Πώς η μελατονίνη μπορεί να είναι νευροπροστατευτικός ρόλος στα μιτοχόνδρια;

Επικοινωνία: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Lindsay M. Melhuish Beaupre1,2, Gregory M. Brown1,3, Vanessa F. Gonçalves1,2,3 και James L. Kennedy1,2,3

Αφηρημένη

Μελατονίνηείναι ένα αρχαίο μόριο που είναι εμφανές σε υψηλές συγκεντρώσεις σε διάφορους ιστούς σε όλο το σώμα. Μπορεί να χωριστεί σε δύο πισίνες. ένα από τα οποία συντίθεται από την επίφυση και μπορεί να βρεθεί στο αίμα, και το δεύτερο από διάφορους ιστούς και υπάρχει σε αυτούς τους ιστούς. Τα επίπεδα μελατονίνης της επίφυσης εμφανίζουν κιρκάδιο ρυθμό ενώ η μελατονίνη των ιστών όχι. Για δεκαετίες τώρα, η μελατονίνη εμπλέκεται στην προώθηση και τη διατήρηση του ύπνου. Πιο πρόσφατα, τα στοιχεία δείχνουν ότι παίζει επίσης σημαντικό ρόλο στη νευροπροστασία. Η αρχή της ανασκόπησής μας θα συνοψίσει αυτή τη βιβλιογραφία. Ως αμφίφιλη, πλειοτροπική ινδολεαμίνη, η μελατονίνη έχει τόσο άμεσες δράσεις όσο και επιδράσεις που προκαλούνται από υποδοχείς. Για παράδειγμα, η μελατονίνη έχει καθιερώσει τα αποτελέσματα ως αντιοξειδωτικό και καθαριστή ελεύθερων ριζών τόσο in vitro όσο και σε ζωικά μοντέλα. Αυτό είναι επίσης εμφανές στον εξέχοντα ρόλο της μελατονίνης στα μιτοχόνδρια, ο οποίος εξετάζεται στην επόμενη ενότητα. Η μελατονίνη συντίθεται, προσλαμβάνεται και συγκεντρώνεται στα μιτοχόνδρια, το κέντρο ισχύος του κυττάρου. Τα μιτοχόνδρια είναι επίσης η κύρια πηγή ενεργών ειδών οξυγόνου ως υποπροϊόν του οξειδωτικού μεταβολισμού των μιτοχονδρίων. Το τελευταίο τμήμα της ανασκόπησής μας συνοψίζει τον πιθανό ρόλο της μελατονίνης στη γήρανση και τις ψυχιατρικές διαταραχές. Τα επίπεδα μελατονίνης της επίφυσης και των ιστών μειώνονται με την ηλικία. Η μελατονίνη της επίφυσης μειώνεται σε άτομα που πάσχουν από ψυχιατρικές διαταραχές. Η ικανότητα της μελατονίνης να δρα ως νευροπροστατευτικό ανοίγει νέους δρόμους εξερεύνησης για το μόριο, καθώς μπορεί να είναι μια πιθανή θεραπεία για περιπτώσεις με νευροεκφυλιστική νόσο.

οφέλη για την υγεία του cistanche tubolosa

Εισαγωγή

Μελατονίνηείναι μια πλειοτροπική ινδολεαμίνη που είναι αμφίφιλη έτσι ώστε να μπορεί εύκολα να περάσει από το αίμα ή το εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) σε ιστούς και κύτταρα, καθώς και μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού.

Χρόνια τώρα κυκλοφορείμελατονίνηείναι γνωστό ότι προάγει τον ύπνο, διατηρεί τον ύπνο, επαναφέρει το κιρκάδιο ρολόι και συμπαρασύρει τους κιρκάδιους ρυθμούς ελεύθερης λειτουργίας1–7. Ωστόσο,μελατονίνηκαι τα παράγωγά του αναγνωρίζεται πλέον ότι έχουν επίσης πολύ ισχυρά αποτελέσματα ως δεσμευτές ελεύθερων ριζών και αντιοξειδωτικά8. Η μελατονίνη υπάρχει πολύ ευρέως στο σώμα.

Αλληλογραφία: James L. Kennedy (jim.kennedy@camh.ca)

1 Τμήμα Έρευνας Μοριακής Επιστήμης του Εγκεφάλου, Ερευνητικό Ινστιτούτο Ψυχικής Υγείας της Οικογένειας Campbell, Κέντρο Εθισμού και Ψυχικής Υγείας, Τορόντο, ON, Καναδάς

2Institute of Medical Sciences, University of Toronto, Toronto, ON, Canada Ο πλήρης κατάλογος των πληροφοριών του συγγραφέα είναι διαθέσιμος στο τέλος των ιστών του άρθρου και σχεδόν σε όλους τους, τα ένζυμα σύνθεσης αρυλαλκυλαμίνη Ν-ακετυλοτρανσφεράση (AANAT) και ακετυλοσεροτονίνη Ο-μεθυλοτρανσφεράση (ASMT) έχουν βρεθεί9. Επειδή τα μιτοχόνδρια είναι η δύναμη του σώματος, συνθέτοντας το ATP μέσω οξειδωτικής φωσφορυλίωσης, η παρουσίαμελατονίνηαναζητήθηκε και βρέθηκε στο οργανίδιο10. Στην πραγματικότητα, τα μιτοχόνδρια από τα μητρικά ωάρια τρωκτικών μπορούν να συντεθούνμελατονίνηαπό τη σεροτονίνη, η οποία συνάδει με το γεγονός ότι τα μιτοχόνδρια προέρχονται από τη μητέρα11,12. Έτσι, αυτό το ισχυρό αντιοξειδωτικό έχει μια σημαντική προστατευτική παρουσία στη βασική πηγή ελεύθερων ριζών του σώματος13–15.

Στόχος μας είναι να παρέχουμε μια σύντομη επισκόπησημελατονίνηκαι είναινευροπροστατευτικόρόλο, με έμφαση στη μιτοχονδριακή μελατονίνη. Λόγω της πληθώρας στοιχείων που εμπλέκουν τα μιτοχόνδρια στη διαδικασία γήρανσης, καθώς και τις ψυχιατρικές διαταραχές16, θα παρέχουμε μια συνοπτική συζήτηση γιατης μελατονίνηςπιθανό ρόλο ως παράγοντα και δείκτη γήρανσης και ψυχιατρικών διαταραχών για να κλείσει αυτή η ανασκόπηση.

cistanche phelypaes

Ιστορία και επισκόπηση της μελατονίνης

Μελατονίνηείναι ένα αρχαίο μόριο, που βρίσκεται σε βακτήρια, φυτά και καλούπια17. Σε διάφορα είδη, πριν από κάθε ένδειξη ορμονικού ρόλου, είχε τοπική ρυθμιστική λειτουργία18. Στα ερπετά και τα πουλιά, ήταν παρόν σε πολλές τοποθεσίες, συμπεριλαμβανομένων των ματιών. Το τρίτο βρεγματικό μάτι που χρησίμευε ως αισθητήρας για την παρουσία φωτός ήταν ένα από αυτά τα μάτια που περιείχαν μελατονίνη19.

