Ομάδα Ι MGluR στη θεραπεία και τη διάγνωση της νόσου του Πάρκινσον: Εστίαση στον υποτύπο MGluR5 Μέρος 1

Αφηρημένη

Μεταβοτροπικοί υποδοχείς γλουταμικού (mGluRs, μέλη υποδοχέων συζευγμένων με πρωτεΐνη G κατηγορίας C) έχει αποδειχθεί ότι ρυθμίζουν τη διεγερτική νευροδιαβίβαση, ρυθμίζουν τα προσυναπτικά εξωκυτταρικά επίπεδα γλουταμικού και ρυθμίζουν τους μετασυναπτικούς διαύλους ιόντων στις δενδριτικές ράχες. Τα mGluRs βρέθηκε ότι ενεργοποιούν μυριάδες μονοπάτια σηματοδότησης για τη ρύθμιση του σχηματισμού συνάψεων, της μακροπρόθεσμης ενίσχυσης, της αυτοφαγίας, της απόπτωσης, της νεκρόπτωσης και της απελευθέρωσης προφλεγμονωδών κυτοκινών. Ένα διαβόητο μοτίβο έκφρασης των mGluRs είναι εμφανές σε αρκετές νευροεκφυλιστικές ασθένειες, συμπεριλαμβανομένης της νόσου Alzheimer, της νόσου του Parkinson, της νόσου του Huntington και της σχιζοφρένειας. Μεταξύ των πολλών mGluR, το mGluR5 είναι ένας από τους πιο διερευνημένους τύπους θεωρούμενων προοπτικών θεραπευτικών στόχων και πιθανών διαγνωστικών εργαλείων σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες και νευροψυχιατρικές διαταραχές. Πρόσφατη έρευνα έδειξε ότι οι ραδιοσυνδέτες mGluR5 θα μπορούσαν να είναι ένα πιθανό εργαλείο για την αξιολόγηση της εξέλιξης της νευροεκφυλιστικής νόσου και τον εντοπισμό των κινητικών ιδιοτήτων των αντίστοιχων φαρμάκων. Αυτό το άρθρο παρέχει πληροφορίες για τα mGluR της ομάδας Ι, συγκεκριμένα το mGluR5, στην εξέλιξη και την πιθανή θεραπεία για την PD.

Λέξεις-κλειδιά

σηματοδότηση γλουταμικού? Μεταβοτροπικοί υποδοχείς γλουταμικού? C υποδοχείς συζευγμένους με G-πρωτεΐνη. νευροεκφυλιστικές ασθένειες? Τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων; ραδιοσυνδέτες;Οφέλη Cistanche.

Κάντε κλικ εδώ για να μάθετετις επιπτώσεις του Cistanche

Εισαγωγή

Το γλουταμικό, ο πιο σημαντικός διεγερτικός νευροδιαβιβαστής του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) των θηλαστικών, έχει κρίσιμο ρόλο στην ανάπτυξη της μνήμης και της συναπτικής πλαστικότητας. Ωστόσο, η υπερενεργοποίηση του γλουταμικού θα μπορούσε να προηγηθεί ή/και να υπερβάλει την παθολογία της νευροεκφυλιστικής νόσου [1,2]. Υπάρχουν δύο διακριτοί υποδοχείς γλουταμικού, δηλαδή οι ιονοτροπικοί υποδοχείς γλουταμικού (iGluRs) και οι μεταβοτροπικοί υποδοχείς γλουταμικού (mGluRs). Σε αντίθεση με τα iGluRs, τα οποία είναι κανάλια ιόντων με πύλη συνδέτη που προάγουν τη διεγερτική νευροδιαβίβαση ταχέως [3], τα mGluR προάγουν την αποσύνδεση της πρωτεΐνης G. Τα mGluRs αποσυνδέουν τις πρωτεΐνες G - G και αυξάνουν το επίπεδο ενδοκυτταρικού δεύτερου αγγελιοφόρου με τη μεσολάβηση G ή τη ρύθμιση του διαύλου ιόντων με τη μεσολάβηση και διεγείρουν μη κανονικές οδούς [4,5]. Τα mGluR ανήκουν στους υποδοχείς συζευγμένους με πρωτεΐνη G κατηγορίας c (GPCRs) και μέχρι στιγμής έχουν αναγνωριστεί οκτώ υποτύποι. Αυτοί οι υπότυποι χωρίζονται περαιτέρω σε τρεις υποκατηγορίες ανάλογα με τους φαινότυπους και την ενδοκυτταρική σηματοδότηση [6-8]. Η ομάδα Ι αποτελείται από mGluR1 και mGluR5 που συνδέονται με G q/11 G-πρωτεΐνες, προάγοντας την ενδοκυτταρική εκροή Ca2 συν [9,10]. Η ομάδα II περιέχει mGluR2 και mGluR3. και τα mGluR4, mGluR6, mGluR7 και mGluR8 ανήκουν στην ομάδα III mGluR [8]. Και τα δύο mGluR της ομάδας II και III ρυθμίζουν αρνητικά την αδενυλυλοκυκλάση μέσω G i και μπορούν να αναστείλουν την απελευθέρωση γλουταμικού ή -αμινοβουτυρικού οξέος (GABA) μέσω της δράσης του αυτο-υποδοχέα [11].

Η νόσος του Πάρκινσον (PD), η δεύτερη πιο διαδεδομένη νευροεκφυλιστική νόσος, χαρακτηρίζεται από εκδήλωση κινητικής και μη κινητικής αναπηρίας και αυτή η χρόνια προοδευτική νευροεκφυλιστική νόσος επηρεάζει κυρίως ηλικιωμένους ενήλικες, αλλά μπορεί επίσης να επηρεάσει και νεότερους. Τα αυξανόμενα στοιχεία υποδεικνύουν ότι το γλουταμικό και η ντοπαμίνη ρυθμίζουν τη νευροδιαβίβαση στο μέλαινα ραβδωτό, το μεσοφλοιώδες και το μεσομυελικό σύστημα [1-4]. Ωστόσο, αυτή η αμοιβαία σηματοδότηση έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζει εμφανώς την PD [5], όπου η αυξημένη έκφραση mGluR οδήγησε στη δηλητηρίαση των ντοπαμινεργικών νευρώνων στη μέλαινα ουσία [6]. Η αυξημένη απελευθέρωση γλουταμικού, στην παθολογική κατάσταση, λόγω της μειωμένης επαναπρόσληψης γλουταμικού στην προσυναπτική μεμβράνη, αυξάνει την εξωκυτταρική συγκέντρωση γλουταμικού. Η υπερβολική απελευθέρωση γλουταμικού θα μπορούσε να αυξήσει τη συγκέντρωση Na plus και Ca2 plus, και αυτό θα μπορούσε να προκαλέσει άμεσα θάνατο νευρωνικών κυττάρων και νευροεκφυλισμό στην PD. Επιπλέον, τα ενεργοποιημένα μικρογλοία και τα αντιδραστικά αστροκύτταρα μπορούν να επιδεινώσουν την κατάσταση αυξάνοντας τον μεγάλο όγκο του γλουταμικού που απελευθερώνεται.

