In-Silico Ανάλυση Μονοκλωνικών Αντισωμάτων κατά του SARS-CoV-2 Omicron
Mar 30, 2022
Επικοινωνία:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Αφηρημένη
Το Omicron ορίστηκε από τον ΠΟΥ ως VOC στις 26 Νοεμβρίου 2021, μόλις 4 ημέρες μετά την πρώτη υποβολή της αλληλουχίας του. Ωστόσο, ο αντίκτυπος του Omicron στα τρέχοντα αντισώματα και εμβόλια παραμένει άγνωστος και οι αξιολογήσεις απέχουν ακόμη μερικές εβδομάδες. Αναλύσαμε τις μεταλλάξεις στην παραλλαγή Omicron έναντι των επιτόπων. Στη βάση δεδομένων μας, 132 επίτοποι από τα 120 αντισώματα ταξινομούνται σε πέντε ομάδες, συγκεκριμένα NTD, RBD-1, RBD-2, RBD-3 και RBD-4. Οι μεταλλάξεις του Omicron επηρεάζουν όλους τους επίτοπους σε NTD, RBD-1, RBD-2 και RBD-3, χωρίς να γλιτώνουν επίτοπους αντισώματος από αυτές τις μεταλλάξεις. Μόνο τέσσερα από τα 120 αντισώματα μπορεί να προσδώσουν πλήρη αντίσταση σε μεταλλάξεις στην ακίδα Omicron, καθώς όλα τα αντισώματα σε αυτές τις τρεις ομάδες περιέχουν έναν ή περισσότερους επίτοπους που επηρεάζονται από αυτές τις μεταλλάξεις. Από όλα τα αντισώματα υπό EUA, το δυναμικό εξουδετέρωσης των Etesevimab, Bamlanivimab, Casirivimab, Imdevima, Cilgavimab, Tixagevimab, Sotrovimab και Regdanvimab μπορεί να μειωθεί σε διάφορους βαθμούς. Η ανάλυσή μας υποδηλώνει ότι ο αντίκτυπος του Omicron στα τρέχοντα θεραπευτικά αντισώματα από τις μεταλλάξεις ακίδας Omicron μπορεί επίσης να ισχύει για το ρεύμαCOVID-19 εμβόλια.
Λέξεις-κλειδιά: SARS-CoV-2;όμικρο; αντίσωμα; εμβόλιο
1 Σχολή Βιοϊατρικών Επιστημών, Ιατρική Σχολή Li Ka Shing, Πανεπιστήμιο του Χονγκ Κονγκ,
Χονγκ Κονγκ, Κίνα; yefanhu@connect.hku.hk
2 Τμήμα Ιατρικής, Ιατρική Σχολή Li Ka Shing, Πανεπιστήμιο του Χονγκ Κονγκ,
Hong Kong, China; tyaucc@hku.hk
3 CAS Key Laboratory of Quantitative Engineering Biology, Shenzhen Institute of Synthetic Biology,
Ινστιτούτα Προηγμένης Τεχνολογίας Shenzhen (SIAT), Κινεζική Ακαδημία Επιστημών,
Shenzhen 518055, Κίνα; jc.hu@siat.ac.cn
4 Τμήμα Μικροβιολογίας, Ιατρική Σχολή Li Ka Shing, Πανεπιστήμιο του Χονγκ Κονγκ,
Hong Kong, China; hinchu@hku.hk
5 Κοινό εργαστήριο Guangdong-Hong Kong for RNA Medicine, Sun Yat-Sen University,
Guangzhou 510120, Κίνα
1. Εισαγωγή
Κατά τη διάρκεια του ρεύματοςΝόσος κορωνοϊού 2019(COVID-19) πανδημία που προκαλείται από σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο κοροναϊός 2 (SARS-CoV-2), ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΥ) παρακολουθεί τις παραλλαγές του SARS-CoV-2 όσον αφορά παραλλαγές ανησυχίας (VOCs), παραλλαγές ενδιαφέροντος (VOI) ή παραλλαγές υπό παρακολούθηση (VUMs) [1]. Οι προηγούμενες VOCs, συμπεριλαμβανομένων των Alpha (Pango lineage B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1) και Delta (B.1.617.2 και AY.*) ορίζονται συνήθως 3 έως 6 μήνες μετά την αναφέρθηκαν για πρώτη φορά. Το πιο πρόσφατο VOC, Omicron (B.1.1.529 ή BA.*), ονομάστηκε στις 26 Νοεμβρίου 2021, μόλις 4 ημέρες μετά την πρώτη υποβολή της ακολουθίας του [2]. Η επείγουσα δράση προκλήθηκε από τον εντοπισμό ενός ασυνήθιστα μεγάλου αριθμού μεταλλάξεων στην ακίδα Omicron, η οποία περιλαμβάνει 10 μεταλλάξεις στον Ν-τερματικό τομέα (NTD) και 15 μεταλλάξεις στον τομέα δέσμευσης υποδοχέα (RBD) [3]. Ενώ τέτοιοι αριθμοί μεταλλάξεων καθυστέρησαν την επικύρωση της επίδρασης στα θεραπευτικά αντισώματα και τα εμβόλια.