Υπάρχουν ενδείξεις ότι το πρωτόγονο τρίτο μάτι εξελίχθηκε στην επίφυση στα θηλαστικά20. Παρέμεινε συνδεδεμένο με το σύστημα ανίχνευσης φωτός μέσω ενός νευρικού συνδέσμου, αλλά στη συνέχεια μεταβιβάζει αυτές τις πληροφορίες μέσω του νευροενδοκρινικού σήματος,μελατονίνη. Στους ιστούς του σώματος, βρίσκεται σε υψηλές συγκεντρώσεις σε πολλούς ιστούς, συμπεριλαμβανομένου του σκληρού αδένα, του αμφιβληστροειδούς, του υποθάλαμου, του ήπατος, του παχέος εντέρου, ολόκληρης της γαστρεντερικής οδού και του ανοσοποιητικού συστήματος9,19,21-25. Αυτά τα δύο συστήματα, το ορμονικό και το ιστό είναι ξεχωριστές δεξαμενές. Είναι γνωστό από το 1980 ότι τα επίπεδα του γαστρεντερικού ιστού είναι ανεξάρτητα από τα επίπεδα στο αίμα. Η επινεφρεκτομή δεν μειώνει τα επίπεδα των ιστών αλλά καταργεί σχεδόν όλα τα επίπεδα στο αίμα23,26. Η μία δεξαμενή συντίθεται στην επίφυση, η άλλη υπάρχει σχεδόν στον ιστό όλων των ανθρώπων9,27–29. Η δεξαμενή μελατονίνης των ιστών είναι πολύ μεγαλύτερη (10–400×) από αυτή που προέρχεται από την επίφυση26,30,31.

ΚωνοειδήςμελατονίνηΤα επίπεδα στο πλάσμα και στον ορό εμφανίζουν έναν κιρκάδιο (περίπου 24 ώρες) ρυθμό στον οποίο τα επίπεδα εξαφανίζονται χαμηλά κατά τη διάρκεια της ημέρας και αυξάνονται κατά τη σκοτεινή περίοδο, κορυφώνοντας γύρω στις 2-4 π.μ. πριν πέσουν ξανά32-34. Η σύνθεση και έκκριση τωνμελατονίνηελέγχονται από τον υπερχιασματικό πυρήνα (SCN), το κύριο ρολόι του σώματος. Το SCN περιέχει ένα σύνολο γονιδίων που αλληλεπιδρούν σε έναν αυτόνομο βρόχο αρνητικής ανάδρασης μεταγραφής-μετάφρασης με χαλαρά 24-h κύκλο35,36. Η αλλοίωση του SCN εξαλείφει την ενδογενή ρυθμικότητα της μελατονίνης και προκαλεί αδυναμία της εξωγενούς μελατονίνης να επανασυγχρονίσει το σύστημα37,38. Αυτός ο ρυθμός συγχρονίζεται με τον κύκλο φωτός-σκότους (LD) μέσω εισόδου από τον αμφιβληστροειδή μέσω της αμφιβληστρουποθαλαμικής οδού, που προκύπτει από ένα μικροσκοπικό σύνολο εγγενώς φωτοευαίσθητων γαγγλιακών κυττάρων (IPGCs). Αυτά τα IPGC περιέχουν τη φωτοχρωστική μελανοψίνη, η οποία είναι ιδιαίτερα ευαίσθητη στο φως στο μπλε φάσμα. Αυτοί οι νευρώνες μεταφέρουν πληροφορίες για τον κύκλο LD στο SCN, σε περιοχές που ρυθμίζουν τις αποκρίσεις της κόρης καθώς και στα συστήματα ύπνου και εγρήγορσης39. Η προβολή στην επίφυση είναι πολυσυναπτική αρχικά στο αυτόνομο τμήμα του υποθαλαμικού παρακοιλιακού πυρήνα, και στη συνέχεια οδηγεί σε προβολή στην άνω θωρακική μεσομεσόπλευρη κυτταρική στήλη. Από εκεί, οι προγαγγλιακές συμπαθητικές νοραδρενεργικές ίνες ταξιδεύουν στο ανώτερο αυχενικό γάγγλιο που στέλνει μεταγαγγλιακές ίνες στην επίφυση, ξεκινώντας έτσιμελατονίνησύνθεση. Υπάρχει μια εξαιρετικά ταχεία απόκριση στο AANAT για την παραγωγή Ν-ακετυλοσεροτονίνης, η οποία αυξάνεται 10– 100- φορές κατά τη διάρκεια της νύχτας40. Αυτή η ουσία στη συνέχεια μετατρέπεται σε μελατονίνη από το ένζυμο ASMT [παλαιότερα ονομαζόταν υδροξυινδολο Ο-μεθυλοτρανσφεράση (HIOMT)]41.Μελατονίνηδεν αποθηκεύεται, εκκρίνεται απευθείας στην κυκλοφορία του αίματος όπου συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με το λεύκωμα.

ΜελατονίνηΗ μέτρηση στο ΕΝΥ δείχνει ότι το περιεχόμενο στην τρίτη κοιλία δεν είναι μόνο υψηλότερο από ό,τι στην πλάγια κοιλία αλλά και υψηλότερο από ό,τι στο πλάσμα, υποδεικνύοντας ότι είναι πιθανή η άμεση είσοδος από την επίφυση στο ΕΝΥ και όχι μόνο από το αίμα στο χοριοειδές πλέγμα42. 43.

Συνδεδεμένες δύο G1-πρωτεΐνεςμελατονίνηΟι υποδοχείς ΜΤ1 και ΜΤ2 είναι γνωστοί44,45. Όπως και άλλοι υποδοχείς που συνδέονται με την πρωτεΐνη G{4} (GPCR), συχνά συσχετίζονται ως διμερή. το ετεροδιμερές MT1/MT2 είναι τόσο συχνό όσο το ομοδιμερές του MT1, ενώ το ομοδιμερές του MT2 είναι σχεδόν 4-πολλαπλά λιγότερο κοινό. Ένας τρίτος υποδοχέας, ο GPR-50, έχει μια αλληλουχία που σχετίζεται κατά 45 τοις εκατό αλλά δεν δεσμεύεταιμελατονίνη. Ωστόσο, θα σχηματίσει ετεροδιμερή με ΜΤ1 που καταργούν

δεσμευτικό και επομένως μπορεί να είναι λειτουργικά σημαντικό. Ακόμα ένα τέταρτο συγγενικό θηλαστικόμελατονίνηέχει βρεθεί θέση δέσμευσης. Έχει νανομοριακή και όχι πικομοριακή συγγένεια για τη μελατονίνη και έχει πλέον χαρακτηριστεί ως το ανάλογο της αναγωγάσης κινόνης τύπου 2 στο νεφρό του χάμστερ46. Και οι δύο υποδοχείς ΜΤ1 και ΜΤ2 υπάρχουν στο SCN. Το MT1 αναστέλλει την πυροδότηση, ενώ και τα δύο μπορεί να προκαλέσουν μετατόπιση φάσης και να ρυθμίσουν διαφορικά τη λειτουργία GABAA47,48. Και οι δύο υποδοχείς MT1 και MT2 είναι ευρέως κατανεμημένοι στον εγκέφαλο και φαίνεται να έχουν διαφορετικές λειτουργίες στην ταχεία κίνηση των ματιών (REM) έναντι του ύπνου, του άγχους και της επαγρύπνησης εκτός REM49–53. Και οι δύο υποδοχείς βρίσκονται επίσης σε πολλά άλλα μέρη του σώματος και έχει αποδειχθεί ότι μεσολαβούν/ενεργοποιούν μέρος της μελατονίνηςνευροπροστατευτικόεφέ 54,55.

