Ενδορινική ινσουλίνη για τη νόσο του Αλτσχάιμερ Μέρος 3

Υπάρχει κάποια πειραματική υποστήριξη για την υπόθεση ότι η αντίσταση του εγκεφάλου στην ινσουλίνη μπορεί να συμβάλει στην ανάπτυξη AD ανεξάρτητα από συστηματικές αποτυχίες στην ινσουλινοσήμανση (όπως στον διαβήτη τύπου 2) [π.χ., 92, 167-169].

Ο διαβήτης είναι μια σοβαρή μεταβολική ασθένεια που προκαλεί διάφορες δυσμενείς επιπτώσεις στα όργανα σε όλο το σώμα. Ένα από αυτά είναι ο αντίκτυπος στη λειτουργία του εγκεφάλου, συμπεριλαμβανομένης της μνήμης.

Ωστόσο, ο διαβήτης δεν σημαίνει απαραίτητα ότι θα προκαλέσει απώλεια μνήμης ή αμνησία. Η διατήρηση των επιπέδων σακχάρου στο αίμα σας υπό έλεγχο και η διατήρηση ενός υγιεινού τρόπου ζωής μπορεί να βοηθήσει στην πρόληψη αυτής της κατάστασης.

Η διατήρηση υγιών επιπέδων σακχάρου στο αίμα μπορεί να βοηθήσει στην πρόληψη της βλάβης της μνήμης προάγοντας υγιή εγκεφαλικά κύτταρα. Όταν το σάκχαρο στο αίμα δεν ελέγχεται καλά, μεγάλη ποσότητα ζάχαρης θα συσσωρευτεί στον εγκεφαλικό ιστό και στα αιμοφόρα αγγεία, οδηγώντας σε οξειδωτικό στρες, νευροφλεγμονή, ακόμη και κυτταρικό θάνατο, με αποτέλεσμα οι άνθρωποι να έχουν κακή μνήμη.

Εκτός από τον έλεγχο του σακχάρου στο αίμα, η διατήρηση ενός υγιεινού τρόπου ζωής είναι επίσης ένας σημαντικός τρόπος για την πρόληψη της εξασθένησης της μνήμης. Πολλές μελέτες έχουν δείξει ότι η ενασχόληση με μέτρια σωματική δραστηριότητα, η ισορροπημένη διατροφή, η διατήρηση καλών προτύπων ύπνου και η αποφυγή ανθυγιεινών τρόπων ζωής όπως ο καπνός και το αλκοόλ μπορούν να αποτρέψουν τον διαβήτη από το να βλάψει τη μνήμη.

Συνοψίζοντας, αν και ο διαβήτης μπορεί να έχει δυσμενείς επιπτώσεις στη μνήμη, υπάρχουν πολλοί τρόποι προστασίας και βελτίωσης της μνήμης. Εφόσον ελέγχουν το σάκχαρό τους και διατηρούν έναν υγιεινό τρόπο ζωής, οι διαβητικοί μπορούν επίσης να έχουν καλή μνήμη. Πιστεύουμε ότι όλοι μπορούν να προλάβουν και να αντιμετωπίσουν τις δυσμενείς επιπτώσεις του διαβήτη μέσω ενός υγιεινού τρόπου ζωής. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να ρυθμίσει την ισορροπία των νευροδιαβιβαστών, όπως η αύξηση των επιπέδων ακετυλοχολίνης και αυξητικών παραγόντων. Αυτές οι ουσίες είναι πολύ σημαντικές για τη μνήμη και τη μάθηση. Επιπλέον, το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να βελτιώσει τη ροή του αίματος και να προωθήσει την παροχή οξυγόνου, η οποία μπορεί να εξασφαλίσει ότι ο εγκέφαλος λαμβάνει επαρκή θρεπτικά συστατικά και ενέργεια, βελτιώνοντας έτσι τη ζωτικότητα και την αντοχή του εγκεφάλου.

Κάντε κλικ στο Μάθετε 10 τρόπους για να βελτιώσετε τη μνήμη

Οι μεταθανάτιες αναλύσεις των εγκεφάλων ασθενών με AD έχουν δείξει μειώσεις στο αγγελιαφόρο RNA και την έκφραση πρωτεΐνης της ινσουλίνης και των υποδοχέων ινσουλίνης, καθώς και του αυξητικού παράγοντα που μοιάζει με ινσουλίνη-1 και του αυξητικού παράγοντα που μοιάζει με ινσουλίνη-2 μαζί με σημεία μείωσης κατάντη μηχανισμούς σηματοδότησης ινσουλίνης που σχετίζονταν με δείκτες νόσου της AD [167]. Τέτοιες αλλαγές μπορεί να προκαλέσουν αρνητικές συνέπειες για την επιδιόρθωση των νευρώνων, τη βλάστηση των δενδριτικών και τη διαφοροποίηση [170] και να βλάψουν τη νευρωνική πλαστικότητα μέσω επιζήμιων επιδράσεων στα γλουταμινεργικά και χολινεργικά μονοπάτια [137, 171].

