Πώς η νόσος αποθήκευσης γλυκογόνου τύπου 1 μετά από μεταμόσχευση ήπατος επηρεάζει τη νεφρική λειτουργία

Για περισσότερες πληροφορίες:ali.ma@wecistanche.com

Μέρος Ⅰ: Τροποποιήσιμοι παράγοντες που επηρεάζουν τη διατήρηση των νεφρών στη νόσο αποθήκευσης γλυκογόνου τύπου Ι μετά από μεταμόσχευση ήπατος: μελέτη κοόρτης ταιριάσματος σε ένα κέντρο

Yi‑Chia Chan1, Kai‑Min Liu & et al.

ΚΑΝΤΕ ΚΛΙΚ ΕΔΩ ΓΙΑ ΜΕΡΟΣ Ⅰ

Συζήτηση

Εάν η διόρθωση της ηπατικής διαταραχής αποτρέπει τις επιπλοκές του GSD-I (τύπου 1ασθένεια αποθήκευσης γλυκογόνου) παραμένει ασαφές. ομεταμόσχευση ήπατοςΟι περιπτώσεις φαίνεται να είναι ένα καλό μοντέλο για να διερευνηθεί αυτή η πιθανότητα. Ωστόσο, μια τέτοια έρευνα συνήθως περιορίζεται από τους μικρούς πληθυσμούς της μελέτης. Επιπλέον, η εξέλιξη όψιμων επιπλοκών όπως η νεφροπάθεια μπορεί να παρατηρηθεί καλύτερα με μακροχρόνια παρακολούθηση. Ενώ LT (μεταμόσχευση ήπατος) θεωρείται ότι βοηθά στη διατήρηση ενός υγιούς μεταβολικού περιβάλλοντος, η απαραίτητη χρήση ανοσοκατασταλτικών παραγόντων έχει αποτελέσει πηγή διερεύνησης ως προς το εάν επιβαρύνει τον κίνδυνο εμφάνισης των συνεπειών που η LT ισχυρίζεται ότι μετριάζει,νεφρώνδυσλειτουργία.

Η νόσος αποθήκευσης γλυκογόνου τύπου 1 επηρεάζει τη νεφρική λειτουργία

Οφέλη για την υγεία σε σκόνη cistanche και Cistanche για τα νεφρά

Εδώ, έχουμε παράσχει δεδομένα παρακολούθησης έως και 22 ετών (μέση παρακολούθηση 15 ετών), με πολλαπλά χρονικά σημεία αξιολόγησης, σε 9 GSD-I (τύπου 1ασθένεια αποθήκευσης γλυκογόνου) ασθενείς που υποβλήθηκανΖωντανός δότης μεταμόσχευσης ήπατος(LDLT) στο ίδρυμά μας. Τα αποτελέσματά μας αποκάλυψαν ότι το συνολικόνεφρώνλειτουργία, ιδιαίτερα με το eGFR και τη λευκωματουρία ως ποσοτικά μέτρα, δεν ήταν στατιστικά διαφορετικά μεταξύ των δύο ομάδων (διάμεσος eGFR του GSD-I (τύπου 1ασθένεια αποθήκευσης γλυκογόνου) και BA∶111 έναντι 123 ml/min/1,73 m², P=0.168; διάμεσος ACR:16.0 έναντι 7,2 mg/g, P=0.099). Ασθενείς με διευρυμένηνεφράσε GSD-I (τύπου 1ασθένεια αποθήκευσης γλυκογόνου) οι ασθενείς μπορεί να επιστρέψουν σε φυσιολογικά όρια ηλικίας μετά την LDLT. Ωστόσο, μια ανάλυση υποομάδας του GSD-I (τύπου 1ασθένεια αποθήκευσης γλυκογόνου) η κοόρτη έδειξε ότι οι ασθενείς που ξεκίνησαν θεραπεία με άμυλο καλαμποκιού στην ηλικία ή μετά την ηλικία των 6 ετών πριν από την LDLT είχαν μια τάση να αναπτυχθούν φτωχότερανεφρώναποτελέσματα όπως μετρήθηκαν ως προς τη λευκωματουρία (P{0}}.030) και τις αλλαγές eGFR (P<0.001) over="">

