχε το αντίθετο αποτέλεσμα στα θηλυκά, ενώ το χρόνιο στρες μείωσε την αναλογία εκκινημένων μικρογλοίων σε γυναίκες και δεν άσκησε καμία επίδραση στους άνδρες (Bollinger et al., 2016).

Αυτή η επίδραση φαίνεται να εξαρτάται από μεταβλητές όπως η ηλικία, η περιοχή του εγκεφάλου και ο τύπος του στρες, επειδή άλλοι ανέφεραν ότι ο μητρικός διαχωρισμός μείωσε τον αριθμό των γλοιακών αγγείων στην κοιλιακή τμηματική περιοχή, σε P{0}}–P14 αρσενικά, σε σύγκριση με θηλυκά, αρουραίους, αλλά δεν παρατηρήθηκε αλλαγή in substantia nigra (Chocyk et al., 2011).

Το προγεννητικό στρες επηρέασε επίσης τα μικρογλοία στους απογόνους και, συγκεκριμένα, ευαισθητοποίησε τα κύτταρα σε φλεγμονώδη ερεθίσματα έτσι ώστε το LPS αύξησε την ανοσοαντιδραστικότητα Iba1 σε αρσενικά ποντίκια 2- σε 2-μηνών (Diz-Chaves et al., 2013).

Σε μια ξεχωριστή μελέτη, το χρόνιο απρόβλεπτο ήπιο στρες δεν άσκησε καμία επίδραση στη μορφολογία των μικρογλοίων σε αρσενικούς ή θηλυκούς αρουραίους 3-μηνών, αν και η χορήγηση δεξαμεθαζόνης στις έγκυες μητέρες αύξησε τον αριθμό και τη διάρκεια των μικρογλοιακών διεργασιών στον ιππόκαμπο των θηλυκών και τον πυρήνα των αρσενικών (Gaspar et al., 2021).

Η στόχευση της φλεγμονής με συγκεκριμένο φύλο τρόπο στο εγκεφαλικό είναι σημαντική

Ο ισχαιμικός ή μηχανικός τραυματισμός του εγκεφάλου πυροδοτεί πολλές αλλαγές, συμπεριλαμβανομένης μιας οξείας φλεγμονώδους απόκρισης που χαρακτηρίζεται από μικρογλοιακή ενεργοποίηση. Μια πρόσφατη πληθυσμιακή μελέτη που παρακολούθησε πάνω από 9 εκατομμύρια ενήλικες για περίπου 15 χρόνια ανέφερε ότι οι γυναίκες είχαν χαμηλότερο κίνδυνο εγκεφαλικού στη διάρκεια της ζωής τους από τους άνδρες, αλλά αυτή η αναλογία κυμαινόταν με την ηλικία, με τις προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες λιγότερο ευάλωτες και τις γυναίκες σε μεγαλύτερη ηλικία πιο ευάλωτες. συνολικά, το αποτέλεσμα για τη θηλυκότητα χειρότερο (Roy-O'REILLY and Mccullough, 2014· Vyas et al., 2021).

Ένας βασικός παράγοντας που συμβάλλει στην αυξημένη ευαλωτότητα στις ηλικιωμένες γυναίκες είναι η απώλεια των αντιοξειδωτικών, αντιφλεγμονωδών και νευροπροστατευτικών επιδράσεων των οιστρογόνων, τα οποία επιπλέον ρυθμίζουν τη μιτοχονδριακή λειτουργία (Torrens-Mas et al., 2020) και ενισχύουν τις οδούς σηματοδότησης, συμπεριλαμβανομένης της ενεργοποίησης της φωσφατιδυλινοσίτιδας κινάση (PI3K) και σχετιζόμενος με τον πυρηνικό παράγοντα ερυθροειδές 2 παράγοντας 2 (Nrf2) (Ishii and Warabi, 2019).

Όπως τα οιστρογόνα, η προγεστερόνη καταστέλλει τη μικρογλοιακή ενεργοποίηση (Yilmaz et al., 2019) και την απόφραξη της μεσαίας εγκεφαλικής αρτηρίας (MCAO), εξασθενεί τη μικρογλοιακή ενεργοποίηση και τη νευρωνική βλάβη και βελτιώνει τα λειτουργικά αποτελέσματα (Zhu et al., 2019). Ωστόσο, παρά τις προφανώς ευεργετικές επιδράσεις των οιστρογόνων και της προγεστερόνης σε πειραματικά μοντέλα, η μετάφραση σε κλινική χρήση δεν έχει παράσχει πειστική αιτία λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας ή/και σημαντικών παρενεργειών (Liu and Yang, 2013; Gibson and Bath, 2016).

Μελέτες σε μοντέλα εγκεφαλικού επεισοδίου έχουν επισημάνει τις διαφορές φύλου στο πλαίσιο των νευροφλεγμονωδών αλλαγών. Για παράδειγμα, το MCAO προκάλεσε μεγαλύτερη μικρογλοιακή ενεργοποίηση όπως αξιολογήθηκε από την ανοσοαντιδραστικότητα Iba1 και την περιοχή εμφράγματος όπως αποκαλύφθηκε από την απεικόνιση με βαρύτητα διάχυσης, σε αρσενικά ποντίκια σε σύγκριση με θηλυκά.