Σε επακόλουθες και πολύ περίπλοκες αναλύσεις μεταθανάτων ιστών ιππόκαμπου από ηλικιωμένα άτομα με ή χωρίς AD, χωρίς ιστορικό διαβήτη, ανιχνεύθηκαν δείκτες απορύθμισης των οδών σηματοδότησης της ινσουλίνης [168]: σε ένα νέο ex vivo παράδειγμα διέγερσης, οι καταρράκτες σηματοδότησης ινσουλίνης ήταν ισχυροί ιππόκαμπος ιστός ασθενών σε σύγκριση με τους ελέγχους που ταιριάστηκαν για την ηλικία και το φύλο, και αυτές οι βλάβες σχετίζονταν αρνητικά με τις βαθμολογίες της γνωστικής και της μνήμης.

Περαιτέρω μεταθανάτιες αναλύσεις της σηματοδότησης της ινσουλίνης στον φλοιό της μεσαίας μετωπιαίας έλικας σε 150 άτομα (μέσος ηλικιακός θάνατος, 87 ετών, 48% γυναίκες), δεν υπήρξαν διαφορές μεταξύ ατόμων με ή χωρίς διαβήτη στη φωσφορυλίωση IRS1 (pS307IRS1/συνολικά IRS1) και στην ακρυλίωση (pT308Akt1/σύνολο Akt1); Το τελευταίο συσχετίστηκε σε μεγάλο βαθμό με σύνθετες βαθμολογίες παθολογίας AD [172].

(Σε αντίθεση με τα προηγούμενα ευρήματα από την ίδια ομάδα [168], η φωσφορυλίωση της σερίνης IRS1 δεν βρέθηκε να σχετίζεται με τη γνωστική παθολογία της AD σε αυτό το δείγμα.) Η συγκέντρωση της ινσουλίνης στο ΕΝΥ ασθενών με AD φαίνεται να είναι ανεπίλυτο ζήτημα όπως ορισμένες αναφορές έχουν δείξει αυξημένα[173] ή, αντίθετα, μειωμένα επίπεδα [174, 175], ενώ άλλα ευρήματα δείχνουν φυσιολογικές συγκεντρώσεις [176, 177]. Η αντίστοιχη συμβολή πιθανών βλαβών στην παραγωγή ινσουλίνης εντός του ΚΝΣ είναι ένα ενδιαφέρον, αν και συζητούμενο ζήτημα [9, 11, 86, 103].

Οι επιδεινώσεις στην κάθαρση και την αποικοδόμηση του Α λόγω αντίστασης στην ινσουλίνη συζητούνται ως μηχανισμός που αυξάνει τον κίνδυνο AD [178] και ίσως βελτιώνεται με τη χορήγηση ινσουλίνης [179-181]. Σε ποντίκια 3×TgAD, ένα μοντέλο τρωκτικών ινσουλίνης AD, IN σε σύγκριση με χορήγηση εικονικού φαρμάκου για 2 μήνες βελτίωσε τις μετρήσεις της βραχυπρόθεσμης μνήμης (χωρική μάθηση στο τεστ υδαταινόμενου Morris και αναγνώριση νέου αντικειμένου), βελτίωσε την καταθλιπτική συμπεριφορά (αξιολόγηση από την ουρά δοκιμασία αναστολής και εξαναγκασμένης κολύμβησης) και μειωμένους δείκτες παθολογίας της νόσου, π.χ., φωσφορυλίωση tau στον ιππόκαμπο και τον μετωπιαίο φλοιό, καθώς και τις συγκεντρώσεις ιππόκαμπου ολιγομερών Α και 3-νιτροτυροσίνης [182].

Αυτά τα ευρήματα επεκτείνουν τις προηγούμενες παρατηρήσεις σε πειράματα σε ζώα (π.χ., [83, 183]). Η αντίσταση στην εγκεφαλική ινσουλίνη έχει επίσης υποτεθεί ότι επηρεάζεται από γενετικούς παράγοντες επιπλέον και πέρα ​​από την apoE ɛ4. Για παράδειγμα, τα άτομα με τον πολυμορφισμό του γονιδίου FTO rs8050136 καθώς και οι φορείς του πολυμορφισμού Gly972Arg του IRS1 εμφανίζουν μειωμένη εγκεφαλοφλοιώδη απόκριση στην ενδοφλέβια ινσουλίνη [184, 185].

4.3 Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της ενδορινικής ινσουλίνης για AD

Μόνο μία μελέτη μέχρι στιγμής έχει παρουσιάσει ξεκάθαρα στοιχεία για την πρόσληψη ινσουλίνης από το ΕΝΥ μετά την παροχή IN σε ανθρώπους[54].