Εδώ, αξιολογούμε τον αντίκτυπο των μεταλλάξεων ακίδων Omicron σε εμβόλια και αντισώματα χρησιμοποιώντας τη βάση δεδομένων αντισωμάτων ακίδων SARS-CoVs-2. Η ανάλυσή μας δείχνει ότι οι μεταλλάξεις του Omicron επηρεάζουν όλους τους επιτόπους σε NTD, RBD-1, RBD-2 και RBD-3, χωρίς θέσεις δέσμευσης αντισωμάτων να εξοικονομούνται από αυτές τις μεταλλάξεις. Μόνο τέσσερα αντισώματα στο RBD-4 μπορεί να προσδώσουν πλήρη αντίσταση σε μεταλλάξεις στην ακίδα Omicron. Από όλα τα αντισώματα υπό EUA, το δυναμικό εξουδετέρωσης των Etesevimab, Bamlanivimab, Casirivimab, Imdevima, Cilgavimab, Tix-Kageyama, Sotrovimab και Regdanvimab ενδέχεται να μειωθεί σε διάφορους βαθμούς. Η ανάλυσή μας υποδηλώνει ότι ο αντίκτυπος του Omicron στα τρέχοντα θεραπευτικά αντισώματα από τις μεταλλάξεις ακίδας του Omicron μπορεί να ισχύει και για τα τρέχοντα εμβόλια για τον COVID-19.
2. Μέθοδοι
Συλλέξαμε 132 επιβεβαιωμένους διαμορφωτικούς επιτόπους με πρωτεϊνικές δομές που κυκλοφόρησαν στην Τράπεζα Δεδομένων Πρωτεϊνών (PDB) ή σχολιασμένα αποτυπώματα επιτόπων στη βιβλιογραφία. Για αντισώματα με πρωτεϊνικές δομές, τα υπολείμματα επιτόπου υπολογίστηκαν σύμφωνα με τη μέθοδο IEDB [6]. Διαφορετικά, οι θέσεις μερικών επιτόπων συλλέχθηκαν από τα αποτελέσματα αναφοράς. Λεπτομέρειες όλων των αντισωμάτων με αποτυπώματα επιτόπου, αριθμούς πρόσβασης PDB και αριθμούς αναφοράς DOI φαίνονται στον Πίνακα S1. Ορισμένα αντισώματα δείχνουν διαφορετικούς επιτόπους σε διαφορετικές μελέτες και τα τεκμηριώσαμε ως διαφορετικούς επιτόπους. Σχεδιάσαμε τους επιτόπους πρωτεΐνης ακίδας χρησιμοποιώντας το Microsoft Powerpoint.
κοστάνς
Στη βάση δεδομένων μας, 132 επίτοποι μονοκλωνικών αντισωμάτων μπορούν να ταξινομηθούν σε πέντε αντιγονιδιακές ομάδες: NTD [4], RBD-1, RBD-2, RBD-3 και RBD{{6} } [5]. Μεταξύ αυτών των επιτόπων. 19 επίτοποι που αναγνωρίζονται από 19 αντισώματα ανήκουν στην αντιγονική ομάδα NTD, ενώ στην RBD, 114 επίτοποι δεσμεύονται από 102 αντισώματα που στοχεύουν την RBD της πρωτεΐνης ακίδας. Υπάρχουν 42, 35, 22 και 14 τεκμηριωμένοι επίτοποι για την αντιγονική ομάδα RBD{-1, RBD-2, RBD-3 και RBD-4, αντίστοιχα, Εδώ, NTD περιέχει υπολείμματα επικάλυψης επιτόπων 14-20.27-30.32. 61. 64,66. 68,69,71,76,77,97,98, 124, 140,142-158, 180-183,185-187, 211-218.243-257.259.260. και 262 της πρωτεΐνης ακίδας. Το RBD-1 περιέχει επίτοπους που καλύπτουν υπολείμματα 403-408, 414-417, 420. 421. 432. 439-441. 443-450. 452. 453. 455-460. 470-479. 481-496. 498-505. και 508;RBD-2 περιέχει επίτοπους που καλύπτουν τα υπολείμματα 372, 403, 405, 406, 408, 409,414-417, 420, 421, 440, 444-446,449,450{353, , 470,471,473-478,481-487,489,490, 492-496, 498, και 500-505;RBD-3 περιέχει επίτοπους που καλύπτουν υπολείμματα 333-335, 337, 339-347, 349, 351, 354-361.67.368.371-376.378.408.409.414.417,436-439.440-452.455.456.470.472.473.475. 478-494, 498-506, 508 και 509; και το RBD-4 περιέχει επίτοπους που καλύπτουν υπολείμματα 353-357, 359,360,366,369-372,374-386,{388-390,392,394,396,404,405,408,425},{}, , 437, 462-466, 468,500-506.508,514-521 και 523.