Αυτό αποδόθηκε στο γεγονός ότι η έκφραση μικρογλοιακών γονιδίων στη θηλυκή αντανακλαστική ενός νευροπροστατευτικού/νευροδιορθωτικού φαινοτύπου, σε σύγκριση με έναν πιο φλεγμονώδη φαινότυπο στους άνδρες (Villaet al., 2018). Είναι ενδιαφέρον ότι ο όγκος του εμφράγματος μειώθηκε σε μηλεϊμικά που υποβλήθηκαν σε MCAO μετά από μεταμόσχευση με μικρογλοία από θηλυκά ποντίκια σε σύγκριση με μεταμόσχευση με μικρογλοία από αρσενικά ποντίκια (Villa et al., 2018). Άλλοι παράγοντες μπορεί να εξηγούν εν μέρει τις διαφορές που σχετίζονται με το φύλο στην απόκριση σε ισχαιμικό τραυματισμό, συμπεριλαμβανομένων των διαφορών στην ενεργοποίηση των οδών που πυροδοτούν τον εξαρτώμενο νευρωνικό κυτταρικό θάνατο από πολυ ADP ριβόζης (PARP)–/κασπάση {{3}, όπως αναθεωρήθηκε πρόσφατα (Spychala et al. , 2017).

Σημαντικά, ο θάνατος των νευρωνικών κυττάρων φαίνεται να μεταγενέστερη της μικρογλοιακής ενεργοποίησης όπως αποκαλύφθηκε σε μια μελέτη αλλαγών που σχετίζονται με το χρόνο μετά από παροδική ισχαιμία του εγκεφάλου σε αρουραίους (Hamby et al., 2007).

Σε αυτή τη μελέτη, ο αναστολέας PARP, PJ34, εμπόδισε πλήρως την προκαλούμενη από ισχαιμία μικρογλοιακή ενεργοποίηση και μείωσε σημαντικά τον νευρωνικό θάνατο. Πιο πρόσφατα, αποδείχθηκε ότι η μετα-ισχαιμική χορήγηση του PJ34 εξασθένησε τις επαγόμενες από το MCAO αυξήσεις στο (ομόπλευρο) φλοιοεπαγόμενο νιτρικό οξείδιο (Nitric oxide) ), μεταλλοπεπτιδάση μήτρας 9 (MMP9) και mRNA TNF σε αρσενικά αλλά όχι θηλυκά ποντίκια, αν και μείωσε τους δείκτες της μικρογλοιακής ενεργοποίησης τόσο στα αρσενικά όσο και στα θηλυκά (Chen et al., 2020). Συνεχώς, σε ποντίκια P9, το PJ34 μείωσε τον όγκο εμφράγματος σε αρσενικά ποντίκια αλλά όχι σε θηλυκά και αυτό συσχετίστηκε με μείωση των κυττάρων Iba{1+ COX2+ σε αρσενικά ποντίκια, τα οποία ερμηνεύτηκαν από τους συγγραφείς ως φλεγμονώδη μικρογλοία (Charriaut -Marlangue et al., 2018).

Η μινοκυκλίνη, η οποία επίσης αναστέλλει την PARP, βρέθηκε ότι είναι νευροπροστατευτική σε πειραματικά εγκεφαλικά επεισόδια και επίσης σε αρσενικά ποντίκια, αλλά όχι σε θηλυκά ποντίκια (Li and Mccullough, 2009). Αυτό είναι σημαντικό επειδή ορισμένα πολλά υποσχόμενα κλινικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι η μινοκυκλίνη μπορεί να είναι ευεργετική ως θεραπεία για οξύ εγκεφαλικό επεισόδιο (Malhotra et al., 2018), αλλά οι διαφορές που σχετίζονται με το φύλο, εάν υπάρχουν, παραμένουν προς διερεύνηση. Αγωνιστές του υποδοχέα άλφα που ενεργοποιούνται από τον πολλαπλασιαστή (PPAR ) , που μειώνουν την παραγωγή φλεγμονωδών κυτοκίνης επειδή μειώνουν την ενεργοποίηση του πυρηνικού παράγοντα κΒ (NFκB), προσφέρουν επίσης πιθανά οφέλη και ένας τέτοιος αγωνιστής, η φαινοφιμπράτη, έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τον όγκο εμφράγματος που προκαλείται από MCAO, αν και μόνο σε αρσενικά ποντίκια (Dotson et al., 2016). 

Πρόσθετοι παράγοντες που μπορεί να προσφέρουν σχετική προστασία μετά από πειραματικό εγκεφαλικό σε θηλυκά ποντίκια είναι οι αυξήσεις στα κύτταρα Τ IL-10που εκκρίνουν CD8+ (Banerjee et al., 2013) και η ανοδική ρύθμιση της σηματοδότησης IL-4 (Rahimian et al., 2019), τα οποία δεν έχουν δει αρσενικά ποντίκια.