Αν και μελέτες σε ζώα υποστηρίζουν οριστικά την υπόθεση ότι οι ουσίες που χορηγούνται με IN (συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης) μεταφέρονται εύκολα στο διαμέρισμα του εγκεφάλου [59], περαιτέρω πειραματική επιβεβαίωση της βιοδιαθεσιμότητας της ινσουλίνης ΙΝ, ιδίως σε ασθενείς με ΝΑ και σχετικές διαταραχές καθώς και σε ηλικιωμένα άτομα. θα ήταν ευπρόσδεκτη απόδειξη για την αποτελεσματικότητα της χορήγησης ινσουλίνης IN.

Ωστόσο, αντίστοιχα πειράματα σε άλλα πεπτίδια όπως η ωκυτοκίνη[186] επιβεβαιώνουν τη σκοπιμότητα χορήγησης πεπτιδίου ΙΝ. Λαμβάνοντας υπόψη την έλλειψη επιδράσεων στα πρωτογενή μέτρα έκβασης στην πρόσφατη κλινική δοκιμή πολλαπλών θέσεων φάσης ΙΙ/ΙΙΙ της ινσουλίνης IN για MCI και AD [145], οι επί του παρόντος διαθέσιμες συσκευές για χορήγηση φαρμάκου IN μπορεί να ωφεληθούν από περαιτέρω βελτιστοποίηση [187].

Η συσκευή που χρησιμοποιήθηκε σε αυτή τη δοκιμή, η οποία βασίζεται σε ένα υγρό προωθητικό υδροφουοροαλκανίου για να εκτοξεύει μια μετρημένη δόση ινσουλίνης μέσω της μύτης και πέτυχε πολύ υψηλά ποσοστά προσκόλλησης, δεν είχε δοκιμαστεί προηγουμένως σε ασθενείς με AD αλλά αποδείχθηκε αποτελεσματική σε πειράματα σε ζώα [59]. Σε αυτό το πλαίσιο, θα πρέπει να σημειωθεί ότι το ΕΝΥ αυξάνεται μετά την IN-παροχή ινσουλίνης [54] και μια πληθώρα λειτουργικών επιδράσεων[62–65, 69, 72, 81, 114, 128, 188] σε ανθρώπους παρατηρήθηκαν σε πειράματα που χρησιμοποίησαν έναν απλό ψεκασμό ατμοποιητής για την έναρξη της μεταφοράς ινσουλίνης από τον εγκέφαλο στον εγκέφαλο. (Παρά τα φαρμακοκινητικά ζητήματα, το ίδιο μπορεί να ειπωθεί για την ΙΝ ωκυτοκίνη [189]).

Επομένως, φαίνεται σκόπιμο να αναλογιστούμε εάν οι συσκευές παράδοσης που περιλαμβάνουν πιο προηγμένα, αλλά ίσως λιγότερο αξιόπιστα, υλισμικό ή ηλεκτρονικά εξαρτήματα είναι απαραίτητες για την επίτευξη επιτυχούς πρόσληψης ορμονών που χορηγούνται από τον εγκέφαλο. Αν και η ειδική στόχευση του άνω τρίτου της ρινικής κοιλότητας για τη βέλτιστη επίτευξη του οσφρητικού επιθηλίου είναι σίγουρα μια αξιόλογη ιδέα [59], οι αξιολογήσεις λειτουργικής μαγνητικής τομογραφίας της τοπικής εγκεφαλικής ροής αίματος επιβεβαιώνουν την αποτελεσματικότητα των βασικών συσκευών ρινικού εκνεφώματος [190].

Ωστόσο, λαμβάνοντας υπόψη ότι η προχωρημένη ηλικία [191] και οι γνωστικές βλάβες συμπεριλαμβανομένης της AD[192] σχετίζονται με οσφρητικές διαταραχές που μπορεί να επιδεινωθούν από την ατροφία της ρινικής μεμβράνης και τις ρινικές αποφράξεις, δικαιολογούνται προσπάθειες βελτίωσης της βιοδιαθεσιμότητας των ενδορινικά χορηγούμενων φαρμάκων.

Βασιζόμενοι, για παράδειγμα, στη χρήση φορέων νανοσωματιδίων [193], πεπτιδίων που διεισδύουν στα κύτταρα [194], εστιασμένου υπερήχου [195] και άλλων ενισχυτών απορρόφησης [196], έχουν δώσει πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα και μπορεί να αναμένεται να ενισχύσουν τη ρινική πρόσληψη ινσουλίνη διατηρώντας παράλληλα το προφίλ ασφάλειας και χαμηλή συστηματική έκθεση που σχετίζεται με τη χορήγηση ΙΝ.