Σημαντικά στοιχεία υποδεικνύουν ότι η φαρμακολογική αναστολή από γλουταμινεργικούς ανταγωνιστές ή η αρνητική αλλοστερική τροποποίηση των mGluR της ομάδας 1 έχει αποδειχθεί ότι προστατεύει τους ντοπαμινεργικούς νευρώνες και βελτιώνει τη δυσκινησία σε ζωικά μοντέλα με PD [12-14]. Η συγκεκριμένη στόχευση του mGluR5 θα μπορούσε να βελτιώσει την κινητική και/ή τη γνωστική εξασθένηση. Αυτές οι μελέτες υποδεικνύουν ότι οι ανωμαλίες στην έκφραση mGluR της ομάδας 1 μπορεί να έχουν παθολογική σύνδεση με την εξέλιξη ή την υπερβολή της PD. Επομένως, οι υποδοχείς γλουταμινικού είναι συναρπαστικοί στόχοι για νέο σχεδιασμό φαρμάκων.

Η αξιολόγηση τόσο των ασθενών με PD όσο και των εγκεφάλων των ζώων ανέφερε ανοδική ρύθμιση της έκφρασης mGluR5, η οποία σχετίζεται αναλογικά με τα αυξημένα επίπεδα συσσωμάτωσης -συνουκλεΐνης (S) [15], ένα πολύ γνωστό χαρακτηριστικό της PD. Αντίθετα, ορισμένες μελέτες έχουν αναφέρει ότι το S δεσμεύεται επιλεκτικά στο mGluR5, όχι στο mGluR3, στη Ν-τερματική του περιοχή και διεγείρει τη νευροφλεγμονή που προκαλείται από μικρογλοία [16]. Έχουν διεξαχθεί μικρές δοκιμές μίας θέσης ενός εξαιρετικά εξειδικευμένου ραδιοφαρμάκου του mGluR5 σε PD για να διαφωτιστεί η παθολογική σύνδεση. Ωστόσο, το αποτέλεσμα είναι περίπλοκο ή ασαφές [17,18]. Αυτή η ανασκόπηση συζητά τα πιο πρόσφατα ευρήματα σχετικά με το mGluR5 στην εξέλιξη της PD, υπογραμμίζοντας τη σημασία του στο σχεδιασμό νέων θεραπευτικών μεθόδων και τη διάγνωση της PD.

Χάπια Cistanche

Εντοπισμός mGluR της Ομάδας Ι στον Εγκέφαλο

Τα μέλη της ομάδας I mGluRs είναι ευρέως διαδεδομένα σε όλο τον εγκέφαλο. Το mGluR1 εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό στους νευρώνες του φλοιού της παρεγκεφαλίδας, στον οσφρητικό βολβό, στο πλάγιο διάφραγμα, στην ωχρή σφαίρα, στον εντοπιδονικό πυρήνα, στην κοιλιακή ωχρά, στον μαγνοκυτταρικό προοπτικό πυρήνα και στους θαλαμικούς πυρήνες [19-21]. Το mGluR5 εκφράζεται ως επί το πλείστον στον τηλεεγκέφαλο, συγκεκριμένα στον εγκεφαλικό φλοιό, τον ιππόκαμπο, τον υποκείμενο, τον οσφρητικό βολβό, το ραβδωτό σώμα, τον επικλινή πυρήνα και τον πλευρικό διαφραγματικό πυρήνα [22-24]. Μια υψηλή έκφραση του mGluR5 μπορούσε να παρατηρηθεί στο επιφανειακό ραχιαίο κέρας του νωτιαίου μυελού [8]. Στην περιοχή CA3 του ιππόκαμπου, της παρεγκεφαλίδας, του οσφρητικού βολβού και του θαλάμου, το mGluR1 έχει παρατηρηθεί ότι εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό, ενώ το mGluR5 έχει υψηλή έκφραση στην περιοχή CA1 και CA3 του ιππόκαμπου, του φλοιού, του ραβδωτού σώματος και του οσφρητικού βολβού [25] . Μια συγκριτική μελέτη με τη χρήση εγκεφάλου αρουραίου και πιθήκου έδειξε ότι η υψηλής πυκνότητας έκφραση mGluR1 βρέθηκε στην πλασματική μεμβράνη, ενώ μια μεγάλη ποσότητα mGluR5 εκφράστηκε στο ενδοκυτταρικό διαμέρισμα της μέλαινας ουσίας. Τα mGluR της ομάδας Ι που συνδέονται με τη μεμβράνη του πλάσματος είναι κυρίως εξωσυναπτικά ή εκφράζονται στο κύριο σώμα των συμμετρικών, GABAergic και striatonigral συνάψεων σε αρουραίους και πιθήκους [21].

Και οι δύο υποδοχείς έχουν δείξει υποτυπική παραλλαγή στον εντοπισμό και την έκφρασή τους κατά την ανάπτυξη του εγκεφάλου [26,27]. Για παράδειγμα, η έκφραση του mGluR1 αυξάνεται σταδιακά τόσο στον ιππόκαμπο όσο και στον νεοφλοιό κατά τη φάση ανάπτυξης [26]. Στον φλοιό, η έκφραση του mGluR5a φτάνει στο μέγιστο κατά τη διάρκεια της δεύτερης μεταγεννητικής εβδομάδας και πέφτει στη συνέχεια [26], ενώ το επίπεδο mGluR5b mRNA αυξάνεται μεταγεννητικά και αυτός ο υποτύπος εκφράζεται κυρίως στους ενήλικες [28].

Το πρότυπο ενεργοποίησης και έκφρασης των mGluR της ομάδας Ι μπορεί να έχει ρυθμιστικό ρόλο σε διάφορες πτυχές της νευρογένεσης και της συναπτογένεσης κατά τη φάση ανάπτυξης του φλοιού [28,29]. Ένα πρότυπο κατανομής των mGluR της ομάδας Ι σε μια περιοχή του εγκεφάλου σχετίζεται με τις διακριτές τους λειτουργίες. Η μικροσκοπική ανάλυση των mGluR1 και mGluR5 έδειξε ότι εντοπίζονται έξω από τις μετασυναπτικές μεμβράνες στον περισυναπτικό δακτύλιο γύρω από τις συναπτικές συνδέσεις [30]. Τα mGluR της ομάδας Ι υπάρχουν επίσης σε περιφερικά κύτταρα έξω από τον εγκέφαλο, ρυθμίζοντας τη σηματοδότηση του πόνου και τον φλεγμονώδη πόνο [31].

Όσον αφορά την κυτταρική εξειδίκευση, αν και τα περισσότερα από τα mGluRs εκφράζονται στα νευρωνικά κύτταρα, κατ' εξαίρεση, τα mGluR3 και mGluR5 έχουν εκφραστεί στα νευρογλοιακά κύτταρα σε όλο τον εγκέφαλο. Ωστόσο, η κυτταρική γονοτυπική παραλλαγή θα ήταν ο λόγος για τη διαφορά στην έκφραση των mGluRs σε διαφορετικούς τύπους κυττάρων. Για να διευκρινιστεί αυτό το πλαίσιο και να δημιουργηθεί μια βάση δεδομένων της έντασης έκφρασης mGluRs σε διαφορετικούς τύπους κυττάρων στον φλοιό, οι Zhang et al. (2014) [32] διεξήγαγαν μια μεταγραφή υψηλής ανάλυσης χρησιμοποιώντας RNA-Seq καθαρισμένων νευρώνων, αστροκυττάρων, μικρογλοίας και διαφόρων καταστάσεων ωρίμανσης ολιγοδενδροκυττάρων από φλοιό ποντικού. Αυτή η μελέτη δείχνει ότι το mGluR1 εκφράζεται ως επί το πλείστον σε νευρώνες, ενώ το mGluR5 έχει πιο έντονη έκφραση στα αστροκύτταρα από ότι στους νευρώνες του φλοιού.

