Ομάδα Ι MGluR στη θεραπεία και τη διάγνωση της νόσου του Πάρκινσον: Εστίαση στον υποτύπο MGluR5 Μέρος 2

Ομάδα Ι mGluRs στη νόσο του Πάρκινσον

Αλλαγές στη Βασική Σηματοδότηση

Τα mGluR της ομάδας Ι έχουν διακριτούς ρόλους και λειτουργίες στον εγκέφαλο, οι οποίοι δεν έχουν χαρακτηριστεί καλά, ειδικά στην παθολογία ασθενειών όπως η PD. Η απεικόνιση με τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET) ενός χρόνιου ραβδωτού σώματος αρουραίου με PD έδειξε παροδικά αυξημένη έκφραση του mGluR1, αλλά όχι του mGluR5, η οποία μειώθηκε δραματικά με την εξέλιξη της νόσου [70]. Επιπλέον, οι δυναμικές αλλαγές στο mGluR1 κατά τη διάρκεια της εξέλιξης της νόσου συσχετίζονται με τη μείωση της ρύθμισης του μεταφορέα ντοπαμίνης του ραβδωτού σώματος, υποδεικνύοντας συσχέτιση με παθολογική μείωση στη γενική κινητική δραστηριότητα. Τα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η διαμεσολαβούμενη από mGluR5- νευροδιαβίβαση αυξάνει την PD και οδηγεί σε δυσκινησία (LID) που προκαλείται από τη λεβοντόπα (L-DOPA). Το LID θα μπορούσε να προκύψει από ανώμαλη νευρική πλαστικότητα που σχετίζεται με τη ντοπαμίνη στις γλουταμινικές κορτικοστρωτικές συνάψεις στο στρώμα [71].

Το δυναμικό δέσμευσης του υποδοχέα mGluR5 έχει παρατηρηθεί να μειώνεται στον αμφοτερόπλευρο κερκοφόρο φλοιό (CP), στον ομόπλευρο κινητικό φλοιό και στον σωματοαισθητικό φλοιό, τελικά και στην παθολογία τόσο της PD όσο και της LID. Ωστόσο, 6-επαγόμενοι από OHDA αρουραίοι PD δεν εμφάνισαν καμία σημαντική μεταβολή στο δυναμικό δέσμευσης mGluR5 σε αυτές τις περιοχές κατά τη θεραπεία με L-DOPA [18]. Η θεραπεία με L-DOPA αύξησε σημαντικά την πρόσληψη mGluR5 στον ετερόπλευρο κινητικό φλοιό και στον σωματοαισθητικό φλοιό και έχει βρεθεί ότι σχετίζεται θετικά με μη φυσιολογική ακούσια κίνηση. Ωστόσο, η οξεία ρύθμιση του mGluR5 στα αστροκύτταρα του φλοιού προκαλεί ταλαντωτικό Ca^{2 συν}και συναπτική απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών. Ορισμένες αλλαγές στη σηματοδότηση Ca2 plus ενδέχεται να επιφέρουν αλληλεπίδραση μεταξύ των υποδοχέων mGluR5 και NMDA. Είναι προφανές στον ιππόκαμπο αρουραίου ότι το mGluR5 ενίσχυσε τη φωσφορυλίωση του NR2B [72]. Αυτά τα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η αρνητική αλλοστερική τροποποίηση του mGluR5 ή οποιουδήποτε από το mGluR της ομάδας Ι μπορεί να προσφέρει συμπτωματική ανακούφιση στη νόσο του Πάρκινσον μέσω της μείωσης της υπερδιέγερσης των βασικών πυρήνων των γαγγλίων.

Κάντε κλικ εδώ για να μάθετετις επιπτώσεις του Cistancheκαι αγοράστετο εκχύλισμα Cistanche

Αλληλεπίδραση με -Συνουκλεΐνη

Η συσσώρευση ολιγομερών ειδών S, η συναπτική δυσλειτουργία και ο επακόλουθος θάνατος των νευρωνικών κυττάρων είναι το βασικό παθοφυσιολογικό χαρακτηριστικό της συνουκλεϊνοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης της PD, η οποία είναι γνωστή, αλλά ο ακριβής μοριακός μηχανισμός ή η φύση της τοξικότητας κατά τη συσσώρευση είναι ασαφής. Πρόσφατες μελέτες που σχετίζονται με την PD επικεντρώνονται σε εξωκυτταρικά διαλυτά ολιγομερή S λόγω του κρίσιμου ρόλου τους στην παθογένεση και την εξέλιξη της PD. Τώρα υποτίθεται ότι το S απελευθερώνεται και διαδίδεται μεταξύ των νευρώνων με τρόπο που μοιάζει με πριόν [73], έτσι διαφορετικά είδη S (μονομερή, πολυμερή, ολιγομερή και ινίδια) αποκτούν πρόσβαση στον εξωκυττάριο χώρο και η μετασυναπτική τους δράση επηρεάζει τη νευρωνική επικοινωνία. και πλαστικότητα. Σε αντίθεση με αυτή την υπόθεση, μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι το PrPC παίζει το ρόλο της δέσμευσης της κυτταρικής επιφάνειας που σχετίζεται με συσσωματώματα πρωτεΐνης πλούσια σε φύλλα [16,74,75], ακριβώς διαλυτό ολιγομερές S μέσω ενεργοποίησης NMDAR, που προκαλείται από mGluR5 [73]. Τα ολιγομερή είδη του S αλληλεπιδρούν με το PrPC μέσω του mGluR5, ενεργοποιούν την κινάση της οικογένειας τυροσινικής κινάσης Src (SFK) και το NMDAR2B και προκαλούν συναπτική δυσλειτουργία [73]. Έτσι, ο αποκλεισμός της φωσφορυλίωσης NMDAR που προκαλείται από το mGluR{13}}θα μπορούσε να τους σώσει από συνουκλεινοπάθειες εναρμονίζοντας τις συναπτικές και γνωστικές λειτουργίες.

Αντίθετα, η εκλεκτική ρύθμιση της αποδόμησης του mGluR5 και η ενδοκυτταρική του σηματοδότηση έδειξαν προστασία έναντι της νευροτοξικότητας του S σε μικρογλοία. Το mGluR5, αλλά όχι το mGluR3, δεσμεύεται επιλεκτικά στο S στη Ν-τελική περιοχή. Αυτή η αλληλεπίδραση προάγει τη λυσοσωμική αποικοδόμηση του mGluR5 και καταργεί τη νευροφλεγμονή που προκαλείται από το S. Η θεραπεία με αγωνιστή mGluR5 CHPG, όχι ανταγωνιστή MTEP, τους έσωσε από την επαγόμενη από S μικρογλοιακή ενεργοποίηση και την απελευθέρωση κυτοκίνης μειώνοντας τον πυρηνικό παράγοντα κΒ (pN16, 65) 76] (Εικόνα 3). Αν και εξακολουθούμε να είμαστε βέβαιοι ότι η ενεργοποίηση ή η απενεργοποίηση του mGluR5 σε συγκεκριμένα εγκεφαλικά κύτταρα ή περιοχές θα μπορούσε να προστατεύσει την νευρωνική κυτταροτοξικότητα, επιβεβαιώνεται ότι το σύμπλεγμα mGluR5- S έχει κρίσιμο ρόλο στην παθολογία της PD και στη διάσπαση αυτού του συμπλέγματος θα μπορούσε να τροποποιήσει την παθογένεια.