Η θεραπεία με ινσουλίνη δεν αύξησε τις συγκεντρώσεις ινσουλίνης του ΕΝΥ ανεξάρτητα από τη συσκευή χορήγησης στη δοκιμή φάσης ΙΙ/ΙΙΙ, αλλά οι μετρήσεις έγιναν σε μεμονωμένα χρονικά σημεία κατά την έναρξη και μετά από 12 μήνες χορήγησης. Οι συγγραφείς καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι οι άμεσες αποδείξεις (προερχόμενες από ΕΝΥ ή απεικόνιση) της ικανότητας μιας συσκευής IN να στοχεύουν το ΚΝΣ θα πρέπει να συλλέγονται καλύτερα πριν από τη χρήση της σε κλινικές δοκιμές[145].

Ως δευτερεύουσα σημείωση, αξίζει να αναφέρουμε ένα ιδιότυπο χαρακτηριστικό της ινσουλίνης IN. Όλα τα πειράματα σε υγιείς συμμετέχοντες και κλινικές κοόρτες που περιγράφονται εδώ χρησιμοποίησαν σκευάσματα ινσουλίνης (π.χ. Novolin R, Humulin R, Levemir) που περιέχουν-κρεσόλη (μετα-κρεσόλη), ένα έκδοχο με μια ξεχωριστή οσμή «λιθανθρακόπισσας» που είναι ιδιαίτερα αισθητή (και μερικές φορές αναφέρθηκε ως δυσάρεστο) κατά τη χρήση IN.

Σε πειράματα με διασταυρούμενη σχεδίαση [π.χ., 63–65, 114, 128], φαίνεται επομένως υποχρεωτική η χορήγηση διαλύματος αραιωτικού/φορέα στη συνθήκη εικονικού φαρμάκου για να αποφευχθεί η πρόωρη άρση της τύφλωσης. Αν και αυτή η προφύλαξη μπορεί να φαίνεται μικρότερης σημασίας για παράλληλες μελέτες που εκθέτουν τους συμμετέχοντες σε μία μόνο θεραπεία [π.χ., 70,136, 138, 139, 143], είναι κατανοητό ότι η έντονη μυρωδιά των διαλυμάτων ινσουλίνης προκαλεί ισχυρότερα αποτελέσματα αναμονής από το άοσμο εικονικό φάρμακο, με πιθανή επιπτώσεις για τα γνωστικά αποτελέσματα (ίσως ακόμη και σε αντίστοιχες μελέτες σε ζώα).

Στην πρόσφατη δοκιμή φάσης ΙΙ/ΙΙΙ, αυτός ο πιθανός παράγοντας σύγχυσης αποκλείστηκε με τη χρήση ενός διαλύτη για το εικονικό φάρμακο [145]. Η κύρια αποτελεσματικότητα της ενίσχυσης της λειτουργίας της μνήμης με την ενίσχυση της σηματοδότησης ινσουλίνης στον εγκέφαλο από την παροχή ινσουλίνης IN σε υγιείς συμμετέχοντες, αλλά και άτομα με MCI ή AD έχει αποδεικνύεται στις μελέτες που συζητήθηκαν παραπάνω. Ενώ έχουν βρεθεί επανειλημμένα σημάδια ρυθμιστικής επίδρασης της apoE-ε4 στη νευρολειτουργική επίδραση της ινσουλίνης IN σε ασθενείς με AD ([134, 135, 138, 139]· βλέπε παραπάνω) και πειράματα σε ζώα υπαινίσσονται πιθανά υποκείμενους μηχανισμούς [197], απαιτούνται συστηματικές έρευνες σε ανθρώπους για να διευκρινιστεί η σημασία της apoE-ε4 στην απόκριση στην ΙΝινσουλίνη [198], επίσης σχετικά με το ρόλο του γλυκομεταβολισμού του εγκεφάλου.

Πειράματα που βασίζονται στο FDG-PET σε μεσήλικες ενήλικες που κινδυνεύουν να αναπτύξουν AD αποκάλυψαν μια συσχέτιση μεταξύ της συστηματικής αντίστασης στην ινσουλίνη και του χαμηλότερου γλυκομεταβολισμού στον αριστερό κροταφικό έσω λοβό που προέβλεπε βλάβη στην άμεση και καθυστερημένη απόδοση μνήμης, αλλά δεν αλληλεπιδρούσε με την κατάσταση apoE-ε4. Ωστόσο, οι φορείς ενός ή δύο αλληλόμορφων ε4 εμφάνισαν μειωμένο παγκόσμιο μεταβολισμό της γλυκόζης [199].