Ομάδα Ι mGluRs Σηματοδότηση στον εγκέφαλο

Βασική Σηματοδότηση mGluR της Ομάδας Ι

Και τα δύο μέλη της ομάδας Ι mGluR περιέχουν μια εξωκυτταρική περιοχή για σύνδεση φυσικού συνδετήρα και μια περιοχή επτά διαμεμβρανών (7TM) για σύνδεση συνθετικού αλλοστερικού ρυθμιστή. Η θέση δέσμευσης του συνδέτη mGluR1 έχει μια κρυσταλλική δομή που διαχωρίζει δύο σφαιρικές περιοχές με μια περιοχή άρθρωσης και εκφράζει την ακίνητη ή ενεργή μορφή των υποδοχέων ανοίγοντας ή κλείνοντας, αντίστοιχα, απουσία συνδέτη [33]. Οι κρυσταλλικές δομές των ανθρώπινων mGluR1 και mGluR50 s της απομονωμένης περιοχής 7TM έχουν μελετηθεί καλά [34,35]. Είναι ενδιαφέρον ότι αυτές οι δομικές μελέτες βρήκαν ότι το mGluR1 έχει επιβεβαίωση μεγάλης φουρκέτας στη 2η θέση εξωκυτταρικού βρόχου, όπως οι GPCR της κατηγορίας Α. Μια άλλη ενδιαφέρουσα παρατήρηση ήταν ότι η διαμεμβρανική περιοχή του mGluR1 θα μπορούσε να σχηματίσει ένα διμερές με αλληλεπιδράσεις TM1–TM1 και αυτές οι αλληλεπιδράσεις σταθεροποιούνται από μόρια χοληστερόλης [34].

Η ενεργοποίηση mGluR της ομάδας I έχει αναφερθεί ότι επάγει μυριάδες ταλαντωτικές αποκρίσεις διακριτών συχνοτήτων που οφείλονται σε μεγάλο βαθμό σε ένα μεμονωμένο κατάλοιπο αμινοξέος στον τομέα σύζευξης G-πρωτεΐνης του mGluR1 (D854) και του mGluR5 (T840) [25]. Επιπλέον, η περιεκτικότητα σε λιπίδια της πλασματικής μεμβράνης μπορεί να έχει επίδραση στη δραστηριότητα των mGluR της ομάδας Ι. Και τα δύο μέλη αυτής της ομάδας έχει δει ότι υπάρχουν σε μεμβράνες με περιβάλλον αυξημένου λιπιδίου [36,37]. Ωστόσο, κανένας από αυτούς τους υποδοχείς δεν έχει φανεί να σχετίζεται με τις πλούσιες σε λιπίδια σχεδίες, υποδηλώνοντας ότι η συσχέτιση μπορεί να είναι παροδική. Μια μελέτη ανέφερε ότι αυτή η συσχέτιση μεταξύ λιπιδικής σχεδίασης και mGluR1 εξαρτάται από την περιεκτικότητα σε χοληστερόλη της μεμβράνης και θα μπορούσε να βελτιωθεί με τη δέσμευση του αγωνιστή [38]. Το ΤΜ5 και ο τρίτος ενδοκυτταρικός βρόχος του υποδοχέα έχουν ένα μοτίβο δέσμευσης χοληστερόλης που αυξάνει τα επίπεδα χοληστερόλης στη μεμβράνη, ενισχύοντας την ενεργοποίηση του υποδοχέα που προκαλείται από τον αγωνιστή. Ωστόσο, η μείωση του επιπέδου χοληστερόλης αναστέλλει την εξαρτώμενη από mGluR{15}}ενεργοποίηση σηματοδότησης ρυθμιζόμενης από εξωκυτταρική σηματοδότηση κινάσης (ERK) [25,38]. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν συσχέτιση και θετική ρύθμιση της ενεργοποίησης σηματοδότησης mGluR της ομάδας Ι από τις λιπιδικές σχεδίες και τη χοληστερόλη της μεμβράνης.

Herba Cistanche

Τα mGluR της ομάδας Ι συνδέονται θετικά με την G-πρωτεΐνη G q/11, η οποία στο κάτω μέρος διεγείρει τη φωσφολιπάση C 1 (PLC 1) και ενεργοποιεί τη διακυυλογλυκερόλη (DAG) και την ινοσιτόλη-1,4,5-τριφωσφορική (IP3). Οι υποδοχείς IP3 (IP3R) ενεργοποιούν έπειτα την ενδοκυτταρική απελευθέρωση Ca2 plus [8], ενώ το DAG στην πλασματική μεμβράνη, μαζί με το εξωκυτταρικό Ca2 plus, ενεργοποιεί την κινάση πρωτεΐνης C (PKC) και ενεργοποιεί τη φωσφολιπάση D (PLD), τη φωσφολιπάση A2 (PLA2) , και μονοπάτια πρωτεϊνικής κινάσης ενεργοποιημένης από μιτογόνο (MAPKs) [39]. Η ενεργοποίηση της PKC μέσω του mGluR5 μπορεί επίσης να διεγείρει το NMDAR [40]. Ωστόσο, η ενεργοποίηση της καλσινευρίνης που εξαρτάται από τον υποδοχέα Ν-μεθυλ-D-ασπαρτικού (NMDAR), μιας φωσφατάσης που εξαρτάται από το κανάλι Ca2 συν, αναστρέφει την προκαλούμενη από PKC απευαισθητοποίηση του mGluR5 [41]. Επιπλέον, το mGluR1 μπορεί να ρυθμίσει προς τα πάνω τον καταρράκτη NMDAR στους νευρώνες του φλοιού μέσω της ενεργοποίησης Ca2 plus -, καλμοδουλίνης και Src που εξαρτάται από την πλούσια σε προλίνη κινάση τυροσίνης (Pyk2) [42]. Επιπλέον, οι αλληλεπιδράσεις με την πρωτεΐνη Homer με τη μεσολάβηση mGluR1/5- είναι επίσης σημαντικές. Ο Homer μπορεί να φωσφορυλώσει το IP3 και να ενεργοποιήσει τους υποδοχείς ρυανοδίνης και τις πρωτεΐνες Shank, που αποτελούν μέρος του συμπλέγματος πρωτεϊνών NMDAR [43,44]. Η σύζευξη των πρωτεϊνών Homer και του mGluR1/5 ενεργοποιεί επίσης το Akt μέσω της συμμετοχής της φωσφοϊνοσιτιδικής 3-κινάσης (PI3K), της εξαρτώμενης από φωσφοϊνοσιτίδη κινάσης (PDK1) και του ενισχυτή PI3K (PIKE), η οποία οδηγεί σε νευροπροστασία (Εικόνα 1) [45 ,46]. Αν και τα mGluR της ομάδας Ι συνδέονται με το G q/11, η υπερέκφραση αυτών των υποδοχέων έδειξε επίσης σύζευξη με Gs και G i/o. Ομοίως, το mGluR1a έχει αποδειχθεί ότι συζευγνύεται με G i/o, οδηγώντας σε διέγερση cAMP σε υπερεκφρασμένα κύτταρα ωοθηκών κινέζικου χάμστερ (CHO) [47]. Αυτό το παράδειγμα υποδηλώνει ότι τα mGluR της ομάδας Ι θα μπορούσαν να συζευχθούν με μια ποικιλία πρωτεϊνών G και η κατανόησή τους μπορεί να αποκαλύψει μηχανισμούς ενδογενών υποδοχέων σε φυσική μορφή, κάτι που θα μπορούσε να οδηγήσει στην κατανόηση αυτών των μηχανισμών υποδοχέα in vivo επίσης.