Χρόνια νεφρική νόσοςθεωρείται σημαντικό πρόβλημα του GSD-I (τύπου 1ασθένεια αποθήκευσης γλυκογόνου), σημειώθηκε για πρώτη φορά το 1988 [2], Worseningνεφρώνλειτουργίαπαρατηρήθηκε σε 6 από τα 38 GSD-I (τύπου 1ασθένεια αποθήκευσης γλυκογόνου) ασθενείς (16 τοις εκατό ) που λαμβάνουν θεραπεία γλυκόζης, με αυξανόμενη συχνότητα ανά ηλικία, που οδηγεί σε τρεις θανάτουςνεφρώναποτυχία. Ακόμα και μετά το LT (μεταμόσχευση ήπατος), ορισμένοι ασθενείς μπορεί να εξελιχθούν σε ΧΝΝ. Στην ανασκόπηση της βιβλιογραφίας από τους Boers et al., μεταξύ 80 GSD-I (τύπου 1ασθένεια αποθήκευσης γλυκογόνου) ασθενείς που υποβάλλονται σε LT (μεταμόσχευση ήπατος), περίπου το 20 τοις εκατό των ασθενών παρουσίασαν επακόλουθηνεφρώναποτυχία[15].Στην ομάδα μας του GSD-I (τύπου 1ασθένεια αποθήκευσης γλυκογόνου), ο eGFR παρέμεινε σταθεροποιημένος ή βελτιωμένος μετά από LT (μεταμόσχευση ήπατος) σε 7 στους 9 ασθενείς (78 τοις εκατό ) σε διάμεση παρακολούθηση 15 ετών. Αντίθετα, οι άλλοι δύο ασθενείς (22 τοις εκατό) παρουσίασαν eGFR<60 ml/min/1.73="" m²and="" marked="" albuminuria="" more="" than="" 20="" years="" after="" lt="">μεταμόσχευση ήπατος). Δεδομένης της σχετικής σπανιότητάς του, περιορισμένος αριθμός GSD-I (τύπου 1ασθένεια αποθήκευσης γλυκογόνου) οι λήπτες θα μπορούσαν να συμπεριληφθούν σε αυτή τη μελέτη, ανεπαρκείς για να συμπεράνει κανείς με στατιστικά σημαντικές προγνωστικές μεταβλητές για μετά το LT (μεταμόσχευση ήπατος) νεφρώνέκβαση και πρόγνωση. Ωστόσο, μέσω της ανάλυσης παρατήρησης των συλλεχθέντων μακροπρόθεσμων αναδρομικών δεδομένων, αποκλίνουσες τάσεις μεταξύ των ομάδων έναρξης θεραπείας με άμυλο καλαμποκιού<6-years-old and≥6-years-old="" can="" be="" deduced(tables="" 2="" and="" 3;="" fig.2);="" these="" suggest="" a="" possible="">νεφρώνπροστατευτικόςρόλο από την εξέλιξη σε επιπλοκές επακόλουθων. Παρά τη μακροπρόθεσμη παρακολούθηση αυτής της κοόρτης μελέτης, μπορεί να είναι ακόμα πιο συνετό να αναβληθούν τυχόν οριστικά συμπεράσματα σχετικά με την ανάπτυξηνεφρώνδυσλειτουργίακαι να συνεχίσει να τα παρατηρεί μελλοντικά, καθώςνεφρώνΗ συμμετοχή έχει τυπικά παρατηρηθεί ότι προχωρά κατά την ενηλικίωση μεταξύ των GSD τύπου 1 (τύπου 1ασθένεια αποθήκευσης γλυκογόνου) ασθενείς [24]. Επιπλέον, επιδείνωση τουνεφρώνλειτουργίαστον ασθενή Νο.18 μπορεί να εξηγηθεί από τη φυσική πορεία τουνεφρόασθένεια όπως ηνεφρώνλειτουργίαείχε ήδη παραβιαστεί πριν από την LT (μεταμόσχευση ήπατος). Η φθίνουσανεφρώνλειτουργίαμετά το LT (μεταμόσχευση ήπατος) ο ασθενής νοσηλείας Νο. 28 ήταν λιγότερο σαφής και η προ-LT (μεταμόσχευση ήπατος) νεφρώνλειτουργίαφαινόταν φυσιολογικό? Ωστόσο, επιδεινώθηκε σταδιακά μετά την LT (μεταμόσχευση ήπατος).