Διαμόρφωση Αποπτωτικής Σηματοδότησης

Όπως εξετάσαμε στην προηγούμενη ενότητα, η μεταγωγή σήματος των mGluR της ομάδας Ι έχει διαφορετικό ρόλο στη νευρογένεση, τον πολλαπλασιασμό των νευρικών προγονικών κυττάρων, τη διαφοροποίηση και την προστασία. Αντίθετα, τόσο ο γενετικός όσο και ο φαρμακολογικός αποκλεισμός των mGluRs της ομάδας Ι επηρεάζει αρνητικά την ανάπτυξη και την επιβίωση των προγονικών κυττάρων του φλοιού, του ιππόκαμπου και του ραβδωτού σώματος [77]. Η ενεργοποίηση του mGluR5 προώθησε επίσης την επιβίωση των κοκκιωδών κυττάρων της παρεγκεφαλίδας [78] και αύξησε την απελευθέρωση παραγώγων διαλυτής πρόδρομης πρωτεΐνης αμυλοειδούς (APP) από τον φλοιό και τον ιππόκαμπο που προστατεύει από τη νευροτοξικότητα στην AD [79].

Αν και η ενεργοποίηση του mGluR5 ήταν σημαντική για την επιβίωση και τον πολλαπλασιασμό των νευρώνων, η υπερενεργοποίηση της γλουταμινεργικής μετάδοσης προάγει τη ντοπαμινεργική νευρωνική απώλεια. Έτσι, η επιλεκτική διαμόρφωση αυτού του διεγερτικού νευροδιαβιβαστή έχει προταθεί ως πολλά υποσχόμενος στόχος στην PD. Καθώς το mGluR5 είναι ευρέως κατανεμημένο σε όλα τα βασικά γάγγλια, ο εκλεκτικός ανταγωνισμός αυτού του υποδοχέα από MPEP/MTEP ή αρνητικούς αλλοστερικούς ρυθμιστές (NAMs) έχει αποδειχθεί ότι προάγει τη νευροπροστασία στην PD [80]. Η επιλεκτική διαμόρφωση των mGluRs της ομάδας Ι βρέθηκε ότι αναστέλλει την τοξική ή την επαγόμενη από περιβαλλοντικό στρες ντοπαμινεργική νευρωνική απώλεια μέσω της ρύθμισης της φωσφορυλίωσης PI3K και JNK [81]. Η ειδική τροποποίηση του mGluR5 μέσω συνδετήρα που σχετίζεται με τη διαμεμβρανική αγωγιμότητα με ρυθμιστή της κυστικής ίνωσης (CAL) θα μπορούσε να αποτρέψει την επαγόμενη από τη ροτενόνη νευρωνική απόπτωση σε PD μέσω φωσφορυλίωσης AKT και ERK1/2 [80]. Αυτές οι μελέτες υποδεικνύουν ότι η εκλεκτική τροποποίηση, αλλά όχι ο αποκλεισμός, των mGluR της ομάδας Ι θα μπορούσε να προστατεύσει από τον αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο σε PD. Κατά συνέπεια, μια μελέτη επιβεβαίωσε ότι το νοκ-άουτ mGluR5 αποδείχθηκε ότι αναστέλλει τους αστροκυτταρικούς θανάτους που προκαλούνται από στέρηση οξυγόνου-γλυκόζης, αλλά δεν προστατεύει από νεκρωτικό κυτταρικό θάνατο [82]. Σε απόκριση στη στέρηση οξυγόνου-γλυκόζης, το mGluR5 διεγείρει το G q/11 και ενεργοποιεί το downstream PLC, το οποίο αλληλεπιδρά με το IP3. Αυτή η αλληλεπίδραση οδηγεί σε αυξημένο επίπεδο ενδοκυτταρικού Ca2 συν απελευθέρωση και κυτταρικό θάνατο. Για προστασία από τον αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο που προκαλείται από mGluR5-, ο αποκλεισμός του mGluR5 από τον εκλεκτικό ανταγωνιστή MPEP/MTEP έδειξε επαρκή προστασία έναντι του αποπτωτικού κυτταρικού θανάτου των φλοιωδών αστροκυττάρων [81]. Η ανοδική ρύθμιση του mGluR5 ρυθμίζει επιλεκτικά την απόπτωση μέσω PLC και αυξάνει το ενδοκυτταρικό Ca2 συν. Επιπλέον, η στόχευση της ενεργοποίησης του mGluR5 και της αλληλεπίδρασης mGluR5-Homer θα μπορούσε να εξουδετερώσει αυτό το σενάριο ρυθμίζοντας την ενδοκυτταρική απελευθέρωση Ca2 συν και την αστροκυτταρική απόπτωση.

Κατά κύριο λόγο, η αναστολή της ενεργοποίησης της κασπάσης αποτρέπει την κυτταρική απόπτωση. Ωστόσο, πρόσφατα έχει παρατηρηθεί ότι η αναστολή της εξαρτώμενης από κασπάση απόπτωσης μετατοπίζει την προγραμματισμένη οδό κυτταρικού θανάτου προς τη νέκρωση [83]. Η νέκρωση είναι μια μη ρυθμισμένη μορφή κυτταρικού θανάτου που χαρακτηρίζεται από διόγκωση και διάσπαση των κυττάρων [84]. Ωστόσο, η ρυθμιζόμενη εκδοχή της νέκρωσης είναι η νέκρωση, η οποία ρυθμίζεται από ένα συγκεκριμένο ερέθισμα όπως η κινάση RIP1 ή η MLKL. Αν και η σχέση μεταξύ της ενεργοποίησης ή αναστολής του μεταβοτροπικού υποδοχέα γλουταμινικού και της νέκρωσης δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί, η ενεργοποίηση των ομάδων ΙΙ/ΙΙΙ mGluR έδειξε νευροπροστασία μέσω αναστολής της νεκρόπτωσης [85]. Τόσο ο ορθοστατικός αγωνιστής όσο και η ΡΑΜ της ενεργοποίησης κασπάσης-3 που διαμορφώθηκε με mGluR II/III μείωσε τους νεκρωτικούς πυρήνες και ρυθμίστηκε προς τα πάνω προ-επιβίωσης MPP φωσφορυλίωσης ERK1/2 συν διαφοροποιημένα ντοπαμινεργικά κύτταρα SH-SY5Y SH-SY5Y ενός μοντέλου PD. Η αναστολή της ομάδας Ι και η διέγερση της ομάδας ΙΙ/ΙΙΙ θα μπορούσαν να είναι επωφελείς για τη βελτίωση των κινητικών συμπτωμάτων στην PD και τη μείωση του ντοπαμινεργικού νευροεκφυλισμού στη μέλαινα ουσία [86,87]. Έτσι, εικάζεται ότι το mGluR της ομάδας Ι παίζει κάποιο ρόλο στη νέκρωση, ο οποίος δεν έχει ακόμη αξιολογηθεί.

