Αλληλεπιδράσεις μεταξύ κυτοκινών, συγγενών ανωμαλιών των νεφρών και του ουροποιητικού συστήματος και της χρόνιας νεφρικής νόσου

Επικοινωνία:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Ana Cristina Simões e Silva, et al

Η εμβρυϊκή υδρονέφρωση είναι η πιο κοινή ανωμαλία που ανιχνεύεται στον προγεννητικό υπέρηχο, επηρεάζοντας το 1-5 τοις εκατό των κυήσεων. Η μεταγεννητική έρευνα έχει κύριο στόχο την ανίχνευση βρεφών με βαριάουρητικόςέκτασηαπόφραξη και κλινικά σημαντικές ανωμαλίες του ουροποιητικού συστήματος μεταξύ του ετερογενούς κόσμου των ασθενών. Οι συγγενείς ουροπάθειες είναι συχνές αιτίες παιδιατρικήςχρόνιοςνεφρόνόσος(ΧΝΝ). Οι τεχνικές απεικόνισης συμβάλλουν σαφώς σε αυτόν τον σκοπό. Ωστόσο, μερικές φορές, αυτές οι εξετάσεις είναι επεμβατικές, πολύ δαπανηρές και δεν επαρκούν για τον ακριβή προσδιορισμό της καλύτερης προσέγγισης καθώς και της πρόγνωσης. Πρόσφατα, οι βιοδείκτες έχουν γίνει το επίκεντρο της κλινικής έρευνας ως δυνητικά χρήσιμα διαγνωστικά εργαλεία σε παιδιατρικές ουρολογικές παθήσεις. Από αυτή την άποψη, πρόσφατες μελέτες υποδεικνύουν έναν ρόλο για τις κυτοκίνες και τις χημειοκίνες στην παθοφυσιολογία του CAKUT και για την εξέλιξη σε ΧΝΝ(χρόνιοςνεφρόνόσος). Ορισμένοι συγγραφείς πρότειναν ότι η αξιολόγηση αυτών των φλεγμονωδών μεσολαβητών μπορεί να βοηθήσει στη διαχείριση μεταγεννητικών ουροπαθειών και στην ανίχνευση ασθενών με υψηλό κίνδυνο να αναπτυχθούνχρόνιοςνεφρόνόσος. Ως εκ τούτου, ο στόχος αυτής της εργασίας είναι να αναθεωρήσει τις γενικές πτυχές των κυτοκινών και τη σχέση μεταξύ των κυτοκινών, του CAKUT και της ΧΝΝ συμπεριλαμβάνοντας πειραματικά και κλινικά στοιχεία.

Cistancheμπορεί να θεραπεύσειχρόνια νεφρική νόσος

1. Εισαγωγή

Η εμβρυϊκή υδρονέφρωση είναι η πιο κοινή ανωμαλία που ανιχνεύεται στον προγεννητικό υπέρηχο, επηρεάζοντας το 1-5 τοις εκατό των κυήσεων [1, 2]. Παρά την υψηλή συχνότητα εμφάνισής τους, υπάρχει μικρή συναίνεση για τη διαχείριση των βρεφών με προγεννητική υδρονέφρωση (PNH) [3]. Υπήρξε ένας αριθμός μελετών που συζητούν τη σημασία της διαστολής της νεφρικής πυέλου του εμβρύου (RPD) ως δείκτηουρητικόςέκτασηανωμαλίες [4-7]. Ο βαθμός της PNH ποικίλλει από ήπιο έως σοβαρό και, διαισθητικά, ο βαθμός PNH θα πρέπει να συσχετίζεται με τη σοβαρότητα της υποκείμενης αιτιολογίας [1, 2, 8]. Πιο συγκεκριμένα, ο κίνδυνος απόφραξης της ουρητηροπυελικής συμβολής (UPJO) αυξήθηκε σημαντικά με μεγαλύτερους βαθμούς PNH [9], αλλά ο κίνδυνος κυστεοουρητηρικής παλινδρόμησης (VUR) δεν ήταν σημαντικά διαφορετικός μεταξύ όλων των ομάδων βαρύτητας. Οι περισσότερες μελέτες έχουν επίσης δείξει ότι μία μόνο μεταγεννητική ΗΠΑ δεν είναι σε θέση να προβλέψει την παρουσία ή τη σοβαρότητα της VUR [6, 10, 11]. Κατά συνέπεια, η μεταγεννητική αντιμετώπιση είναι ετερογενής, με ορισμένα κέντρα να υποστηρίζουν λεπτομερείς έρευνες, συμπεριλαμβανομένης της κυστεοουρηθρογραφίας ούρησης (VCUG) σε όλες τις περιπτώσεις και άλλα να υποδεικνύουν μια λιγότερο εντατική προσέγγιση [12-16]. Επομένως, παρά τις προόδους, το ζήτημα της μεταγεννητικής διαγνωστικής διαχείρισης της προγεννητικής υδρονέφρωσης παραμένει ένα δύσκολο πρόβλημα [17, 18].

Το RPD μπορεί να είναι πρώιμο υπερηχογραφικό σημάδιουρητικόςέκτασηαπόφραξη ή ως δείκτης άλλων ανωμαλιών, όπως ο νεφρικός διπλασιασμός ή η VUR, που δεν μπορούν να εντοπιστούν εύκολα από τις ΗΠΑ κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Επομένως, ο ασθενής προσέρχεται πλέον στον ουρολόγο ή στον παιδονεφρολόγο πριν ακόμη γεννηθεί το μωρό, με πιθανή διάγνωση και όχι σύμπτωμα [19]. Κατά συνέπεια, τα βρέφη που έχουν διαγνωστεί με PNH υποβάλλονται συστηματικά σε μεταγεννητική απεικονιστική αξιολόγηση. Κλασικά, η προγεννητική διάγνωση της υδρονέφρωσης οδηγεί σε μεταγεννητικές έρευνες, συμπεριλαμβανομένης της υπερηχογραφίας, της VCUG και της ισοτοπικής νεφρογραφίας [17, 20]. Η μεταγεννητική έρευνα έχει κύριο στόχο την ανίχνευση βρεφών με βαριάουρητικόςαπόφραξη της οδού και κλινικά σημαντικές συγγενείς ανωμαλίες του νεφρού και του ουροποιητικού συστήματος (CAKUT) μεταξύ του ετερογενούς κόσμου των ασθενών. Οι τεχνικές απεικόνισης συμβάλλουν σαφώς σε αυτόν τον σκοπό. Ωστόσο, ορισμένες από αυτές τις εξετάσεις είναι επεμβατικές και πολύ ακριβές. Επιπλέον, μερικές φορές οι απεικονιστικές τεχνικές δεν επαρκούν για τον ακριβή προσδιορισμό της ένδειξης της χειρουργικής προσέγγισης καθώς και για τον προσδιορισμό της πρόγνωσης [21].

Οι βιοδείκτες έχουν γίνει πρόσφατα το επίκεντρο της κλινικής έρευνας ως δυνητικά χρήσιμα διαγνωστικά εργαλεία σε παιδιατρικές ουρολογικές παθήσεις [22]. Οι βιοδείκτες είναι οποιεσδήποτε δοκιμές που βοηθούν στη διάκριση μεταξύ δύο ή περισσότερων βιολογικών καταστάσεων και καθοδηγούν την περαιτέρω λήψη κλινικών αποφάσεων [23]. Από αυτή την άποψη, οι Muller et al. έχουν αναφέρει ότι η ss{3}}μικροσφαιρίνη ορού του εμβρύου και η κυστατίνη C είναι καλοί δείκτες για τη μεταγεννητική νεφρική λειτουργία σε αμφοτερόπλευρη νεφρική υποπλασία και δυσπλασία [24]. Πιο πρόσφατα, οι Mersobian et al. [25] αναζήτησε συγκεκριμένες πρωτεΐνες που τροποποιήθηκαν στο UPJO απόουρητικόςανάλυση πρωτεώματος και βρήκε μια στατιστικά σημαντική διαφορά στην έκφραση ενός αριθμού τωνουρητικόςπρωτεϊνών και πολυπεπτιδίων μεταξύ ασθενών με UPJO και μαρτύρων. Αυτές οι διαφορές παρέμειναν κατά την παρουσίαση και στο πέρασμα του χρόνου, αν και το προφίλ των υποψηφίων βιοδεικτών διέφερε ανάλογα με την ηλικία του ασθενούς. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για τον εντοπισμό, μεταξύ αυτής της ομάδας πρωτεϊνών και πολυπεπτιδίων, ποιος πιθανός βιοδείκτης μπορεί να βοηθήσει στη λήψη κλινικών αποφάσεων [25]. Για παράδειγμα, προκαταρκτικές έρευνες που εξετάζουν τις συγκεντρώσεις στα ούρα του μετασχηματιστικού αυξητικού παράγοντα-βήτα (TGF-) έχουν προτείνει ότι αυτή η κυτοκίνη μπορεί να είναι χρήσιμη στην ανίχνευσηουρητικόςέκτασηαπόφραξη και κλινικά σχετικήουρητικόςέκτασηανωμαλίες μεταξύ του ετερογενούς κόσμου των ασθενών [26].