εμπειρία cistanche

Μελατονίνη και νευροπροστασία

Υπάρχουν πολλά στοιχεία που υποστηρίζουντης μελατονίνηςρόλο στη νευροπροστασία. Η ιδέα καθιερώθηκε για πρώτη φορά από τους Tan et al. (1993)56 ο οποίος ανακάλυψε την ικανότητά του να καθαρίζει ελεύθερες ρίζες, πιο συγκεκριμένα, ρίζες υδροξυλίου in vitro56. Η ιδέα ότι η μελατονίνη είναι σε θέση να καθαρίζει ελεύθερες ρίζες αποδείχθηκε περαιτέρω τόσο in vitro όσο και χρησιμοποιώντας ζωικά μοντέλα57,58. Στην πραγματικότητα, μελέτες σε ζώα έχουν βρει ότι η μελατονίνη είναι αποτελεσματική στη σάρωση των ελεύθερων ριζών τόσο κατά τη διάρκεια της μεταισχαιμικής επαναιμάτωσης όσο και μετά από τραύμα στο κεφάλι59,60. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η ώρα τουμελατονίνηΗ χορήγηση είναι κρίσιμη κατά τη θεραπεία του τραύματος της κεφαλής. Η μελατονίνη μειώνει μόνο τη μηλονοδιαλδεΰδη, έναν δείκτη του οξειδωτικού στρες, όταν η μελατονίνη χορηγήθηκε εντός των πρώτων δύο ωρών μετά τον τραυματισμό. Εάν χορηγηθεί 8 ή ακόμα και 48 ώρες μετά τον τραυματισμό, τότεμελατονίνηαυξάνει μόνο τα επίπεδα μηλονοδιαλδεΰδης, αν και ο λόγος για τον οποίο παραμένει ασαφής60,61. Είναι ενδιαφέρον ότι οι Zang et al. (1998)62 δεν μπόρεσαν να αντιγράψουν τα αποτελέσματα με ρίζες υδροξυλίου. Υποθέτουν ότι αυτό το αρνητικό εύρημα οφειλόταν στο ότι όλα τα πειράματα που πραγματοποιήθηκαν ήταν παρουσία υπεροξειδίου του υδρογόνου, για το οποίο η μελατονίνη είναι ένας δοσοεξαρτώμενος σαρωτής 62. Ωστόσο, η αύξηση των επιπέδων μελατονίνης προκαλεί μεγαλύτερες ικανότητες καθαρισμού62.

ΟρρόςμελατονίνηΈχει επίσης αποδειχθεί ότι παρουσιάζει αντιοξειδωτική ικανότητα, και κατά συνέπεια, η κορυφή της αντιοξειδωτικής ικανότητας εξαρτάται από την αύξηση της μελατονίνης63. Η αντιοξειδωτική ικανότητα μπορεί επίσης να έχει σημαντικές επιπτώσεις στη νευρογνωσία σε άτομα με καταθλιπτική διαταραχή64–66.

Μελατονίνημπορεί επίσης να βρεθεί σε όλο το ανοσοποιητικό σύστημα και είναι πλέον γνωστό ότι είναι επίσης ανοσοδιαμορφωτής, ένας με διπλή δράση67. Αφενός, ενισχύει την ανοσία έναντι της εισβολής ξένων, ενώ από την άλλη, ρυθμίζει τις αποκρίσεις των ιστών, ρυθμίζοντας προς τα κάτω τις προφλεγμονώδεις και ρυθμίζοντας προς τα πάνω τις αντιφλεγμονώδεις κυτοκίνες.Μελατονίνηέχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα τόσο στη σήψη στα ζώα όσο και στα παιδιά68. Έχει επίσης αποδειχθεί ότι έχει πολύ μεγάλο περιθώριο ασφαλείας και στα ζώα, η χορήγηση δεν ήταν ποτέ θανατηφόρα όταν χορηγήθηκε από το στόμα ή υποδόρια, επομένως η LD50 έχει δηλωθεί ότι είναι άπειρη68,69.

Σε πρόσφατη περιεκτική ανασκόπηση, επισημάνθηκεμελατονίνηδρα τόσο μέσω εξαρτώμενων από τον υποδοχέα όσο και μέσω ανεξάρτητων οδών για την προστασία από τον νευροεκφυλισμό55. Για παράδειγμα, η αγομελατίνη, ένας μη ειδικός αγωνιστής του υποδοχέα MT1/2 χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής (MDD) και επίσης βελτιώνει τα πρότυπα ύπνου και ομαλοποιεί τους κιρκάδιους ρυθμούς54,70,71. Επιπλέον,

διοίκηση τουμελατονίνησε ποντίκια MT1/2 knock-out μετά από έγχυση εγκεφάλου (για να προκληθεί εστιακή εγκεφαλική ισχαιμία) οδήγησε σε κάποια νευροπροστασία, όπως μετρήθηκε με τη μείωση του όγκου του εμφράγματος72. Οι υποδοχείς μελατονίνης μπορεί επίσης να διαδραματίσουν ζωτικό ρόλο στην προστασία από τον νευροεκφυλισμό. Στην ανθρώπινη κυτταρική σειρά SH-SY5Y (που έχει έκφραση πρωτεΐνης παρόμοια με αυτή της νόσου του Αλτσχάιμερ), αποδείχθηκε ότι η χορήγηση μελατονίνης ανέστειλε το ένζυμο διάσπασης ΑΡΡ 1 της θέσης σεκρετάσης.

Έκφραση (BACE1) και Presenilin 1 (PS1) ενώ αυξάνει την αποσύνγκριση και τη μεταλλοπρωτεϊνάση 10

(ADAM10), καθένα από τα οποία εμπλέκεται στο σχηματισμό αμυλοειδών πεπτιδίων που σχετίζονται με το Alzheimer. Όλες οι αλλαγές που βρέθηκαν στα BACE1, PS1 και ADAM10 προκλήθηκαν από υποδοχείς. χορήγηση ενός αναστολέα πρωτεΐνης G πριν από τηνμελατονίνηθεραπεία κατάργησε τις επιδράσεις της μελατονίνης. Αυτό υπογραμμίζει τη σημασία τουμελατονίνηυποδοχείς στην αναστολή του νευροεκφυλισμού μέσω της ενεργοποίησης της μελατονίνης73. Ωστόσο, υπάρχει μια πληθώρα υποδοχέων που μεσολαβούννευροπροστατευτικόεπιδράσεις που έχουν επανεξεταστεί σε μεγάλο βαθμό πρόσφατα αλλού (παρακαλούμε βλέπε παραπομπές 74,75), επομένως το υπόλοιπο της ανασκόπησης θα επικεντρωθεί σε δράσεις με τη μεσολάβηση των μιτοχονδρίων.