Περαιτέρω, μια ομάδα Ι mGluR διαμορφώνει επίσης τον καταρράκτη σηματοδότησης ERK μέσω της διεγερμένης από IP{0}} απελευθέρωσης Ca2 συν, πρωτεϊνών Homer και Pyk2 [48,49]. Η ενεργοποίηση του ERK είναι σημαντική για τη ρύθμιση της κυτταρικής ανάπτυξης, διαφοροποίησης και επιβίωσης, καθώς και η αύξηση των νευροτροφικών παραγόντων όπως ο νευροτροφικός παράγοντας που προέρχεται από τον εγκέφαλο (BDNF) [50], υποδεικνύοντας ότι η νευροπροστασία με τη μεσολάβηση mGluR της ομάδας Ι θα μπορούσε να βασίζεται στην ενεργοποίηση της σηματοδότησης ERK. Ωστόσο, όπως συζητήθηκε παραπάνω, το mGluR5 εκφράζεται περισσότερο στα νευρογλοιακά κύτταρα παρά στους νευρώνες, ειδικά στα αστροκύτταρα (Εικόνα 2), όπου σχηματίζουν σύμπλοκα με IP3 και αυξάνουν το ενδοκυτταρικό Ca2 plus για να διευκολύνουν την απελευθέρωση γλουταμικού και να συμβάλλουν στην απόπτωση των αστροκυττάρων. 51–54]. Μελέτες διαπίστωσαν επίσης ότι η ενεργοποίηση του mGluR5 στα αστροκύτταρα του φλοιού και του ιππόκαμπου μπορεί να διεγείρει τις οδούς MAPK και τη σηματοδότηση PLD [55,56]. Η εκλεκτική ενεργοποίηση του mGluR5 από έναν αγωνιστή αναστέλλει τη μικρογλοιακή ενεργοποίηση και τη σχετική νευροφλεγμονή και νευροτοξικότητα μέσω της οδού μεταγωγής σήματος G q [57].

Ομάδα I Απευαισθητοποίηση και Εμπορία mGluR

Πολλοί GPCR υφίστανται απευαισθητοποίηση μέσω ενεργοποίησης της δεύτερης οδού αγγελιαφόρου για την προστασία των υποδοχέων από παρατεταμένη υπερδιέγερση. Η απευαισθητοποίηση προκύπτει από την αποσύνδεση ενός συγκεκριμένου GPCR από την αντίστοιχη εμπλεκόμενη G-πρωτεΐνη. Αρκετοί μηχανισμοί απευαισθητοποίησης GPCR έχουν αξιολογηθεί και οι παρατηρήσεις υποδηλώνουν ότι η διαδικασία εξαρτάται από πολλά γεγονότα, συμπεριλαμβανομένου του τύπου του υποδοχέα, του τύπου του συνδέτη και του τύπου του συστήματος [59-61]. Η φωσφορυλίωση παίζει σημαντικό ρόλο σε κάποια απευαισθητοποίηση του GPPCR. Η φωσφορυλίωση οδηγεί τον υποδοχέα να συνδεθεί με πρωτεΐνες προσαρμογής, όπως η -αρρεστίνη, η οποία παρεμβαίνει στη σύζευξη της πρωτεΐνης G και οδηγεί στη δημιουργία της δεύτερης οδού αγγελιαφόρου [59]. Για άλλους, η ενδοκυττάρωση παίζει κρίσιμο ρόλο στην απευαισθητοποίηση [61].

Αρκετές εξαρτώμενες από κινάση απευαισθητοποιήσεις των mGluR της ομάδας Ι έχουν δοκιμαστεί μέχρι στιγμής και έχει φανεί ότι η PKC είναι σημαντική στην προκαλούμενη από αγωνιστή απευαισθητοποίηση των mGluR της ομάδας Ι. Για παράδειγμα, η φωσφορυλίωση του mGluR1a από την PKC οδηγεί στην απευαισθητοποίηση του υποδοχέα [62]. Είναι ενδιαφέρον ότι η ενεργοποίηση της PKC έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζει την οδό mGluR1 που συνδέεται με το Gq, αλλά δεν επηρεάζει τη σύζευξη του υποδοχέα με την οδό cAMP. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν επιλεκτική απευαισθητοποίηση του mGluR1 μέσω ενεργοποίησης PKC [10]. Η απευαισθητοποίηση του mGluR5 έχει μελετηθεί καλά αντί του mGluR1. Η παρουσία αρκετών υπολειμμάτων σερίνης/θρεονίνης στο mGluR5 πιθανώς εμπλέκεται στη διαδικασία απευαισθητοποίησης που προκαλείται από PKC. Το mGluR5 έχει θέση δέσμευσης καλμοδουλίνης και στη βασική κατάσταση, η καλμοδουλίνη αλληλεπιδρά με το mGluR5 στην περιοχή των θέσεων υπολειμμάτων αμινοξέων S881 και S890 του υποδοχέα και η PKC έχει αποδειχθεί ότι φωσφορυλιώνει αυτές τις θέσεις δύο δέσμευσης [63]. Σε αντίθεση με την αναστολή της δέσμευσης καλμοδουλίνης με το mGluR5 μέσω φωσφορυλίωσης με τη μεσολάβηση PKC, η καλμοδουλίνη μπορεί να αναστείλει την εξαρτώμενη από την PKC φωσφορυλίωση του υποδοχέα [64]. Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η εξαρτώμενη από την PKC φωσφορυλίωση και η δέσμευση καλμοδουλίνης αντισταθμίζουν η μία την άλλη. Η PKA, μια άλλη δεύτερη εξαρτώμενη από αγγελιοφόρο πρωτεϊνική κινάση, δείχνει το αντίθετο αποτέλεσμα στη διαδικασία απευαισθητοποίησης mGluR της ομάδας Ι. Η ενεργοποίηση της PKA έχει ως αποτέλεσμα τη διάσπαση των πρωτεϊνών προσαρμογής από το C-τελικό άκρο του υποδοχέα και οδηγεί στην αναστολή της ενδοκυττάρωσης του υποδοχέα και στην εξαρτώμενη από τον αγωνιστή απευαισθητοποίηση του mGluR1 [62]. Για πολλές απευαισθητοποιήσεις GPCR, οι κινάσες υποδοχέα συζευγμένων με πρωτεΐνη G (GRKs) παίζουν κρίσιμο ρόλο. Η φωσφορυλίωση με τη μεσολάβηση GRK συγκεκριμένων υπολειμμάτων του υποδοχέα έχει ως αποτέλεσμα τη δέσμευση της -αρρεστίνης που αποσυνδέει τον υποδοχέα από τις αντίστοιχες G-πρωτεΐνες [59-61]. Έχει προταθεί από αρκετές μελέτες ότι τα GRKs θα μπορούσαν να ρυθμίσουν την απευαισθητοποίηση και των δύο μελών της ομάδας I mGluR όταν εκφράζονται ετερόλογα σε κύτταρα HEK293 και πρωτογενείς νευρώνες [65-67]. Το GRK2 έχει εμπλακεί στη διαδικασία απευαισθητοποίησης των mGluR1 και mGluR5, η οποία φαίνεται να είναι ανεξάρτητη από φωσφορυλίωση [66,68]. Αντίθετα, το GRK4 έχει δείξει την εκλεκτική απευαισθητοποίηση του mGluR1 στους παρεγκεφαλιδικούς νευρώνες Purkinje αλλά όχι στο mGluR5 [67]. Ομοίως, το GRK5 επηρεάζει τον κύκλο εργασιών Purkinje που προκαλείται από mGluR1- [69]. Δεδομένου ότι τα GRK τυπικά δεν περιορίζονται στην εξειδίκευση του υποστρώματος τους, είναι δύσκολο να βρεθεί υπολειμματική τροποποίηση που προκαλείται από GRK στα mGluR της ομάδας Ι.