Η αποφρακτική νεφροπάθεια δεν είναι ένα απλό αποτέλεσμα μηχανικής βλάβης στη ροή των ούρων, αλλά ένα σύνθετο σύνδρομο που οδηγεί σε αλλοιώσεις τόσο της σπειραματικής αιμοδυναμικής όσο και της σωληναριακής λειτουργίας που προκαλούνται από την αλληλεπίδραση ποικίλων αγγειοδραστικών παραγόντων και κυτοκινών που ενεργοποιούνται ως απόκριση στην απόφραξη. Οι κυτοκίνες παίζουν ρόλο στην ανάπτυξη και εξέλιξη των ινωτικών και σκληρωτικών αλλαγών στο αποφρακωμένονεφρό[27]. Ένας μεγάλος αριθμός παραγόντων μπορεί να προκαλέσει απόπτωση, αρκετοί από τους οποίους μπορεί να σχετίζονται με αποφρακτικές νεφροπάθειες, όπως η υποξία, η ισχαιμία, οι κυτοκίνες, οι αυξητικοί παράγοντες, η αγγειοτασίνη ΙΙ, η ενδοθηλίνη-1, η θρομβοξάνη, οι προσταγλανδίνες και η μηχανική διάταση [28- 30]. Ωστόσο, πρέπει να επισημανθεί ότι οι βιοχημικοί, κυτταρικοί και μοριακοί μηχανισμοί των αποφρακτικών ουροπαθειών είναι ακόμη σε μεγάλο βαθμό άγνωστοι [28, 31]. Η κατανόηση αυτής της διαδικασίας σίγουρα θα βοηθήσει στη διαχείριση της εμβρυϊκής υδρονέφρωσης και στην ανίχνευση ασθενών υψηλού κινδύνου γιαχρόνιοςνεφρό νόσος(ΧΝΝ). Από αυτή την άποψη, πρόσφατες μελέτες προτείνουν ένα ρόλο για τις κυτοκίνες και τις χημειοκίνες στην παθοφυσιολογία της εμβρυϊκής υδρονέφρωσης [28, 31, 32]. Πράγματι, πιστεύουμε ότι η αξιολόγηση αυτών των φλεγμονωδών μεσολαβητών μπορεί να βοηθήσει στη διαχείριση του CAKUT. Ο στόχος αυτής της εργασίας είναι να αναθεωρήσει τις γενικές πτυχές των κυτοκινών και τη σχέση μεταξύ κυτοκινών, CAKUT και ΧΝΝ(χρόνιοςνεφρόνόσος)με τη συμπερίληψη πειραματικών και κλινικών μελετών. Για το σκοπό αυτό, αναζητήσαμε άρθρα στο PubMed και στο Scopus χρησιμοποιώντας τον συνδυασμό των λέξεων: "UPJO", "VUR" ή "CAKUT" και "χημοκίνες" ή "κυτοκίνες". Μετά από αυτό το πρώτο βήμα, επιλέξαμε τις εργασίες που αξιολόγησαν τις κυτοκίνες ως πιθανούς δείκτες της κλινικής πορείας,ουρητικόςέκτασηαπόφραξη και/ή ΧΝΝ σε παιδιατρικούς ασθενείς. Με αυτόν τον τρόπο, έχουμε συνθέσει τη λίστα των εργασιών που παρουσιάζονται σε αυτήν την ανασκόπηση.

Cistancheμπορεί να θεραπεύσειχρόνια νεφρική νόσος

2. Κυτοκίνες: Γενικές Έννοιες και Χαρακτηριστικά

Οι κυτοκίνες είναι περιττές εκκρινόμενες πρωτεΐνες με λειτουργίες ανάπτυξης, διαφοροποίησης και ενεργοποίησης που ρυθμίζουν και καθορίζουν τη φύση των ανοσολογικών αποκρίσεων και ελέγχουν τη διακίνηση των ανοσοκυττάρων και την κυτταρική διάταξη των οργάνων του ανοσοποιητικού. Αυτοί οι μεσολαβητές εμπλέκονται σχεδόν σε κάθε πτυχή της ανοσίας και της φλεγμονής, συμπεριλαμβανομένης της έμφυτης ανοσίας, της παρουσίασης αντιγόνου, της διαφοροποίησης του μυελού των οστών, της κυτταρικής στρατολόγησης και ενεργοποίησης και της έκφρασης μορίου προσκόλλησης. Ένας καταρράκτης αποκρίσεων ενεργοποιείται ως απόκριση στις κυτοκίνες και απαιτούνται αρκετές κυτοκίνες που δρουν μαζί για να εκφράσουν τη βέλτιστη λειτουργία τους. Πολλές κυτοκίνες έχουν προφλεγμονώδεις ιδιότητες όπως η ιντερλευκίνη-6 (IL-6) και ο παράγοντας νέκρωσης όγκου-άλφα (TNF- ), ενώ άλλες ρυθμίζουν την ιντερλευκίνη που μοιάζει με φλεγμονώδη απόκριση-10 (IL{{{{ 6}}) και μετασχηματιστικός αυξητικός παράγοντας-βήτα (TGF-𝛽) [33].

Οι χημειοκίνες αποτελούν μια μεγάλη οικογένεια κυτοκινών χαμηλού μοριακού βάρους των οποίων η κύρια δράση είναι η στρατολόγηση και η ενεργοποίηση υποομάδων λευκοκυττάρων σε διάφορα μοντέλα φλεγμονής - η λέξη "χημειοκίνη" είναι μια συστολή των όρων "χημειοελκτικό" και "κυτοκίνη" [34]. Τα σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα μπορεί να είναι μια πλούσια πηγή φλεγμονωδών χημειοκινών, συμπεριλαμβανομένων των ρυθμιζόμενων κατά την ενεργοποίηση, της φυσιολογικής Τ που εκφράζεται και εκκρίνεται (CCL5/RANTES), της χημειοτακτικής πρωτεΐνης μονοκυττάρων-1 (CCL2/MCP-1), της φλεγμονώδους πρωτεΐνης των μακροφάγων 1 άλφα (CCL3/MIP-1𝛼), CX3CL1/φρακταλκίνη και ιντερλευκίνη-8 (CKCL8/IL-8) [35]. Τα σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα είναι επίσης στόχοι για χημειοκίνες, καθώς αυτά τα κύτταρα ανταποκρίνονται στη διέγερση CCL2/MCP1 απελευθερώνοντας IL-6 και μόριο ενδοκυτταρικής προσκόλλησης-1 [36]. Το αγγελιοφόρο RNA για τους υποδοχείς χημειοκίνης μπορεί επίσης να ανιχνευθεί σε ποδοκύτταρα και σπειράματα [34].

3. Κυτοκίνες σε νεφρικές παθήσεις που σχετίζονται με το CAKUT

Ένας αριθμός μελετών έχει δείξει τη σχέση μεταξύ νεφρικών παθήσεων και παραγωγής κυτοκινών [28, 34, 37-40]. Πράγματι, η μέτρηση τουουρητικός, τα επίπεδα των κυτοκινών στο πλάσμα και στους νεφρικούς ιστούς έχουν χρησιμοποιηθεί για την παρακολούθηση και τη διάγνωση διαφόρων ουρολογικών καινεφρόασθένειες[34, 40, 41]. Σε αυτήν την ενότητα, αναφέραμε μελέτες που συσχετίζουν τις κυτοκίνες με σχετικές κλινικές συνέπειες του CAKUT, όπως η οξεία πυελονεφρίτιδα,ουρητικόςέκτασηαπόφραξη και νεφρικές ουλές.