Σημαντικά, τόσο η IL-10 όσο και η IL-4 εξασθενούν τη ρυθμιζόμενη μικρογλοιακή ενεργοποίηση (Lyons et al., 2007a,b; Laffer et al., 2019). Η προστατευτική επίδραση της IL-4 παγιώνεται από η διαπίστωση ότι οι μειωμένοι όγκοι εμφράγματος και τα νευρολογικά ελλείμματα, που παρατηρούνται στα θηλυκά κατά τις φάσεις του κύκλου του οίστρου όταν το οιστρογόνο είναι υψηλό, απουσιάζουν σε θηλυκά ποντίκια με ανεπάρκεια IL (Xionget al., 2015).

Από την άλλη πλευρά, οι αγωνιστές PPAR, οι οποίοι αυξάνουν την IL-4 στον ιππόκαμπο (Loane et al., 2009), φαίνεται να μειώνουν τον κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου (Liu and Wang, 2019). Εν ολίγοις, αυτά τα ευρήματα δείχνουν ότι ενώ ελέγχουν τη φλεγμονή μπορεί να παρέχει μια ευεργετική θεραπευτική επιλογή για το εγκεφαλικό επεισόδιο, οι διαφορές που σχετίζονται με το φύλο στις θεραπείες πρέπει να λαμβάνονται υπόψη (α) για τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας και (β) για την αποφυγή παρερμηνείας των κλινικών ευρημάτων.

Εστίαση στη σεξουαλική φλεγμονή σε τραυματικό εγκεφαλικό τραυματισμό

Οι άνδρες είναι πιο πιθανό να υποστούν τραυματικό εγκεφαλικό τραυματισμό (TBI) από τις γυναίκες, ιδιαίτερα τραυματισμούς λόγω εργασίας και ως αποτέλεσμα τροχαίων ατυχημάτων, αλλά το αν η ανάκαμψη είναι παρόμοια σε άνδρες και γυναίκες είναι ασαφές με ανάμεικτα στοιχεία από κλινικές μελέτες, ανάλογα με παράγοντες που περιλαμβάνουν την ηλικία και τη σοβαρότητα του τραυματισμού.

Μια πρόσφατη μετα-ανάλυση 156 μελετών ανέφερε χειρότερα αποτελέσματα για τις γυναίκες από τους άνδρες όταν ο τραυματισμός ταξινομήθηκε ως ήπιο μέτριο και καλύτερο όταν ο τραυματισμός ταξινομήθηκε ως μέτριας-βαριάς, αν και η στατιστική ισχύς επηρέασε αυτό το συμπέρασμα (Gupte et al., 2019).

Στα ζωικά μοντέλα, τα στοιχεία είναι επίσης μικτά και, εδώ τα συγχυτικά ζητήματα περιλαμβάνουν το μοντέλο που χρησιμοποιήθηκε, τα αποτελέσματα που αξιολογήθηκαν, την ηλικία των ζώων και τη σχετική έλλειψη εστίασης στην αξιολόγηση των αλλαγών στα θηλυκά. Παρά το γεγονός αυτό, τα στοιχεία φαίνεται να κλίνουν υπέρ του προστατευτικού ρόλου των οιστρογόνων στις ΤΒΙ που τονίστηκε σε πρόσφατες ανασκοπήσεις (Spani et al., 2018; Gupte et al., 2019). Η 17 -οιστραδιόλη εξασθενεί τη βλάβη των αιμοφόρων αγγείων και τη λειτουργία του αιματοεγκεφαλικού φραγμού που προκαλείται από την ΤΒΙ, την αύξηση του ενδοκυτταρικού ασβεστίου και τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία (Kovesdi et al., 2020).

Μια πρόσφατη ανασκόπηση των διαφορών που σχετίζονται με το φύλο ως απάντηση σε τραυματισμούς υποδηλώνει μεγαλύτερες επιβλαβείς επιπτώσεις σε αρσενικά ποντίκια (Rahimian et al., 2019). Αυτό επιβεβαιώνει δεδομένα που έδειξαν αυξημένη έκφραση COX2 σε συνδυασμό με αυξημένη απόπτωση (Gunther et al., 2015) και πιο εκτεταμένη μικρογλοιακή ενεργοποίηση ή/και αυξημένο μικρογλοιακό αριθμό σε αρσενικά ποντίκια σε σύγκριση με θηλυκά ποντίκια μετά από διαπεραστικό τραυματισμό του φλοιού (Acaz-Fonseca et al. ,2015) ή ελεγχόμενη φλοιώδη επίδραση (Doran et al., 2019). Στο τελευταίο μοντέλο, ένα πιο επιθετικό νευροφλεγμονώδες προφίλ παρατηρήθηκε στον φλοιό, τον θάλαμο και την οδοντωτή έλικα αρσενικών ποντικών κατά τη διάρκεια της οξείας και υποξείας φάσης μετά τον τραυματισμό (Villapol et al., 2017).