Το κύριο πρόβλημα της GSD-I (ασθένεια αποθήκευσης γλυκογόνου τύπου 1): χρόνια νεφρική νόσο

Για GSD-I (τύπου 1ασθένεια αποθήκευσης γλυκογόνου) ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με άμυλο καλαμποκιού χωρίς LT (μεταμόσχευση ήπατος), η βελτιστοποίηση του μεταβολικού ελέγχου με φυσιολογικά επίπεδα γαλακτικού αίματος, λιπιδίων ορού και ουρικού οξέος μπορεί να καθυστερήσει ή να αποτρέψεινεφρόυλικές ζημιές[6,10]. Μια προηγούμενη αναφορά έδειξε ότι η λευκωματουρία παρατηρήθηκε αναδρομικά σε ασθενείς που ξεκίνησαν θεραπεία με άμυλο αραβοσίτου σε μεταγενέστερη ηλικία (9,3±3,8 έτη, n=8). Οι ασθενείς που δεν ανέπτυξαν λευκωματουρία ξεκίνησαν τη θεραπεία σε μικρότερη ηλικία (5,7±4,1 έτη, n=18)[25]. Τα αποτελέσματά μας ήταν συνεπή με αυτά τα ευρήματα. δύο ασθενείς (αρ. 18 και 28) με καθυστερημένη ηλικία έναρξης θεραπείας με άμυλο αραβοσίτου (Μεγαλύτερη ή ίση με 6-ετών) εμφάνισαν μακρολευκωματινουρία και μειωμένο eGFR σε σύγκριση με άλλους ασθενείς. Αν και αυτή η υπόθεση βασίστηκε σε παρατηρήσεις, υποδηλώνει ότι η ηλικία έναρξης θεραπείας με άμυλο καλαμποκιού στο GSD-I (τύπου 1ασθένεια αποθήκευσης γλυκογόνου) οι προσχολικοί ασθενείς μπορεί να είναι κρίσιμοι γιανεφρώναποτελέσματα. Η μικρολευκωματινουρία είναι συνήθως το πρώτο σημάδι σπειραματικής βλάβης στο GSD-I (τύπου 1ασθένεια αποθήκευσης γλυκογόνου) ασθενείς, ακολουθούμενες από πρωτεϊνουρία, συστηματική αρτηριακή υπέρταση καινεφρώναποτυχία[9,26]. Η ευρωπαϊκή μελέτη του 2002 για το GSD-I (τύπου 1ασθένεια αποθήκευσης γλυκογόνου) reported that the prevalence of microalbuminuria(ACR 2.5-20)and proteinuria(ACR>20) ήταν 31 τοις εκατό και 13 τοις εκατό, αντίστοιχα, στο GSD-I (τύπου 1ασθένεια αποθήκευσης γλυκογόνου) ασθενείς υπό διαιτητικό έλεγχο[27]. Η συχνότητα και των δύο αυξανόταν με την ηλικία, έτσι ώστε το 100 τοις εκατό των ασθενών άνω των 25 ετών ανέπτυξαν μικρολευκωματινουρία και περισσότεροι από τους μισούς παρουσίασαν ταυτόχρονα πρωτεϊνουρία [27]. Ωστόσο, στη μελέτη μας, δύο ασθενείς με GSD-I (No.27 και No.235) που ήταν άνω των 25 ετών στην τελευταία παρακολούθηση, δεν παρουσίασαν μικρολευκωματινουρία (Πίνακας 3). Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι LT (μεταμόσχευση ήπατος) μπορεί να διατηρηθείνεφρόλειτουργίασε GSD-I (τύπου 1ασθένεια αποθήκευσης γλυκογόνου) ασθενείς. Είναι ενδιαφέρον, μετά το LT (μεταμόσχευση ήπατος) αρτηριακή υπέρταση διαγνώστηκε επίσης στα δύο GSD-I (τύπου 1ασθένεια αποθήκευσης γλυκογόνου) ασθενείς με μακρολευκωματινουρία (Αρ. 18 και 28), που συμπίπτουν με τη διάγνωσή τουςνεφρώναποτυχία(Πίνακας 2). Επομένως, η παρακολούθηση των επιπέδων πρωτεΐνης στα ούρα και της αρτηριακής πίεσης μπορεί να ειδοποιήσει τους κλινικούς γιατρούς για την έναρξη ή την εξέλιξη τηςνεφρώνδυσλειτουργία.