Η οξεία πυελονεφρίτιδα παρατηρείται συχνότερα σε παιδιατρικούς ασθενείς με CAKUT που είχε ως αποτέλεσμαουρητικόςέκτασηπαρεμπόδιση. Ωστόσο, οι προγνωστικοί παράγοντες νεφρικής ουλής σε ασθενείς με οξεία πυελονεφρίτιδα παραμένουν άγνωστοι. Από αυτή την άποψη, οι Sheu et al. [38, 39] αξιολόγησαν τον ορό καιουρητικόςεπίπεδα ιντερλευκίνης-1𝛽 (IL-1𝛽), IL-6 και CXCL8/IL-8 σε παιδιά με οξεία πυελονεφρίτιδα. Στην πρώτη μελέτη, αυτοί οι συγγραφείς ανέφεραν ότι τα επίπεδα της IL1-𝛽 μειώθηκαν σημαντικά σε παιδιά με νεφρικές ουλές, υποδεικνύοντας πιθανώς μια προστατευτική λειτουργία για αυτήν την κυτοκίνη [38]. Η IL-1𝛽 συντίθεται κυρίως από κύτταρα της σειράς μονοπύρηνων φαγοκυττάρων, αλλά τα ενδοθηλιακά κύτταρα και τα ουδετερόφιλα παράγουν επίσης αυτή την κυτοκίνη. Η πιο σημαντική βιολογική δραστηριότητα είναι η ικανότητά του να ενεργοποιεί τα Τ λεμφοκύτταρα και να αυξάνει τον πολλαπλασιασμό των Β-κυττάρων αυξάνοντας έτσι τη σύνθεση ανοσοσφαιρίνης [33]. Αυτές οι επιδράσεις μπορεί να ευθύνονται για την προστασία έναντι των νεφρικών ουλών σε ασθενείς με οξεία πυελονεφρίτιδα. Από την άλλη πλευρά, η ίδια ερευνητική ομάδα διαπίστωσε προηγουμένως ότι υπάρχει σημαντική αύξηση των επιπέδων IL{10}} και CXCL8/IL-8 στον ορό και στα ούρα σε παιδιά με οξεία πυελονεφρίτιδα σε σύγκριση με παιδιά με χαμηλότερο ουροποιητικό λοίμωξη του συστήματος [39]. Αυτό το εύρημα υποστηρίζει την υπόθεση ότι η απελευθέρωση της IL-6 και της CXCL8/IL-8 από το ουροποιητικό σύστημα οδηγεί σε συστηματικές αποκρίσεις ξενιστή [39], καθώς η IL-6 είναι μια προφλεγμονώδης κυτοκίνη υπεύθυνη για την πυρεξία και την παραγωγή πρωτεϊνών οξείας φάσης [33], ενώ η CXCL8/IL-8 είναι μια χημειοκίνη υπεύθυνη για τη διήθηση ουδετερόφιλων στο ουροποιητικό σύστημα με σημαντικό ρόλο στην οξεία φλεγμονή [39]. Επιπλέον, οι πολυμορφισμοί των γονιδίων του CXCL8/IL-8 φαίνεται να αυξάνουν την ευαισθησία για οξεία πυελονεφρίτιδα. Για παράδειγμα, η παρουσία του IL-8-251Ένα αλληλόμορφο στον γονότυπο των παιδιών με ουρολοίμωξη χωρίς κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση έχει αυξήσει τον κίνδυνο πυελονεφρίτιδας [42].

Σε σχέση με τις νεφρικές ουλές, το TGF-𝛽 είναι μια ινώδης κυτοκίνη που διεγείρει την εναπόθεση πρωτεϊνών εξωκυτταρικής μήτρας και το σχηματισμό ουλών σενεφρόπαρέγχυμα. Από την άλλη πλευρά, όσον αφορά τη ρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος, ο TGF-𝛽 ασκεί αντιφλεγμονώδη δράση αναστέλλοντας τον πολλαπλασιασμό πολλών διαφορετικών τύπων κυττάρων [33]. Εκτός από τις νεφρικές ουλές, το TGF-𝛽 φαίνεται επίσης να σχετίζεται μεουρητικόςέκτασηπαρεμπόδιση. Από αυτή την άποψη, οι Monga et al. [43] μελέτησαν 17 άνδρες με απόφραξη της εξόδου της ουροδόχου κύστης και 6 άτομα χωρίς απόφραξη και έδειξαν ότι, στα αποφρακτικά άτομα, τα επίπεδα του TGF-𝛽 στα ούρα ήταν σημαντικά υψηλότερα από ό,τι σε άτομα που δεν είχαν απόφραξη.

Το Cistanche μπορεί να θεραπεύσειχρόνια νεφρική νόσος

4. Κυτοκίνες στο CAKUT: Πειραματικές Μελέτες

Ζωικά μοντέλα έχουν χρησιμοποιηθεί συχνά για την κατανόηση των ιστοπαθολογικών αλλαγών, των μηχανισμών και των θεραπευτικών προσεγγίσεων των αποφρακτικών νεφροπαθειών [41, 44-46]. Η πλειοψηφία των αναφερόμενων ζωικών μοντέλων χρησιμοποίησε αρουραίους και ποντίκια, αλλά χρησιμοποιήθηκαν επίσης κουνέλια, χοίροι και πρόβατα [31].

Μοντέλα πειραματικής μεταγεννητικής μονόπλευρης απόφραξης ουρητήρα έχουν αναπτυχθεί σε νεογέννητα νεογνά αρουραίων που συνεχίζουν να παρουσιάζουν ενεργή νεφρογένεση στη μεταγεννητική περίοδο [31]. Μια μερική μονόπλευρη απόφραξη του ουρητήρα δημιουργήθηκε χειρουργικά παγιδεύοντας τον ουρητήρα στον ψοατικό μυ του ζώου, ενώ η πλήρης απόφραξη προκλήθηκε με χειρουργική σύσφιξη και απόφραξη του ουρητήρα [31]. Στους αρουραίους, το μεγαλύτερο μέρος της νεφρογένεσης συμβαίνει εντός 7 έως 10 ημερών μετά τη γέννηση [47, 48]. Ορισμένα μοντέλα έχουν χρησιμοποιήσει ζώα με συγγενείς ουροπάθειες, ενώ άλλα έχουν αξιολογήσει ζώα που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση μετά τη γέννηση [47]. Η πρόκληση απόφραξης του ουρητήρα σε νεογέννητους αρουραίους σαφώς παρεμβαίνει στη συνεχιζόμενη νεφρογένεση και αυτή η διαδικασία συνήθως οδηγεί σε σημαντική νεφρική βλάβη [47].

Αυτό το είδος πειραματικού μοντέλου μιμείται την απόφραξη του ανθρώπινου ουρητήρα στο δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης. Ωστόσο, σημαντική νεφρική βλάβη είναι λιγότερο συχνή στα βρέφη [49]. Τα κύρια χαρακτηριστικά που βρίσκονται στα αποφρακτικά μοντέλα είναι η απόπτωση των σωληναριακών κυττάρων, ο μετασχηματισμός των μεσεγχυματικών μυοκυττάρων, η μειωμένη σπειραματική κληρονομιά και η σπειραματική βλάβη [28, 48, 50]. Η κατανόηση των παθοφυσιολογικών μηχανισμών και των μοριακών γεγονότων είναι σημαντική για τον καθορισμό της στιγμής της παρέμβασης [31]. Το Σχήμα 1 δείχνει τους κύριους μηχανισμούς που εμπλέκονται σε μοντέλα αποφρακτικών ουροπαθειών.

Εμποδίστηκενεφράπαρουσίασε αύξηση της δραστηριότητας της αγγειοτενσίνης II, η οποία, με τη σειρά της, μειώνει το νεφρικό αίμα και προκαλεί ισχαιμία και διακοπή της νεφρικής ανάπτυξης. Αν και η νεφρική ροή αίματος συνήθως κανονικοποιείται 6 εβδομάδες μετά την ανακούφιση της προσωρινής απόφραξης, η νεφρική ανάπτυξη παραμένει αλλοιωμένη, υποδηλώνοντας ότι άλλοι παράγοντες είναι υπεύθυνοι για την εξασθένηση της ανάπτυξης [47] όπως η μείωση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, η αύξηση της κυτταρικής απόπτωσης και η εξέλιξη της διάμεση ίνωση [48].

Οι Chevalier et al. [48] ​​μελέτησαν νεογνούς αρουραίους που υποβλήθηκαν σε μονόπλευρη απόφραξη ουρητήρα ή ψευδή επέμβαση σε ηλικία μίας ημέρας, με ανακούφιση πέντε ημέρες αργότερα. Σε επιπλέον ομάδες νεογνών αρουραίων, η επέμβαση ήταν στις 14 ημέρες, με ανακούφιση στις 19 ημέρες [48]. Τρεις μήνες μετά την ανακούφιση της μονόπλευρης απόφραξης του ουρητήρα κατά τις ημέρες 14 έως 19, η νεφρική ανάπτυξη μειώθηκε κατά 50 τοις εκατό, σε σύγκριση με μείωση 30 τοις εκατό μετά την ανακούφιση της μονόπλευρης απόφραξης του ουρητήρα κατά τις ημέρες 1 έως 5. Ο αριθμός των σπειραμάτων μειώθηκε κατά περίπου 50 τοις εκατό ανεξάρτητα από το χρόνο της απόφραξης, αλλά το σπειραματικό μέγεθος μειώθηκε μόνο σε αρουραίους με ετερόπλευρη απόφραξη του ουρητήρα από τις ημέρες 14 έως 19 [48]. Αυτή η μελέτη δείχνει ότι, στην αμέσως επόμενη περίοδο της νεφρογένεσης, ηνεφρόείναι ιδιαίτερα επιρρεπής σε μακροχρόνιο τραυματισμό από προσωρινή μονόπλευρη απόφραξη. Αυτό υποδηλώνει ότι μια καθυστέρηση στην ανακούφιση σημαντικής απόφραξης του ουρητήρα θα πρέπει να αποφεύγεται εάν διαγνωστεί στην περιγεννητική ή νεογνική περίοδο [48]. Η ίδια ομάδα αξιολόγησε επίσης νεογνούς αρουραίους που υποβλήθηκαν σε μονόπλευρη απόφραξη του ουρητήρα σε ηλικία μίας ημέρας, η απόφραξη των οποίων απελευθερώθηκε την 1η, 2η, 3η ή 5η ημέρα μετά την επέμβαση [51]. Η ανάπτυξη των εμποδισμένωννεφρόμειώθηκε γραμμικά ανάλογα με τη διάρκεια της απόφραξης του ουρητήρα, ενώ ο ετερόπλευρος νεφρός ανέπτυξε αντισταθμιστική υπερτροφία [51]. Πράγματι, η ετερόπλευρη νεφρική υπερτροφία θα πρέπει να θεωρείται ως σημαντικό σημάδι προχωρημένης αποφρακτικής ουροπάθειας [52]. Συνοπτικά, αυτά τα ζωικά μοντέλα αποκαλύπτουν ότι η νεφρική ανάπτυξη και λειτουργία είναι μειωμένες ανάλογα με τη σοβαρότητα και τη διάρκεια της απόφραξης.