Αυτοί οι συγγραφείς ανέφεραν επίσης αύξηση των κυττάρων Iba1+ στον εγκέφαλο αρσενικών ποντικών 1-7 ημέρες μετά την ΤΒΙ, ενώ ο αριθμός των διακλαδισμένων μικρογλοίων αυξήθηκε στα θηλυκά ποντίκια. Αλλαγές που σχετίζονται με το φύλο στις φλεγμονώδεις κυτοκίνες παρατηρήθηκαν επίσης με παλαιότερες και πιο βραχύβιες αλλαγές στο IL-1 και το mRNA του TNF στον φλοιό των θηλυκών ποντικών σε αντίθεση με πιο σταθερή αυξημένη έκφραση και των δύο στον φλοιό των αρσενικών (Villapol et al. , 2017).

Παρατηρήθηκε μεγαλύτερη διήθηση μακροφάγων σε αρσενικά ποντίκια μετά από τραυματισμό (Villapol et al., 2017; Doran et al., 2019) ίσως πυροδοτώντας τις αλλαγές στη μικρογλοιακή ενεργοποίηση που έχουν περιγραφεί σε ηλικιωμένους αρουραίους και ποντίκια APP/PS1 (Barrett et al., 2015α,β).

Παράγοντες που μπορεί να συμβάλλουν σε διαφορές που σχετίζονται με το φύλο στη μικρογλοία

Ορμόνες του Φύλου

Η αιτία ή οι αιτίες των διαφορών που σχετίζονται με το φύλο στη μικρογλοία δεν είναι σαφής, καθώς ο ρόλος των ορμονών του φύλου είναι ένας προφανής παράγοντας και αυτή η επιρροή έχει αποδειχθεί επαρκώς.

Τα οιστρογόνα έχουν βαθιές επιδράσεις σε όλα τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένης της μικρογλοίας, των επαγόμενων από τους υποδοχείς καταρράκτες ενδοκυτταρικής σηματοδότησης καθώς και την άμεση ενεργοποίηση των στοιχείων απόκρισης οιστρογόνου, τα οποία βρίσκονται σε προαγωγείς γονιδίων ανοσολειτουργίας, και τα δύο ασκούν έλεγχο στην παραγωγή ανοσομεσολαβητών (Acosta-Martinez, 2020 Έτσι, η οιστραδιόλη εξάλειψε τη σχετιζόμενη με το φύλο διαφορά στη φαγοκυτταρική ικανότητα της μικρογλοίας σε νεογνά ποντίκια (Nelson et al., 2017) και εξασθένησε τις επαγόμενες από το LPS αλλαγές στη μικρογλοία από ενήλικους, αλλά όχι θηλυκούς, αρουραίους (Loram et al., 2012). Έχουν αναφερθεί ειδικές επιδράσεις που εξαρτώνται από την ηλικία.

Για παράδειγμα, το μικρογλοιακό μεταγραφικό, τουλάχιστον όσον αφορά τα γονίδια που ρυθμίζονται από το NFκB, δεν μεταβλήθηκε σημαντικά από την ωοθηκεκτομή ή τη θεραπεία με 17 -οιστραδιόλη σε νεαρά ποντίκια (Villa et al., 2018) αλλά σε ηλικιωμένα ποντίκια ωοθηκεκτομή υπερρυθμίστηκαν φλεγμονώδη μόρια συμπεριλαμβανομένων των TNF και IL και αυξημένη ανταπόκριση στο LPS (Benedusi et al., 2012) όπως αναθεωρήθηκε πρόσφατα (Villa et al., 2016; Lenz and Nelson, 2018; Acosta-Martinez, 2020).

Μια πρόσφατη μελέτη ανέφερε τις σεξουαλικές διμορφικές επιδράσεις της 17 -οιστραδιόλης και συγκεκριμένα έδειξε ότι η σχετιζόμενη με την ηλικία ανοσοαντιδραστικότητα Iba1 στον ιππόκαμπο και τον υποθάλαμο μειώθηκε από τη θεραπεία 25-μήνων αρσενικών αλλά όχι θηλυκών ποντικών και ότι η επίδραση στην ο ιππόκαμπος αναστέλλεται από τον ευνουχισμό, ενώ η ωοθηκεκτομή δεν άσκησε κανένα αποτέλεσμα (Debarba et al., 2021), κάτι που έρχεται σε αντίθεση με προηγούμενες εργασίες που έδειξαν ότι τα οιστρογόνα μείωσαν τον αριθμό των μικρογλοίων στον ιππόκαμπο ηλικίας C57BL/6NIA θηλυκών ποντικών (Lei et al., Lei et al., 2003). .Ορισμένες αναφορές υποδηλώνουν ότι η θεραπεία με οιστρογόνα βελτιώνει τις αλλαγές που προκαλούνται από την ΤΒΙ σε ζωικά μοντέλα.

Η παρουσία δεσμευμένων στη μεμβράνη υποδοχέων οιστρογόνων στους νευρώνες μπορεί να συμβάλει άμεσα στην αυξημένη νευρωνική επιβίωση που παρατηρείται σε ζώα που έλαβαν οιστρογόνα μετά από τραυματισμό (Brotfain et al., 2016) (βλ. Εικόνα 3). Ωστόσο, η επίδραση των οιστρογόνων στη μικρογλοία παίζει επίσης ρόλο εξοικονομώντας νευρώνες ίσως αναστέλλοντας την ενεργοποίηση του NFκB μέσω της ενεργοποίησης του PI3K (Crespo-Castrillo και Arevalo, 2020).