οφέλη από το κιστάνσι της ερήμου

Μελατονίνη και μιτοχόνδρια

Σημαντικό,μελατονίνηοθόνεςνευροπροστατευτικόεπιπτώσεις στα μιτοχόνδρια μέσω των δυνατοτήτων δέσμευσης ελεύθερων ριζών. Για παράδειγμα, έχει αποδειχθεί ότι η χορήγηση μελατονίνης προστατεύει από τη βλάβη του μιτοχονδριακού DNA (mtDNA) που δυνητικά προκαλείται από το ROS76. Η χορήγηση μελατονίνης σε έγκυο μητέρα αρουραίο αυξάνει επίσης τη δραστηριότητα της υπεροξειδάσης της γλουταθειόνης (GSH), ενός αντιοξειδωτικού δείκτη, στον εμβρυϊκό εγκέφαλο77. Τα μιτοχόνδρια που βρίσκονται στον εγκέφαλο και το συκώτι περιέχουν υψηλές ποσότητες μελατονίνης23,78. Οι Martin et al. (2000)79 διαπίστωσε ότι μια δόση 100 νανομοριακής μελατονίνης που χορηγείται στις μιτοχονδριακές μεμβράνες από τον εγκέφαλο και το ήπαρ αρουραίου παράγει ενδομιτοχονδριακά επίπεδα που είναι 100 φορές μεγαλύτερα από τα επίπεδα στο πλάσμα. Δεδομένου του ρόλου των μιτοχονδρίων στην παραγωγή ROS, είναι λογικό ότι η υψηλότερη συγκέντρωση μελατονίνης θα είναι στα μιτοχόνδρια,

θέση του μιτοχονδριακού οξειδωτικού μεταβολισμού. Αυτό σημαίνει ότι η μεγαλύτερη ποσότητα ROS και οξειδωτικού στρες εμφανίζεται σε μια τοποθεσία όπου η μελατονίνη είναι η υψηλότερη, και επομένως είναι σε ιδανική θέση να λειτουργήσει ως σαρωτής αυτών των ελεύθερων ριζών23.

Έχει υποτεθεί ότι τα υψηλά επίπεδα μελατονίνης στα μιτοχόνδρια μπορούν να αποδοθούν σε (1) μεταφορείς ολιγοπεπτιδίων (PEPT1/2) και/ή (2) μιτοχόνδρια που συνθέτουν τα δικά τουςμελατονίνη78. Μάλιστα, μια πρόσφατη μελέτη διαπίστωσε ότι δύο ένζυμα εμπλέκονται σεμελατονίνησύνθεση, AANAT και ASMT ήταν παρόντα στα μιτοχόνδρια του εγκεφάλου10,12,13,80. Ωστόσο, είναι επίσης σημαντικό να σημειωθεί ότι τα επίπεδα μελατονίνης στα μιτοχόνδρια φαίνεται να φτάνουν σε ένα σημείο κορεσμού23. Εάν η μελατονίνη μπορεί να φτάσει σε κορεσμό, αυτό σημαίνει ότι η δραστηριότητά της δέσμευσης ελεύθερων ριζών μπορεί επίσης να φτάσει στο μέγιστο; Από όσο γνωρίζουμε, αυτό δεν έχει ακόμη διερευνηθεί.

Εκτός από την αντιοξειδωτική του δράση,μελατονίνηπροάγει τη δράση των αντιοξειδωτικών ενζύμων και μειώνει τα προοξειδωτικά ένζυμα78. Ένα παράδειγμα αντιοξειδωτικού ενζύμου είναι το GSH του οποίου η σύνθεση διεγείρεται από τη μελατονίνη81. Η δραστηριότητα του αντιοξειδωτικού ενζύμου, της υπεροξειδικής δισμουτάσης 2 (SOD2) ρυθμίζεται προς τα πάνω απόμελατονίνημέσω της προώθησης της δραστηριότητας της σιρτουΐνης 3 (SIRT3) που αποακετυλιώνει το SOD2, ενεργοποιώντας το έτσι82,83. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι ο χρόνος ημιζωής των εξαιρετικά αντιδραστικών ROS είναι πολύ, πολύ σύντομος (π.χ. για –OH, 10 −9 s), επομένως ταξιδεύουν εξαιρετικά μικρές αποστάσεις πριν οξειδώσουν γειτονικά μόρια81. Έτσι, η αντιπαράθεση αντιοξειδωτικών και σαρωτών με τη θέση παραγωγής ROS στα μιτοχόνδρια, όπως συμβαίνει με τη μελατονίνη και τις δευτερεύουσες επιδράσεις της, είναι απαραίτητη για να είναι εξαιρετικά αποτελεσματικά.

της μελατονίνηςΟι επιδράσεις στα μιτοχόνδρια μπορούν να προκληθούν απευθείας μέσω των υποδοχέων MT1/2. Για παράδειγμα, η θεραπεία αρουραίων με αγομελατίνη μετά από εγκεφαλική ισχαιμία, οδήγησε σε μειωμένη παραγωγή ROS στον εγκέφαλο, μεγαλύτερες αντιοξειδωτικές ιδιότητες και λιγότερη νευρωνική απόπτωση λόγω αύξησης του ερυθροειδούς 2-που σχετίζεται με τον παράγοντα 2 (NRF2)84.Μελατονίνηενεργοποιεί το NRF2, το οποίο θεωρείται αμυντικός μηχανισμός έναντι των ROS καθώς ελέγχει την έκφραση μιας συλλογής γονιδίων που εμπλέκονται στην αντιοξειδωτική άμυνα και στις φλεγμονώδεις αποκρίσεις85-88. Η θεραπεία με μελατονίνη αποτρέπει την απόπτωση και τη μιτοχονδριακή βλάβη που προκαλείται από το υπεροξείδιο του υδρογόνου στα μελαγχρωματικά επιθηλιακά κύτταρα του αμφιβληστροειδούς μέσω της ενεργοποίησηςμελατονίνημέσω του υποδοχέα ΜΤ189. Είναι αξιοσημείωτο ότι έχει επίσης αποδειχθεί ότι ο υποδοχέας μελατονίνης ΜΤ1 υπάρχει στις μιτοχονδριακές εξωτερικές μεμβράνες και ότι η μελατονίνη δρα σε αυτόν τον υποδοχέα για να αναστέλλει την απελευθέρωση του κυτοχρώματος C που προκαλείται από το στρες, υπογραμμίζοντας έτσι μια άλληνευροπροστατευτικόιδιότητα της μελατονίνης10.

Τα επίπεδα μελατονίνης ως πιθανός βιοδείκτης;

Δυστυχώς,μελατονίνηΤα επίπεδα δεν παραμένουν σταθερά καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής ή μπορεί να μεταβληθούν. Αυτό παρατηρείται κατά τη γήρανση και σε άτομα με ψυχιατρικές διαταραχές90–92. Αυτά θα συζητηθούν παρακάτω.