Χάπια Cistanche

Νευροαπεικόνιση mGluR της Ομάδας Ι για Διάγνωση και Θεραπευτική Ανάπτυξη

Η εξέλιξη της PD αυξομειώνει σημαντικά την έκφραση του υποδοχέα γλουταμικού. Έτσι, ένας συγκεκριμένος ιχνηθέτης mGluR της ομάδας Ι θα μπορούσε να απεικονίσει την εξέλιξη της PD από στάδιο σε στάδιο, κάτι που θα μπορούσε να βοηθήσει στην ανάπτυξη της θεραπευτικής. Για παράδειγμα, απεικόνιση διαμήκους τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων (PET) χρησιμοποιώντας [11C]ITDM (N-[4-[6-(ισοπροπυλαμίνη) πυριμιδίνη-4-υλ]-1,{{ 8}}θειαζολ- 2-υλ]-Ν-μεθυλ-4-[11C]μεθυλβενζαμίδιο) και (Ε)-[11C]ABP688 [3-(6-μεθυλοπυριδίνη{{ Οι συνδέτες 19}} υλεθυνυλ)-κυκλοεξανίου-2-ενόνη-(Ε)-0-[11C] μεθυλοξίμης για mGluR1 και mGluR5, αντίστοιχα, έδειξαν δραματικές αλλαγές στις τιμές του δυναμικού δεσμευτικού μη μετατοπιζόμενου ραβδωτού σώματος (BPND) και οι δύο υποδοχείς με εξέλιξη της PD [70]. Η ανάλυση των τιμών BPND του ραβδωτού σώματος και για τους δύο υποδοχείς αποκάλυψε ότι το mGluR1, όχι το mGluR5, αυξάνεται προσωρινά στην πρώιμη έναρξη των συμπτωμάτων PD και μειώνεται με την παθολογική εξέλιξη της νόσου. Επιπλέον, αυτή η μείωση στο ραβδωτό mGluR1 σχετίζεται με εξασθενημένες γενικές κινητικές δραστηριότητες. Ωστόσο, μια άλλη μελέτη [12] χρησιμοποίησε τόσο τον παράγοντα απεικόνισης DAT [11C]PE2i όσο και τον ανταγωνιστή mGluR5 [18F]FPEB. Ανέφεραν ότι οι ιχνηθέτες DAT είναι καλύτερα εργαλεία διάγνωσης για την PD, ενώ μαζί με τους ιχνηθέτες mGluR5, η περιφερειακή ανωμαλία των νευροδιαβιβαστών θα μπορούσε να εξηγηθεί ενώ η ανίχνευση με ραδιοσυνδέτες όπως [11C]ABP688 ή [18F]FPEB θα μπορούσε να μετρήσει τη διαθεσιμότητα και την αλληλεπίδραση με το mGluR5 [88] . Αν και αυτές οι μελέτες έδειξαν την πιθανή εφαρμογή των γλουταμινεργικών ιχνηθετών στη διάγνωση της PD, η μέτρηση των πραγματικών βιολογικών διαφορών με τη χρήση τους αποτελεί ακόμη ανησυχία. Για παράδειγμα, το [18F]FPEB έδειξε αραιό ραχιαίο ραβδωτό σώμα mGluR5 αλλά συγκεντρωμένο στο κοιλιακό ραβδωτό σώμα στην πραγματικότητα, το οποίο είναι το αντίστροφο. Εγγυάται περαιτέρω εξερεύνηση των ιχνηθετών mGluR5 για τη μετατροπή τους σε πιθανούς βιοδείκτες.

Η νευροαπεικόνιση θα μπορούσε να εντοπίσει συγκεκριμένες προτιμησιακές θέσεις δέσμευσης που θα μπορούσαν να αποκαλύψουν έναν νέο φαρμακολογικό στόχο. Μελέτη αυτοραδιογραφίας με χρήση ραδιοσυνδέτη [3H]AZD9272 αποκάλυψε fenobam, εκλεκτικό ανταγωνιστή mGluR5, δυναμικό δέσμευσης κοιλιακού ραβδωτού σώματος-ωχρού-θαλαμικού κυκλώματος [89]. Όπως το AZD9272, το fenobam έδειξε επίσης φαινόμενα παρόμοια με την ψύχωση κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών [85], που σχετίζονται με τη σύνδεση και των δύο ενώσεων σε διαφορετικές περιοχές του εγκεφάλου. Αυτό θα μπορούσε ενδεχομένως να βοηθήσει στην κατανόηση της παθοφυσιολογίας ψυχωσικών διαταραχών όπως η σχιζοφρένεια και στον εντοπισμό νέων αντιψυχωσικών θεραπειών.

Επιπλέον, οι ιχνηθέτες mGluR5 είναι διαγνωστικά εργαλεία που θα μπορούσαν να αποκαλύψουν τη συσχέτισή τους με άλλες ασθένειες κινητικής δυσλειτουργίας όπως το LID. Η απεικόνιση PET με [18F]FPEB έδειξε ταχεία πρόσληψη mGluR5 στην περιοχή κερκοφόρου-πουταμήλου μετά από θεραπεία με λεβοντόπα που προκάλεσε μη φυσιολογική ακούσια κίνηση [18].

Αν και πολλοί ανταγωνιστές υποδοχέα mGluR5 έχουν χρησιμοποιηθεί επιτυχώς για την επισήμανση του mGluR5 in vitro, οι ιχνηθέτες PET απέτυχαν in vivo να ανταποκριθούν στις προσδοκίες. Η αποτυχία οφειλόταν σε υψηλή μη ειδική δέσμευση, δυσμενή κινητική πρόσληψης από τον εγκέφαλο και/ή περιορισμένη μεταβολική σταθερότητα. Για παράδειγμα, το [18F]FPEB έδειξε ασθενέστερο δυναμικό δέσμευσης από τον ιχνηθέτη DAT [11C]PE2i κατά τη διάγνωση εγκεφάλου ασθενούς με PD [12]. Μέσω της εισαγωγής κατασκευάστηκαν αρκετοί ιχνηθέτες mGluR5 PET για μια κλινική δοκιμή, συγκεκριμένα [18F]FPEB, [18F]FPEP, [18F]SP203, [11C]MPEP και [11C]ABP688. Ωστόσο, ορισμένοι παράγοντες περιορίζουν την ευρεία χρήση παραγόντων απεικόνισης του ανθρώπινου εγκεφάλου, για παράδειγμα, ο σύντομος φυσικός χρόνος ημιζωής του άνθρακα-11 (t1/{2=20 min). Μεταξύ άλλων παραγόντων, οι συνδέτες PET του ΚΝΣ εξαρτώνται κυρίως από την κινητική του εγκεφάλου και τον in vivo μεταβολισμό, επομένως η πιθανότητα επιτυχίας εξαρτάται από τη βελτίωση αυτών των κριτηρίων. Μέχρι στιγμής, οι ραδιοσυνδέτες mGluR5 έχουν δείξει την υψηλή τους χρησιμότητα στον χαρακτηρισμό της παθολογίας της νόσου και στα προγράμματα ανάπτυξης φαρμάκων. Αναμφίβολα, οι συνδέτες PET του mGluR5 είναι αναδυόμενοι στόχοι για την αποκάλυψη πολλών ψυχιατρικών και νευρολογικών ζητημάτων ασθένειας όπου υποθετικά εμπλέκεται το mGluR5.