Οι μικροσκοπικές αλλοιώσεις των αποφραγμένωννεφράείναι, αρχικά, αυξημένη σωληναριακή διάμετρος δευτερογενώς στον πολλαπλασιασμό και τη διαστολή των σωληνοειδών κυττάρων. Στη συνέχεια ξεκινά η απόπτωση των σωληναριακών κυττάρων που ακολουθείται από την απόπτωση του ενδιάμεσου διαμερίσματος [53]. Υπάρχει μια σταδιακή, αλλά συνεχής, απόπτωση και

πολλαπλασιασμός ινοβλαστών και φλεγμονωδών κυττάρων [53, 54]. Η απόπτωση των σωληνοειδών κυττάρων συμβάλλει στη δυσλειτουργία της νεφρικής ανάπτυξης [53], ενώ ο πολλαπλασιασμός των διάμεσων ινοβλαστών με μετασχηματισμό μυοϊνοβλαστών οδηγεί σε υπερβολική εναπόθεση της εξωκυτταρικής μήτρας και νεφρική ίνωση [50]. Η φαινοτυπική μετάβαση των εγκατεστημένων νεφρικών σωληναριακών κυττάρων, των ενδοθηλιακών κυττάρων και των περικυττάρων έχει επίσης εμπλακεί σε αυτή τη διαδικασία.

Μια ποικιλία ενδονεφρικών παραγόντων οδηγεί σε προοδευτική διάμεση ίνωση, συμπεριλαμβανομένων αυξητικών παραγόντων και κυτοκινών, όπως η αγγειοτενσίνη II, το MCP{0}}, το TGF- και τα μόρια προσκόλλησης, τα οποία παράγονται από τον υδρονεφρωτικό νεφρό [28]. Η αλλοιωμένη νεφρική έκφραση των αυξητικών παραγόντων και των κυτοκινών ρυθμίζει τον κυτταρικό θάνατο με απόπτωση ή φαινοτυπική μετάβαση σπειραματικών, σωληναριακών και αγγειακών κυττάρων. Οι μεσολαβητές της κυτταρικής βλάβης περιλαμβάνουν την υποξία, την ισχαιμία και τα αντιδραστικά είδη οξυγόνου, ενώ οι ινοβλάστες υφίστανται μετασχηματισμό μυοϊνοβλαστών με αυξημένη εναπόθεση εξωκυτταρικής μήτρας. Από την άλλη πλευρά, έχει εντοπιστεί ένας αριθμός ενδογενών αντιϊνωτικών αντιρυθμιστικών μορίων, ανοίγοντας τη δυνατότητα ενίσχυσης τηςνεφράδικές σας άμυνες έναντι της προοδευτικής ίνωσης [28, 55].

Κυτοκίνες ως TGF-𝛽 και TNF-𝛼 και χημειοκίνες όπως CCL2/MCP-1, CCL5/RANTES, φλεγμονώδης πρωτεΐνη μακροφάγου-2 (MIP-2) και πρωτεΐνη επαγόμενη από ιντερφερόνη ( IP-10) έχουν αξιολογηθεί σε πειραματική υδρονέφρωση [27, 28, 31, 32].

Το TGF-𝛽 εμπλέκεται σε μεγάλο βαθμό στη σωληναρισιακή διάμεση ίνωση. Αυτή η κυτοκίνη αυξάνει τη σύνθεση της μήτρας, την εναπόθεση κολλαγόνου και η σωληναριακή απόπτωση ρυθμίζει προς τα πάνω την προσκόλληση ιντεγκρίνης-μήτρας και αναστέλλει την αποικοδόμηση της μήτρας [32, 45, 56]. Τα μόνιμα νεφρικά σωληναριακά κύτταρα και τα διάμεση κύτταρα μπορεί να είναι υπεύθυνα για την παραγωγή TGF-𝛽. Ωστόσο, τα διάμεση ινοβλαστικά κύτταρα φαίνεται να είναι η κύρια πηγή του TGF-𝛽 κατά τη διαδικασία της διάμεσης ίνωσης [57]. Από αυτή την άποψη, οι Mizuno et al. [58] διαπίστωσε ότι η αυξημένη έκφραση του TGF-𝛽 συσχετίστηκε με ινωτικές αλλαγές των ενδιάμεσων περιοχών σενεφράποντικών που υποβλήθηκαν σε μονόπλευρη απόφραξη του ουρητήρα. Κατά συνέπεια, οι Seseke et al. [50] ανίχνευσε επίσης τη συσχέτιση μεταξύ της διάμεσης ίνωσης και της αυξημένης νεφρικής έκφρασης του TGF-𝛽 mRNA σε ένα συγγενές στέλεχος αρουραίων με συγγενή υδρονέφρωση. Επιπλέον, οι Zhou et al. [52] ανέφερε μια αξιοσημείωτη αύξηση του επιπέδου του νεφρικού TGF-𝛽 παράλληλα με τις ινωτικές αλλαγές της συγγενούς και χειρουργικής απόφραξης του ουρητήρα σε αρουραίους. Πράγματι, η έκφραση του TGF-𝛽 αυξήθηκε σημαντικά μετά την ολοκλήρωση της νεφρογένεσης [47].

Το Cistanche μπορεί να θεραπεύσειχρόνια νεφρική νόσος

Ο ρόλος του TGF-𝛽 στις αποφρακτικές νεφροπάθειες αποδείχθηκε επίσης και σε άλλα ζωικά είδη. Οι Seremetis και Maizels [56] μελέτησαν νεογνά κουνελιών που υποβλήθηκαν σε μερική στένωση του αριστερού ουρητήρα και ανθρώπινα δείγματα νεφρικής πυέλου και ουρητήρα που προέρχονται από περιπτώσεις μεμονωμένης νεφρικής απόφραξης που αντιμετωπίστηκαν με πυελοπλαστική και νεφρεκτομή ή μεμονωμένης κυστεοουρητηρικής παλινδρόμησης που αντιμετωπίστηκε με επανεμφύτευση ουρητήρα. Αυτοί οι συγγραφείς έχουν ανιχνεύσει σημαντικά υψηλότερη έκφραση του TGF-𝛽 mRNA στην αποφραχθείσα λεκάνη από ότι σε μη αποφραχθείσες. Αυτή η αύξηση στην έκφραση του mRNA του TGF-𝛽 συσχετίστηκε με μυϊκή υπερτροφία και αυξημένη εναπόθεση κολλαγόνου, αντιπροσωπεύοντας και τα δύο τη διαδικασία αναδιαμόρφωσης της νεφρικής πυέλου ως απόκριση στην απόφραξη. Το χαμηλότερο επίπεδο έκφρασης mRNA του TGF-𝛽 μπορεί να είναι σημάδι μικρότερης αναδιαμόρφωσης λόγω μιας σταθερής κατάστασης απόφραξης. Η έκφραση του TGF-𝛽 mRNA αναδεικνύεται ως καλός προγνωστικός παράγοντας πρώιμης απόφραξης [56].

Οι μοριακές οδοί για τα αποτελέσματα που προκαλούνται από τον υποδοχέα TGF-𝛽 αξιολογήθηκαν επίσης σε πειραματική υδρονέφρωση [31]. Σε αυτό το πλαίσιο, το Smad 3 είναι μια πρωτεΐνη υπεύθυνη για τη σηματοδότηση κατάντη των υποδοχέων TGF-𝛽 [59]. Sato et al. [60] έχουν μελετήσει ποντίκια με γενετική διαγραφή του Smad3 και των άγριων μαρτύρων. Ο δεξιός εγγύς ουρητήρας εκτέθηκε και απολινώθηκε διπλά σε ηλικία 6-8 εβδομάδων. Απουσία του Smad3, ο σχηματισμός ινοβλαστών μπλοκαρίστηκε, υποδεικνύοντας σαφώς μια σύνδεση μεταξύ της ίνωσης και του TGF-𝛽 σε αποφρακτικές ουροπάθειες [60]. Κατά την άποψή μας, τα ζωικά μοντέλα του CAKUT υποστηρίζουν το ρόλο του TGF-𝛽 ως δυνητικού βιοδείκτη γιαουρητικόςέκτασηπαρεμπόδιση. Πιστεύουμε επίσης ότι πρέπει να γίνουν μεταφραστικές μελέτες προκειμένου να διαπιστωθεί ο ρόλος του TGF-𝛽 στην παθογένεση του ανθρώπινου CAKUT και να αναζητηθούν εναλλακτικοί φαρμακολογικοί στόχοι αναστέλλοντας αυτήν την κυτοκίνη.