Τα ποντίκια που φέρουν την παραλλαγή apoE ɛ4 σε σύγκριση με μάρτυρες που φέρουν το αλληλόμορφο ɛ2, το οποίο υποτίθεται ότι είναι προστατευτικό, εμφανίζουν μειωμένη μεταφορά γλυκόζης BBB [200], υποδηλώνοντας ότι ο υψηλότερος κίνδυνος AD στους φορείς του apoE ɛ4 mayin προέρχεται από μειωμένη μεταφορά γλυκόζης στον εγκέφαλο [201]. Στο πλαίσιο αυτών και των σχετικών αναφορών διαταραχής του μεταβολισμού της γλυκόζης στον εγκέφαλο στην AD ([π.χ. [202, 203]), μπορεί να υποτεθεί ότι οι επαγόμενες από την ινσουλίνη βελτιώσεις της γνωστικής λειτουργίας σε ασθενείς με μειωμένη μνήμη που συμβαίνουν μέσα σε λίγα λεπτά προέρχονται τουλάχιστον εν μέρει από αυξήσεις εγκεφαλικός μεταβολισμός της γλυκόζης.

Ωστόσο, λαμβάνοντας υπόψη ότι η απουσία του apoE ɛ4 φαίνεται να αποτελεί προϋπόθεση για τη γνωστική επίδραση της ινσουλίνης IN, είναι πιθανοί επιπρόσθετοι ανεξάρτητοι από τη γλυκόζη μηχανισμοί. Έχει επίσης υποστηριχθεί ότι η ενισχυμένη πρόσληψη γλυκόζης μπορεί να μεσολαβεί στις οξείες επιδράσεις της ινσουλίνης IN, ενώ η παρατεταμένη θεραπεία μπορεί να είναι απαραίτητη για την πρόκληση βελτιώσεων στη συναπτική πλαστικότητα [204]. Σε πρόσφατες αναλύσεις δειγμάτων πλάσματος που ελήφθησαν πριν και μετά από 4 μήνες χορήγησης ινσουλίνης IN έναντι φυσιολογικού ορού σε συμμετέχοντες με MCI [205], αντικατοπτρίστηκαν τα ευνοϊκά γνωστικά αποτελέσματα (ADAS-Cog) που δεν ανταποκρίθηκαν στη 20-δόση IU ινσουλίνης IN [143] από αλλαγές στους βιοδείκτες νευρωνικών εξωκυτταρικών κυστιδίων αντίστασης στην ινσουλίνη (pS312-IRS-1, pY-IRS-1), οι οποίοι είναι γνωστό ότι αυξάνονται σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 ή AD και συζητούνται ως εύκολα προσβάσιμος δείκτης αντίστασης στην ινσουλίνη του εγκεφάλου [25].

Αυτό το αποτέλεσμα, το οποίο φάνηκε να περιορίζεται σε μη φορείς της apoE ε4, υποδηλώνει την εμπλοκή του καταρράκτη της νευρωνικής ινσουλίνης. Μια μετα-ανάλυση της αποτελεσματικότητας και της αποδοχής των αντιδιαβητικών παραγόντων (ινσουλίνη IN, πιογλιταζόνη, ροσιγλιταζόνη, μετφορμίνη και λιραγλουτίδη) για το MCI και τη λιραγλουτίδη) AD που περιλάμβανε 19 μελέτες που δημοσιεύθηκαν μέχρι τον Ιανουάριο του 2018 διαπίστωσαν ότι οι αντιδιαβητικές θεραπείες συνολικά βελτίωσαν τη γνωστική απόδοση[206]. Έτσι, οι προσεγγίσεις για την υπέρβαση της αντίστασης στην ινσουλίνη του ΚΝΣ μπορεί για παράδειγμα να κάνουν χρήση των επιδράσεων ευαισθητοποίησης στην ινσουλίνη του πεπτιδίου που μοιάζει με γλυκαγόνη-1 [207] ή της μετφορμίνης που συνταγογραφείται συνήθως για τον διαβήτη τύπου 2 [208].

Η μετφορμίνη ενίσχυσε τη μνήμη και μείωσε τις συγκεντρώσεις Α, υπερφωσφορυλιωμένης ταυ και ενεργοποιημένης μικρογλοίας σε μοντέλα ποντικών AD μαζί με σημάδια βελτιωμένης σηματοδότησης ινσουλίνης στον εγκέφαλο [209, 210]. Στο πλαίσιο των υποσχόμενων επιδράσεων της μετφορμίνης στην απόδοση της μνήμης σε άτομα με MCI αλλά χωρίς διαβήτη [211], μια δοκιμή φάσης II (NCT04098666) σε ασθενείς με MCI ή AD βρίσκεται σε εξέλιξη.