Χρησιμοποιήσαμε τις παλαιότερες αναφερθείσες αλληλουχίες Omicron Spike ως αναφορά (αριθμός πρόσβασης GISAID EPIISL_6590608 και EPI_ISL_6754457)[2]. Στην ανάλυσή μας, ένα αντίσωμα αντιστέκεται πλήρως στο μεταλλάξεις στην ακίδα Omicron εάν δεν εντοπιστούν μεταλλάξεις στους επίτοπους. Διαφορετικά, το αντίσωμα μπορεί να επηρεαστεί.
3. Αποτελέσματα
Οι μεταλλάξεις στην ακίδα του Omicron συνδέονται δυνητικά με μείωση της αποτελεσματικότητας των τρεχόντων εμβολίων και των θεραπευτικών που βασίζονται σε αντισώματα. Στη βάση δεδομένων μας για μονοκλωνικά αντισώματα SARS-CoV-2με 132 επιβεβαιωμένες από τη δομή πληροφορίες διαμορφωτικών επιτόπων 120 αντισωμάτων (Πίνακας S1), μόνο τέσσερα αντισώματα μπορεί να προσδώσουν πλήρη αντίσταση στις μεταλλάξεις στην ακίδα Omicron, καθώς δεν υπήρχαν μεταλλάξεις ταυτοποιούνται στους επίτοπους που συνδέονται με αυτά τα αντισώματα. Οι επίτοποι μονοκλωνικών αντισωμάτων μπορούν να ταξινομηθούν σε πέντε αντιγονικές ομάδες: NTD [4], RBD-1, RBD-2, RBD-3 και RBD-4 [5] (Εικόνα 1A–E).
Εικόνα 1. Μεταλλάξεις του SARS-CoV-2 Omicron και των επιτόπων τεκμηριωμένων μονοκλωνικών αντισωμάτων. Οι επίτοποι στις πέντε κύριες αντιγονικές θέσεις (A) NTD, (B) RBD-1, (C) RBD-2, (D) RBD-3 και (E) RBD{{{ 6}} εμφανίζονται. Ο αριθμός των μεταλλάξεων Omicron (# Omicron mut) δείχνει τον αριθμό των μεταλλάξεων σε κάθε επίτοπο. Τα μαύρα κουτιά υποδεικνύουν τις μεταλλάξεις της ακίδας Omicron. Τα κόκκινα κουτάκια σηματοδοτούν τα αντισώματα που μπορεί να διατηρήσουν την αποτελεσματικότητά τους έναντι του Omicron. Το διακεκομμένο κόκκινο πλαίσιο σηματοδοτεί έναν τύπο επιτόπου EY6A [7] που μπορεί να έχει αντίσταση. Η ταξινόμηση των επιτόπων βασίζεται στους Greaney AJ, et al. [5]. Οι επίτοποι και τα ζευγαρωμένα αντισώματα παρατίθενται στον Πίνακα S1. (ΣΤ) Σε αυτή τη μελέτη αναλύονται λεπτομερείς πληροφορίες για θεραπευτικά αντισώματα υπό άδεια χρήσης έκτακτης ανάγκης (EUA).
sistanch
Αναλύσαμε τις μεταλλάξεις στην ακίδα Omicron έναντι αυτών των προηγουμένως αναγνωρισμένων επιτόπων. Τα αποτελέσματά μας υποδηλώνουν ότι οι μεταλλάξεις στην ακίδα Omicron επηρεάζουν δραματικά τα NTD, RBD{{0}} και RBD-3 καθώς όλα τα αντισώματα σε αυτές τις τρεις ομάδες περιέχουν έναν ή περισσότερους επίτοπους που επηρεάζονται από αυτές τις μεταλλάξεις (Εικόνα 1Α-Δ). Υπάρχουν 2.00(κανονικό σφάλμα, sd 0.92), 3.29(sd,1.79) και 5.86(sd1.22) μεταλλάξεις σε αυτές τις ομάδες κατά μέσο όρο, ενώ ο μέσος αριθμός μετάλλαξης είναι 1.14(sd1.19) σε RBD-4 για κάθε επίτοπο. Είναι σημαντικό ότι 4 αντισώματα που στοχεύουν το RBD-4 δείχνουν πλήρη αντίσταση στις μεταλλάξεις στην ακίδα Omi-cron (Εικόνα 1Ε). Τρεις από αυτούς, συμπεριλαμβανομένων των S304 [8], COVOX-45 [9] και S2H97 [10], περιέχουν επίτοπους που δεν επηρεάζονται από μεταλλάξεις στην ακίδα Omicron. Τα περισσότερα από αυτά τα αντισώματα έχει αποδειχθεί ότι έχουν υψηλή ισχύ διασταυρούμενης αντιδραστικότητας έναντι πολλαπλών πτητικές οργανικές ενώσεις SARS-CoV-2, SARS.CoV-1 ή ακόμα και παν-αρβοϊού. Ωστόσο, το άλλο NE C126 δεν είναι εξουδετερωτικό αντίσωμα, αν και μπορεί να συνδεθεί με διάφορες παραλλαγές που προκαλούν ανησυχητικές πρωτεΐνες ακίδας [11]. Παρόλα αυτά, είναι ενδιαφέρον ότι όλα τα αντισώματα με πλήρη αντίσταση στις μεταλλάξεις Omicron στοχεύουν την αντιγονική ομάδα RBD-4.