Πίνακας 2 Η ανάπτυξη του εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διόγκωσης (eGFR, ml/min/1,73 m²) με τα χρόνια

Κατά την ανάλυση των παραγόντων που επηρεάζουν μακροπρόθεσμανεφρώνλειτουργίασε GSD-I (τύπου 1ασθένεια αποθήκευσης γλυκογόνου) ασθενείς, η εμφάνιση ΑΚΙ δεν συσχετίστηκε με ΧΝΝ στα αποτελέσματά μας. Αν και τα πρόσφατα στοιχεία έδειξαν ότι η παιδιατρική AKI αποδίδεται σε αρκετές δυσμενείς μακροπρόθεσμες συνέπειες, συμπεριλαμβανομένης της πρωτεϊνουρίας, της υπέρτασης, του μειωμένου eGFR και της ΧΝΝ [28,29]. Στη κοόρτη μας, ωστόσο, μετά το LT (μεταμόσχευση ήπατος) Το ΑΚΙ δεν συσχετίστηκε με το κατώτερονεφρώναποτελέσματα στο GSD (ασθένεια αποθήκευσης γλυκογόνου) και ομάδες ΒΑ. Οι λόγοι μπορεί να προέρχονται από αυτό το LT (μεταμόσχευση ήπατος) η χειρουργική ήταν η κύρια αιτιολογία της ΑΚΙ παρά η σήψη και η πλήρης ανάρρωση τηςνεφρώνλειτουργίαστους ασθενείς μας, και οι δύο από τους οποίους αποδείχθηκαν καλοί δείκτες πρόγνωσης ΑΚΙ [28-30].