Άλλοι έχουν προτείνει ότι δεν υπάρχει ευεργετική επίδραση της οιστρογονίνης αρσενικών ή θηλυκών ποντικών μετά από TBI (Bruce-Keller et al., 2007). Οι υποδοχείς προγεστερόνης εκφράζονται επίσης σε νευρώνες και γλοία και σε ζωικά μοντέλα εγκεφαλικής βλάβης, ένας προστατευτικός ρόλος για την προγεστερόνη σε TBI έχει επίσης αναφερθεί (Webster et al., 2015; Spani et al., 2018; Gupte et al., 2019) αλλά οι κλινικές μελέτες απέτυχαν να προσδιορίσουν μια συνολική ευεργετική επίδραση της προγεστερόνης (Skolnick et al., 2014; Chase, 2015· Brotfain et al., 2016) και η αμετα-ανάλυση επτά τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών προσδιόρισε ότι η θεραπεία με προγεστερόνη δεν άσκησε σημαντική επίδραση στα αποτελέσματα της οξείας TBI σε ασθενείς (Lin et al., 2015).

Ομοίως, παρά τα οφέλη στα ζωικά μοντέλα, το επιχείρημα υπέρ της χρήσης οιστρογόνων σε κλινικά περιβάλλοντα δεν είναι πειστικό (Kovesdiet al., 2020). Εάν πρόκειται να γίνει μια περίπτωση για περαιτέρω κλινική μελέτη, θα ήταν δικαιολογημένη η εστίαση στα πιθανά οφέλη που σχετίζονται με το φύλο της ορμονικής θεραπείας (Khaksari et al., 2018). Δεν υπάρχει κανένα επιχείρημα ότι η απώλεια οιστρογόνων στην εμμηνόπαυση συνδέεται με αυξημένη παχυσαρκία, ινσουλίνη αντίσταση και σχετιζόμενη φλεγμονή, τα οποία αντιπροσωπεύουν κινδύνους ασθενειών και ενέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο AD.

Παρά την προφανή πιθανότητα ότι η θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο, οι κλινικές δοκιμές έχουν παράσχει ελάχιστη ενθάρρυνση για μια τέτοια θεραπευτική προσέγγιση. Ωστόσο, μια πρόσφατη μεταανάλυση ανέφερε ότι υπήρχε μια συνολική ευεργετική επίδραση στις 16 μελέτες που αξιολογήθηκαν (Song et al., 2020) αν και υπάρχουν συγχυτικά ζητήματα που μένουν να αντιμετωπιστούν, ένα από τα οποία είναι να διαπιστωθεί εάν υπάρχει ένα κρίσιμο παράθυρο για ορμονοθεραπεία στην AD , όπως έχει προταθεί (Song et al., 2020; Wu et al., 2020).

Η εστίαση στην ανάλυση της αλλαγής στη μικρογλοία κατά τη διάρκεια του κύκλου του οίστρου θα εμβαθύνει την κατανόησή μας για τον αντίκτυπο του ορμονικού ελέγχου, αλλά υπάρχει έλλειψη πληροφοριών που συνδέουν τον κύκλο του οίστρου με την κατάσταση της μικρογλοίας. Ωστόσο, έχει αναφερθεί ότι η επαγόμενη από το στρες έκφραση της IL-1 στον παρακοιλιακό πυρήνα, η οποία μπορεί να αντανακλά την κατάσταση της μικρογλοίας, εξασθενεί κατά τη διάρκεια του μήτεστρου (Arakawa et al., 2014).

Επιπλέον, μια μεταγραφική ανάλυση των αλλαγών στον έσω προμετωπιαίο φλοιό κατά μήκος του κύκλου του οίστρου εντόπισε μια τεράστια ποικιλία διαφορών κατά τη διάρκεια του κύκλου που ήταν σημαντικά πιο βαθιές από τις διαφορές μεταξύ δειγμάτων από αρσενικά και θηλυκά.

Οι διαφορές αντικατοπτρίζουν αλλαγές στα γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες που υποστηρίζουν πολλαπλές κυτταρικές λειτουργίες από τον μεταβολισμό έως τη σηματοδότηση των κυττάρων. Αν και οι συγγραφείς συζήτησαν τις αλλαγές στο πλαίσιο της νευρωνικής λειτουργίας, πολλές συμπεριλαμβανομένης της κυτταρικής σηματοδότησης, της κυτταρικής προσκόλλησης και της λειτουργίας της μεμβράνης μπορεί ενδεχομένως να αντικατοπτρίζουν επίσης αλλαγές στη μικρογλοία (Duclot και Kabbaj, 2015).