Από όλα τα αντισώματα με άδεια χρήσης έκτακτης ανάγκης (EUA), η βάση δεδομένων μας προτείνει τη δυνατότητα εξουδετέρωσης των Etesevimab (LY-CoVO16)[12], Bamlanivimab (LY-CoV555)[13], Casirivimab (REGN10933), Imdevimab (REGN10987)[14, Cilgavimab (AZD1061). Το Tixagevimab (AZD8895)[15], το Sotrovimab (Vir-7831 ή S309) [8,16] και το ζώο Reg (CT-P59)[17] ενδέχεται να είναι αποσβεσμένα σε διάφορους βαθμούς λόγω των εκτεταμένων μεταλλάξεων στο Omicron ακίδα (Εικόνα 1ΣΤ). Εκτός από τη μελέτη ανέφερε μια ξεχωριστή επίδραση μιας μεμονωμένης μετάλλαξης στο RBD και ορισμένα αντισώματα επηρεάστηκαν δραματικά από μια μόνο μετάλλαξη [18]. Για παράδειγμα, μόνο το K417N μειώνει την εξουδετερωτική δραστηριότητα του Etesevimab και το E484A εξασθενεί σημαντικά το Bamlanivimab. Η εξουδετέρωση που προκαλείται από το Imdevimab καταστρέφεται αποκλειστικά από το G446S [18]. Άλλα αντισώματα επηρεάζονται από πολλαπλές μεταλλάξεις, ενώ η συνδυαστική επίδραση αυτής της μετάλλαξης μπορεί να εκτιμηθεί μόνο με βάση ένα μόνο αποτέλεσμα μετάλλαξης. Το Regdanvimab μπορεί να αποσβεσθεί από τα K417N, E484A, Q493Rand Y505H στο Omicron μαζί. Η εξουδετέρωση που προκαλείται από το Casirivimab μπορεί να επηρεαστεί από τα K417N, E484A και Q493R στο Omicron συλλογικά, αν και κάθε μετάλλαξη αλλάζει την αντιγονικότητα μέτρια. Τα S477N, T478K και E484A ενδέχεται να επηρεάσουν ελαφρώς το Tixagevimab. Ευτυχώς, δύο αντισώματα μπορεί να επηρεαστούν ελαφρά μόνο από τις μεταλλάξεις στην ακίδα Omicron. Το Sotrovimab μπορεί να αποδυναμωθεί μόνο από το G339D και το N440K. Το Cilgavimab μπορεί να επηρεαστεί μετρίως από το N440K και το G446S. Είναι επείγον να ενημερώσετε τις τρέχουσες θεραπευτικές αντι-σώματος-κοκ-ουρές για την καταπολέμηση της παραλλαγής Omicron.
4. Συζήτηση
Σε αυτή τη μελέτη, αναλύσαμε μεταλλάξεις στην παραλλαγή Omicron έναντι 132 επιτόπων 120 γνωστών αντισωμάτων. Η ανάλυσή μας πρότεινε ότι τέσσερις από τις πέντε αντιγονικές ομάδες επηρεάζονται από μεταλλάξεις Omicron. Μόνο τέσσερα αντισώματα στην αντιγονική ομάδα RBD-4 μπορεί να παραμείνουν πλήρως ανθεκτικά σε μεταλλάξεις στην ακίδα Omicron. Δεδομένου ότι η πρωτεΐνη ακίδας σε όλα τα εμβόλια της λίστας χρήσης έκτακτης ανάγκης (EUL) που εγκρίθηκαν από τον ΠΟΥ [19] μοιράζεται παρόμοια/πανομοιότυπη δομική βάση για την επαγωγή των αντισωμάτων που αναφέρονται παραπάνω, η ανάλυσή μας υποδηλώνει την επίδραση του Omicron στα τρέχοντα θεραπευτικά αντισώματα από την ακίδα Omicron μεταλλάξεις μπορεί επίσης να ισχύουν για το ρεύμαCOVID-19 εμβόλια.