εκχύλισμα cistanche: καθαρές ελεύθερες ρίζες

Γήρανση και γνωστική έκπτωση που σχετίζεται με την ηλικία

Μια σημαντική βιβλιογραφία το έχει αποδείξει αυτόμελατονίνηΤα επίπεδα είναι γνωστό ότι μειώνονται με την ηλικία 92–96. Οι πιθανές επιδράσεις που αποδίδονται σε αυτές τις αλλαγές μπορεί επομένως να σχετίζονται με αλλαγές σε κάθε ομάδα μελατονίνης97,98. Οι αναλύσεις ούρων βρήκαν, κατά μέσο όρο, άτομα ηλικίας μεταξύ 20 και 39 ετών εκκρίνουν περίπου 12 μικρογραμμάρια σουλφα-προς μελατονίνη (6SMT), τον κύριο μεταβολίτη της μελατονίνης, και ότι αυτό μειώνεται σταθερά σε περίπου 6 ug σε ορισμένα άτομα πάνω από 8094. Μάλιστα έχει βρεθεί εκείνη την ημέραμελατονίνηΤα επίπεδα του ΕΝΥ μειώνονται περίπου στο μισό μεταξύ των ηλικιών 15 και 5092. Εξετάζοντας σε όλη τη διάρκεια της ζωής, τα νυχτερινά επίπεδα μελατονίνης στον ορό φαίνονται χαμηλά κατά τους πρώτους 6 μήνες της ζωής και στη συνέχεια κορυφώνονται σε ηλικία 1-3 ετών. Στα άτομα ηλικίας 15-20 ετών, τα άτομα ήδη βιώνουν, κατά μέσο όρο, 80 τοις εκατό μείωση των επιπέδων μελατονίνης και αυτή η μείωση συνεχίζεται μέχρι την τρίτη ηλικία (70-90 ετών)95. Τα νεότερα άτομα βιώνουν επίσης τη μέγιστη έκκριση μελατονίνης αργότερα στον ύπνο από τα μεγαλύτερα άτομα99.100. Ίσως αυτό συμβαίνει επειδή η έκκριση μελατονίνης συσχετίζεται με τις συνήθεις ώρες ύπνου των συμμετεχόντων, οι οποίες είναι αργότερα για τους νεότερους ενήλικες99. Μια άλλη μελέτη διαπίστωσε ότι τα νυχτερινά επίπεδα μελατονίνης στον ορό είναι σημαντικά διαφορετικά μεταξύ των ατόμων<60 and="" those="" over="" 60="" years="" of="" age="" when="" multiple="" samples="" are="" drawn="" throughout="" the="" night.="" when="" only="" one="" sample="" was="" looked="" at="" (2:00="" a.m.),="" the="" differences="" were="" abolished96.="" daytime="" serum="" levels="" also="" display="" mixed="" results.="" one="" study="" found="" that="" daytime="" serum="" levels="" display="" a="" negative="" correlation="" with="" age="" but="" another="" study="" was="" unable="" to="" replicate="" this="">

Υπάρχουν επίσης περιπτώσεις όπου η συσχέτιση μεταξύμελατονίνηεπίπεδα και η γήρανση δεν παρατηρήθηκε καθόλου. Οι Zeitzer et al. (1999)101 υποστηρίζουν ότι τα αρνητικά ευρήματά τους στο πλάσμα ήταν επειδή τόσο οι νεότεροι όσο και οι μεγαλύτεροι συμμετέχοντες υποβλήθηκαν σε εκτεταμένη ιατρική εξέταση και δεν είχαν διαγνώσεις, φάρμακα, νικοτίνη, αλκοόλ και καφεΐνη, βήματα που δεν τεκμηριώθηκαν από άλλες μελέτες. Η μελέτη των Zeitzer et al. (1999)101 περιλάμβαναν επίσης μόνο άτομα ηλικίας μεταξύ 18 και 81 ετών, ενώ οι περισσότερες από τις άλλες μελέτες περιελάμβαναν άτομα εκτός αυτού του ηλικιακού εύρους93,94,96. Ένα πράγμα που πρέπει να σημειωθεί σχετικά με όλη αυτή την έρευνα είναι ότι τα επίπεδα μελατονίνης ποικίλλουν από άτομο σε άτομο και όλες αυτές οι μελέτες χρησιμοποιούν ένα σχέδιο διατομής102–105. Αυτή η παραλλαγή από άτομο σε άτομο μπορεί να εξηγηθεί εν μέρει από τη γενετική106.

Μελέτες σε ζώα έχουν επίσης βρει ότι οι αλλαγές που σχετίζονται με την ηλικία δεν είναι μόνο μέσαμελατονίνηπου προέρχεται από την επίφυση αλλά και στη μελατονίνη των ιστών. Μειωμένη δραστηριότητα mRNA του AANAT και του ASMT βρέθηκε in situ107. Μειώθηκε το AANAT

Τα επίπεδα mRNA ήταν εμφανή στον σπλήνα και στο ήπαρ αρουραίων ηλικίας 12- μηνών (σε σύγκριση με αρουραίους 3-μηνών) ενώ μειωμένα επίπεδα ASMT υπήρχαν μόνο στον σπλήνα. Βρέθηκαν αυξημένα επίπεδα έκφρασης mRNA και των δύο ενζύμων στην καρδιά. Επιπλέον, αυξημένη δραστηριότητα του ενζύμου AANAT βρέθηκε στο ήπαρ και τους νεφρούς, κάτι που οι συγγραφείς προτείνουν ότι μπορεί να είναι ένας αντισταθμιστικός μηχανισμός107.

Σύμφωνα με τη θεωρία της γήρανσης των ελεύθερων ριζών που προτείνεται από τον Harman, οι αντιδράσεις ελεύθερων ριζών παράγουν ελεύθερες ρίζες, όπως το ROS, οι οποίες συμβάλλουν στη διαδικασία γήρανσης μέσω οξειδωτικών αλλαγών, συμπεριλαμβανομένης της βλάβης στο πυρηνικό DNA και το mtDNA108. Το mtDNA είναι τρεις φορές πιο ευαίσθητο στο οξειδωτικό στρες που μπορεί να οδηγήσει σε μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και απόπτωση109. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι το mtDNA στερείται ιστόνων και λόγω της γειτνίασής του με την αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων110. Αντιοξειδωτικά όπωςμελατονίνηκαι άλλα που βρίσκονται στα μιτοχόνδρια (π.χ. υπεροξειδάση GSH) είναι άμυνες που έχουν αναπτυχθεί με την πάροδο του χρόνου είτε για να καθαρίσουν άμεσα τις ελεύθερες ρίζες είτε να μεταβολίσουν έμμεσα αυτές ή τα ενδιάμεσα τους για να τις εξουδετερώσουν, αποτρέποντας έτσι τις βλαβερές συνέπειες που μπορεί να προκαλέσουν110–113. Αν και άλλοι παράγοντες, όπως ο μιτοχονδριακός μεταγραφικός παράγοντας Α μπορεί επίσης να είναι σημαντικοί15. Δυστυχώς, η γήρανση οδηγεί επίσης σε μείωση της συνολικής αντιοξειδωτικής ικανότητας παράλληλα με τη μείωση της μελατονίνης63.