Ο TNF-𝛼 μπορεί να παίξει ρόλο στην έναρξη της σωληναριδικής διάμεσης βλάβης στο αποφρακωμένονεφρά[28]. Ο TNF-𝛼 διεγείρει την παραγωγή χημειοτακτικών παραγόντων από τα μόνιμα κύτταρα και ρυθμίζει προς τα πάνω το CCL2/MCP-1 στα ανθρώπινα μεσαγγειακά κύτταρα [28]. Η αύξηση του TNF-𝛼 στα πρώιμα στάδια της απόφραξης διεγείρει την παραγωγή χημειοελκτικών για τα μονοκύτταρα, τα οποία με τη σειρά τους συμβάλλουν στη διήθηση λευκοκυττάρων σε αποφρακτικάνεφρά[28]. Missouri et al. [61] έχουν μελετήσει την έκφραση του TNF-𝛼 mRNA σε αρουραίους που υποβάλλονται σε προοδευτικούς βαθμούς απόφραξης του αριστερού ουρητήρα. Η έκφραση του TNF-𝛼 του mRNA του νεφρικού φλοιού και η παραγωγή πρωτεΐνης έφθασαν στο μέγιστο στις 3 ημέρες απόφραξης του ουρητήρα. Η παραγωγή TNF-𝛼, εντοπισμένη κυρίως στα κύτταρα του φλοιού των νεφρών, δεν συσχετίστηκε με σημαντική διήθηση φλεγμονωδών κυττάρων [61]. Πράγματι, ο TNF- 𝛼 μπορεί να συμμετάσχει στην έναρξη της σωληναριδικής διάμεσης βλάβης στο αποφρακωμένονεφρόρυθμίζοντας προς τα πάνω τα χημειοελκτικά για τα μονοκύτταρα και με την παραγωγή λευκοκυττάρων διήθησης [32]. Τα δεδομένα για την αξιολόγηση του TNF-𝛼 εξακολουθούν να είναι πολύ περιορισμένα. Ωστόσο, λαμβάνοντας υπόψη ότι ο TNF-𝛼 έχει προφλεγμονώδεις ιδιότητες, φαίνεται λογικό να διερευνηθεί ο ρόλος αυτής της κυτοκίνης στις οδούς που συνδέουν τις σωληναρισιακές βλάβες με τη ΧΝΝ(χρόνιοςνεφρόνόσος).

Σε σχέση με τις χημειοκίνες, οι Vielhauer et al. [62] βρήκε αυξημένη έκφραση των χημειοκινών CC, CCL2/MCP-1 και CCL5/RANTES, σε θέσεις προοδευτικής σωληναριδικής βλάβης στο μοντέλο αποφρακτικής νεφροπάθειας ποντικού. Παρατηρήθηκε επίσης μια διάμεση διήθηση μακροφάγων και Τ λεμφοκυττάρων, τα οποία εξέφραζαν διαφορικά τους υποδοχείς CCR2. Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι τα CCR2- και τα CCR5-θετικά μονοκύτταρα και τα CCR5-θετικά λεμφοκύτταρα έλκονται από τοπικά απελευθερωμένο CCL2/MCP-1 και CCL5/RANTES, με αποτέλεσμα χρόνια διάμεση φλεγμονή [62]. Πράγματι, το CCL2/MCP-1 είναι μια φλεγμονώδης χημειοκίνη που προσελκύει και ενεργοποιεί μονοκύτταρα, Τ κύτταρα και φυσικά κύτταρα φονείς [33, 34]. Από αυτή την άποψη, οι Stephan et al. [49] προκάλεσε μερική ή πλήρη απόφραξη του ουρητήρα σε αρουραίους Wistar ηλικίας 28- μιας ημέρας. Αυτοί οι συγγραφείς βρήκαν ότι η έκφραση mRNA για CCL2/MCP-1 ήταν μέτρια αυξημένη στη μερική απόφραξη του ουρητήρα, ενώνεφράχωρίς σημαντική ζημιά δεν παρουσίασε καμία ανοδική ρύθμιση [49]. Η μελέτη χαρακτηρίζει την έκφραση mRNA του MCP-1 ως προγνωστικό δείκτη μερικής απόφραξης του ουρητήρα [49]. Από την άλλη, οι Crisman et al. [63] ανίχνευσε την έκφραση των CCL2/MCP-1, CCL5/RANTES και IP-10 σε 1 ημέρα μονόπλευρης απόφραξης ουρητήρα σε ποντικούς και, στις 7 ημέρες, το RANTES έγινε η πιο άφθονη χημειοκίνη σε το εμπόδιονεφρό[63]. Ως εκ τούτου, χρειάζονται ακόμη περισσότερες μελέτες για να καθοριστεί με σαφήνεια ο ρόλος των CC χημειοκινών στις αποφρακτικές ουροπάθειες.

Άλλες κυτοκίνες είχαν επίσης συσχετιστεί με πειραματικά μοντέλα CAKUT. Για παράδειγμα, το 75 τοις εκατό των διαγονιδιακών ζώων με υπερέκφραση της IL-9 ανέπτυξαν συγγενή υδρονέφρωση και η μεταβολή εξαρτιόταν από την παρουσία της IL-4 και της IL-13 [64]. Επιπλέον, ο Madsen [65] βρήκε σημαντικά χαμηλότερα επίπεδα IL{-10 στο νεφρικό παρέγχυμα και στα ούρα των ζώων με οξεία μονόπλευρη απόφραξη, ενώ τα νεφρικά επίπεδα IL-1𝛽, IL-6 και TNF -𝛼αυξήθηκαν σε ψευδοχειρουργημένα ζώα.

Η μελέτη των κυτοκινών στην υδρονέφρωση μπορεί να προσφέρει νέες γνώσεις για τη θεραπεία ή νέους τρόπους για να αμβλύνεται η νεφρική βλάβη σε αποφρακτικές ουροπάθειες. Για παράδειγμα, ζώα με απόφραξη του δεξιού ουρητήρα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σπιρονολακτόνη εμφάνισαν λιγότερη ίνωση από την ομάδα ελέγχου [46]. Δεδομένου ότι η αγγειοτενσίνη ΙΙ συμβάλλει τουλάχιστον εν μέρει στην αυξημένη έκφραση του TNF-𝛼mRNA στο αποφραγμένονεφρά[28], η χρήση αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης αναδεικνύεται ως ένας αποτελεσματικός τρόπος για την πρόληψη της νεφρικής ίνωσης [44]. Η χρήση στατινών προέκυψε επίσης ως πιθανή θεραπεία. Από αυτή την άποψη, η χορήγηση ατορβαστατίνης βελτίωσε την ιστική βλάβη των αποφρακτικών ουρητήρων σε ένα πειραματικό μοντέλο [66]. Η έκφραση του TGF-𝛽1 και των προφλεγμονωδών κυτοκινών IL-1𝛽, IL-6 και TNF-𝛼 μειώθηκε μετά τη θεραπεία με ατορβαστατίνη [66]. Μια άλλη ορθολογική προσέγγιση για την αμβλεία νεφρική ίνωση είναι η παρεμπόδιση των επιδράσεων των αυξητικών παραγόντων. Από αυτή την άποψη, οι Isaka et al. [57] έδειξε ότι η διάμεση ίνωση θα μπορούσε να αποκλειστεί από τα αντινοηματικά ολιγοδεοξυνουκλεοτίδια TGF-𝛽1.

Επιπλέον, η τροποποίηση του μονοξειδίου του αζώτου, του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGF) και του αυξητικού παράγοντα ηπατοκυττάρων φαίνεται να είναι μια καλή στρατηγική για τη θεραπεία της αποφρακτικής νεφροπάθειας στο μέλλον [55, 58, 67]. Συνοπτικά, υπάρχουν πολύ λίγες μελέτες σχετικά με τον ρόλο των ανοσολογικών δεικτών ως θεραπευτικών στόχων στο πειραματικό CAKUT. Ωστόσο, η αναστολή των προφλεγμονωδών και ινογονικών κυτοκινών φαίνεται να είναι μια λογική στρατηγική για τη διατήρηση της νεφρικής λειτουργίας.

5. Κυτοκίνες στο CAKUT: Κλινικές Μελέτες

Πρέπει να σημειωθεί ότι ελάχιστα δεδομένα σχετικά με τον ρόλο των κυτοκινών στο CAKUT δόθηκαν από κλινικές μελέτες και η πλειονότητα αυτών αξιολόγησε την απόφραξη της ουρητηροπυελικής συμβολής (UPJO) και την κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση (VUR).

5.1. Απόφραξη ουρητηροπυελικής συμβολής.