Η ανάλυσή μας παρέχει μια νέα εικόνα για την εκτίμηση της διαφυγής του ιού όταν αντιμετωπίζουμε μια νέα παραλλαγή του SARS-CoV-2 που εμφανίστηκε πρόσφατα. Προηγούμενες μελέτες χρησιμοποίησαν πειράματα εξουδετέρωσης για την επικύρωση της διαφυγής παραλλαγής. Οι πειραματικές επικυρώσεις απαιτούσαν μερικές εβδομάδες για να ληφθούν ακριβή αποτελέσματα. Μια τέτοια καθυστέρηση μπορεί να είναι επιζήμια για το κοινό κατά τη διάρκεια της πανδημίας Η ανάλυσή μας μπορεί να προσφέρει γρήγορες και ακριβείς προβλέψεις για την εξάλειψη του πανικού. Ωστόσο, οι προηγούμενες παραλλαγές επηρέασαν μόνο μία ή δύο ζωτικές μεταλλάξεις στην ακίδα, γεγονός που περιορίζει τη βαθιά κατανόηση της συνδυαστικής επίδρασης των μεταλλάξεων. Στην ανάλυσή μας, είναι δύσκολο να παρέχουμε μια ολοκληρωμένη ανάλυση του συνδυαστικού αποτελέσματος. Για ακριβέστερη εκτίμηση, η συνδυαστική επίδραση πολλαπλών μεταλλάξεων θα πρέπει να μοντελοποιηθεί στο μέλλον, όταν υπάρχουν διαθέσιμα σχετικά δεδομένα.
Η ανάλυσή μας υπολόγισε την αντιγονική μετατόπιση της παραλλαγής Omicron. Στη βάση δεδομένων μας, υπάρχουν πέντε κύριες αντιγονικές ομάδες στην πρωτεΐνη ακίδας του SARS-CoV-2. Δεδομένου ότι οι μεταλλάξεις στην ακίδα Omicron επηρέασαν πλήρως τέσσερις κύριες αντιγονικές ομάδες, αυτό έδειξε ότι η αντιγονικότητα της ακίδας Omicron άλλαξε δραματικά σε σύγκριση με το αρχικό στέλεχος του SARS-CoV-2. Οι προηγούμενες ΠΟΕ με αντιγονική μετατόπιση επηρέασαν το πολύ δύο αντιγονικές ομάδες [5]. Οι παραλλαγές Alpha και Delta επηρέασαν το RBD-1 και το RBD-3 αντίστοιχα, ενώ το Beta και το Gamma επηρέασαν τόσο το RBD-1 και το RBD-2 [5]. Εδώ, η παραλλαγή Omicron άλλαξε την αντιγονικότητα των NTD, RBD-1, RBD{-2 και RBD-3 εντελώς ταυτόχρονα (Εικόνα 1). Το αποτέλεσμά μας πρότεινε ότι η αντιγονική μετατόπιση που δημιουργήθηκε από τις μεταλλάξεις του Omicron δημιούργησε μια πρωτεΐνη ακίδας με εντελώς νέα αντιγονικά χαρακτηριστικά. Παρά την άμεση ανάλυσή μας, θα πρέπει να πραγματοποιηθούν περαιτέρω λεπτομερή πειράματα για την επικύρωση της αντιγονικής μετατόπισης ή μετατόπισης του Omicron καθώς και άλλων επιδράσεων αυτών των μεταλλάξεων.
Τα ευρήματά μας μπορεί να παρέχουν γρήγορες οδηγίες για την ανάπτυξη εμβολίων επόμενης γενιάς και θεραπευτικών αντισωμάτων. Η ακίδα Omicron με πολλαπλές μεταλλάξεις παρουσιάζει υψηλή ομοιότητα με εκείνες του τεχνητά κατασκευασμένου ανθεκτικού στην εξουδετέρωση πολυμετάλλαξης [20], το οποίο αποδυνάμωσε σημαντικά την προστασία από εμβόλια και προηγούμενες λοιμώξεις, ακόμη και από τον εμβολιασμό μετά τη μόλυνση. Υπό την απειλή του Omicron ή άλλων μελλοντικών αναδυόμενων παραλλαγών, η ανάπτυξη εμβολίων επόμενης γενιάς ή θεραπειών που βασίζονται σε αντισώματα κατά του SARS-CoV-2θα πρέπει να λαμβάνει υπόψη αποτελεσματικές χυμικές αποκρίσεις με ευρείες δραστηριότητες εξουδετέρωσης κατά του SARS-CoV{{9 }} παραλλαγές που βασίζονται στην ενημερωμένη παρακολούθηση της εξέλιξης του ιού. Η ανάλυσή μας έδειξε όλα τα αντισώματα με πλήρη αντίσταση στις μεταλλάξεις στο στόχο RBD της ακίδας Omicron-4αλλά όχι αντισώματα κάτω από τον στόχο EUA RBD-4(Εικόνα 1Ε). Στο μέλλον, με κοκτέιλ θεραπευτικών αντισωμάτων, είναι προτιμότερο να χρησιμοποιούνται πολλαπλά αντισώματα έναντι κάθε κύριας αντιγονικής ομάδας για να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος διαφυγής του ιού λόγω πολλαπλών μεταλλάξεων.