Μια άλλη συχνή συνέπεια της γήρανσης είναι η γνωστική εξασθένηση. Αυτή η μείωση στη γνωστική λειτουργία έχει συνδεθεί τόσο με αύξηση του οξειδωτικού στρες όσο και με μείωση της επίφυσηςμελατονίνηεπίπεδα. Για παράδειγμα, μια πρόσφατη μελέτη διαπίστωσε μειωμένα επίπεδα GSH κατά την έναρξη, γεγονός που είναι ενδεικτικό μεγαλύτερου οξειδωτικού στρες και μείωσης της εκτελεστικής λειτουργίας σε διάστημα 4 ετών114. Σε μια άλλη μελέτη, τα άτομα με άνοια παρουσίασαν ισοπέδωση στην κιρκαδική καμπύλη του πλάσματοςμελατονίνηεπίπεδα σε σύγκριση με ψυχικά υγιή άτομα της ίδιας ηλικίας115. Επιπλέον, το νυχτερινό πλάσμαμελατονίνηΗ κορυφή συσχετίστηκε σημαντικά με τη γνωστική εξασθένηση, όπως προσδιορίστηκε από την εξέταση Mini-Mental State Examination116. Υπάρχουν επίσης αναφερόμενες διαφορές στο σάλιομελατονίνηεπίπεδα. Waller et al. (2016)117 χώρισαν άτομα με βάση τις βαθμολογίες νοημοσύνης τους στο Draft board. Τα άτομα που σημείωσαν αξιοσημείωτα υψηλές βαθμολογίες ταξινομήθηκαν ως η ομάδα με γνωστική υψηλή λειτουργικότητα και αυτά που σημείωσαν χαμηλή βαθμολογία ταξινομήθηκαν ως η ομάδα με γνωστικά προβλήματα. Χρησιμοποιώντας δείγματα σάλιου που συλλέχθηκαν σε μια περίοδο 24- ωρών, παρατήρησαν ότι η μέση νυχτερινή απόκριση μελατονίνης στις 4 π.μ. ήταν σημαντικά χαμηλότερη στην ομάδα με γνωστικά προβλήματα. Ωστόσο, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές σε κανένα άλλο χρονικό σημείο117. Το ερώτημα τότε γίνεται: θα ήταν ωφέλιμη η εξωγενής μελατονίνη; Αν και η ερώτηση δεν μπορεί να απαντηθεί άμεσα, έχουμε κάποια εικόνα από μοντέλα ζώων. Για παράδειγμα, τα ποντίκια που εκτίθενται σε φορμαλδεΰδη υποφέρουν από γνωστικές βλάβες και παρουσιάζουν αύξηση του οξειδωτικού στρες, όπως σημειώνεται από υψηλότερα επίπεδα ROS, 50 τοις εκατό μείωση της GSH και μειωμένη ενδογενή μελατονίνη.

Ωστόσο,μελατονίνηΗ θεραπεία ήταν σε θέση να βελτιώσει τη μείωση της GSH, να αποκαταστήσει τα επίπεδα μελατονίνης και να βελτιώσει τη γνωστική λειτουργία118. Συνολικά, αυτά τα στοιχεία υποστηρίζουν μείωση της μελατονίνης και αύξηση του οξειδωτικού στρες κατά τη διάρκεια της γνωστικής έκπτωσης, ανεξάρτητα από την ηλικία. Υποδηλώνει επίσης ότι η εξωγενής μελατονίνη μπορεί να είναι ευεργετική για την καταπολέμηση αυτών των αλλαγών, αλλά απαιτείται περαιτέρω έρευνα σε αυτό το θέμα. Σε μια πιο πρόσφατη μελέτη, η μελατονίνη και το μονονουκλεοτίδιο νικοτιναμίδης (NMN) χωριστά ή μαζί ανέστρεψαν τις σχετιζόμενες με την ηλικία γνωστικές βλάβες και μείωσαν τα μιτοχονδριακά ROS που παρήχθησαν στον προμετωπιαίο φλοιό και στον ιππόκαμπο των γηρασμένων αρουραίων119. Το NMN είναι ο πρόδρομος του δινουκλεοτιδίου νικοτιναμίδης αδενίνης, το οποίο παίζει κεντρικό ρόλο στο OXPHOS. Συνολικά, η βιβλιογραφία υποδηλώνει ότι η σχέση μεταξύ μειωμένης μελατονίνης και αυξημένου οξειδωτικού στρες είναι πολύπλοκη που απαιτεί περαιτέρω μελέτη.

οφέλη cistanche tubolosa

Ψυχιατρικές διαταραχές

Αυτή η ενότητα εξετάζει τη βιβλιογραφία για την επίφυσημελατονίνη. Από όσο γνωρίζουμε, δεν έχουν γίνει μέχρι στιγμής μελέτες για τα επίπεδα μελατονίνης στους ιστούς σε καμία ψυχιατρική διαταραχή.

Μείζονα καταθλιπτική διαταραχή

Για δεκαετίες, μειώθηκε η νυχτερινήμελατονίνηέχουν αναφερθεί επίπεδα τόσο στον ορό όσο και στο πλάσμα, υποδηλώνοντας χαμηλότερη νυχτερινή έκκριση σε άτομα με MDD120-123. Υπάρχει, ωστόσο, ασυνέπεια στα πρωινά επίπεδα καθώς μια μελέτη διαπίστωσε ότι και αυτά ήταν μειωμένα, ενώ μια δεύτερη μελέτη διαπίστωσε ότι ήταν πράγματι αυξημένα σε άτομα με MDD121.124. Σε υγιή άτομα, τα μειωμένα νυχτερινά επίπεδα μελατονίνης έχουν συνδεθεί με κακή ποιότητα ύπνου, συμπεριλαμβανομένων των αλλαγών του ύπνου REM125. Είναι ενδιαφέρον ότι αυτά τα αλλαγμένα πρότυπα ύπνου είναι επίσης παρόντα σε ασθενείς με MDD126.

Καμία αλλαγή στομελατονίνηΤα επίπεδα στο ΕΝΥ έχουν προσδιοριστεί σε ασθενείς με MDD2124

Σχιζοφρένεια

Αρκετές μελέτες, συμπεριλαμβανομένης μιας πρόσφατης μετα-ανάλυσης, ανέφεραν ότι τα άτομα με σχιζοφρένεια έχουν μειωμένη νυχτερινή μελατονίνη τόσο στον ορό όσο και στο πλάσμα, ανεξάρτητα από το αν υποβάλλονταν σε ψυχοτρόπο θεραπεία127–131. Η μείωση των μέσων επιπέδων ορού είναι εμφανής καθ' όλη τη διάρκεια του 24ώρου 128. Κατά τη σύγκριση των επιπέδων της προ-αποτελεσματικής και της μετα-αποτελεσματικής αντιψυχωτικής θεραπείας, τα αντιψυχωσικά δεν άλλαξαν τη νυχτερινήμελατονίνηέκκριση129. Να σημειωθεί, τρεις από τις τέσσερις θετικές μελέτες περιελάμβαναν μόνο άτομα με χρόνια σχιζοφρένεια. Η μία μελέτη που περιελάμβανε τόσο άτομα με χρόνια σχιζοφρένεια όσο και εκείνα που μόλις είχαν αρχίσει να εμφανίζουν ψυχωσικά συμπτώματα, βρήκε ότι η ομάδα των οποίων τα συμπτώματα είχαν μόλις ξεκινήσει είχε αυξημένη νυχτερινή έκκριση σε σύγκριση με τα άτομα που ήταν χρόνια άρρωστα127. Η τέταρτη μελέτη, από τους Afonso et al. (2011)132, που είχε αρνητικά ευρήματα, δεν ανέφερε εάν η ομάδα των ατόμων με σχιζοφρένεια υπέφερε