Άλλοι Παράγοντες

Η χρωμοσωμική σύνθεση συμβάλλει σημαντικά στις διαφορές που σχετίζονται με το φύλο, δεδομένου ότι τα γονίδια στα χρωμοσώματα Χ και Υ κωδικοποιούν πρωτεΐνες με διαφορετικές ανοσολογικές λειτουργίες. Αυτό φαίνεται καλά από το εύρημα ότι η επαγόμενη από LPS παραγωγή φλεγμονωδών κυτοκίνης από μονοκύτταρα που λαμβάνονται από αρσενικά άτομα είναι μεγαλύτερη από ό,τι από θηλυκά και επίσης από άτομα με σύνδρομο Klinefelter, τα οποία είναι φαινοτυπικά αρσενικά αλλά φέρουν επιπλέον χρωμόσωμα Χ (Klein and Flanagan, 2016; Lefevreet. ,2019). Η ανάπτυξη πρόσφατων μοντέλων έχει προκαλέσει μια αύξηση στην κατανόηση της συμβολής των χρωμοσωμάτων στις διαφορές που σχετίζονται με το φύλο σε ορισμένες ασθένειες.

Για παράδειγμα. Η EAE που προκλήθηκε από πρωτεολιπιδική πρωτεΐνη ήταν πιο σοβαρή σε ευνουχισμένα με SJL αρσενικά ποντίκια που ήταν XX Sry σε σύγκριση με XY−Sry και επίσης σε θηλυκά XX με ωοθηκεκτομή σε σύγκριση με ποντίκια XY− (Smith-Bouvier et al., 2008). Οι συγγραφείς ανέφεραν ότι η σχετική προστασία συσχετίστηκε με υψηλότερη παραγωγή κυτοκινών Th2 σε ποντικούς XY. Επιπλέον, η υιοθέτηση μεταφοράς λεμφαδένων κυττάρων από θηλυκά XX με ωοθηκεκτομή σε θηλυκά WT προκάλεσε πιο σοβαρή ασθένεια από κύτταρα από ποντίκια XY− και αυτό συσχετίστηκε με ενδείξεις ενίσχυσης της φλεγμονής όπως υποδηλώθηκε από την αύξηση των CD{4}} κυττάρων στον θωρακικό νωτιαίο μυελό.

Μια παρόμοια προσέγγιση χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση της συμβολής των χρωμοσωμάτων στη θνησιμότητα σε ένα μοντέλο AD, δεδομένου ότι η μακροζωία των γυναικών με AD είναι μεγαλύτερη από τους άνδρες. Αναφέρθηκε ότι η προσθήκη ενός χρωμοσώματος Χ προσέφερε ανθεκτικότητα. Συγκεκριμένα, τα ποντίκια XY-APP πέθαναν νωρίτερα από τα ποντίκια XXAPP γοναδικού φαινοτύπου και οι γνωστικές δοκιμές αποκάλυψαν ότι η απόδοση των ποντικών XY-APP ήταν φτωχότερη (Daviset al., 2020).

Και οι δύο μελέτες καταδεικνύουν τον αντίκτυπο της χρωμοσωμικής σύνθεσης σε αυτά τα 2 μοντέλα ασθενειών, η παθολογία των οποίων περιλαμβάνει φλεγμονή, αλλά καμία δεν αξιολογεί τις λεπτομέρειες της φλεγμονώδους αλλαγής ή των αλλαγών στη μικρογλοία. Υπάρχει έλλειψη βιβλιογραφίας που διερευνά την επίδραση των φυλοχρωμοσωμάτων στη μικρογλοία.

Δεν υπάρχει αμφιβολία ότι τα μικρογλοία υπόκεινται σε επιγενετικό έλεγχο (Cheray and Joseph, 2018) και πράγματι επιγενετικές αλλαγές που στηρίζονται στην επαγόμενη από LPS ανοσολογική μνήμη στη μικρογλοία στο μοντέλο APP23 της AD και νευροπαθολογίας πυροδότησης (Wendelnet al., 2018) αν και οι διαφορές που σχετίζονται με το φύλο δεν ήταν Πολλαπλές διαφορές που σχετίζονται με το φύλο ενδεικτικές επιγενετικών αλλαγών έχουν περιγραφεί στον εγκέφαλο. Για παράδειγμα, η μεθυλίωση του DNA και οι μεθυλιωμένες θέσεις CpG είναι πιο έντονες στους γυναικείους εγκεφάλους σε σύγκριση με τους άνδρες, η έκφραση του ERa ρυθμίζεται από τη διαμόρφωση του υποκινητή και η επίδραση της μητρικής συμπεριφοράς προκαλεί διαφορικές επιγενετικές αλλαγές σε άνδρες και γυναίκες που μπορεί να επηρεάσουν συμπεριφορές/παθολογίες στη μετέπειτα ζωή (Ratnu et al. ., 2017).

Ωστόσο, οι επιγενετικές αλλαγές που στοχεύουν ειδικά τη μικρογλοία με τρόπο που μπορεί να εξηγούν τις διαφορές του φύλου πρέπει να εντοπιστούν. Μεταξύ άλλων παραγόντων που επηρεάζουν τον φαινότυπο και τη λειτουργία των μικρογλοίων είναι τα microRNA (miRNA) που έχουν πολλαπλούς ρόλους, συμπεριλαμβανομένης της ρύθμισης των ανοσοποιητικών δικτύων και η ανάλυση miRNAseq στη μικρογλοία έχει αποκαλύψει το φύλο -σχετικές διαφορές (Kodama et al., 2020).