Συμπληρώματα Cistanche

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Ferraguti, F.; Crepaldi, L.; Nicoletti, F. Metabotropic Glutamate 1 Receptor: Current Concepts and Perspectives. Pharmacol. Rev. 2008, 60, 536–581.

2. Jakaria, Μ.; Park, S.-Y.; Haque, ΕΓΩ; Karthivashan, G.; Kim, I.-S.; Ganesan, Ρ.; Choi, Δ.-Κ. Τραυματισμός που προκαλείται από νευροτοξικό παράγοντα σε μοντέλο νευροεκφυλιστικής νόσου: Εστίαση στη συμμετοχή υποδοχέων γλουταμινικού. Εμπρός. ΜοΙ. Neurosci. 2018, 11, 307.

3. Dingledine, R.; Borges, Κ.; Bowie, D.; Traynelis, SF Τα κανάλια ιόντων υποδοχέα γλουταμικού. Pharmacol. Rev. 1999, 51, 7–61.

4. Pin, J.-P.; Galvez, Τ.; Prézeau, L. Εξέλιξη, δομή και μηχανισμός ενεργοποίησης υποδοχέων οικογένειας 3/C συζευγμένων με πρωτεΐνη G. Pharmacol. Εκεί. 2003, 98, 325–354.

5. Willard, SS; Koochekpour, S. Glutamate, Glutamate Receptors, and Downstream Signaling Pathways. Int. J. Biol. Sci. 2013, 9, 948–959.

6. Gerber, U.; Gee, C.; Benquet, P. Metabotropic glutamate receptors: Intracellular signaling pathways. Curr. Γνώμη. Pharmacol. 2007, 7, 56–61.

7. Pin, J.-P.; Duvoisin, R. The metabotropic glutamate receptors: Structure and functions. Neuropharmacology 1995, 34, 1-26.

8. Ribeiro, F.; Vieira, LB; Pires, RG; Olmo, RP; Ferguson, SS Μεταβοτροπικοί υποδοχείς γλουταμικού και νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Pharmacol. Res. 2017, 115, 179–191.

9. Abdul-Ghani, MA; Valiante, TA; Carlen, PL; Pennefather, PS Μεταβοτροπικοί υποδοχείς γλουταμικού που συνδέονται με την παραγωγή IP3 μεσολαβούν στην αναστολή του IAHP σε οδοντωτούς κοκκιώδεις νευρώνες αρουραίου. J. Neurophysiol. 1996, 76, 2691–2700.

10. Dhami, GK; Ferguson, Ρύθμιση SS της σηματοδότησης, της απευαισθητοποίησης και της ενδοκυττάρωσης μεταβοτροπικού υποδοχέα γλουταμικού. Pharmacol. Εκεί. 2006, 111, 260–271.

11. Schoepp, DD Αποκαλύπτοντας τις λειτουργίες των προσυναπτικών μεταβοτροπικών υποδοχέων γλουταμικού στο κεντρικό νευρικό σύστημα. J. Pharmacol. Exp. Εκεί. 2001, 299, 12–20.

12. Kang, Υ.; Henchcliffe, C.; Verma, Α.; Vallabhajosula, S.; Αυτός, Β.; Kothari, PJ; Pryor, Κ.; Mozley, PD 18F-FPEB PET/CT Εμφανίζει ανοδική ρύθμιση mGluR5 στη νόσο του Πάρκινσον. J. Neuroimaging 2018, 29, 97–103.

13. Berg, D.; Godau, J.; Trenkwalder, C.; Eggert, Κ.; Csoti, Ι.; Storch, Α.; Huber, Η.; Morelli-Canelo, Μ.; Σταμέλου, Μ.; Ries, V.; et al. Θεραπεία AFQ056 δυσκινησιών που προκαλούνται από λεβοντόπα: Αποτελέσματα 2 τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών. Δευτ. Διαταραχή. 2011, 26, 1243–1250.

14. Αρμεντέρο, Μ.-Τ.; Fancelu, R.; Nappi, G.; Bramanti, Ρ.; Blandini, F. Ο παρατεταμένος αποκλεισμός των υποδοχέων γλουταμινικού NMDA ή mGluR5 μειώνει τον εκφυλισμό του μέλαινα ραβδωτού σώματος ενώ προκαλεί επιλεκτικές μεταβολικές αλλαγές στο κύκλωμα των βασικών γαγγλίων σε ένα μοντέλο τρωκτικών της νόσου του Πάρκινσον. Neurobiol. Dis. 2006, 22, 1–9.

15. Τιμή, DL; Rockenstein, Ε.; Ubhi, Κ.; Phung, V.; MacLean-Lewis, Ν.; Askay, D.; Cartier, Α.; Spencer, Β.; Patrick, C.; Desplats, Ρ.; et al. Αλλαγές στην έκφραση και τη σηματοδότηση του mGluR5 στη νόσο Lewy Body και στα διαγονιδιακά μοντέλα της άλφα-συνουκλεινοπάθειας-Επιπτώσεις για την διεγερτική τοξικότητα. PLoS ONE 2010, 5, e14020.

16. Zhang, Υ.-Ν.; Fan, J.-K.; Gu, L.; Yang, Η.-Μ.; Zhan, S.-Q.; Zhang, H. Ο μεταβοτροπικός υποδοχέας γλουταμικού 5 αναστέλλει τη φλεγμονή της μικρογλοίας που προκαλείται από τη συνουκλεΐνη για προστασία από νευροτοξικότητα στη νόσο του Πάρκινσον. J. Neuroinflammation 2021, 18, 23.

17. Wang, W.-W.; Zhang, X.-R.; Zhang, Z.-R.; Wang, X.-S.; Chen, J.; Chen, S.-Y.; Xie, C.-L. Επιδράσεις των ανταγωνιστών mGluR5 σε ασθενείς με Πάρκινσον με δυσκινησία που προκαλείται από L-Dopa: Συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών. Εμπρός. Γηράσκοντα Νευροσκί. 2018, 10, 262.