Το UPJO είναι η πιο κοινή αιτία σοβαρής υδρονέφρωσης στα παιδιά [68]. Το UPJO είναι μονόπλευρο στο 90 τοις εκατό των περιπτώσεων και μπορεί να οφείλεται σε ενδογενή στένωση στη συμβολή μεταξύ του ουρητήρα και της νεφρικής πυέλου ή σε εξωτερική συμπίεση από μια βοηθητική αρτηρία του κάτω πόλου τουνεφρό[21]. Οι βαθμοί υδρονέφρωσης ποικίλλουν μεταξύ των ασθενών με UPJO. Οι ιστολογικές αλλαγές μπορεί να ποικίλλουν από την απουσία ανωμαλιών έως τη νεφρική δυσπλασία με σπειραματοσκλήρωση και εκτεταμένη διάμεση ίνωση και σωληναριακή ατροφία [69]. Η περιοχή UPJO είναι σταθερά φλεγμονώδης και έχει διάφορους βαθμούς ίνωσης και μυϊκής υπερτροφίας [69].

Postnatal differentiation between obstructive and nonobstructive hydronephrosis is quite difficult. Several studies have been made on patients with UPJO in order to find out noninvasive biomarkers to allow the diagnosis and treatment of these patients. In this regard, cytokines and growth factors have been studied in UPJO [41]. The most relevant results were obtained with MCP-1, EGF, and TGF-/span>

Τα υγιή παιδιά παρουσίασαν υψηλή έκφραση του EGF mRNA στον νεφρικό ιστό, ενώ το CCL2/MCP-1 mRNA ήταν κανονικά μη ανιχνεύσιμο. Από την άλλη πλευρά, σε ασθενείς με UPJO, η έκφραση του γονιδίου CCL2/MCP-1 ήταν εντυπωσιακά αυξημένη σε σωληναρισμοδιάμεσο επίπεδο, ενώ η έκφραση του γονιδίου EGF ήταν σημαντικά μειωμένη. Οι διηθήσεις των διάμεσων μονοπύρηνων κυττάρων σε ασθενείς με UPJO συσχετίστηκαν αυστηρά με το βαθμό της σωληναριδικής βλάβης [70, 71]. Αντίστοιχα, τοουρητικόςΟι συγκεντρώσεις του EGF μειώθηκαν σε ασθενείς με UPJO, ενώ τα επίπεδα CCL2/MCP-1 αυξήθηκαν [70, 72]. Μετά τη χειρουργική διόρθωση, υπήρξε σημαντική μείωσηουρητικόςεπίπεδα CCL2/MCP-1 που συνοδεύονται από αξιοσημείωτη αύξηση στη συγκέντρωση EGF. Ως εκ τούτου, αυτές οι δύο κυτοκίνες θα μπορούσαν να είναι χρήσιμες για την παρακολούθηση ασθενών με απόφραξη [70]. Σε μια προοπτική μελέτη, ο Madsen ανέφερε ότιουρητικόςΟι συγκεντρώσεις του EGF και του CCL2/MCP-1 αυξήθηκαν σημαντικά σε προεγχειρητικά δείγματα που συλλέχθηκαν σε ασθενείς με UPJO πριν από τη χειρουργική επέμβαση σε σύγκριση με τα ούρα από υγιή παιδιά [65]. Σε αυτήν την ίδια μελέτη, οι συγκεντρώσεις των CCL2/MCP-1, MIP-1𝛼, IP-10 και RANTES αυξήθηκαν στα ούρα από τα φραγμένανεφρόσε σύγκριση με τα ούρα από τα ετερόπλευρα μη εμπόδιανεφρό[65]. Αυτά τα δείγματα ούρων συλλέχθηκαν κατά τη διάρκεια της χειρουργικής διαδικασίας. Ένα χρόνο μετά την επέμβαση, οι συγκεντρώσεις των EGF, CCL2/MCP-1, MIP-1𝛼, IP-10 και CCL5/RANTES μειώθηκαν σε επίπεδα συγκρίσιμα με υγιείς μάρτυρες [65, 73 ].

Η Taranta-Janusz συνέκρινε περιπτώσεις απόφραξης PNH (που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση) με περιπτώσεις μη χειρουργικής αντιμετώπισης και με υγιή άτομα (ομάδα ελέγχου). Αυτοί οι συγγραφείς βρήκαν ότιουρητικόςΤα επίπεδα CCL2/MCP-1 από τα ούρα με κενά πριν και μετά την επέμβαση και από την προσβεβλημένη λεκάνη ήταν σημαντικά υψηλότερα από τις περιπτώσεις μη χειρουργικής διαχείρισης καθώς και από την ομάδα ελέγχου [74]. Οι συγγραφείς μελέτησαν επίσης το επίπεδο της οστεοποντίνης (OPN) και του CCL5/RANTES σε δείγματα ούρων.ΟυρητικόςΤα επίπεδα της OPN ήταν σημαντικά υψηλότερα σε χειρουργικές περιπτώσεις από ό,τι σε μη χειρουργικά χειρουργικούς ασθενείς [74]. Τα επίπεδα CCL5/RANTES στα ούρα ήταν σημαντικά υψηλότερα σε δείγματα ούρων από προσβεβλημένη λεκάνη που συλλέχθηκαν κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης από ό,τι σε ούρα με κενά πριν από την πυελοπλαστική [74]. Τρεις μήνες μετά την επέμβαση, τα επίπεδα των τριών αυτών βιοδεικτών στα ούρα δεν επέστρεψαν στις τιμές ελέγχου [74].

Palmer et al. [75] έχουν μελετήσει ασθενείς που υποβάλλονται σε πυελοπλαστική (ασθενείς UPJO), επανεμφύτευση ουρητήρα (ασθενείς VUR) ή περιτομή/ορχιοπηξία και έχουν μετρήσειουρητικόςεπίπεδα TGF-𝛽1 που συλλέγονται στην ουροδόχο κύστη και τη λεκάνη. Οι συγκεντρώσεις TGF-𝛽1 ανιχνεύθηκαν σε όλες τις ομάδες χωρίς σημαντικές διαφορές στα δείγματα της ουροδόχου κύστης. Αντίθετα, το επίπεδο αυτής της κυτοκίνης ήταν σημαντικά αυξημένο στη νεφρική πύελο παιδιών με UPJO σε σύγκριση με το επίπεδο που ελήφθη στην κύστη της ομάδας ελέγχου, της ομάδας VUR και των ασθενών με UPJO [75]. Πιο πρόσφατα, οι Furness et al. [76] έχουν μετρήσει τα επίπεδα του TGF-𝛽1 στα ούρα που συλλέγονται στην ουροδόχο κύστη και τη νεφρική πύελο ασθενών με UPJO.Ουρητικόςτα επίπεδα του TGF-𝛽1 σε παιδιά με UPJO ήταν 4- φορές υψηλότερα από ό,τι σε υγιείς μάρτυρες και τα δείγματα που ελήφθησαν στη νεφρική πύελο είχαν 2-πλάσια αύξηση στις συγκεντρώσεις κυτοκίνης σε σύγκριση με δείγματα ουροδόχου κύστης. Επιπρόσθετα, εάν ληφθεί υπόψη ένα σημείο αποκοπής 61 pg/mg κρεατινίνης, λήφθηκε 92 τοις εκατό ευαισθησίας για τη μέτρηση του TGF-𝛽1 στην ουροδόχο κύστη [76]. Το κύριο μέλημα αυτής της μελέτης ήταν η έλλειψη συσχέτισης με ασθενείς με διατατική μη αποφρακτική ουροπάθεια με συντηρητική αντιμετώπιση. Σε μια μελέτη περίπτωσης ελέγχου όπου 19 ασθενείς υποβλήθηκαν σε πυελοπλαστική, οι Sager et al. διαπίστωσε ότι όταν τα επίπεδα του TGF-𝛽1 ήταν πάνω από 39,75 pg/mL, οι ασθενείς έχουν 4,{17}}πλάσιο σχετικό κίνδυνο να έχουν αποφρακτική υδρονέφρωση σε σύγκριση με επίπεδα κάτω από 39,75 pg/mL [77].