Cistanche tubulosa

Αναδυόμενες Θεραπευτικές και Μελλοντικοί Στόχοι των mGluR της Ομάδας Ι στη θεραπεία με PD

Καθώς τα mGluR1 και mGluR5 εκφράζονται ευρέως στις βασικές δομές των γαγγλίων, ειδικά σε μετασυναπτικές θέσεις [90], και υψηλή έκφραση των υποδοχέων mGluR1 μπορεί να βρεθεί στο ωχρό σφαιρίδιο (GP), στη μέλαινα ουσία (SNr) και στο ραβδωτό σώμα. Ως εκ τούτου μπορεί να εμπλέκονται στην παθογένεση της PD. Μια μελέτη έδειξε ότι ο ανταγωνισμός του mGluR1 χρησιμοποιώντας αρνητικούς αλλοστερικούς ρυθμιστές (NAMs) δεν μείωσε το LID στην PD. Μόνο ο αποκλεισμός του mGluR5 έδειξε μια πολλά υποσχόμενη μείωση της δυσκινησίας [91]. Μερικές μελέτες έδειξαν επίσης ότι η χρήση των ΝΑΜ mGluR5. όπως 2-μεθυλ-6-(φαινυλαιθυνυλ)-πυριδίνη (MPEP), mavoglurant, dipraglurant, fenobam και 3-((2-Μεθυλ-4-θειαζολυλ)αιθυνυλ )πυριδίνη (MTEP), αποδείχθηκε ότι βελτιώνει τα κινητικά ελλείμματα σε ζώα με PD [8,91,92]. Το Fenobam και το AZD9272 έχουν αναφερθεί ότι προκαλούν ανεπιθύμητες ενέργειες που μοιάζουν με ψύχωση. Οι Varnas et al. (2020) ανέφερε από μια μελέτη PET του ανθρώπινου εγκεφάλου ότι και οι δύο ανταγωνιστές συνδέονται με τη μονοαμινοξειδάση-Β (MAO-B), η οποία αποκαλύπτει μια νέα κατανόηση των ανεπιθύμητων ενεργειών που μοιάζουν με ψύχωση και θα μπορούσε να δημιουργήσει νέα μοντέλα για την παθοφυσιολογία της ψύχωσης [93 ]. Η θεραπεία με MPEP βελτίωσε σημαντικά την ακινησία σε τρωκτικά που προκλήθηκαν από 6-υδροξυντοπαμίνη (6-OHDA) και μείωσε το LID σε πιθήκους που έλαβαν θεραπεία με MPTP [94,95]. Η χρόνια θεραπεία με MPEP σε πιθήκους PD που έλαβαν θεραπεία με MPTP για 1 μήνα βρέθηκε ότι αναστέλλει το LID [96]. Η χορήγηση του MTEP έδειξε επίσης σημαντική μείωση της δυσκινησίας σε πιθήκους που έλαβαν MPTP [95] και {{35}ΟΗΑ-αλλοιωμένους αρουραίους [97]. Αρκετές μελέτες με διαφορετικά άλλα NAMs όπως το mavoglurant [98], το dipraglurant [99] και το fenobam [100] ανέφεραν επίσης παρόμοιο αντιπαρκινσονισμό και μείωση του LID του L-DOPA σε διαφορετικά μοντέλα PD. Η χρόνια θεραπεία με MPEP αποδείχθηκε ότι μειώνει την απώλεια νευρώνων DA και εμπόδισε την ενεργοποίηση μικρογλοίων στο SNpc αρουραίων που έλαβαν θεραπεία με OHDA ή έλαβαν θεραπεία με MPTP [101,102]. Επιπλέον, η τοπική έγχυση MTEP στο ραβδωτό σώμα αναφέρθηκε ότι μειώνει την 6-επαγόμενη από OHDA ενεργοποίηση της σηματοδότησης ERK1/2 που σχετίζεται με δυσκινησία [103]. Διαφορετικοί ανταγωνιστές του mGluR5, συμπεριλαμβανομένων των AFQ056 (mavoglurant) και ADX-48621 (dipraglurant), δοκιμάζονται επί του παρόντος σε ανθρώπους ως αντι-δυσκινητικά φάρμακα. Αυτά τα φάρμακα είναι καλά ανεκτά και δεν έχει ακόμη αναφερθεί ότι επιδεινώνουν τα κινητικά συμπτώματα της PD [104], γεγονός που είναι ενθαρρυντικό και υποστηρικτικό για περαιτέρω μελέτη και ανάπτυξη ενώσεων που σχετίζονται με mGluR5- ως πιθανά νευροπροστατευτικά φάρμακα στην PD.

Ρύθμιση Αυτοφαγίας

Τα mGluR της ομάδας Ι είναι πιθανοί ρυθμιστές αρκετών αυτοφαγικών μετατροπέων σήματος που συμβάλλουν στην παθοφυσιολογία νευροεκφυλιστικών ασθενειών όπως η AD και η HD. Ωστόσο, ο ρόλος των μελών αυτής της ομάδας mGluR δεν έχει ακόμη αξιολογηθεί στο μοντέλο PD. Ως εκ τούτου, σε αυτήν την ενότητα, αναζητήσαμε μερικούς πιθανούς στόχους που θα μπορούσαν να ενδιαφέρουν τη θεραπευτική ανάπτυξη που βασίζεται στην αυτοφαγία με τη μεσολάβηση mGluR. Η Optineurin είναι μια πρωτεΐνη επεξεργαστή πολυλειτουργικού κυτταρικού δικτύου που ρυθμίζει τη διακίνηση της μεμβράνης, τη φλεγμονώδη απόκριση και την αυτοφαγία, και η αυτοφαγική σηματοδότηση με τη μεσολάβηση mGluR5-ρυθμίζεται από την οπτινευρίνη [105]. Το mGluR5 συνδέεται με το κανονικό G q/11 και ενεργοποιεί τον αυτοφαγικό μηχανισμό μέσω των οδών mTOR/ULK1 και GSK3 /ZBTB16. Σε αυτή τη διαδικασία, το mGluR5 προάγει την ενδοκυτταρική εισροή Ca2 συν και σηματοδοτεί ERK1/2. Είναι ενδιαφέρον ότι η οπτινευρίνη ρυθμίζει την ενεργοποίηση της οδού Ca2 plus και mTOR/ULK1 και GSK3/ZBTB16 με τη μεσολάβηση mGluR5-. Αν και η διασταύρωση μεταξύ της οπτινευρίνης και του mGluR5 και η συμβολή τους στην παθολογία της νευροεκφυλιστικής νόσου είναι πλέον γνωστή [105], η κατάντη σηματοδότηση παραμένει σε μεγάλο βαθμό άγνωστη.