Η εξάντληση του Dicer στη μικρογλοία, που μείωσε σημαντικά το miRNA, επηρέασε διαφορικά το μεταγραφικό στη μικρογλοία από αρσενικά και θηλυκά ποντίκια και οδήγησε σε αύξηση των γονιδίων που αντανακλούν την ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού και τη φλεγμονή στα αρσενικά. Ένας άλλος παράγοντας που μπορεί να επηρεάσει την ενεργοποίηση των μικρογλοίων είναι η διείσδυση των ανοσοκυττάρων. Σε αυτό το πλαίσιο, έχει αποδειχθεί ότι η διήθηση μακροφάγων στον εγκέφαλο ηλικιωμένων ποντικών αρουραίων και APP/PS1 σχετίζεται με αυξημένη φλεγμονή (Barrett et al., 2015a,b), ενώ τα μακροφάγα και από τα δύο μοντέλα είναι ευαισθητοποιημένα σε φλεγμονώδη ερεθίσματα υποδηλώνοντας ότι συμβάλλουν στην η φλεγμονή.

Είναι σημαντικό ότι η ανάλυση κυτταρομετρίας ροής αποκάλυψε ότι ο αριθμός των CD11b+/CD45 υψηλών μακροφάγων ήταν μεγαλύτερος στον εγκέφαλο ενός 12-μηνών θηλυκού, σε σύγκριση με τα αρσενικά ποντίκια APP/PS1 (Unger et al., 2018) υποδηλώνοντας ότι όσο περισσότερο Η φλεγμονώδης μικρογλοία που παρατηρήθηκε σε μεγαλύτερα θηλυκά ποντίκια μπορεί, τουλάχιστον εν μέρει, να οφείλεται σε μακροφάγο διήθηση. Αντίθετα, σε ενήλικα ποντίκια, η διήθηση μακροφάγων μετά από τραυματική εγκεφαλική βλάβη ήταν μεγαλύτερη στα αρσενικά παρά στα θηλυκά (Doran et al., 2019) παράλληλα με τη μεγαλύτερη μικρογλοιακή ενεργοποίηση και ενδείξεις νευρωνικής βλάβης, τουλάχιστον στα πρώιμα στάδια μετά τον τραυματισμό.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ

Η εστίαση αυτής της ανασκόπησης ήταν σε καταστάσεις που ενοποιούνται από τις διαφορές φύλου στην ενεργοποίηση των μικρογλοίων και τη νευροφλεγμονή που χαρακτηρίζουν και συμβάλλουν στην παθογένειά τους. Ως εκ τούτου, τίθεται το ερώτημα εάν οι ειδικές για το φύλο θεραπείες, ίσως ιδιαίτερα αυτές που στοχεύουν στη νευροφλεγμονή και την ενεργοποίηση των μικρογλοίων, θα προσφέρουν ένα βήμα προς την ιατρική ακριβείας.

Μια πρόκληση είναι να αντιμετωπιστεί η υποεκπροσώπηση των γυναικών σε κλινικές δοκιμές, η οποία, αν και βελτιώνεται, παραμένει (Labots et al., 2018; Steinberg et al., 2021). Μια αναφορά 38 μελετών που διεξήχθησαν σε φάρμακα εγκεκριμένα από τον FDA μεταξύ 2000 και 2009 τόνισε ότι εμφανίστηκε ανισορροπία μεταξύ των φύλων στις δοκιμές Φάσης Ι αλλά όχι Φάσης ΙΙ και ΙΙΙ (Labots et al., 2018), αλλά μια ανάλυση κλινικών δοκιμών του 2020 μεταξύ 2000 και 2020 αποκάλυψε ότι το φύλο Η μεροληψία συνεχίζει να υπάρχει σε κλινικές δοκιμές (Steinberg et al., 2021) και μια πρόσφατη μελέτη τόνισε το σημαντικό γεγονός ότι οι γυναίκες είναι λιγότερο πιθανό να πληρούν τα κριτήρια πριν από τον προσυμπτωματικό έλεγχο για συμπερίληψη σε κλινικές δοκιμές σε AD στην Ισπανία και η εκπαίδευση ήταν βασικός παράγοντας (Rosende-Roca et al., 2021).

SΈχουν περιγραφεί πρώην σχετιζόμενες διαφορές στην απορρόφηση και την απέκκριση, την κατανομή και τον μεταβολισμό των φαρμάκων και έχουν αναφερθεί περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες σε γυναίκες σε σύγκριση με άνδρες (Whitley and Lindsey, 2009) υπογραμμίζοντας τις σεξουαλικές διμορφικές αποκρίσεις σε φάρμακα, ιδιαίτερα φάρμακα που επηρεάζουν το ΚΝΣ. Στο πλαίσιο της AD, μια πρόσφατη ανασκόπηση και μετα-ανάλυση ανέφερε ότι μόνο 7 από τις 56 τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές στην AD περιελάμβαναν αναφερόμενα αποτελέσματα σε στρώματα φύλου και συμπέρασμα (Martinkova et al., 2021) και τη σχετική έλλειψη δεδομένων σχετικά με τις διαφορές που σχετίζονται με το φύλο Η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου έχει σημειωθεί (Ferrettiet al., 2018).