Οι El-Sherbiny et αϊ. [78] έχουν συγκρίνειουρητικόςΕπίπεδα TGF- 𝛽 μεταξύ αποφραγμένων και μη αποφραγμένων ασθενών με υδρονέφρωση βαθμού 3. Σε ασθενείς με απόφραξη,ουρητικόςΟι συγκεντρώσεις του TGF-𝛽 που μετρήθηκαν στη νεφρική πύελο ήταν 4- φορές υψηλότερες από τις μετρήσεις στην ουροδόχο κύστη, οι οποίες, με τη σειρά τους, ήταν 3- φορές υψηλότερες από ό,τι σε δείγματα υγιών μαρτύρων. Υπήρχε επίσης μια τάση μείωσης των επιπέδων TGF-𝛽 κύστης 3 μήνες μετά τη χειρουργική διόρθωση της απόφραξης. Επιπλέον, η μέτρηση των επιπέδων του TGF-𝛽1 στα ούρα είχε 80 τοις εκατό ευαισθησία και 82 τοις εκατό ειδικότητα για την αναγνώριση της απόφραξης [78]. Στο ίδιο νοσοκομείο στην Αίγυπτο, οι Taha et al. [79] έχουν αξιολογήσει 35 παιδιά με UPJO που υποβλήθηκαν σε πυελοπλαστική και είχαν βαθμού 3 ή υψηλότερου βαθμού υδρονέφρωση. Αυτοί οι συγγραφείς έχουν βρει σημαντικά αυξημένα επίπεδα TGF-𝛽 στην ομάδα UPJO σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες. Η παρουσία υψηλών βασικών τιμώνουρητικόςΤα επίπεδα του TGF-𝛽 σε μικρότερα παιδιά αύξησαν σημαντικά τη διαγνωστική ακρίβεια αυτής της μέτρησης. Επιπλέον, υπήρξε μείωση της συγκέντρωσης του TGF- 𝛽 1 μήνα μετά την πυελοπλαστική που έφτασε σε στατιστική σημασία 1 χρόνο μετά την επέμβαση [79]. Η διαφορά στα αποτελέσματα που προέκυψαν και στις δύο αιγυπτιακές μελέτες μπορεί να οφείλεται στο χρονικό σημείο των μετρήσεων: 3 έναντι 12 μηνών μετά την πυελοπλαστική.

Οι Zieg et al. ανέφερε ότιουρητικόςΤα επίπεδα του TGF-𝛽1 ήταν σημαντικά υψηλότερα σε ασθενείς με αποφρακτικές ουροπάθειες από ότι σε ασθενείς με μη αποφρακτική υδρονέφρωση και υγιείς μάρτυρες [80]. Μια θετική συσχέτιση μεταξύουρητικόςΤα επίπεδα TGF-𝛽1 και η πρωτεϊνουρία βρέθηκαν σε αποφρακτικές ουροπάθειες [80].

Τα μεγαλύτερα παιδιά έχουν συνήθως χαμηλότεροουρητικόςεπίπεδα TGF-𝛽1 στην κύστη πιθανώς λόγω της μείωσης ή της παραγωγής σε σταθερή κατάσταση αυτής της κυτοκίνης σε μακροχρόνια απόφραξη [76, 78, 79]. Στον Καναδά, οι Almodhen et al. [26] έχουν αξιολογήσει το ρόλο του TGF-𝛽 στη διάγνωση και τη διαχρονική παρακολούθηση μιας ομοιογενούς ομάδας νεογνών με προγεννητική μονόπλευρη υδρονέφρωση. Αυτοί οι συγγραφείς έδειξαν ότι στην ομάδα με συντηρητική διαχείριση η μείωση του βαθμού υδρονέφρωσης με την πάροδο του χρόνου συσχετίστηκε με παρόμοια μείωσηουρητικόςσυγκεντρώσεις TGF-𝛽1 [26]. Αυτό το αποτέλεσμα υποδεικνύει τη χρησιμότητα τουουρητικόςμέτρηση του TGF-𝛽1 για την παρακολούθηση ασθενών με συγγενή υδρονέφρωση. Στην ομάδα που υποβλήθηκε σε χειρουργική θεραπεία,ουρητικόςΟι συγκεντρώσεις του TGF-𝛽1 μειώθηκαν σημαντικά μετά την πυελοπλαστική κατά τη διάρκεια μιας μέσης παρακολούθησης 7 μηνών. Σε σημείο αποκοπής 17 pg/mmol κρεατινίνης, η μέτρηση τουουρητικόςΤο TGF-𝛽1 στους πρώτους 3 μήνες της ζωής είχε 82 τοις εκατό ευαισθησία και 86 τοις εκατό εξειδίκευση στην πρόβλεψη χειρουργικής επέμβασης [26]. Εκτός από τις διαφορετικές μεθοδολογίες και το χρονοδιάγραμμα συλλογής ούρων, το TGF-𝛽1 είναι ο δείκτης που έχει διερευνηθεί περισσότερο και πολλά υποσχόμενος στη διάκριση του αποφρακτικού από το μη αποφρακτικό CAKUT (Πίνακας 1).

5.2. Κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση.

Το VUR είναι μια συγγενής ανωμαλία που αυξάνει τον κίνδυνο επαναλαμβανόμενης πυελονεφρίτιδας και, κατά συνέπεια, μπορεί να οδηγήσει σε νεφρικές ουλές, υπέρταση που προκαλείται από τη ρενίνη και, σε ορισμένες περιπτώσεις, νεφρική ανεπάρκεια [81, 82]. Το VUR είναι μια ετερογενής κατάσταση που μπορεί να είναι πρωτοπαθής ή να σχετίζεται με πολυκυστικήνεφρά, υποπλαστικόνεφράνεφρική αγενεσία και νεφρική ή ουρητηρική εκτοπία.Νεφράμε παλινδρομική νεφροπάθεια έχουν αποσυναρμολογημένα σπειράματα από τα εγγύς σωληνάρια, διάμεση διήθηση με χρόνια φλεγμονώδη κύτταρα και περισπειραματική ίνωση. Το δυσπλαστικό χαρακτηριστικό είναι ένα από τα χαρακτηριστικά της συγγενούς παλινδρομικής νεφροπάθειας. Τα κύρια ευρήματα είναι περιοχές μεσεγχυματικού ιστού που περιέχουν πρωτόγονα σωληνάρια [83].

Βρέθηκαν συσχετίσεις μεταξύ των γονιδιακών πολυμορφισμών των TNF-𝛼, TGF-𝛽 και του VEGF με VUR [92-96]. Μερικοί από αυτούς τους πολυμορφισμούς συσχετίστηκαν επίσης με παλινδρόμηση νεφροπάθειας και προοδευτική νεφρική βλάβη [94, 95]. Hussein et al. έδειξε ότι συγκεκριμένες παραλλαγές στις περιοχές προαγωγέα των γονιδίων που κωδικοποιούν TGF𝛽 (-509T αλληλόμορφο) και VEGF (γονότυπος -406CC) συσχετίστηκαν με αυξημένο κίνδυνο για την ανάπτυξη νεφρικής ουλής [96]. Αυτές οι συσχετίσεις θα μπορούσαν να βοηθήσουν στην κατανόηση των μηχανισμών της νεφροπάθειας παλινδρόμησης και θα μπορούσαν να επιτρέψουν την ανίχνευση ασθενών που διατρέχουν κίνδυνο ΧΝΝ(χρόνιοςνεφρόνόσος).

Τα TNF-𝛼 και TGF-𝛽 είναι άφθονα στα λεία μυϊκά κύτταρα του ουρητήρα ασθενών με VUR [97]. Από την άλλη πλευρά, οι ασθενείς χωρίς VUR έχουν υψηλότερη έκφραση παραγόντων που προωθούν την ανάπτυξη όπως ο αυξητικός παράγοντας ινσουλίνης-1 (IGF-1), ο αυξητικός παράγοντας νεύρων (NGF) και ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (VEGF) από αυτά με VUR [97]. Από αυτή την άποψη, οι Chertin et al. [83] έχουν δείξει ότι η μειωμένη παραγωγή EGF που σχετίζεται με υψηλή έκφραση του CCL2/MCP-1 μπορεί να προκαλέσει υπερπαραγωγή προφλεγμονωδών και προφλεγμονωδών κυτοκινών που πυροδοτούν απόπτωση, οδηγώντας τελικά σε σωληναριακή ατροφία και νεφρική δυσλειτουργία στη νεφροπάθεια παλινδρόμησης [83 ].

Η φλεγμονώδης διαδικασία στη VUR είναι σε εξέλιξη παρά την εμφάνιση ή όχιουρητικόςέκτασηλοίμωξη (UTI). Το υπερυψωμένοουρητικόςεπίπεδο CXCL8/IL-8 σε παιδιά με παλινδρόμηση και χωρίς ουρολοίμωξη μπορεί να συμβάλει στην παλινδρόμηση νεφροπάθειας [84, 87]. Haraoka et al. [84] βρήκαν σημαντική διαφορά μεταξύουρητικόςεπίπεδα IL-8 σε παιδιά με και χωρίς νεφρικές ουλές και σε ασθενείς με και χωρίς VUR. Οι Merrikhi et al. [90] έδειξε επίσης σημαντικά υψηλότερα επίπεδα IL-8 σε ασθενείς με RVU σε σχέση με αυτούς χωρίς RVU. Αυτό το εύρημα υποδηλώνει ότι οι μετρήσεις IL{3}} των ούρων θα μπορούσαν να είναι χρήσιμες για την ανίχνευση ασθενών με VUR με πιο έντονη νεφρική βλάβη και που χρειάζονται αυστηρή παρακολούθηση [84]. Γαλανάκης κ.ά. [87] πρότεινε τη χρήση της IL-8 ως βιοδείκτη για τη διάγνωση της VUR. Μια οριακή συγκέντρωση 5 pg/mol έχει ευαισθησία 88 τοις εκατό και ειδικότητα 69 τοις εκατό [87]. Η ερευνητική μας ομάδα ανέφερε πρόσφατα μια συσχέτιση μεταξύ των υψηλών επιπέδων IL-8/CXCL8 στα ούρα και του μειωμένου ρυθμού σπειραματικής διήθησης σε ασθενείς με CAKUT, υποδηλώνοντας ότι αυτή η χημειοκίνη μπορεί να σχετίζεται με νεφρικές ουλές και ΧΝΝ(χρόνιοςνεφρόνόσος) [98].