Η μεταμόσχευση ήπατος παρέχει ένα υγιές ηπατικό μόσχευμα για τη διατήρηση ενός φυσιολογικού μεταβολικού περιβάλλοντος, ωστόσο, η παρενέργεια της ανοσοκαταστολής ενέχει κίνδυνο νεφροτοξικότητας που σχετίζεται με το CNI [31, 32]. Συνήθως, η ανοσοκαταστολή μειώνεται σταδιακά μετά τη χειρουργική επέμβαση μεταμόσχευσης, όταν μειώνεται ο κίνδυνος απόρριψης, και στη συνέχεια η GFR αυξάνεται ανάλογα. Μελέτες των Berg et al. και Arora-Gupta et al. ανέφερε ότι το GFR μειώθηκε κατά τον πρώτο χρόνο μετά το LT (μεταμόσχευση ήπατος) [31, 32], το οποίο είναι συνεπές με τα αποτελέσματά μας (Εικ. 2). Με τη μείωση της θεραπείας ανοσοκαταστολής σε χαμηλότερη δόση ένα χρόνο μετά την LT (μεταμόσχευση ήπατος), το eGFR αυξήθηκε και στη συνέχεια σταθεροποιήθηκε στους περισσότερους από τους ασθενείς μας (Εικ. 2). Το σχήμα ανοσοκαταστολής άλλαξε από CNI σε mTOR στους ασθενείς Νο. 18 και 28 λόγω αυξημένου SCr και νοσηλευόμενου Νο. 1344 λόγω λεμφοϋπερπλαστικής διαταραχής του CNI μετά τη μεταμόσχευση. Η εξέλιξη της ESRD ήταν μη διαχειρίσιμη για τον ασθενή Νο. 18 αλλά αναστρέψιμη για τον Νο. 28 (Πίνακας 2), κάτι που μπορεί να εξηγηθεί από προϋπάρχουσεςνεφρώνδυσλειτουργίαστον ασθενή Νο. 18 πριν από LT (μεταμόσχευση ήπατος).

Νεφρική ανεπάρκεια: Οξεία και χρόνια νεφρική νόσος

Η βιβλιογραφία εκτιμά ότι 46-70 τοις εκατό του GSD-I (τύπου 1ασθένεια αποθήκευσης γλυκογόνου) οι ασθενείς μπορεί να αναπτύξουν νεφρομεγαλία με μήκη προσαρμοσμένα στην ηλικία που υπερβαίνουν τα 2 SD [6,26]. Στη μελέτη μας, τέσσερις από τους έξι ασθενείς (67 τοις εκατό, Νο. 164, 235, 281 και 1344) εμφάνισαν μεγέθυνση των νεφρών (που υπερβαίνει τις 2 SD) πριν από την LDLT (Πίνακας 3). Καθώς τα παιδιά μεγαλώνουν, ο νεφρός αναμένεται να μεγαλώσει φυσιολογικά. Ωστόσο, όταν το μήκος του νεφρού μεταφράστηκε σε z score και προσαρμόστηκε για την ηλικία, παρατηρήσαμε παλινδρόμηση στο μήκος του νεφρού εντός του αποδεκτού μήκους για την ηλικία σε τρεις από τους τέσσερις ασθενείς με GSD-I (75 τοις εκατό, αρ. 164, 281 και 1344), και μη εξέλιξη στον τέταρτο ασθενή (αρ. 235), (Πίνακας 3; Εικ. 4). Από αυτές τις παρατηρήσεις, ο LT (μεταμόσχευση ήπατος) ανέστρεψε τη νεφρομεγαλία και αυτό μπορεί να αποδοθεί στο ομαλοποιημένο μεταβολικό περιβάλλον με την επίλυση της δυσλιπιδαιμίας, η οποία θεωρήθηκε ως ένας από τους παράγοντες κινδύνου για νεφρομεγαλία [6].

Αυτή η μελέτη ήταν επίσης συνεπής όσον αφορά τον ρόλο του LT (μεταμόσχευση ήπατος) στην αναστροφή της αποτυχίας ανάπτυξης, στη βελτίωση της ηπατικής λειτουργίας και στην αναστροφή της μεταβολικής δυσλειτουργίας στο GSD-I (τύπου 1ασθένεια αποθήκευσης γλυκογόνου) ασθενείς [7, 33]. Επιπλέον, ουδετεροπενία στο GSD-Ib (τύπου 1βασθένεια αποθήκευσης γλυκογόνου) ο ασθενής βελτιώθηκε μετά από LDLT, υπονοώντας ότι η διόρθωση της ηπατικής διαταραχής μπορεί να έχει δυνητικό όφελος με την ταυτόχρονη διαταραχή του ανοσοποιητικού [14].