Ενώ οι αρχικές μελέτες προμηνύονταν επίσης καλά για τη χρήση του ενεργοποιημένου από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος αγωνιστή υποδοχέα ƴ rosiglitazone[212], μεταγενέστερες κλινικές δοκιμές δεν έδειξαν βελτιώσεις του πρωτεύοντος σημείου στην AD [213]. Επιπλέον, μια πρόσφατη δοκιμή πολλαπλών τόπων της πιογλιταζόνης σε υγιείς συμμετέχοντες ηλικίας 65 ετών και άνω με υψηλό γονότυπο καθορισμένο κίνδυνο ανάπτυξης γνωστικών διαταραχών λόγω AD τερματίστηκε πρόωρα λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας (NCT01931566 [214]). Θα πρέπει επίσης να σημειωθεί ότι οι παρεμβάσεις στον τρόπο ζωής για τη βελτίωση των διατροφικών συνηθειών [215] και την αύξηση της σωματικής δραστηριότητας [216] υπόσχονται κάποια υπόσχεση για τη βελτίωση των γνωστικών διαταραχών και της AD, πιθανώς μέσω βελτιώσεων στη σηματοδότηση της ινσουλίνης του εγκεφάλου.

Το προφίλ ασφάλειας της ινσουλίνης IN έχει αναθεωρηθεί συστηματικά [58] (βλ. [132, 217] για περαιτέρω αναφορές). Σε 38 μελέτες σχετικά με τη χορήγηση ινσουλίνης οξείας IN που περιελάμβαναν 1092 συμμετέχοντες, δεν αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες ή περιπτώσεις υπογλυκαιμίας. Δεκαοκτώ μελέτες χρησιμοποίησαν μακροχρόνια χορήγηση, με διάρκεια μεταξύ 21 ημερών και 9,7 ετών, και συνδυασμένο αριθμό 832 συμμετεχόντων.

Η μόνη συμπτωματική περίπτωση υπογλυκαιμίας σε αυτές τις μελέτες αναφέρθηκε μετά τη χορήγηση ενός εικονικού σπρέι [218]. Εξήχθη το συμπέρασμα ότι ο ερεθισμός του ρινικού βλεννογόνου είναι η πιο συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια και ότι η οδός IN για τη χορήγηση της ινσουλίνης είναι ασφαλής και καλά ανεκτή τόσο κατά την οξεία όσο και κατά τη χρόνια χρήση. Αυτά τα ευρήματα επιβεβαίωσαν τις σχετικές μετα-αναλύσεις [206] και την πιο πρόσφατη δοκιμή για την INinsulin [145] που δεν βρήκε δείκτες κλινικά σχετικών ανεπιθύμητων ενεργειών ως αποτέλεσμα της καθημερινής χορήγησης 40 IU ινσουλίνης με δύο διαφορετικές συσκευές χορήγησης.

5 Συμπερασματικές παρατηρήσεις

Πρέπει να αναφερθούν ορισμένες επιφυλάξεις. Λαμβάνοντας υπόψη την υπερινσουλιναιμία που συνοδεύει την περιφερική αντίσταση στην ινσουλίνη, θα μπορούσε να υποστηριχθεί ότι η (σχετική) μείωση της CSFinsulin που παρατηρήθηκε σε παχύσαρκα άτομα [36] και, σε ορισμένα πειράματα, σε ασθενείς με AD [174, 175], αντιπροσωπεύει προστατευτικό μηχανισμό που περιορίζει την υπερινσουλιναιμία του ΚΝΣ και επιζήμια επακόλουθα της κυτταρικής αντίστασης στην ινσουλίνη στα μονοπάτια του ΚΝΣ.

Αυτή η εικαστική υπόθεση είναι σύμφωνη με τις παρατηρήσεις των δοσοεξαρτώμενων επιδράσεων της χορήγησης ινσουλίνης IN στη λειτουργία μνήμης που συζητήθηκαν παραπάνω η χορήγηση ινσουλίνης οξείας ΙΝ σε άτομα με AD βελτιωμένη ανάκληση λεκτικής μνήμης σε χαμηλότερες (20 IU) αλλά όχι υψηλότερες δόσεις (έως 60 IU). Σε φορείς του αλληλόμορφου apoE ε4, βρέθηκε ότι υψηλότερες δόσεις υπονομεύουν ακόμη και την απόδοση της μνήμης[135]. Η οξεία μέτρια ευγλυκαιμική υπερινσουλιναιμία σε υγιή άτομα έχει βρεθεί ότι αυξάνει τους δείκτες της φλεγμονής του ΚΝΣ και του σχηματισμού Α [144], οι οποίοι και οι δύο αυξάνουν τον κίνδυνο ανάπτυξης γνωστικών διαταραχών.

Ωστόσο, οι προφλεγμονώδεις in vitro επιδράσεις στα νευρογλοιακά κύτταρα βρέθηκαν να εξαφανίζονται σε υψηλότερες συγκεντρώσεις ινσουλίνης [219] και η ινσουλίνη IN μείωσε τη νευροφλεγμονή και τον όγκο της ιπποκαμπαλίτιδας σε ένα μοντέλο τραυματικής εγκεφαλικής βλάβης σε αρουραίο [28] (βλ. [220, 221] για μια συζήτηση σηματοδότηση ινσουλίνης και φλεγμονώδεις διεργασίες σε νευροεκφυλιστικές διαταραχές). Η υπόθεση ότι η υπερινσουλιναιμία του ΚΝΣ μπορεί να προάγει την αντίσταση στην ινσουλίνη του εγκεφάλου υποστηρίζεται από πειράματα in vitro που υποδεικνύουν ότι η παρατεταμένη (4-24 ώρες) έκθεση των υποθαλαμικών κυττάρων σε υψηλές συγκεντρώσεις ινσουλίνης απενεργοποιεί και υποβαθμίζει τους υποδοχείς ινσουλίνης και το IRS{7} [222].

