Το NMDAR που περιέχει GluN2B και GluN2A εμπλέκονται διαφορικά στην αποσταθεροποίηση της μνήμης εξάλειψης και την επανασταθεροποίηση κατά τη διάρκεια της επανασύνδεσης

Επικοινωνία: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Andressa Radiske1, Maria CarolinaGonzalez1,2, DianaA. Nôga1, Janine I. Rossato1,3, Lia RM Bevilaqua1 & Martín Cammarota1*

1 Εργαστήριο Έρευνας Μνήμης, Ινστιτούτο Εγκεφάλου, Ομοσπονδιακό Πανεπιστήμιο του Ρίο Γκράντε ντο Νόρτε, Av. Nascimento de Castro 2155, Natal, RN 59056‑450, Βραζιλία.

2 Edmond and Lily Safra International Institute of Neuroscience, Av. Alberto Santos Dumont 1560, Macaiba, RN 59280‑000, Βραζιλία.

3 Τμήμα Φυσιολογίας, Ομοσπονδιακό Πανεπιστήμιο του Ρίο Γκράντε ντο Νόρτε, Av. Γερουσιαστής Salgado Filho 3000, Natal, RN 59064‑741, Βραζιλία.

Η μνήμη εξάλειψης που αποσταθεροποιείται από την ανάκληση επανασταθεροποιείται μέσω της εξαρτώμενης από το mTOR επανασυγκεντρώσεως στον ιππόκαμπο, αλλά οι ανάντη οδοί που ελέγχουν αυτές τις διεργασίες παραμένουν άγνωστες. Τα NMDAR του ιππόκαμπου οδηγούν την τοπική πρωτεϊνική σύνθεση μέσω σηματοδότησης mTOR και μπορεί να ελέγχουν τη διατήρηση της ενεργής μνήμης. Βρήκαμε ότι σε ενήλικους αρσενικούς αρουραίους Wistar, η ενδοραχιαία χορήγηση CA1 του εκλεκτικού ανταγωνιστή NMDAR χωρίς υπομονάδα AP5 ή του ανταγωνιστή NMDAR TCN201 που περιέχει υπομονάδα GluN2A μετά από αναστολή αποφυγής υποβάθμισης (SDIA) εξαφάνιση ανάκλησης μνήμης εξασθενημένη μνήμη και προκάλεσε εξαφάνιση Ανάκτηση μνήμης SDIA. Αντίθετα, η χορήγηση πριν από την ανάκληση του AP5 ή του ανταγωνιστή NMDAR RO που περιέχει υπομονάδα GluN2B RO25-6981 δεν είχε καμία επίδραση στην ανάκληση ή τη διατήρηση της μνήμης εξάλειψης αυτή καθαυτή, αλλά εμπόδισε την ανάκτηση της απόκρισης αποφυγής που προκλήθηκε από την ενδο-ανάκληση -Έγχυση CA1 του αναστολέα mTOR ραπαμυκίνης. Τα αποτελέσματά μας υποδεικνύουν ότι τα NMDAR που περιέχουν GluN2B είναι απαραίτητα για την αποσταθεροποίηση της μνήμης εξαφάνισης, ενώ τα NMDAR που περιέχουν GluN2A εμπλέκονται στην επανασταθεροποίησή του και προτείνουν ότι η φαρμακολογική διαμόρφωση της σχετικής κατάστασης ενεργοποίησης αυτών των υποτύπων υποδοχέων γύρω από τη στιγμή της ανάκλησης μνήμης εξαφάνισης μπορεί να ρυθμίσει την κυριαρχία της μνήμης εξαφάνισης πάνω από το αρχικό ίχνος μνήμης.

όφελος cistanche: βελτίωση της μνήμης

Η ανάκληση ενεργοποιεί εκ νέου μνήμες που ήταν αδρανείς και μπορεί να επηρεάσουν τη δύναμη και την αντοχή τους. Όταν πυροδοτείται από μια σύντομη επαναπαρουσίαση του εξαρτημένου ερεθίσματος απουσία του ερεθίσματος χωρίς όρους, η ανάκληση μπορεί να αποσταθεροποιήσει καλά παγιωμένες μνήμες, οι οποίες πρέπει στη συνέχεια να υποβληθούν σε επανασύνθεση που εξαρτάται από τη σύνθεση πρωτεϊνών για να επιμείνουν. Αντίθετα, επαναλαμβανόμενα μη ενισχυμένα συμβάντα ανάκλησης μπορεί να προκαλέσουν εξαφάνιση, μια διαδικασία που εξαρτάται από τη σύνθεση πρωτεϊνών που δημιουργεί μια νέα μνήμη που εμποδίζει την αρχική μνήμη να συνεχίσει να ελέγχει τη συμπεριφορά. Συγκεκριμένα, η μνήμη εξαφάνισης μπορεί επίσης να εισέλθει εκ νέου σε φάση αστάθειας κατά την ανάκληση και πρέπει να ενοποιηθεί εκ νέου για να διατηρήσει την κυριαρχία της στο σβησμένο αρχικό ίχνος1,2. Στην περίπτωση της αποφυγής με κίνητρο φόβου, η επανασυγκέντρωση της μνήμης εξαφάνισης απαιτεί έκφραση BDNF που εξαρτάται από το mTOR στον ραχιαίο ιππόκαμπο3,4, αλλά τα ανοδικά μονοπάτια που ελέγχουν αυτή τη διαδικασία παραμένουν σε μεγάλο βαθμό άγνωστα.