Είναι σημαντικό να εξορύξουμε άλλα θεραπευτικά ή προστατευτικά αντισώματα που στοχεύουν άλλα αντιγόνα εκτός από την πρωτεΐνη ακίδας SARS-CoV-2. Ακόμη και για την πρωτεΐνη ακίδας, οι περισσότεροι ερευνητές επικεντρώνονται μόνο στον τομέα RBD. Στη βάση δεδομένων μας (Πίνακας S1), περισσότερα από τα μισά αντισώματα (69 από τα 120) στοχεύουν απλώς την αντιγονική ομάδα RBD-1 ή RBD-2. Η υπερβολική εστίαση των αντισωμάτων που στοχεύουν την πρωτεΐνη ακίδας ή την RBD στο παρελθόν μπορεί να οδηγήσει στην ιική διαφυγή του Omicron στο παρόν. Είναι πιθανό η πίεση εξέλιξης στην πρωτεΐνη ακίδας να έχει ως αποτέλεσμα την εμφάνιση της παραλλαγής Omicron εντός ενός έτους μετά τον εμβολιασμό μεγάλης κλίμακας σε πολλές χώρες. Είναι καλύτερα να δίνεται μεγαλύτερη προσοχή σε άλλα αντιγόνα, όπως το νουκλεοκαψίδιο ή αντιγόνα από άλλα ανοιχτά πλαίσια ανάγνωσης, στο μέλλον. Πολλαπλά αντισώματα που στοχεύουν πολλαπλά αντιγόνα μπορούν να ελαχιστοποιήσουν την πιθανή αντιγονική μετατόπιση ή μετατόπιση σε αναδυόμενες παραλλαγές SARS-CoV-2.
Επιπλέον, η προστατευτική ανοσία από τα Τ κύτταρα δεν πρέπει να αγνοηθεί, καθώς στοιχεία από εργαζομένους στον τομέα της υγείας [21] και εμβόλια Τ-λεμφοκυττάρων [22] υποδηλώνουν ότι οι επίτοποι Τ-λεμφοκυττάρων είναι επίσης πολλά υποσχόμενοι στόχοι για την πρόκληση ανοσοαπόκρισης κατά του SARS-CoV-2 . Οι επίτοποι Τ-λεμφοκυττάρων έχουν αγνοηθεί στην ανάπτυξη εμβολίων κατά των μολυσματικών ασθενειών για μεγάλο χρονικό διάστημα. Τα τελευταία χρόνια, οι επίτοποι Τ-λεμφοκυττάρων έχουν χρησιμοποιηθεί σε εμβόλια κατά του καρκίνου και έδειξαν πολλά υποσχόμενη αποτελεσματικότητα σε μια κλινική δοκιμή πρώιμου σταδίου [23]. Δεδομένου ότι οι επίτοποι Τ-λεμφοκυττάρων αναγνωρίζονται χωρίς φυσική διαμόρφωση στα αρχικά αντιγόνα, τα εμβόλια που βασίζονται σε επίτοπους Τ-λεμφοκυττάρου μπορούν να προσφέρουν πρόσθετα στρώματα προστασίας έναντι της διαφυγής του ιού [21]. Στο μέλλον, είναι καλύτερο να αναπτυχθούν εμβόλια που προκαλούν τόσο Β και Τ κύτταρα ανοσία για προστασία από αντιγονική μετατόπιση ή μετατόπιση αναδυόμενων παραλλαγών.
Συμπερασματικά, η ανάλυσή μας υπολόγισε γρήγορα την επίδραση των μεταλλάξεων του Omicron σε 120 αντισώματα. Οι μεταλλάξεις του Omicron επηρέασαν τέσσερις από τις πέντε κύριες αντιγονικές ομάδες στην ακίδα. Τα ευρήματά μας έδειξαν περαιτέρω ότι τέσσερα αντισώματα μπορεί να παραμείνουν αποτελεσματικά κατά της παραλλαγής Omicron SARS.CoV-2. Τελικά, η μελέτη μας μπορεί να καθοδηγήσει τη μελλοντική παρακολούθηση της εξέλιξης των παραλλαγών αντιγονικών και την ανάπτυξη εμβολίων επόμενης γενιάς και θεραπευτικών αντισωμάτων.