Υπό το πρίσμα αυτό, έχει γίνει έκκληση για μια ειδική ανάλυση των επιπτώσεων του φύλου στις θεραπείες φαρμάκων στην AD (Schwartz and Weintraub, 2021) αλλά αυτό δεν μπορεί να περιοριστεί σε AD και η αρχή θα πρέπει να εφαρμόζεται ευρέως, αλλά ιδιαίτερα σε καταστάσεις όπου είναι σαφές ότι σχετίζεται με το φύλο υπάρχουν διαφορές στη συχνότητα εμφάνισης της νόσου.

ΣΥΝΕΙΣΦΟΡΕΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΩΝ

Ο συγγραφέας επιβεβαιώνει ότι είναι ο μοναδικός συνεργάτης σε αυτό το έργο και το έχει εγκρίνει για δημοσίευση.

ΧΡΗΜΑΤΟΔΟΤΗΣΗ

Αυτή η εργασία υποστηρίχθηκε από τους Principal Investigatorgrants to ML from the Science Foundation Ireland (15/iA/3052 and 11PI/1014).

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ

1. Abd-Elrahman, KS, Albaker, A., De Souza, JM, Ribeiro, FM, Schlossmacher,MG, Tiberi, Μ., et al. (2020). Τα ολιγομερή αβήτα επάγουν παθοφυσιολογική σηματοδότηση του GluR5 σε ποντίκια μοντέλου της νόσου του Alzheimer με εκλεκτικό ως προς το φύλο τρόπο.Sci. Σήμα. 13:eabd2494. doi: 10.1126/scisignal.abd2494

2.Acaz-Fonseca, E., Duran, JC, Carrero, P., Garcia-Segura, LM, and Arevalo,MA (2015). Διαφορές φύλου στην αντιδραστικότητα της γλοίας μετά από εγκεφαλική βλάβη του φλοιού. Glia63, 1966–1981. doi: 10.1002/glia.22867

3.Acosta-Martinez, M. (2020). Διαμόρφωση μικρογλοιακών φαινοτύπων μέσω υποδοχέων οιστρογόνων: σχέση με ειδικές για το φύλο νευροφλεγμονώδεις αποκρίσεις σε εγκεφαλικές βλάβες και ασθένειες. J. Pharmacol. Exp. Εκεί. 375, 223–236. doi: 10.1124/jpet.119.264598

4.Airas, L., Nylund, M., and Rissanen, E. (2018). Αξιολόγηση της μικρογλοιακής ενεργοποίησης σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας με χρήση τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων. Μπροστινό Neurol 9:181. doi: 10.3389/fneur.2018.00181

5 . Altmann, A., Tian, ​​L., Henderson, VW, Greicius, MD και Πρωτοβουλία Νευροαπεικόνισης για τη νόσο ALZHEIMER. (2014). Το σεξ τροποποιεί τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου του Alzheimer που σχετίζεται με το APOE. Αννα. Neurol. 75, 563–573. doi: 10.1002/ana.24135

6.Arakawa, K., Arakawa, H., Hueston, CM, and Deak, T. (2014). Επιδράσεις του κύκλου του οίστρου και των ορμονών των ωοθηκών στην κεντρική έκφραση της ιντερλευκίνης-1 που προκαλείται από το στρες σε θηλυκούς αρουραίους. Neuroendocrinology 100, 162-177. doi: 10.1159/000368606

7.Ardalan, M., Chumak, T., Vexler, Z., and Mallard, C. (2019). Επιδράσεις που εξαρτώνται από το φύλο της περιγεννητικής φλεγμονής στον εγκέφαλο: επιπτώσεις για νευροψυχιατρικές διαταραχές. Int. J. ΜοΙ. Sci. 20:2270. doi: 10.3390/ijms20092270

8.Ardekani, BA, Convit, A., and Bachman, AH (2016). Η ανάλυση των δεδομένων MIRIAD δείχνει διαφορές φύλου στην εξέλιξη της ατροφίας του ιππόκαμπου. J. AlzheimersDis. 50, 847–857. doi: 10,3233/JAD-150780

9.Au, B., Dale-Mcgrath, S., and Tierney, MC (2017). Διαφορές φύλου στον επιπολασμό και τη συχνότητα της ήπιας γνωστικής εξασθένησης: μια μετα-ανάλυση. AgeingRes. Rev. 35, 176–199. doi: 10.1016/j.arr.2016.09.005

10. Barha, CK, and Liu-Ambrose, T. (2018). Άσκηση και γήρανση του εγκεφάλου: Σκέψεις για τις διαφορές του φύλου. Brain Plast. 4, 53–63. doi: 10.3233/BPL180067

For more information:1950477648nn@gmail.com