Επομένως, και με βάση τα αποτελέσματα των πιο πρόσφατων μεγαλύτερων δοκιμών [145], θα είναι κρίσιμο να διερευνηθεί εάν τα ευεργετικά αποτελέσματα της οξείας και παρατεταμένης χορήγησης ινσουλίνης IN μπορούν να επιβεβαιωθούν και τελικά να χρησιμοποιηθούν στο κλινικό περιβάλλον ή εάν η εξωγενής ινσουλίνη ο τοκετός συνεπάγεται τον κίνδυνο «επαγόμενης αντίστασης στην ινσουλίνη του εγκεφάλου». Επιπλέον, υπάρχουν πολλά ανοιχτά ερωτήματα σχετικά με τους υποκείμενους μηχανισμούς και τις επιπτώσεις της εξασθενημένης σηματοδότησης ινσουλίνης εγκεφάλου σε γνωστικές και μεταβολικές διαταραχές.

Αφορούν τη σχέση μεταξύ της AD και του διαβήτη και των συγκεντρώσεων ινσουλίνης στον εγκέφαλο, των παραγόντων που μεσολαβούν στις γνωστικές βλάβες στις μεταβολικές διαταραχές και, κυρίως, στο ερώτημα εάν ο νευροεκφυλισμός στη ΝΑ μπορεί να επηρεάσει αρνητικά τον έλεγχο του ΚΝΣ του συστημικού ενεργειακού μεταβολισμού και να συμβάλει στη συστημική αντίσταση στην ινσουλίνη [{ {0}}]. Όσον αφορά τη χρήση της ινσουλίνης IN για την πρόληψη ή την εξουδετέρωση νευροεκφυλιστικών διαταραχών, η μελλοντική έρευνα μπορεί να επικεντρωθεί σε πολλά ανεπίλυτα σημαντικά ζητήματα:

Λαμβάνοντας υπόψη ότι η (μακροχρόνια) χορήγηση ινσουλίνης από μόνη της μπορεί να σχετίζεται με σταδιακή μείωση της ευαισθησίας του ΚΝΣ στην ινσουλίνη, μπορεί ο συνδυασμός της με ευαισθητοποιητές ινσουλίνης όπως η μετφορμίνη να είναι ανώτερος στην ενίσχυση της γνωστικής λειτουργίας; Πρέπει να χορηγείται ινσουλίνη IN αφού έχουν επιτευχθεί βελτιώσεις στην ευαισθησία στην ινσουλίνη (ΚΝΣ) σε ασθενείς με γνωστικές βλάβες και μεταβολικές συννοσηρότητες μέσω συμβατικών μέσων όπως η παρέμβαση στον τρόπο ζωής, έτσι ώστε να διατηρηθούν τα προκύπτοντα κέρδη οι εγκεφαλικές λειτουργίες;

Ποιες προσεγγίσεις και συσκευές χορήγησης είναι βέλτιστα κατάλληλες για να επιτρέπουν τη μεταφορά ινσουλίνης και άλλων φαρμάκων από τη μύτη σε εγκέφαλο, ιδιαίτερα στο κλινικό περιβάλλον; Ποιοι ενισχυτές απορρόφησης είναι καλύτερα εξοπλισμένοι για να μεγιστοποιήσουν τη διείσδυση της ινσουλίνης IN στον εγκέφαλο και ποιες δόσεις, δοσολογικά σχήματα, σκευάσματα ινσουλίνης ή ανάλογα ινσουλίνης χρειάζονται για τη βελτιστοποίηση του φαινομένου της μνήμης;

Σε ποιο βαθμό οι μηχανισμοί που σχετίζονται με την όσφρηση και την αισθητηριακή αντίληψη συμβάλλουν στη βελτίωση της μνήμης μετά την παροχή ινσουλίνης IN; Οι σχετιζόμενες με τον ύπνο και οι κιρκαδικές νευροφυσιολογικές και νευροενδοκρινικές διεργασίες και οι ψυχονευροενδοκρινικοί παράγοντες που σχετίζονται με το άγχος ρυθμίζουν την επίδραση της ινσουλίνης IN με (κλινικά) σχετικό τρόπο;

Η γνωστική (καθώς και η μεταβολική) απόκριση στην ινσουλίνη εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την ηλικία και το φύλο, και αν ναι, πώς μπορούν οι μελλοντικές θεραπευτικές προσεγγίσεις που βασίζονται στην ινσουλίνη IN προσαρμοσμένες στις ατομικές ανάγκες των ασθενών;
Εν ολίγοις, ενώ το μεγαλύτερο μέρος της πειραματικής εργασίας που περιγράφεται σε αυτήν την ανασκόπηση υπογραμμίζει την αποτελεσματικότητα της ινσουλίνης IN στη βελτίωση της λειτουργίας της μνήμης, υπάρχει ακόμη λίγη δουλειά για να αποφευχθούν παγίδες και να εκπληρωθεί η δυνατότητα της ινσουλίνης IN για την AD.