Επιπλέον, η μακροχρόνια χρήση του mGluR5 NAM (CTEP) εξασθενούσε την ενεργοποίηση της κασπάσης-3, την απώλεια νευρώνων και την απόπτωση τόσο σε ετερόζυγα όσο και σε ομόζυγα μοντέλα knock-in HD ποντικών [106], η οποία συνέβη μέσω ενεργοποίησης του GSK3 /ZBTB 16-διαμεσολαβούμενη αυτοφαγία. Η αναστολή του mGluR5 εξασθενεί την κινάση ULK1 που σχετίζεται με τη βιογένεση του αυτοφαγοσώματος και αυξάνει τον παράγοντα αυτοφαγίας ATG13 και Beclin1. Επιπλέον, η αναστολή του mGluR5 από το CTEP μειώνει την ανώμαλη φωσφορυλίωση του καταρράκτη σηματοδότησης PI3K/Akt/mTOR [107] που προάγει τη δραστηριότητα ULK1 και την αυτοφαγία. Ο ανταγωνισμός του mGluR5 μέσω εκλεκτικού NAM (CTEP) προάγει τη συσσωρευμένη κάθαρση πρωτεΐνης με ενεργοποίηση αυτοφαγίας και διευκολύνει την έκφραση του BDNF με τη μεσολάβηση CREB στον εγκέφαλο, ενισχύοντας την επιβίωση των νευρώνων και μειώνοντας την απόπτωση. Επιπλέον, η χρόνια χρήση του CTEP για 24 εβδομάδες αποδείχθηκε ότι μειώνει την επιβάρυνση A στον ιππόκαμπο και τον φλοιό ποντικού APPswe/PS1ΔE9. Ωστόσο, το CTEP στις 36 εβδομάδες κατέστη αναποτελεσματικό [108]. Η αντανάκλαση αυτής της μετάλλαξης στο APP στο προχωρημένο στάδιο της νόσου θα μπορούσε να αλλάξει την έκφραση του mGluR5 και το mGluR5-με τη μεσολάβηση της σηματοδότησης ZBTB16 και mTOR στον εγκέφαλο. Η αναστολή του mGluR5 και η επακόλουθη φωσφορυλίωση του mTOR θα μπορούσαν επίσης να ανακουφίσουν τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις μειώνοντας την έκφραση της IL-1 που μπορεί να είχε συσχετιστεί με την ενεργοποίηση της αυτοφαγίας [109].

Άξονας εντέρου-εγκεφάλου

Οι Braak et al. (2003) [110] υπέθεσαν ότι η παθολογία S θα μπορούσε να εξαπλωθεί από το έντερο στον εγκέφαλο και ότι το πνευμονογαστρικό νεύρο παίζει ουσιαστικό ρόλο σε αυτή τη διαδικασία. Μια μελέτη έδειξε ότι η έγχυση S στο δωδεκαδάκτυλο και στο πυλωρικό μυϊκό στρώμα οδήγησε σε συσσώρευση S στον ραχιαίο κινητικό πυρήνα και αργότερα εξαπλώθηκε σε ουραία τμήματα του οπίσθιου εγκεφάλου, του κερκιδικού τόπου, της βασεοπλευρικής αμυγδαλής και του SNpc [111]. Ο ανταγωνισμός του mGluR5 (από MPEP) επηρεάζει σημαντικά το γαστρικό πνευμονογαστρικό κύκλωμα των περιφερικών προσαγωγών απολήξεων [111]. Έτσι, η καταστολή των πρωτογενών αισθητηρίων απολήξεων μέσω ανταγωνιστή mGluR5 θα μπορούσε να τα σώσει από την S-πάθεια και τον σχετικό νευροεκφυλισμό και ελλείμματα συμπεριφοράς.

Συμπληρώματα Cistanche

συμπεράσματα

Η θεμελιώδης έρευνα στη νευροβιολογία του mGluR έχει κατευθύνει την ταυτοποίηση αρκετών ενώσεων μολύβδου για τη θεραπεία NDs. Τις τελευταίες δεκαετίες, έχει διεξαχθεί προηγμένη έρευνα για τον εντοπισμό εκλεκτικών αλλοστερικών προσδεμάτων και ρυθμιστών των mGluRs, αποκαλύπτοντας τον επιπολασμό και την ικανότητα για προκατειλημμένο συναγωνισμό και ρύθμιση αυτού του υποδοχέα. Ωστόσο, ο ρόλος των μονοπατιών σηματοδότησης mGluR που μπορούν να διαφοροποιήσουν τις θεραπευτικές και τις ανεπιθύμητες ενέργειες χρειάζεται περαιτέρω διερεύνηση. Η καλύτερη κατανόηση της προκατειλημμένης, κανονικής ή μη κανονικής σηματοδότησης των mGluRs μπορεί να διευκολύνει τον ορθολογικό σχεδιασμό φαρμάκων που θα ρυθμίζει κατά προτίμηση τις οδούς που σχετίζονται με θετικά θεραπευτικά αποτελέσματα, αποφεύγοντας παράλληλα τις ανεπιθύμητες ενέργειες εκτός στόχου.

Η παθογένεση της PD μειώνει τη ντοπαμινεργική νευροδιαβίβαση, ενώ στα βασικά γάγγλια, η γλουταμινεργική σηματοδότηση αυξάνει την απελευθέρωση ντοπαμίνης στην περιοχή SNpc ως αντισταθμιστικό μηχανισμό. Ωστόσο, η υπερβολική απελευθέρωση γλουταμικού από την υπερενεργοποίηση των υποδοχέων γλουταμικού θα μπορούσε να είναι παθογόνος για τον εγκέφαλο PD. Η υπερβολική ενεργοποίηση των NMDAR οδήγησε σε αυξημένο Ca^{2 συν}εισροή και αυξημένη παραγωγή ROS, επιδεινώνοντας την παθογένεια της PD. Λαμβάνοντας υπόψη τη στρατηγική θεραπείας για την PD, μέχρι τώρα, η υποκατάσταση ντοπαμίνης είναι το χρυσό πρότυπο, αν και το ποσοστό επιτυχίας δεν είναι ιδανικό. Η εύρεση ενός εναλλακτικού στόχου θα μπορούσε να αντισταθμίσει αυτό το θεραπευτικό κενό, για παράδειγμα, η εξασθένιση της αστρογλοίωσης από τον Nedd4-2 και η αντιδραστική μικρογλοίωση μειώνοντας τη διεγερτική τοξικότητα του γλουταμικού. Οι ανταγωνιστές NMDAR ή τα ΝΑΜ mGluR5 έχουν αποδειχθεί ότι εξασθενούν τα κινητικά συμπτώματα στο μοντέλο PD. Έτσι, περαιτέρω σε βάθος έρευνα για τη σηματοδότηση mGluRs, την επακόλουθη ενεργοποίηση, την απελευθέρωση γλουταμικού και τη σχετική ρύθμιση της κεντρικής νευροδιαβίβασης θα μπορούσε να αποκρυπτογραφήσει τον μοριακό μηχανισμό της παθογένεσης της PD. Θα μπορούσε επίσης να παρέχει έναν αποτελεσματικό(ους) θεραπευτικό(ους) στόχο(ες) για την παρέμβαση στην PD.