Η IL-6 μπορεί επίσης να εμπλέκεται στην παθογένεση της νεφροπάθειας από παλινδρόμηση. Η IL-6 επάγει την ενεργοποίηση και διαφοροποίηση των Β και Τ κυττάρων κατά τη διάρκεια της φλεγμονής [33]. Οι Ninan et al. [85] έχουν εντοπίσει σημαντική ανύψωση τουουρητικόςΕπίπεδα IL-6 σε ασθενείς με VUR. Επιπλέον, οι Wang et al. Οι [86] το βρήκανουρητικόςΗ IL-6 ήταν σημαντικά υψηλότερη σε παιδιά με σοβαρές αμφοτερόπλευρες νεφρικές ουλές σε σχέση με εκείνα με ήπιες ουλές και φυσιολογικούς ελέγχους. Οι Gokce et al. [89] έχουν σχετιζόμενα υψηλά επίπεδα IL-6 στα ούρα με την παρουσία VUR και αυξημένες συγκεντρώσεις IL-8 με νεφρικές ουλές. Όσον αφορά τις μετρήσεις των κυτοκινών στον ορό, οι Jutley et al. [99] ανίχνευσαν σημαντική αύξηση της IL-6 και του TNF-𝛼 σε ασθενείς με νεφροπάθεια παλινδρόμησης σε σύγκριση με αυτούς χωρίς νεφροπάθεια παλινδρόμησης ή με υγιείς μάρτυρες.

Δεδομένου ότι η κύρια ιστολογική αλλοίωση στη νεφροπάθεια παλινδρόμησης είναι η νεφρική ίνωση, Sabasinska et al. [ ˜ 88] έχουν μετρηθείουρητικόςεπίπεδα TGF-𝛽 σε ασθενείς με VUR. Αυτοί οι συγγραφείς βρήκαν ότι οι συγκεντρώσεις του TGF-𝛽 στα ούρα αυξήθηκαν σε υψηλού βαθμού παλινδρόμηση και σε αμφοτερόπλευρες περιπτώσεις [88]. Η ερευνητική μας ομάδα μελέτησε τοουρητικόςσυγκεντρώσεις TGF-, IL-6 και TNF-𝛼 σε τρεις διαφορετικές ομάδες: ιδιοπαθής RPD,ουρητικόςέκτασηανωμαλίες και δυσπλαστικέςνεφρά. Τα επίπεδα TGF- 𝛽 έτειναν να είναι υψηλότερα στο υποπλαστικόνεφρόομάδα σε σύγκριση με την ιδιοπαθή RPD, ενώ πολύ παρόμοιες τιμές για IL-6 και TNF-𝛼 βρέθηκαν σε αυτές τις ομάδες. Αφ 'ετέρου,ουρητικόςτα επίπεδα του TGF-𝛽 ήταν σημαντικά υψηλότερα σε ασθενείς με μειωμένη πρόσληψη διμερκαπτοηλεκτρικού οξέος (DMSA) σε σπινθηρογράφημα με τεχνήτιο-99 m DMSA (AUC 0.67 [95 τοις εκατό CI, 0).56– 0.79]) [100]. Μια τιμή αποκοπής 2 pg/mL για το TGF-𝛽1 έδειξε ευαισθησία 82,8 τοις εκατό [95 τοις εκατό CI, 64,2-94,1] και ειδικότητα 47,9 τοις εκατό [95 τοις εκατό CI, 35,9-60,1] για την αναγνώριση των ασθενών με μειωμένη Πρόσληψη DMSA [100]. Τα ευρήματά μας υποστηρίζουν επίσης τη γενική ιδέα ότι ο TGF-𝛽 παίζει ρόλο στις νεφρικές ινωτικές διεργασίες.

Οι μελέτες σχετικά με τις νεφρικές ουλές και την παθογόνο διαδικασία VUR εξακολουθούν να είναι σπάνιες, καθιστώντας οποιαδήποτε ισχυρή ανάλυση πολύ δύσκολη. Από την άλλη, με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα, θεωρούμε ότι οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες (IL-6 και TNF-𝛼), η χημειοκίνη, CXCL8/IL-8 και η ινώδης κυτοκίνη, TGF- 𝛽 , θα πρέπει να αξιολογούνται εντατικότερα ως πιθανοί βιοδείκτες για νεφρικές ουλές και για την εμφάνιση ΧΝΝ(χρόνιοςνεφρόνόσος)σε παλινδρομική νεφροπάθεια (Πίνακας 2).

6. Συμπερασματικές παρατηρήσεις

Το CAKUT αντιπροσωπεύει ένα μεγάλο κλάσμα της ΧΝΝ(χρόνιοςνεφρόνόσος)στα παιδιά [101]. Οι γενετικοί, φλεγμονώδεις, ινογόνοι, περιβαλλοντικοί και επιγενετικοί παράγοντες που ευθύνονται για αυτές τις βλάβες είναι σε μεγάλο βαθμό άγνωστοι και η προσοχή έχει επικεντρωθεί στην ελαχιστοποίηση της αποφρακτικής νεφρικής βλάβης και στη βελτιστοποίηση των μακροπρόθεσμων αποτελεσμάτων για την αποφυγή ή, τουλάχιστον, την καθυστέρηση της εξέλιξης της ΧΝΝ(χρόνιοςνεφρόνόσος). Η νεφρική απόκριση σεουρητικόςtraΗ απόφραξη ct είναι πολύπλοκη και περιλαμβάνει ένα ευρύ φάσμα αλληλεπιδρώντων μορίων σε πρώιμο χρόνο, με χειρουργικές παρεμβάσεις στη μήτρα που πραγματοποιούνται όταν οι νεφρικές βλάβες ήταν ήδη μη αναστρέψιμες [102].

Νέες διαγνωστικές προσεγγίσεις και εναλλακτικές θεραπείες για το CAKUT είναι σαφώς απαραίτητες. Σε αυτό το πλαίσιο, η έρευνα σε βιοδείκτες έχει αποκτήσει μεγάλη σημασία. Κλινικές και πειραματικές σειρές στοιχείων δεν αφήνουν καμία αμφιβολία για το ρόλο της φλεγμονής στις νεφρικές παθήσεις. Η κατανόηση των επιδράσεων των κυτοκινών στην έναρξη και την εξέλιξη της νεφρικής βλάβης είναι επομένως υψίστης σημασίας, ως νέοι προγνωστικοί δείκτες και ίσως ως εναλλακτικοί θεραπευτικοί στόχοι.

Ως εκ τούτου, οι μετρήσεις ούρων των κυτοκινών φάνηκαν να είναι χρήσιμες στο CAKUT ως προγνωστικοί παράγοντεςουρητικόςέκτασηαπόφραξη και νεφρικές ουλές. Η χημειοκίνη CCL2/MCP-1 και η κυτοκίνη TGF-𝛽 έχουν συσχετιστεί συχνά μεουρητικόςέκτασηαπόφραξη σε ασθενείς με UPJO, ενώ υψηλά επίπεδα IL{0}} και CXCL8/IL-8 στα ούρα βρέθηκαν σε πολλούς ασθενείς με VUR και συσχετίστηκαν με νεφρικές ουλές και με επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας.

Ωστόσο, παρά τις μεγάλες προόδους στις γνώσεις μας σχετικά με τον παθοφυσιολογικό μηχανισμό που συνδέει τις κυτοκίνες με το CAKUT και τη ΧΝΝ(χρόνιοςνεφρόνόσος), μένουν πολλά να διευκρινιστούν.

Το Cistanche μπορεί να θεραπεύσειχρόνια νεφρική νόσοςκριτικές cistanche

Σύγκρουση συμφερόντων

Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν έχουν σύγκρουση συμφερόντων.

Ευχαριστίες

Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε εν μέρει από το CNPq (Conselho Nacional de Desenvolvimento Cient´ıfico e Tecnologico, ´ Βραζιλία) και το Fundac¸ao de Amparo ˜ a Pesquisa do Estado de ` Minas Gerais, Βραζιλία FAPEMIG από το Grant INCT-MM (Instituto Nacional e Tecnologia-Medicina Molec- ˆ ular: FAPEMIG: CBB-APQ-00075-09/CNPq 573646/2008- 2). Ο Δρ AC Simoes e Silva, ο Dr. DM Miranda και ο Dr. EA ˜ Oliveira έλαβαν ερευνητική υποτροφία από το CNPq.

Από: ' Αλληλεπιδράσεις μεταξύ Κυτοκινών, Συγγενείς Ανωμαλίες τουΝεφρόκαιΟυρητικόςΕκτασηκαιΧρόνιοςΝεφρόΝόσοςαπό την Ana Cristina Simões e Silva, et al

---Κλινική και Αναπτυξιακή Ανοσολογία