18. Crabbé, Μ.; Van der Perren, Α.; Weerasekera, Α.; Himmelreich, U.; Baekelandt, V.; Van Laere, Κ.; Casteels, C. Αλλοιωμένο δυναμικό δέσμευσης mGluR5 και συγκέντρωση γλουταμίνης στο 6-μοντέλο OHDA αρουραίων της οξείας νόσου του Πάρκινσον και της δυσκινησίας που προκαλείται από τη λεβοντόπα. Neurobiol. Γήρανση 2018, 61, 82–92.

19. Martin, LJ; Blackstone, CD; Huganir, RL; Τιμή, DL Κυτταρικός εντοπισμός ενός μεταβοτροπικού υποδοχέα γλουταμικού σε εγκέφαλο αρουραίου. Neuron 1992, 9, 259-270.

20. Abe, Τ.; Sugihara, Η.; Nawa, Η.; Shigemoto, R.; Mizuno, Ν.; Nakanishi, S. Μοριακός χαρακτηρισμός ενός νέου μεταβοτροπικού υποδοχέα γλουταμινικού mGluR5 συζευγμένου με μεταγωγή σήματος φωσφορικής ινοσιτόλης/Ca2 συν. J. Biol. Chem. 1992, 267, 13361–13368.

21. Hubert, GW; Paquet, Μ.; Smith, Υ. Διαφορικός Υποκυτταρικός εντοπισμός των mGluR1a και mGluR5 στον αρουραίο και τον πιθήκο Substantia Nigra. J. Neurosci. 2001, 21, 1838–1847.

22. Shigemoto, R.; Nomura, S.; Ohishi, Η.; Sugihara, Η.; Nakanishi, S.; Mizuno, Ν. Ανοσοϊστοχημικός εντοπισμός ενός μεταβοτροπικού υποδοχέα γλουταμικού, mGluR5, στον εγκέφαλο αρουραίου. Neurosci. Κάτοικος της Λατβίας. 1993, 163, 53–57.

23. Romano, C.; Sesma, MA; McDonald, CT; O'Malley, Κ.; Van den Pol, AN; Olney, JW Κατανομή της ανοσοαντιδραστικότητας του μεταβοτροπικού υποδοχέα γλουταμινικού mGluR5 σε εγκέφαλο αρουραίου. J. Comp. Neurol. 1995, 355, 455–469.

24. Bhattacharyya, S. Inside story of Group I Metabotropic Glutamate Receptors (mGluRs). Int. J. Biochem. Cell Biol. 2016, 77, 205–212.

25. Κατάνια, MV; Landwehrmeyer, GB; Testa, C.; Standaert, D.; Penney, J.; Young, A. Οι μεταβοτροπικοί γλουταμινικοί υποδοχείς ρυθμίζονται διαφορετικά κατά την ανάπτυξη. Neuroscience 1994, 61, 481-495.

26. Lopez-Bendito, G.; Shigemoto, R.; Fairén, Α.; Luján, R. Διαφορική κατανομή των μεταβοτροπικών υποδοχέων γλουταμινικού της ομάδας Ι κατά την ανάπτυξη του φλοιού αρουραίου. Cereb. Cortex 2002, 12, 625-638.

27. Romano, C.; van den Pol, AN; O'Malley, KL Ενισχυμένη πρώιμη αναπτυξιακή έκφραση του μεταβοτροπικού υποδοχέα γλουταμινικού mGluR5 στον εγκέφαλο αρουραίου: Πρωτεΐνη, παραλλαγές ματίσματος mRNA και περιφερειακή κατανομή. J. Comp. Neurol. 1996, 367, 403–412.

28. Martínez-Galán, JR; López-Bendito, G.; Luján, R.; Shigemoto, R.; Fairén, Α.; Valdeolmillos, M. Cajal-Retzius κύτταρα στον πρώιμο μεταγεννητικό φλοιό ποντικού εκφράζουν επιλεκτικά λειτουργικούς μεταβοτροπικούς υποδοχείς γλουταμινικού. Ευρώ. J. Neurosci. 2001, 13, 1147–1154.

29. Luján, R.; Nusser, Ζ.; Roberts, JDB; Shigemoto, R.; Somogyi, P. Περισυναπτική Τοποθεσία Μεταβοτροπικών Υποδοχέων Γλουταμινικού mGluR1 και mGluR5 σε Δενδρίτες και Δενδριτικές Ακτίνες στον Ιππόκαμπο Αρουραίων. Ευρώ. J. Neurosci. 1996, 8, 1488–1500.

30. Bhave, G.; Karim, F.; Carlton, SM; Iv, RWG Οι μεταβοτροπικοί γλουταμινικοί υποδοχείς της περιφερειακής ομάδας Ι ρυθμίζουν τον πόνο στον πόνο σε ποντίκια. Nat. Neurosci. 2001, 4, 417-423.

31. Zhang, Υ.; Chen, Κ.; Sloan, SA; Bennett, ML; Scholze, AR; O'Keeffe, S.; Phatnani, HP; Guarnieri, Ρ.; Caneda, C.; Ruderisch, Ν.; et al. Μια βάση δεδομένων μεταγραφής αλληλουχίας RNA και ματίσματος γλοίων, νευρώνων και αγγειακών κυττάρων του εγκεφαλικού φλοιού. J. Neurosci. 2014, 34, 11929–11947.

32. Tsuchiya, D.; Kunishima, Ν.; Kamiya, Ν.; Jingami, Η.; Morikawa, Κ. Δομικές όψεις των πυρήνων δέσμευσης συνδέτη ενός μεταβοτροπικού υποδοχέα γλουταμικού συμπλεγμένου με έναν ανταγωνιστή και με γλουταμικό και Gd 3 plus. Proc. Natl. Ακαδ. Sci. ΗΠΑ 2002, 99, 2660–2665.

33. Wu, Η.; Wang, C.; Gregory, KJ; Han, GW; Cho, HP; Xia, Υ.; Niswender, CM; Katritch, V.; Meiler, J.; Cherezov, V.; et al. Δομή ενός Μεταβοτροπικού Γλουταμινικού Υποδοχέα Κατηγορίας C GPCR 1 συνδεδεμένου σε έναν αλλοστερικό διαμορφωτή. Science 2014, 344, 58–64.

34. Doré, AS; Okrasa, Κ.; Patel, JC; Serranovega, MJ; Bennett, KA; Cooke, RM; Errey, JC; Jazayeri, Α.; Khan, S.; Tehan, Β.; et al. Δομή διαμεμβρανικής περιοχής 5 μεταβοτροπικού υποδοχέα γλουταμικού GPCR κατηγορίας C. Nat. Cell Biol. 2014, 511, 557–562.

35. Burgueño, J.; Enrich, C.; Canela, EI; Mallol, J.; Lluís, C.; Franco, R.; Ciruela, F. Ο μεταβοτροπικός υποδοχέας γλουταμινικού τύπου 1 εντοπίζεται σε κλάσματα πλάσματος μεμβράνης χαμηλής πυκνότητας πλούσια σε καβεολίνη. J. Neurochem. 2003, 86, 785–791.

36. Francesconi, Α.; Kumari, R.; Zukin, Ρύθμιση RS της Ομάδας Ι Μεταβοτροπικού Υποδοχέα Γλουταμινικού Εμπορίου και Σηματοδότησης από την Οδό Caveolar/Lipid Raft. J. Neurosci. 2009, 29, 3590–3602.