(1982)127 επεσήμανε ότι το σωματικό βάρος παίζει επίσης ρόλομελατονίνηέκκριση. Στην πραγματικότητα, όταν το σωματικό βάρος χρησιμοποιήθηκε ως συμμεταβλητή, η διαφορά στα επίπεδα μελατονίνης μεταξύ των περιπτώσεων και των μαρτύρων έγινε ασήμαντη127. Είναι ενδιαφέρον ότι κατά τη σύγκριση των νυχτερινών επιπέδων στο πλάσμα μεταξύ ατόμων με σχιζοφρένεια και MDD, βρέθηκε ότι τα επίπεδα στη MDD είναι χαμηλότερα από αυτά που παρατηρούνται στη σχιζοφρένεια130. Δεν υπήρχαν διαφορές στα επίπεδα μελατονίνης στο CSF133. Δεδομένου του ρόλου της μελατονίνης στον ύπνο και των αλλαγμένων προτύπων ύπνου που βιώνουν έως και το 78 τοις εκατό των ατόμων με σχιζοφρένεια, η έρευνα για τη μελατονίνη στο πλαίσιο της σχιζοφρένειας μπορεί να είναι κρίσιμη125.134.

Διπολική διαταραχή (BD)

Πρώιμες μελέτες σχετικά με τις συγκεντρώσεις μελατονίνης στο πλάσμα σε ασθενείς με BD έδειξαν ότι δεν υπήρχαν αλλαγές135. Ωστόσο, τα προκαταρκτικά στοιχεία υποδηλώνουν τώρα μειωμένα επίπεδα μελατονίνης ορού μεταξύ των ασθενών με BD σε όλα τα χρονικά σημεία εντός μιας χρονικής περιόδου 24- ωρών. Όταν μελετήθηκε σε διαφορετικές καταστάσεις διάθεσης, αναφέρθηκε σημαντική μείωση στα επίπεδα μελατονίνης των ατόμων BD στην καταθλιπτική τους κατάσταση σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες στη 1 π.μ. (μέγιστη έναρξη της μελατονίνης) και νωρίς το πρωί. Τα επίπεδα μελατονίνης μειώθηκαν μόνο σε ευθυμικούς ασθενείς σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες τη 1 π.μ., αλλά δεν βρέθηκαν αλλαγές όταν συγκρίθηκαν μανιακά ασθενείς και υγιείς μάρτυρες. Δεν παρατηρήθηκαν αλλαγές στα επίπεδα μελατονίνης στα ούρα με βάση τα επίπεδα του 6SMT136. Πιο πρόσφατες μελέτες επιβεβαιώνουν μειωμένα επίπεδα μελατονίνης το βράδυ στο σάλιο και στο ΕΝΥ, αλλά οι μελέτες δεν μπόρεσαν να αναπαραγάγουν τα αποτελέσματα στο αίμα124.137.

Στην πραγματικότητα, η έκκριση μελατονίνης στο σάλιο ήταν σχεδόν δύο φορές χαμηλότερη κατά τη συνήθη έναρξη του ύπνου σε εφήβους και νεαρούς ενήλικες με BD σε σύγκριση με το MDD137. Τα μειωμένα επίπεδα μελατονίνης μπορεί, εν μέρει, να εξηγηθούν από

αυξημένα επίπεδα ιντερλευκίνης-6, μιας προφλεγμονώδους κυτοκίνης, η οποία επάγει τη μονοαμινοξειδάση Α, η οποία οδηγεί σε αύξηση της διάσπασης της σεροτονίνης, ενός προδρόμου της μελατονίνης138.139.

Αν και δεν μπορεί να ειπωθεί με βεβαιότητα, μια πιθανή εξήγηση για τις μειώσεις της μελατονίνης μεταξύ των τριών ψυχιατρικών διαταραχών που συζητήθηκαν θα μπορούσε να είναι οι γενετικές διαφορές. Πιο συγκεκριμένα, η γενετική τουμελατονίνησύνθεση. Δύο σημαντικά γονίδια είναι το AANAT και το ASMT, τα οποία κωδικοποιούν ένζυμα που είναι υπεύθυνα για τη μετατροπή της σεροτονίνης σε μελατονίνη. Οι Soria et al. (2010)140 εντόπισαν δύο δείκτες του AANAT, rs3760138 και rs4238969, οι οποίοι και οι δύο έχουν διαφορές κατανομής συχνότητας αλληλόμορφων και γονότυπου (κυρίαρχο μοντέλο) μεταξύ καταθλιπτικών ασθενών (συμπεριλαμβανομένων μονοπολικών και διπολικών ατόμων) και υγιών μαρτύρων. Εντοπίστηκαν επίσης τρεις απλότυποι, δύο από τους οποίους ήταν προστατευτικοί έναντι της κατάθλιψης και ένας που ήταν απλότυπος ευαισθησίας140. Σε άλλες μελέτες, οι δείκτες του ASMT έχουν επίσης συνδεθεί με την κατάθλιψη, όπως ο γονότυπος «AA» του rs4446909 και ο γονότυπος «GG» του rs5989681 που είναι προστατευτικοί γονότυποι σε δύο δείγματα ατόμων πολωνικής καταγωγής141.142. Η μελέτη ανέφερε επίσης διαφορετικά επίπεδα έκφρασης mRNA στο αίμα για το ASMT, έτσι ώστε οι περιπτώσεις κατάθλιψης που είχαν αλληλόμορφο «G» για το rs4446909 ή αλληλόμορφο «G» για το rs5989681 είχαν μειωμένα επίπεδα έκφρασης mRNA141. Στην BD, εντοπίστηκαν αλληλικές διαφορές μεταξύ των περιπτώσεων και των μαρτύρων για δείκτες ASMT («G» του rs4446909, «G» του rs5989681 και «A» του rs56690322) αν και μόνο το εύρημα για το rs4446909 παρέμεινε ως ανεξάρτητο δείγμα αναπαραγωγής. Ταυτοποιήθηκε επίσης ένας προστατευτικός απλότυπος που χρησιμοποιεί τους τρεις δείκτες που έχουν ήδη αναφερθεί και το rs6644635. Τα άτομα με τον γονότυπο «GG» του rs4446909 εμφάνισαν χαμηλότερη ενζυματική δραστηριότητα και επίπεδα mRNA143.

Σε αυτό το σημείο, δεν είναι σαφές ποιες μελέτες ιστώνμελατονίνημπορεί να αποκαλυφθεί σε αυτές τις ομάδες ασθενών και μπορούμε μόνο να υποθέσουμε την πιθανή κλινική τους σημασία. Ωστόσο, θα ήταν αναμενόμενο ότι οι αλλοιώσεις των συνθετικών γονιδίων της μελατονίνης θα επηρεάσουν και τις δύο γνωστές ομάδεςμελατονίνημε παρόμοιο τρόπο.