Η γονιδιακή θεραπεία, η γονιδιακή επεξεργασία και η θεραπεία mRNA είναι νέες πιθανές στρατηγικές για τη θεραπεία γενετικών ασθενειών [34]. Το ήπαρ είναι ένας σημαντικός και κοινός στόχος για τέτοιες στρατηγικές [35]. Τα δεδομένα μας έδειξαν ότι η διόρθωση της ηπατικής διαταραχής με τη στόχευση του ήπατος μπορεί να είναι μια κρίσιμη στρατηγική για την πρόληψη επιπλοκών που σχετίζονται με άλλα όργανα στο GSD-I.τύπου 1ασθένεια αποθήκευσης γλυκογόνου) ασθενείς.

Αποκατάσταση της νεφρικής λειτουργίας: Επιλογές θεραπείας για ασθένεια αποθήκευσης γλυκογόνου

Περιορισμοί της μελέτης

Αυτή η μελέτη έχει αρκετούς περιορισμούς. Πρώτον, δεν είμαστε σε θέση να εντοπίσουμε συγκεκριμένα συγχυτικούς παράγοντες που σχετίζονται με τονεφρώναποτέλεσμα από τα διαθέσιμα δεδομένα μας, κυρίως λόγω πρώιμης μη αυτόματης καταγραφής πληροφοριών που δεν μπορούσαν να ανακτηθούν από τα προηγούμενα εγχειρίδια (μη ηλεκτρονικά) ιατρικά αρχεία του νοσοκομείου μας, καθώς και λόγω παραμέτρων που λείπουν από μεταφερθέντα ιατρικά αρχεία ασθενών από άλλα νοσοκομεία. Δεύτερον, η μελέτη διεξήχθη σε ένα μόνο ιατρικό κέντρο και η μετεγχειρητική πρόγνωση μπορεί να διαφέρει μεταξύ διαφορετικών νοσοκομείων λόγω των διαφορών στη διαχείριση. Τρίτον, ο GFR υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας τον ενημερωμένο τύπο Schwartz για παιδιά και τον τύπο MDRD για ενήλικες, που και οι δύο μπορεί να υπερεκτιμούν ή να υποτιμούν τον πραγματικό GFR. Ωστόσο, χρησιμοποιήσαμε τον τύπο και στις δύο ομάδες για συγκρισιμότητα για να ελαχιστοποιήσουμε την προκατάληψη. Τέταρτον, μπορεί να υποτιμήσουμε τη συχνότητα εμφάνισης της ΑΚΙ επειδή μόνο οι τιμές SCr χρησιμοποιήθηκαν ως κύριο κριτήριο στον ορισμό της ΑΚΙ και η παραγωγή ούρων εξαλείφθηκε από την εξίσωση. Τέλος, η μελέτη στρατολόγησε μόνο 9 ασθενείς με GSD-I και 20 ασθενείς με BA. Επομένως, για να ξεπεραστούν οι περιορισμοί, μια μεγαλύτερη, προοπτική, τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή θα ήταν ιδανική.

συμπεράσματα

Τα κλινικά μας δεδομένα έδειξαν ότι η νεφρική λειτουργία μετά την LT διατηρήθηκε καλά στα περισσότερα GSD-I (τύπου 1ασθένεια αποθήκευσης γλυκογόνου) ασθενείς. Το LT δεν μπορεί να αναστρέψει την προεγχειρητική νεφρική δυσλειτουργία, αλλά μπορεί να αποτρέψει ή να επιβραδύνει την εξέλιξη της λευκωματουρίας και της ΧΝΝ Το χρονικό σημείο έναρξης θεραπείας με αμύλου αραβοσίτου στη GSD-I (τύπου 1ασθένεια αποθήκευσης γλυκογόνου) ασθενείς προσχολικής ηλικίας μπορεί να είναι κρίσιμοι για τη μακροχρόνια νεφρική λειτουργία. Η έγκαιρη έναρξη της θεραπείας έχει ως αποτέλεσμα καλή νεφρική πρόγνωση.