37. Kumari, R.; Castillo, C.; Francesconi, Α. Η εξαρτώμενη από αγωνιστή σηματοδότηση από τους Μεταβοτροπικούς Υποδοχείς Γλουταμινικού Ομίλου Ι Ρυθμίζεται από Συσχέτιση με Περιοχές Λιπιδίων. J. Biol. Chem. 2013, 288, 32004–32019.

38. Hermans, Ε.; Challiss, J. Δομικές, σηματοδοτικές και ρυθμιστικές ιδιότητες των μεταβοτροπικών υποδοχέων γλουταμινικού της ομάδας Ι: Πρωτότυποι υποδοχείς συζευγμένοι με G-πρωτεΐνη οικογένειας C. Biochem. J. 2001, 359, 465–484.

39. Lu, W.-Y.; Xiong, Z.-G.; Lei, S.; Orser, BA; Dudek, Ε.; Browning, MD; Macdonald, JF συζευγμένοι με πρωτεΐνη G υποδοχείς δρουν μέσω πρωτεϊνικής κινάσης C και Src για να ρυθμίσουν τους υποδοχείς NMDA. Nat. Neurosci. 1999, 2, 331-338.

40. Alagarsamy, S.; Marino, MJ; Rouse, ST; Gereau, R.; Heinemann, SF; Conn, PJ Η ενεργοποίηση των υποδοχέων NMDA αντιστρέφει την απευαισθητοποίηση του mGluR5 σε φυσικά και ανασυνδυασμένα συστήματα. Nat. Neurosci. 1999, 2, 234-240.

41. Heidinger, V.; Manzerra, Ρ.; Wang, XQ; Strasser, U.; Yu, SP; Choi, DW; Behrens, ΜΜ Μεταβοτροπικός υποδοχέας γλουταμικού 1-προκαλούμενη προς τα πάνω ρύθμιση του ρεύματος του υποδοχέα NMDA: Μεσολάβηση μέσω της οδού κινάσης της οικογένειας Pyk2/Src σε νευρώνες του φλοιού. J. Neurosci. 2002, 22, 5452–5461.

42. Tu, JC; Xiao, Β.; Yuan, JP; Lanahan, AA; Leoffert, Κ.; Li, Μ.; Linden, DJ; Ο Worley, ο PF Homer δεσμεύει ένα νέο μοτίβο πλούσιο σε προλίνη και συνδέει τους μεταβοτροπικούς υποδοχείς γλουταμινικού ομίλου 1 με υποδοχείς IP3. Neuron 1998, 21, 717-726.

43. Tu, JC; Xiao, Β.; Naisbitt, S.; Yuan, JP; Petralia, RS; Brakeman, Ρ.; Doan, Α.; Aakalu, VK; Lanahan, AA; Sheng, Μ.; et al. Σύζευξη συμπλεγμάτων mGluR/Homer και PSD-95 από την οικογένεια των πρωτεϊνών μετασυναπτικής πυκνότητας Shank. Neuron 1999, 23, 583-592.

44. Rong, R.; Ahn, J.-Y.; Huang, Η.; Nagata, Ε.; Kalman, D.; Kapp, JA; Tu, J.; Worley, PF; Snyder, SH; Ye, Ενισχυτής κινάσης Κ. PI3 — Το σύμπλεγμα Ομήρου ζευγαρώνει την κινάση mGluR1 με PI3, αποτρέποντας την απόπτωση των νευρώνων. Nat. Neurosci. 2003, 6, 1153–1161.

45. Hou, L.; Klann, Ε. Απαιτείται ενεργοποίηση της οδού σηματοδότησης της ραπαμυκίνης για τη μακροχρόνια κατάθλιψη που εξαρτάται από τον υποδοχέα του μεταβοτροπικού γλουταμινικού 3-Κινάσης-Akt-Θηλαστικού. J. Neurosci. 2004, 24, 6352–6361.

46. ​​Aramori, Ι.; Nakanishi, S. Μεταβίβαση σήματος και φαρμακολογικά χαρακτηριστικά ενός μεταβοτροπικού υποδοχέα γλουταμικού, mGluRl, σε διαμολυσμένα κύτταρα CHO. Neuron 1992, 8, 757-765.

47. Mao, L.; Yang, L.; Tang, Q.; Samdani, S.; Zhang, G.; Wang, JQ The Scaffold Protein Homer1b/c Συνδέει τον Μεταβοτροπικό Γλουταμινικό Υποδοχέα 5 με τους Καταρράκτες της Πρωτεϊνικής Κινάσης που ρυθμίζεται με Σήματα στους Νευρώνες. J. Neurosci. 2005, 25, 2741–2752.

48. Nicodemo, ΑΑ; Pampillo, Μ.; Ferreira, LT; Dale, LB; Cregan, Τ.; Ribeiro, FM; Το Ferguson, SS Pyk2 αποσυνδέει τη σηματοδότηση της πρωτεΐνης G του μεταβοτροπικού υποδοχέα γλουταμικού αλλά διευκολύνει την ενεργοποίηση ERK1/2. ΜοΙ. Εγκέφαλος 2010, 3, 4.

49. Balazs, R. Trophic Effect of Glutamate. Curr. Μπλουζα. Med. Chem. 2006, 6, 961–968.

50. Biber, Κ.; Laurie, DJ; Berthele, Α.; Sommer, Β.; Tölle, TR; Gebicke-Härter, P.-J.; Van Calker, D.; Boddeke, HWGM Έκφραση και Σηματοδότηση Μεταβοτροπικών Υποδοχέων Γλουταμινικού Ομίλου Ι σε Αστροκύτταρα και Μικρογλοία. J. Neurochem. 1999, 72, 1671–1680.

51. Miller, S.; Romano, C.; Cotman, CW Ρύθμιση αυξητικού παράγοντα ενός μεταβοτροπικού υποδοχέα γλουταμινικού συζευγμένου με φωσφοϊνοσιτίδιο σε φλοιώδη αστροκύτταρα. J. Neurosci. 1995, 15, 6103-6109.

52. Pasti, L.; Volterra, Α.; Pozzan, Τ.; Carmignoto, P. Ενδοκυτταρικές ταλαντώσεις ασβεστίου στα αστροκύτταρα: Μια εξαιρετικά πλαστική, αμφίδρομη μορφή επικοινωνίας μεταξύ νευρώνων και αστροκυττάρων In Situ. J. Neurosci. 1997, 17, 7817–7830.

53. Niswender, CM; Conn, PJ Μεταβοτροπικοί Υποδοχείς Γλουταμινικού: Φυσιολογία, Φαρμακολογία και Νόσος. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2010, 50, 295–322.

54. Servitja, J.-M.; Masgrau, R.; Σαρρή, Ε.; Picatoste, F. Ομάδα Ι Μεταβοτροπικοί υποδοχείς γλουταμικού μεσολαβούν στη διέγερση της φωσφολιπάσης D σε καλλιεργημένα αστροκύτταρα αρουραίου. J. Neurochem. 1999, 72, 1441–1447.

55. Peavy, RD; Conn, PJ Φωσφορυλίωση ενεργοποιημένης από μιτογόνο πρωτεϊνική κινάση σε καλλιεργημένη φλοιώδη γλοία αρουραίου με διέγερση Μεταβοτροπικών Υποδοχέων Γλουταμινικού. J. Neurochem. 1998, 71, 603-612.