κοστάνς
βιβλιογραφικές αναφορές
1. Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας. Παρακολούθηση παραλλαγών SARS-CoV-2.
2. Tsang, AKL; Cheng, PKC; Mak, GCK; Leung, PKL; Yip, PCW; Lam, ETK; Ng, KHL; Chan, RCW Ασυνήθιστος ένας υψηλός αριθμός μεταλλάξεων πρωτεΐνης ακίδας για τα στελέχη SARS-CoV-2 που εντοπίστηκαν στο Χονγκ Κονγκ. J. Clin. Virol. 2022, 20, 105081.
3. Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας. Ταξινόμηση του Omicron (B.1.1.529): SARS-CoV-2 Παραλλαγή ανησυχίας.
4. Tong, Ρ.; Gautam, Α.; Windsor, IW; Travers, Μ.; Chen, Υ.; Garcia, Ν.; Whiteman, NB; McKay, LGA; Storm, Ν.; Wesemann, DR; et al. Ρεπερτόριο κυττάρων Β μνήμης για την αναγνώριση της εξελισσόμενης αιχμής SARS-CoV-2. Cell 2021, 184, 4969–4980.e15.
5. Greaney, AJ; Starr, TN; Barnes, CO; Weisblum, Υ.; Schmidt, F.; Caskey, Μ.; Gaebler, C.; Χατζηιωάννου, Τ.; Bieniasz, PD; Bloom, JD; et al. Χαρτογράφηση μεταλλάξεων στο SARS-CoV-2 RBD που διαφεύγουν της δέσμευσης από διαφορετικές κατηγορίες αντισωμάτων. Nat.Commun. 2021, 12, 4196. https://doi.org/10.1038/s41467-021-24435-8.
6. Ponomarenko, J.; Παπαγγελόπουλος, Ν.; Zajonc, DM; Peters, Β.; Sette, Α.; Bourne, PE IEDB-3D: Δομικά δεδομένα εντός της βάσης δεδομένων ανοσολογικών επιτόπων. Nucleic Acids Res. 2011, 39, D1164–D1170.
7. Dejnirattisai, W.; Zhou, D.; Supasa, Ρ.; Liu, C.; Mentzer, AJ; Ginn, HM; Zhao, Υ.; Duyvesteyn, HM; Tuekprakhon, Α.; Nutella, R.; et al. Διαφυγή αντισωμάτων από το στέλεχος P.1 του SARS-CoV-2. Cell 2021, 184, 2939–2954.e9.
8. Pinto, D.; Park, YJ; Beltramello, Μ.; Τοίχοι, AC; Tortorici, MA; Bianchi, S.; Jaconi, S.; Culap, Κ.; Zatta, F.; Corti, D.; et al. Διασταυρούμενη εξουδετέρωση του SARS-CoV-2 από ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα SARS-CoV. Nature 2020, 583, 290–295.
9. Chen, RE; Zhang, Χ.; Case, JB; Winkler, ES; Liu, Υ.; VanBlargan, LA; Liu, J.; Errico, JM; Xie, Χ.; Diamond, MS; et al. Αντοχή των παραλλαγών SARS-CoV-2 στην εξουδετέρωση από μονοκλωνικά και προερχόμενα από τον ορό πολυκλωνικά αντισώματα. Nat. Med. 2021, 27, 717–726.
10. Starr, TN; Czudnochowski, Ν.; Liu, Ζ.; Zatta, F.; Park, YJ; Addetia, Α.; Pinto, D.; Beltramello, Μ.; Hernandez, Ρ.; Snell, G.; et al. SARS-CoV-2 Αντισώματα RBD που μεγιστοποιούν το εύρος και την αντίσταση στη διαφυγή. Nature 2021, 597, 97–102.
11. Chen, EC; Gilchuk, Ρ.; Zost, SJ; Suryadevara, Ν.; Winkler, ES; Cabel, CR; Bernstein, Ε.; Chen, RE; Sutton, RE; Crowe Jr, JE; et al. Συγκλίνουσες αποκρίσεις αντισωμάτων στην πρωτεΐνη ακίδας SARS-CoV-2 σε άτομα που βρίσκονται σε ανάρρωση και σε εμβολιασμένα άτομα. Cell Rep.2021, 36, 109604.
12. Starr, TN; Greaney, AJ; Dingens, AS; Bloom, JD Ένας πλήρης χάρτης των μεταλλάξεων SARS-CoV-2 RBD που διαφεύγουν από το μονοκλωνικό αντίσωμα LY-CoV555 και το κοκτέιλ του με το LY-CoV016. Cell Rep. Med. 2021, 2, 100255.
13. Jones, BE; Brown-Augsburger, PL; Corbett, KS; Westendorf, Κ.; Davies, J.; Cujec, TP; Wiethoff, CM; Blackbourne, JL; Heinz, BA; Foster, D.; et al. Το εξουδετερωτικό αντίσωμα, LY-CoV555, προστατεύει από τη μόλυνση από SARS-CoV-2 σε πρωτεύοντα πλην του ανθρώπου. Sci. Μετάφρ. Med. 2021, 13, eabf1906.