βιβλιογραφικές αναφορές

70. Morin, Ν.; Morissette, Μ.; Grégoire, L.; Gomez-Mancilla, Β.; Gasparini, F.; Di Paolo, T. Η χρόνια θεραπεία με MPEP, έναν ανταγωνιστή υποδοχέα mGlu5, ομαλοποιεί τη νευροδιαβίβαση του γλουταμινικού βασικού γαγγλίου σε παρκινσονικούς πιθήκους που έλαβαν θεραπεία με l-DOPA. Neuropharmacology 2013, 73, 216-231.

71. Σαράντης, Κ.; Τσιαμάκη, Ε.; Κουβάρος, Σ.; Παπαθεοδωρόπουλος, C.; Angelatou, F. Οι υποδοχείς A2A αδενοσίνης επιτρέπουν την προκαλούμενη από mGluR5-φωσφορυλίωση τυροσίνης του NR2B (Tyr1472) στον ιππόκαμπο αρουραίου: Ένας πιθανός βασικός μηχανισμός στη διαμόρφωση του υποδοχέα NMDA. J. Neurochem. 2015, 135, 714–726.

72. Marques, Ο.; Outeiro, TF Alpha-synuclein: Από την έκκριση στη δυσλειτουργία και τον θάνατο. Cell Death Dis. 2012, 3, e350.

73. Ferreira, ΓΔ; Ferreira, MT; Miranda, HV; Batalha, VL; Coelho, J.; Szegö, É.M.; Marques-Morgado, I.; Vaz, SH; Rhee, JS; Schmitz, Μ.; et al. -Η συνουκλεΐνη αλληλεπιδρά με το PrPC για να προκαλέσει γνωστική εξασθένηση μέσω του mGluR5 και του NMDAR2B. Nat. Neurosci. 2017, 20, 1569–1579.

74. Beraldo, FH; Ostapchenko, V.; Caetano, FA; Guimaraes, Α.; Ferretti, GDS; Daude, N.; Bertram, L.; Nogueira, KOPC; Silva, J.; Westaway, D.; et al. Ρύθμιση της δέσμευσης του ολιγομερούς αμυλοειδούς με τους νευρώνες και της νευροτοξικότητας από το σύμπλοκο Prion Protein-mGluR5. J. Biol. Chem. 2016, 291, 21945–21955.

75. Resenberger, UK; Harmeier, Α.; Woerner, AC; Goodman, JL; Müller, V.; Krishnan, R.; Vabulas, RM; Kretzschmar, ΗΑ; Lindquist, S.; Hartl, FU; et al. Η κυτταρική πρωτεΐνη πριόν μεσολαβεί στη νευροτοξική σηματοδότηση διαμορφωτών πλούσιων σε φύλλα ανεξάρτητα από την αντιγραφή πριόν. EMBO J. 2011, 30, 2057–2070.

76. Jansson, LC; Åkerman, KE Ο ρόλος του γλουταμικού και των υποδοχέων του στον πολλαπλασιασμό, τη μετανάστευση, τη διαφοροποίηση και την επιβίωση των νευρικών προγονικών κυττάρων. J. Neural Transm. 2014, 121, 819–836.

77. Copani, Α.; Casabona, G.; Bruno, V.; Caruso, Α.; Condorelli, D.-F.; Μεσσήνη, Α.; Gerevini, VDG; Pin, J.-P.; Kuhn, R.; Knöpfel, Τ.; et al. Ο μεταβοτροπικός υποδοχέας γλουταμινικού mGlu5 ελέγχει την έναρξη της αναπτυξιακής απόπτωσης σε καλλιεργημένους παρεγκεφαλιδικούς νευρώνες. Ευρώ. J. Neurosci. 1998, 10, 2173-2184.

78. Ulus, IH; Wurtman, RJ Μεταβοτροπικοί αγωνιστές υποδοχέα γλουταμικού αυξάνουν την απελευθέρωση παραγώγων διαλυτών πρόδρομων αμυλοειδών πρωτεϊνών από φέτες φλοιού και ιππόκαμπου εγκεφάλου αρουραίου. J. Pharmacol. Exp. Εκεί. 1997, 281, 149-154.

79. Luo, WY; Xing, SQ; Zhu, Ρ.; Zhang, CG; Yang, HM; Van Halm-Lutterodt, Ν.; Gu, L.; Zhang, H. PDZ Scaffold Protein CAL Ζεύγη με Μεταβοτροπικό Γλουταμινικό Υποδοχέα 5 για Προστασία από την κυτταρική απόπτωση και είναι ένας πιθανός στόχος στη θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον. Neurotherapeutics 2019, 16, 761-783.

80. Peng, J.; Andersen, J. The Role of c-Jun N-Terminal Kinase (JNK) in Parkinson's Disease. IUBMB Life 2003, 55, 267–271.

81. Paquet, Μ.; Ribeiro, FM; Guadagno, J.; Esseltine, JL; Ferguson, SS; Cregan, SP Ρόλος της σηματοδότησης του μεταβοτροπικού υποδοχέα γλουταμικού 5 και του όμηρου στην απόπτωση αστροκυττάρων που προκαλείται από στέρηση οξυγόνου-γλυκόζης. ΜοΙ. Εγκέφαλος 2013, 6, 9.

82. Galluzzi, L.; Bravo-San Pedro, JM; Vitale, Ι.; Aaronson, SA; Abrams, JM; Adam, D.; Alnemri, ES; Altucci, L.; Andrews, D.; Annicchiarico-Petruzzelli, Μ.; et al. Βασικές έναντι βοηθητικές πτυχές του κυτταρικού θανάτου: Συστάσεις του NCCD 2015. Ο κυτταρικός θάνατος διαφέρει. 2015, 22, 58–73.