56. Byrnes, KR; Stoica, Β.; Loane, D.; Riccio, Α.; Davis, Μ.; Faden, AI Η ενεργοποίηση του μεταβοτροπικού υποδοχέα γλουταμικού 5 αναστέλλει τη φλεγμονή και τη νευροτοξικότητα που σχετίζεται με τη μικρογλοία. Glia 2009, 57, 550–560.

57. Iacoverli, L.; Bruno, V.; Salvatore, L.; Melchiorri, D.; Gradini, R.; Caricasole, Α.; Barletta, Ε.; De Blasi, Α.; Nicoletti, F. Οι μεταβοτροπικοί γλουταμινικοί υποδοχείς της εγγενούς ομάδας III συζεύγνυνται με τις οδούς κινάσης πρωτεΐνης κινάσης/φωσφατιδυλινοσιτόλης{3}} που ενεργοποιείται από μιτογόνο. J. Neurochem. 2002, 82, 216-223.

58. Krupnick, JG; Benovic, JL Ο ρόλος των υποδοχέων κινασών και αρεστινών στην πρωτεΐνη G-Ρύθμιση συζευγμένου υποδοχέα. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998, 38, 289-319.

59. Kelly, Ε.; Bailey, C.; Henderson, G. Agonist-selective mechanism of GPCR desensitization. Br. J. Pharmacol. 2008, 153, S379–S388.

60. Ferguson, SS Εξελισσόμενες έννοιες στην ενδοκυττάρωση υποδοχέα συζευγμένη με πρωτεΐνη G: Ο ρόλος στην απευαισθητοποίηση και τη σηματοδότηση των υποδοχέων. Pharmacol. Αναθ. 2001, 53, 1–24.

61. Francesconi, Α.; Duvoisin, RM Αντίθετες επιδράσεις της πρωτεϊνικής κινάσης C και της πρωτεϊνικής κινάσης Α στη σηματοδότηση του μεταβοτροπικού υποδοχέα γλουταμικού: Επιλεκτική απευαισθητοποίηση της οδού τριφωσφορικής ινοσιτόλης/Ca 2 plus με φωσφορυλίωση της περιοχής σύζευξης πρωτεΐνης υποδοχέα-G. Proc. Natl. Ακαδ. Sci. ΗΠΑ 2000, 97, 6185–6190.

62. Gereau, RW; Heinemann, SF Role of Protein Kinase C Phosphorylation in Rapid Desensitization of Metabotropic Glutamate Receptor. Neuron 1998, 20, 143-151.

63. Minakami, R.; Jinnai, Ν.; Sugiyama, Η. Φωσφορυλίωση και Σύνδεση Καλμοδουλίνης του Μεταβοτροπικού Υποτύπου 5 του Υποδοχέα Γλουταμινικού (mGluR5) Είναι Ανταγωνιστικές in vitro. J. Biol. Chem. 1997, 272, 20291–20298.

64. Dale, LB; Bhattacharya, Μ.; Anborgh, PH; Murdoch, Β.; Bhatia, Μ.; Nakanishi, S.; Ferguson, SS G Αποευαισθητοποίηση του Μεταβοτροπικού Γλουταμινικού Υποδοχέα 1A Προστατεύεται από τον κυτταρικό θάνατο. J. Biol. Chem. 2000, 275, 38213–38220.

65. Dale, LB; Babwah, AV; Bhattacharya, Μ.; Kelvin, DJ; Ferguson, SS Spatial-Temporal Patterning of Metabotropic Glutamate-mediated-inositol 1,4,5-Ταλαντώσεις τριφωσφορικού, ασβεστίου και κινάσης πρωτεΐνης C: Δεν απαιτείται φωσφορυλίωση του υποδοχέα C που εξαρτάται από την πρωτεϊνική κινάση. J. Biol. Chem. 2001, 276, 35900–35908.

66. Sorensen, SD; Οι κινάσες υποδοχέα συζευγμένες με πρωτεΐνη Conn, P. G ρυθμίζουν τη λειτουργία και την έκφραση του μεταβοτροπικού υποδοχέα γλουταμικού 5. Neuropharmacology 2003, 44, 699-706.

67. Ribeiro, F.; Ferreira, LT; Paquet, Μ.; Cregan, Τ.; Ding, Q.; Gros, R.; Ferguson, SS ανεξάρτητη από φωσφορυλίωση Ρύθμιση Μεταβοτροπικού Γλουταμινικού Υποδοχέα 5 Απευαισθητοποίηση και Εσωτερίκευση από τον Υποδοχέα Κινάσης 2 συζευγμένη με πρωτεΐνη G σε Νευρώνες. J. Biol. Chem. 2009, 284, 23444–23453.

68. Sallese, Μ.; Salvatore, L.; D'Urbano, Ε.; Sala, G.; Storto, Μ.; Launey, Τ.; De Blasi, Α.; Nicoletti, F.; Knopfel, Τ. Η συζευγμένη με G-πρωτεΐνη υποδοχέας κινάση GRK4 μεσολαβεί στην ομόλογη απευαισθητοποίηση των μεταβοτροπικών υποδοχέων γλουταμινικού. FASEB J. 2000, 14, 2569–2580.

69. Yamasaki, Τ.; Fujinaga, Μ.; Kawamura, Κ.; Furutsuka, Κ.; Nengaki, N.; Shimoda, Υ.; Shiomi, S.; Takei, Μ.; Hashimoto, Η.; Yui, J.; et al. Δυναμικές αλλαγές στο ραβδωτό mGluR1 αλλά όχι στο mGluR5 κατά τη διάρκεια της παθολογικής εξέλιξης της νόσου του Πάρκινσον σε ανθρώπινους διαγονιδιακούς αρουραίους άλφα-συνουκλεΐνης A53T: Μελέτη απεικόνισης πολλαπλών PET. J. Neurosci. 2016, 36, 375–384.

Shofiul Azam 1,†, Md. Jakaria 1,2,†, JoonSoo Kim 1, Jaeyong Ahn 1, In-Su Kim 3,* και Dong-Kug Choi 1,3,*

1 Τμήμα Εφαρμοσμένης Επιστήμης της Ζωής, Μεταπτυχιακό Σχολείο, Πρόγραμμα BK21, Πανεπιστήμιο Konkuk, Chungju 27478, Κορέα; shofiul_azam@hotmail.com (SA); md.jakaria@florey.edu.au (MJ); kgfdkr@gmail.com (JK); neverland072@kku.ac.kr (JA)

2 Melbourne Dementia Research Centre, The Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, The University of Melbourne, Parkville, VIC 3052, Αυστραλία

3 Department of Biotechnology, College of Biomedical and Health Science, Research Institute of Inflammatory Disease (RID), Πανεπιστήμιο Konkuk, Chungju 27478, Κορέα

* Αλληλογραφία: kis5497@hanmail.net (I.-SK); choidk@kku.ac.kr (D.-KC); Τηλ.: συν 82-43-840-3905 (I.-SK); συν 82-43-840-3610 (D.-KC); Φαξ: συν 82-43-840-3872 (D.-KC)

† Αυτοί οι συγγραφείς συνέβαλαν εξίσου στην εργασία αυτή.