συμπέρασμα

Δεν υπάρχει αμφιβολία ότιμελατονίνηείναι μια εξαιρετικά ευέλικτη ινδολεαμίνη, με τους διάφορους ρόλους και τις λειτουργίες που έχει στον οργανισμό. Εκτός από τον πολύ γνωστό ρόλο της ως ορμόνης, έχει προβληθεί πληθώρα στοιχείων που υποστηρίζουν τον ρόλο της ως νευροπροστατευτικού, ανοσορυθμιστή, ακόμη και ως αντιοξειδωτικού για τον εγκέφαλο και το σώμα. Έχουμε παράσχει μια σύντομη επισκόπηση ορισμένων από αυτές τις μελέτες. Για απλότητα, δημιουργήσαμε ένα διάγραμμα (Εικ. 1) για να συνοψίσουμε τονευροπροστατευτικόιδιότητες τουμελατονίνηαναθεωρηθεί σε αυτό το έγγραφο. ονευροπροστατευτικόεπιδράσεις Οι εμφανίσεις μελατονίνης είναι παρόμοιες μεταξύ των οδών που είναι ανεξάρτητες από υποδοχείς και εξαρτώμενες. Και οι δύο οδοί μπορούν να προάγουν τις αντιοξειδωτικές άμυνες, έχουν ικανότητες σάρωσης ελεύθερων ριζών και είναι σε θέση να προστατεύουν τα μιτοχόνδρια.Μελατονίνηη χορήγηση μπορεί επίσης να προκαλέσει τα αποτελέσματά της με τρόπο ανεξάρτητο ή εξαρτώμενο από τον υποδοχέα. Επιπλέον, λόγω αυτού του νεότερου ρόλου που ανακαλύφθηκε για τη μελατονίνη, είναι σημαντικό να διερευνηθούν οι επιπτώσεις που μπορεί να έχει ως βιοδείκτης υπό διαφορετικές συνθήκες.

Με βάση την τεράστια βιβλιογραφία, μειωμένη επίφυση και ιστόςμελατονίνηφαίνεται να είναι ένας βιοδείκτης της γήρανσης. Η μείωση της μελατονίνης της επίφυσης φαίνεται επίσης να είναι ένας βιοδείκτης ψυχιατρικών διαταραχών, τουλάχιστον των τριών που συζητούνται σε αυτή την ανασκόπηση (MDD, σχιζοφρένεια και BD), και μπορεί να υποδηλώνει την παρουσία νευροεκφυλιστικών διεργασιών ανάλογων με τη γήρανση144.

Προς ανησυχία για την ψυχιατρική, τα διαγνωστικά κριτήρια προς το παρόν συγκεντρώνουν τους ασθενείς σε κατηγορίες με ποικίλα παθολογικά χαρακτηριστικά. Ο υποτυπισμός αυτών των διαταραχών θα πρέπει να γίνει για να ληφθούν παθοφυσιολογικά συστήματα συμπεριλαμβανομένωνμελατονίνηλαμβάνονται υπόψη προκειμένου να τελειοποιηθεί και να προσαρμοστεί η θεραπεία. Υπάρχουν τουλάχιστον τρεις αιτίες μείωσηςμελατονίνη: μεταβολές σε βασικά συνθετικά γονίδια μελατονίνης όπως σημειώθηκε παραπάνω. μειωμένη διαθεσιμότητα σεροτονίνης λόγω του αυξημένου στρες και των προφλεγμονωδών κυτοκινών που κατευθύνουν την τρυπτοφάνη προς την οδό της κυνουρενίνης και αυξάνουν την έκθεση στο φως κατά τη διάρκεια των κανονικών χρόνων ύπνου65. Αυτά θα μπορούσαν να μειώσουν τη νευροπροστασία που παρατηρείται σε ορισμένους ασθενείς. Για να αποφευχθεί η καταστροφή του εκφυλισμού, η μελατονίνη θα μπορούσε να χορηγηθεί ως θεραπεία για την αποκατάσταση της νευροπροστασίας.

Ως εκ τούτου, συνιστούμε μελλοντικές μελέτες να εξετάσουν παραλλαγές στα γονίδια που εμπλέκονται σεμελατονίνησύνθεση (για παράδειγμα ASMT), ιδιαίτερα σε σχέση με την εμφάνιση γνωστικών ελλειμμάτων σε αυτούς τους ψυχιατρικούς πληθυσμούς140-143. Επιπλέον, ένα μέτρο των επιπέδων 6SMT κατά τη διάρκεια της νύχτας θα μπορούσε επίσης να είναι σχετικό με την εκτίμηση του συνολικού νυχτερινού σώματοςμελατονίνητόσο μέσω της παραγωγής όσο και της διάθεσής του. Αυτό μπορεί να επιτευχθεί με τη λήψη του πρώτου πρωινού δείγματος ούρων και τον προσδιορισμό του επιπέδου 6SMT και την κανονικοποίησή του στη συγκέντρωση κρεατινίνης. Επιπλέον, δοκιμές θεραπείας θα μπορούσαν εύκολα να γίνουν σε άτομα με μειωμένη μελατονίνη με στόχο να αποτραπεί η επιδείνωση της νευροπροστασίας.

Τέλος, τα επίπεδα μελατονίνης στα μιτοχόνδρια είναι περίπου 100× υψηλότερα από τα επίπεδα που βρίσκονται στο αίμα. Πότεμελατονίνη, και στη συνέχεια λείπουν οι προστατευτικές του δράσεις, η οξειδωτική βλάβη είναι αξιοσημείωτα υψηλή79. Ως εκ τούτου, το πεδίο θα πρέπει να επενδύσει περισσότερη προσπάθεια σε αυτόν τον ισχυρό ρόλο τουμελατονίνηστον έλεγχο του οξειδωτικού μεταβολισμού εξετάζοντας, για παράδειγμα, τη συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων των μεταβολιτών της μελατονίνης και των δεικτών για μιτοχονδριακή δυσλειτουργία ή οξειδωτικό στρες145.

Το Cistanche έχει νευροπροστατευτική δράση

Ευχαριστίες

Frederick Banting και Charles Best Canada Graduate Scholarship Doctoral Award (LMMB), BBRF/NARSAD Young Investigator Grant, Miner's Lamp Innovation Fund, McLaughlin Center Accelerator Grant, Larry και Judy Tanenbaum Family Foundation.

Στοιχεία συγγραφέα

1 Τμήμα Έρευνας Μοριακής Επιστήμης του Εγκεφάλου, Ερευνητικό Ινστιτούτο Ψυχικής Υγείας της Οικογένειας Campbell, Κέντρο Εθισμού και Ψυχικής Υγείας, Τορόντο, ON, Καναδάς. 2Institute of Medical Sciences, University of Toronto, Toronto, ON, Canada. 3 Τμήμα Ψυχιατρικής, Πανεπιστήμιο του Τορόντο, Τορόντο, ON, Καναδάς

Σύγκρουση συμφερόντων

Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχει ανταγωνιστικό ενδιαφέρον