83. Proskuryakov, S.; Gabai, SYPAVL Mechanisms of Tumor Cell Necrosis. Curr. Pharm. Des. 2010, 16, 56–68.

84. Jantas, D.; Greda, Α.; Golda, S.; Korostynski, Μ.; Grygier, Β.; Roman, Α.; Pilc, Α.; Lason, W. Νευροπροστατευτικές επιδράσεις των ενεργοποιητών της ομάδας II και III του μεταβοτροπικού υποδοχέα γλουταμικού έναντι του επαγόμενου από MPP(συν) κυτταρικού θανάτου σε κύτταρα SH-SY5Y ανθρώπινου νευροβλαστώματος: Ο αντίκτυπος της κατάστασης διαφοροποίησης των κυττάρων. Neuropharmacology 2014, 83, 36-53.

85. Caraci, F.; Battaglia, G.; Sortino, MA; Spampinato, SF; Molinaro, G.; Copani, Α.; Nicoletti, F.; Bruno, VMG Μεταβοτροπικοί υποδοχείς γλουταμικού σε νευροεκφυλισμό/νευροπροστασία: Ακόμα ένα καυτό θέμα; Neurochem. Int. 2012, 61, 559–565.

86. Nicoletti, F.; Bockaert, J.; Collingridge, G.; Conn, Ρ.; Ferraguti, F.; Schoepp, D.; Wroblewski, J.; Pin, J.-P. Μεταβοτροπικοί υποδοχείς γλουταμινικού: Από τον πάγκο εργασίας μέχρι το κρεβάτι. Neuropharmacology 2011, 60, 1017-1041.

87. Holmes, SE; Gallezot, J.-D.; Davis, MT; DellaGioia, Ν.; Matuskey, D.; Nabulsi, Ν.; Krystal, JH; Javitch, JA; DeLorenzo, C.; Carson, RE; et al. Μέτρηση των επιδράσεων της κεταμίνης στο mGluR5 χρησιμοποιώντας [18F]FPEB και PET. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2019, 40, 2254–2264.

88. Varnäs, K.; Juréus, Α.; Finnema, SJ; Johnström, Ρ.; Raboisson, Ρ.; Amini, Ν.; Takano, Α.; Stepanov, V.; Halldin, C.; Farde, L. Οι μεταβοτροπικοί υποδοχείς γλουταμικού 5 ραδιοσυνδέτες [11C]AZD9272 προσδιορίζουν μοναδικές θέσεις δέσμευσης στους εγκεφάλους των πρωτευόντων. Neuropharmacology 2018, 135, 455-463.

89. Amalric, Μ. Targeting metabotropic glutamate receptors (mGluRs) στη νόσο του Parkinson. Curr. Γνώμη. Pharmacol. 2015, 20, 29–34.

90. Rylander, D.; Recchia, Α.; Mela, F.; Dekundy, Α.; Danysz, W.; Cenci, MA Pharmacological Modulation of Glutamate Transmission in a Rat Model of l-DOPA-Induced Dyskinesia: Effects on Motor Behavior and Sriatal Nuclear Signaling. J. Pharmacol. Exp. Εκεί. 2009, 330, 227–235.

91. Litim, Ν.; Morissette, Μ.; Di Paolo, T. Μεταβοτροπικοί υποδοχείς γλουταμικού ως θεραπευτικοί στόχοι στη νόσο του Πάρκινσον: Μια ενημέρωση από τα τελευταία 5 χρόνια έρευνας. Neuropharmacology 2017, 115, 166-179.

92. Varnäs, K.; Cselényi, Ζ.; Arakawa, R.; Nag, S.; Stepanov, V.; Moein, MM; Johnström, Ρ.; Kingston, L.; Elmore, C.; Halldin, C.; et al. Οι προ-ψυχωτικές ενώσεις μεταβοτροπικού υποδοχέα γλουταμικού fenobam και AZD9272 μοιράζονται θέσεις δέσμευσης με αναστολείς μονοαμινοξειδάσης-Β στους ανθρώπους. Neuropharmacology 2020, 162, 107809.

93. Ambrosi, G.; Αρμεντέρο, Μ.-Τ.; Λεβανδής, Γ.; Bramanti, Ρ.; Nappi, G.; Blandini, F. Επιδράσεις της πρώιμης και καθυστερημένης θεραπείας με έναν ανταγωνιστή mGluR5 σε κινητική δυσλειτουργία, μέλαινα ραβδωτά βλάβες και νευροφλεγμονή σε ένα μοντέλο τρωκτικών της νόσου του Πάρκινσον. Brain Res. Ταύρος. 2010, 82, 29–38.

94. Morin, Ν.; Grégoire, L.; Gomez-Mancilla, Β.; Gasparini, F.; Di Paolo, Τ. Επίδραση των ανταγωνιστών του μεταβοτροπικού υποδοχέα γλουταμικού τύπου 5 MPEP και MTEP σε πιθήκους παρκινσονίας. Neuropharmacology 2010, 58, 981-986.

95. Morin, Ν.; Grégoire, L.; Morissette, Μ.; Desrayaud, S.; Gomez-Mancilla, Β.; Gasparini, F.; Ο Di Paolo, T. MPEP, ένας ανταγωνιστής του υποδοχέα mGlu5, μειώνει την ανάπτυξη κινητικών επιπλοκών που προκαλούνται από l-DOPA σε de novo παρκινσονικούς πιθήκους: Βιοχημικές συσχετίσεις. Neuropharmacology 2013, 66, 355-364.

96. Μαράνης, Σ.; Σταμάτης, Δ.; Τσιρώνης, Γ.; Κονιτσιώτης, Σ. Διερεύνηση της αντιδυσκινητικής θέσης δράσης μεταβοτροπικών και ιονοτροπικών ανταγωνιστών υποδοχέων γλουταμινικού. Ενδοεγκεφαλικές εγχύσεις σε 6-αρουραίους με αλλοιώσεις από υδροξυντοπαμίνη με δυσκινησία που προκαλείται από λεβοντόπα. Ευρώ. J. Pharmacol. 2012, 683, 71–77.

97. Grégoire, L.; Morin, Ν.; Ouattara, Β.; Gasparini, F.; Bilbe, G.; Johns, D.; Vranesic, Ι.; Sahasranaman, S.; Gomez-Mancilla, Β.; Di Paolo, T. Η οξεία αντιπαρκινσονική και αντιδυσκινητική επίδραση του AFQ056, ενός νέου ανταγωνιστή του μεταβοτροπικού υποδοχέα γλουταμικού τύπου 5, σε πιθήκους παρκινσονίας που έλαβαν θεραπεία με l-Dopa. Πάρκο. Σχετ. Διαταραχή. 2011, 17, 270–276.

98. Bezard, Ε.; Pioli, EY; Li, Q.; Girard, F.; Mutel, V.; Keywood, C.; Tison, F.; Rascol, Ο.; Poli, SM Το mGluR5 αρνητικός αλλοστερικός διαμορφωτής διπριγλουραντικό μειώνει τη δυσκινησία στο μοντέλο MPTP macaque. Mov. Διαταραχή. 2014, 29, 1074–1079.