Δηλώσεις

Χρηματοδότηση Η χρηματοδότηση ανοιχτής πρόσβασης ενεργοποιήθηκε και οργανώθηκε από το ProjektDEAL. Αυτή η εργασία υποστηρίχθηκε από επιχορηγήσεις από το Γερμανικό Ομοσπονδιακό Υπουργείο Παιδείας και Έρευνας (BMBF) προς το Γερμανικό Κέντρο Έρευνας για τον Διαβήτη (DZD eV; 01GI0925).

Σύγκρουση συμφερόντων/Ανταγωνιστικά συμφέροντα Ο Manfred Hallschmid έχει λάβει τιμητικές αποζημιώσεις ή/και αποζημιώσεις ταξιδιού από την Boehringer Ingelheim, Γερμανία, Lilly UK και Novo Nordisk, Δανία. Αυτές οι σχέσεις δεν επηρέασαν την προετοιμασία του άρθρου.

Η έγκριση δεοντολογίας δεν ισχύει.

Η συγκατάθεση για συμμετοχή δεν ισχύει.

Η συγκατάθεση για δημοσίευση δεν ισχύει.

Διαθεσιμότητα δεδομένων και υλικού Δεν ισχύει.

Η διαθεσιμότητα κωδικού δεν ισχύει.

Οι συνεισφορές των συγγραφέων Ο MH πραγματοποίησε τη βιβλιογραφική αναζήτηση και συνέλαβε, συνέταξε και αναθεώρησε το έργο.

Ανοιχτή πρόσβαση Αυτό το άρθρο αδειοδοτείται με άδεια Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 Διεθνής Άδεια, η οποία επιτρέπει οποιαδήποτε μη εμπορική χρήση, κοινή χρήση, προσαρμογή, διανομή και αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο ή μορφή, αρκεί να δώσετε την κατάλληλη πίστωση στο πρωτότυπο συγγραφέας και η πηγή, παρέχουν έναν σύνδεσμο προς την άδεια Creative Commons και υποδεικνύουν εάν έγιναν αλλαγές. Οι εικόνες ή το υλικό τρίτων σε αυτό το άρθρο περιλαμβάνονται στην άδεια CreativeCommons του άρθρου, εκτός εάν υποδεικνύεται διαφορετικά σε ένα πιστωτικό όριο προς το υλικό. Εάν το υλικό δεν περιλαμβάνεται στην Creative Commonslicense του άρθρου και η χρήση για την οποία προορίζεται δεν επιτρέπεται από νομοθετική ρύθμιση ή υπερβαίνει την επιτρεπόμενη χρήση, θα χρειαστεί να λάβετε άδεια απευθείας από τον κάτοχο των πνευματικών δικαιωμάτων.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Prince M, Wimo A, Guerchet M, Ali GC, Wu YT, Prina M.World Alzheimer report 2015: the global impact of dementia.Alzheimer's Dis Int. 2015. https://www.alz.co.uk/research/WorldAlzheimerReport2015.pdf. Πρόσβαση στις 23 Νοεμβρίου 2020.

2. Wu YT, Beiser AS, Breteler MMB, Fratiglioni L, Helmer C, Hendrie HC, et al. Ο μεταβαλλόμενος επιπολασμός και η συχνότητα της άνοιας με την πάροδο του χρόνου: τρέχοντα στοιχεία. Nat Rev Neurol.2017; 13:327–39.

3. Wimo A, Guerchet M, Ali GC, Wu YT, Prina AM, Winblad B, et al. Το παγκόσμιο κόστος της άνοιας 2015 και συγκρίσεις με το 2010. Άνοια Alzheimers. 2017; 13:1–7.4. Scheltens P, Blennow K, Breteler MMB, de Strooper B, Frisoni GB, Salloway S, et al. Η ασθένεια Αλτσχάϊμερ. Lancet.2016;388:505–17.

5. Havrankova J, Roth J, Brownstein M. Οι υποδοχείς ινσουλίνης είναι ευρέως κατανεμημένοι στο κεντρικό νευρικό σύστημα του αρουραίου. Nature.1978;272:827–9.

For more information:1950477648nn@gmail.com