14. Hansen, J.; Baum, Α.; Pascal, KE; Russo, V.; Giordano, S.; Wloga, Ε.; Fulton, BO; Yan, Υ.; Koon, Κ.; Patel, Κ.; et al. Μελέτες σε εξανθρωπισμένα ποντίκια και ανθρώπους που βρίσκονται σε ανάρρωση αποδίδουν ένα κοκτέιλ αντισωμάτων SARS-CoV-2. Science 2020, 369, 1010–1014.
15. Dong, J.; Zost, SJ; Greaney, AJ; Starr, TN; Dingens, AS; Chen, EC; Chen, RE; Case, JB; Sutton, RE; Gilchuk, Ρ.; et al. Γενετική και δομική βάση για την εξουδετέρωση παραλλαγής SARS-CoV-2 με ένα κοκτέιλ δύο αντισωμάτων. Nat. Microbiol. 2021, 6, 1233–1244.
16. Piccoli, L.; Park, Y.-J.; Tortorici, MA; Czudnochowski, Ν.; Τοίχοι, AC; Beltramello, Μ.; Silacci-Fregni, C.; Pinto, D.; Rosen, LE; Bowen, JE; et al. Χαρτογράφηση εξουδετερωτικών και ανοσοκυριαρχικών τοποθεσιών στον τομέα δέσμευσης υποδοχέα ακίδων SARS-CoV-2 με ορολογία υψηλής ανάλυσης καθοδηγούμενη από δομή. Cell 2020, 183, 1024–1042.e21.
17. Kim, C.; Ryu, D.-K.; Lee, J.; Kim, Υ.-Ι.; Seo, J.-M.; Kim, Y.-G.; Jeong, J.-H.; Kim, Μ.; Kim, J.-I.; Kim, Ρ.; et al. Ένα θεραπευτικό εξουδετερωτικό αντίσωμα που στοχεύει τον υποδοχέα δέσμευσης της πρωτεΐνης ακίδας SARS-CoV-2. Nat. Commun. 2021, 12, 288.
18. Greaney, AJ; Starr, TN; Gilchuk, Ρ.; Zost, SJ; Bernstein, Ε.; Loes, AN; Hilton, SK; Huddleston, J.; Eguia, R.; Crawford, KH; et al. Πλήρης αντιστοίχιση μεταλλάξεων στον τομέα δέσμευσης υποδοχέα ακίδων SARS-CoV-2 που διαφεύγει από την αναγνώριση αντισωμάτων. Cell Host Microbe 2021, 29, 44–57.e9.
19. Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας. Κατάσταση των εμβολίων COVID-19 στη Διαδικασία αξιολόγησης EUL/PQ της ΠΟΥ. Διαθέσιμο στο διαδίκτυο:
20. Schmidt, F.; Weisblum, Υ.; Rutkowska, Μ.; Poston, D.; Da Silva, J.; Zhang, F.; Bednarski, Ε.; Cho, Α.; Schaefer-Babajew, DJ; Gaebler, C.; et al. Υψηλό γενετικό εμπόδιο στη διαφυγή πολυκλωνικών αντισωμάτων εξουδετέρωσης του SARS-CoV-2. Nature 2021, 600, 512–516.
21. Swadling, L.; Diniz, MO; Schmidt, ΝΜ; Amin, OE; Chandran, Α.; Shaw, Ε.; Pade, C.; Gibbons, JM; Le Bert, Ν.; Tan, AT; et al. Προϋπάρχοντα Τ-λεμφοκύτταρα ειδικά για την πολυμεράση επεκτείνονται σε αποτυχημένο οροαρνητικό SARS-CoV-2. Nature 2022, 601, 110–117.
22. Heitmann, JS; Bilich, Τ.; Tandler, C.; Nelde, Α.; Maringer, Υ.; Marconato, Μ.; Reusch, J.; Jäger, S.; Denk, Μ.; Richter, M.; et al.Ένα πεπτιδικό εμβόλιο COVID-19 για την επαγωγή της ανοσίας των Τ κυττάρων SARS-CoV-2. Nature 2021, 601, 617–622.
23. Ott, PA; Hu-Lieskovan, S.; Chmielowski, Β.; Govindan, R.; Naing, Α.; Bhardwaj, Ν.; Margolin, Κ.; Awad, MM; Hellmann, MD; Lin, JJ; et al. Μια Δοκιμή Φάσης Ib Εξατομικευμένης Θεραπείας Νεοαντιγόνου Plus Anti-PD-1 σε ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα,
Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα ή καρκίνος της ουροδόχου κύστης. Cell 2020, 183, 347–362.e24.