99. Ko, WKD; Pioli, Ε.; Li, Q.; McGuire, S.; Dufour, Α.; Sherer, TB; Bezard, Ε.; Η θεραπεία Facheris, MF συνδυασμένη με φαινόμπαμη και αμανταδίνη προάγει ισχυρά αντιδυσκινητικά αποτελέσματα στο μοντέλο πρωτευόντων που έχει υποστεί βλάβη με 1-μεθυλ-4-φαινυλ-1,2,3,6-τετραϋδροπυριδίνη (MPTP) Νόσος Πάρκινσον. Δευτ. Διαταραχή. 2014, 29, 772–779.

100. Chen, L.; Liu, J.; Ali, U.; Gui, ZH; Hou, C.; Fan, LL; Wang, Υ.; Wang, T. Chronic, η συστημική θεραπεία με έναν μεταβοτροπικό ανταγωνιστή του υποδοχέα 5 γλουταμικού παράγει αποτελέσματα παρόμοια με αγχολυτικά και αναστρέφει την ανώμαλη δραστηριότητα πυροδότησης των νευρώνων προβολής στον βασεοπλευρικό πυρήνα της αμυγδαλής σε αρουραίους με αμφοτερόπλευρες 6-βλάβες OHDA. Brain Res. Ταύρος. 2011, 84, 215–223.

101. Hsieh, Μ.-Η.; Ho, S.-C.; Ναι, Κ.-Υ.; Pawlak, CR; Chang, Η.-Μ.; Ho, Y.-J.; Lai, T.-J.; Wu, F.-Y. Ο αποκλεισμός των μεταβοτροπικών υποδοχέων γλουταμικού αναστέλλει τη γνωστική λειτουργία και τον νευροεκφυλισμό σε ένα μοντέλο αρουραίου της νόσου του Πάρκινσον που προκαλείται από MPTP. Pharmacol. Biochem. Συμπεριφορά. 2012, 102, 64–71.

102. Fieblinger, Τ.; Sebastianutto, Ι.; Alcacer, C.; Μπιμπισίδης, Ζ.; Maslava, Ν.; Sandberg, S.; Engblom, D.; Cenci, MA Μηχανισμοί ενεργοποίησης ERK1/2 με τη μεσολάβηση του υποδοχέα ντοπαμίνης D1 στο παρκινσονικό ραβδωτό σώμα και η διαμόρφωσή τους από τον τύπο του μεταβοτροπικού υποδοχέα γλουταμινικού. J. Neurosci. 2014, 34, 4728–4740.

103. Masilamoni, GJ; Smith, Y. Metabotropic glutamate receptors: Targets for neuroprotective therapies in Parkinson's disease. Curr. Γνώμη. Pharmacol. 2018, 38, 72–80.

104. Ibrahim, KS; McLaren, CJ; Abd-Elrahman, KS; Η διαγραφή Ferguson, SS Optineurin διαταράσσει τη ρύθμιση της σηματοδότησης ERK1/2, GSK3 /ZBTB16, mTOR/ULK1 στην αυτοφαγία με τη μεσολάβηση του μεταβοτροπικού υποδοχέα γλουταμικού 5-. Biochem. Pharmacol. 2021, 185, 114427.

105. Abd-Elrahman, KS; Hamilton, Α.; Hutchinson, SR; Liu, F.; Russell, RC; Ο ανταγωνισμός Ferguson, SSG mGluR5 αυξάνει την αυτοφαγία και αποτρέπει την εξέλιξη της νόσου στο μοντέλο ποντικού zQ175 της νόσου του Huntington. Sci. Σήμα. 2017, 10, aan6387.

106. Abd-Elrahman, KS; Ferguson, SSG Η διαμόρφωση των οδών mTOR και CREB μετά από αποκλεισμό του mGluR5 συμβάλλει στη βελτίωση της παθολογίας του Huntington σε ποντικούς zQ175. ΜοΙ. Brain 2019, 12, 35.

107. Abd-Elrahman, KS; Hamilton, Α.; Albaker, Α.; Ferguson, SSG mGluR5 Η συμβολή στη νευροπαθολογία σε ποντίκια Alzheimer εξαρτάται από το στάδιο της νόσου. ACS Pharmacol. Μετάφρ. Sci. 2020, 3, 334–344.

108. Niu, Υ.; Zeng, Χ.; Qin, G.; Zhang, D.; Zhou, J.; Chen, L. Η μείωση του μεταβοτροπικού υποδοχέα γλουταμινικού 5 ανακουφίζει την κεντρική ευαισθητοποίηση ενεργοποιώντας την αυτοφαγία μέσω της αναστολής της οδού mTOR σε ένα μοντέλο χρόνιας ημικρανίας αρουραίου. Neurosci. Κάτοικος της Λατβίας. 2021, 743, 135552.

109. Braak, Η.; Del Tredici, Κ.; Rüb, U.; de Vos, RA; Steur, ENJ; Braak, E. Σταδιοποίηση της παθολογίας του εγκεφάλου που σχετίζεται με τη σποραδική νόσο του Πάρκινσον. Neurobiol. Aging 2003, 24, 197–211.

110. Kim, S.; Kwon, S.-H.; Kam, Τ.-Ι.; Panicker, Ν.; Karuppagounder, SS; Lee, S.; Lee, JH; Kim, WR; Kook, Μ.; Foss, CA; et al. Η Διανευρωνική Διάδοση της Παθολογικής-Συνουκλεΐνης από το Έντερο στον Εγκέφαλο Μοντέλα της Νόσου Πάρκινσον. Neuron 2019, 103, 627–641.

111. Young, RL; Page, AJ; O'Donnell, TA; Cooper, NJ; Blackshaw, LA; Blackshaw, Α. Περιφερική έναντι κεντρικής διαμόρφωσης των γαστρικών πνευμονογαστρικών οδών από τον μεταβοτροπικό υποδοχέα γλουταμικού Am. J. Physiol. ήπατος Physiol. 2007, 292, G501–G511.

Shofiul Azam 1,†, Md. Jakaria 1,2,†, JoonSoo Kim 1, Jaeyong Ahn 1, In-Su Kim 3,* και Dong-Kug Choi 1,3,*

1. Department of Applied Life Science, Graduate School, BK21 Program, Konkuk University, Chungju 27478, Κορέα; shofiul_azam@hotmail.com (SA); md.jakaria@florey.edu.au (MJ); kgfdkr@gmail.com (JK); neverland072@kku.ac.kr (JA)

2. Κέντρο Έρευνας Άνοιας της Μελβούρνης, The Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, The University of Melbourne, Parkville, VIC 3052, Αυστραλία

3. Department of Biotechnology, College of Biomedical and Health Science, Research Institute of Inflammatory Disease (RID), Konkuk University, Chungju 27478, Κορέα

*. Αλληλογραφία: kis5497@hanmail.net (I.-SK); choidk@kku.ac.kr (D.-KC); Τηλ.: συν 82-43-840-3905 (I.-SK); συν 82-43-840-3610 (D.-KC); Φαξ: συν 82-43-840-3872 (D.-KC)

†. Αυτοί οι συγγραφείς συνέβαλαν εξίσου στην εργασία αυτή.