Οι υποδοχείς Ν-μεθυλ-D-ασπαρτικού οξέος (NMDARs) είναι ετεροτετραμερικοί ιοντοτροπικοί υποδοχείς που σχηματίζονται από συν-συναρμολόγηση επτά υπομονάδων (GluN1, GluN2A-D και GluN3A-B) που μεσολαβούν σε ένα διαπερατό από Ca2 συν - διαπερατό συστατικό της γλουταμινεργικής νευροδιαβίβασης. Τα περισσότερα εγγενή NMDAR περιέχουν δύο υποχρεωτικές υπομονάδες GluN1 και δύο υπομονάδες GluN2, οι οποίες προσδίδουν διακριτικές ιδιότητες καναλιού, δέσμευσης συνδέτη και σηματοδότησης στους υποτύπους NMDAR και τους επιτρέπουν να εκπληρώνουν συγκεκριμένες φυσιολογικές λειτουργίες. Ειδικότερα, τα NMDAR που περιέχουν GluN2A και GluN2B ελέγχουν την αμφίδρομη συναπτική πλαστικότητα5, διαδραματίζουν βασικούς ρόλους στην εδραίωση και την εξαφάνιση της μνήμης6,7 και αποτελούν τη βάση της αποσταθεροποίησης και επανασταθεροποίησης διαφορετικών τύπων μνήμης κατά την επανασύνδεση8–13. Εδώ, αναλύσαμε εάν τα NMDAR του ιππόκαμπου είναι απαραίτητα για την επανασυγκέντρωση της μνήμης εξάλειψης, αξιολογώντας την επίδραση της ενδοραχιαία χορήγηση CA1 μη ειδικών για υπομονάδα και ειδικών για υπομονάδα ανταγωνιστών NMDAR σε διαφορετικά χρονικά σημεία γύρω από τη στιγμή της ανασταλτικής αποφυγής υποβάθμισης. SDIA) ανάκληση μνήμης εξαφάνισης.

Εικόνα 1. Ο αποκλεισμός NMDAR μετά την ανάκληση παρεμποδίζει τη μνήμη εξάλειψης SDIA και προκαλεί ανάκτηση μνήμης SDIA. (α) Τα ζώα εκπαιδεύτηκαν σε SDIA (TR; 0.4 mA/2 s) και ξεκινώντας 24 ώρες αργότερα υποβλήθηκαν σε μία καθημερινή δοκιμή εκπαίδευσης εξαφάνισης για 5 διαδοχικές ημέρες. Εικοσιτέσσερις ώρες μετά την τελευταία δοκιμή εξαφάνισης, η μνήμη εξάλειψης SDIA επανενεργοποιήθηκε (RA) και, 5 λεπτά μετά, τα ζώα έλαβαν αμφοτερόπλευρες ενδοραχιαία εγχύσεις CA1 φορέα (VEH, 1 τοις εκατό DMSO σε αλατούχο ορό) ή τον ανταγωνιστή NMDAR AP5 (5 μg/πλευρά). Η κατακράτηση αξιολογήθηκε 1 ημέρα και 7 ημέρες αργότερα (Δοκιμή). (β) Τα ζώα αντιμετωπίστηκαν όπως στο Α, εκτός από το ότι έλαβαν ενδο-CA1 εγχύσεις VEH ή AP5 6 ώρα μετά από ΡΑ. (γ) Τα ζώα αντιμετωπίστηκαν όπως στο Α, εκτός από το ότι η RA παραλείφθηκε (Όχι RA). (δ) Τα ζώα αντιμετωπίστηκαν όπως στο Α, αλλά μια ομάδα από αυτά έλαβε VEH ή AP5 5 λεπτά μετά από μια συνεδρία εξαφάνισης ψευδο-επανενεργοποίησης (pRA) που διεξήχθη σε ένα εκπαιδευτικό κουτί SDIA τροποποιημένο ως μη αποτρεπτικό (NA ) για ζώα που έχουν εκπαιδευτεί με SDIA (λανθάνουσα περίοδος δοκιμής σε SDIA: Διάμεσος=162 s; IQR{=74–244,5 δευτ. s; U=3.00, p=0.0003, SDIA vs NA στη δοκιμή Mann–Whitney). Το μη αποτρεπτικό κουτί ήταν παρόμοιο σε διαστάσεις με τη συσκευή εκπαίδευσης SDIA αλλά ήταν βαμμένο γκρι και η υπερυψωμένη πλατφόρμα ήταν κατασκευασμένη από διαφανές πλεξιγκλάς αντί για ξύλο. Τα δεδομένα εκφράζονται ως διάμεσος±IQR. (***) Π<0.001 versus="" veh="" in="" mann–whitney="" test;="" n="10–12" animals="" per="">

όφελος cistanche tubulosa: βελτίωση της μνήμης

Αποτελέσματα

Η μετά την ανάκληση χορήγηση εντός του CA1 του μη-ειδικού για υπομονάδα ανταγωνιστή NMDAR AP5 εμποδίζει τη μνήμη εξάλειψης SDIA και προκαλεί ανανέωση της μνήμης SDIA.

Για να μελετήσουμε τον ρόλο των NMDAR του ιππόκαμπου στην επανασυγκέντρωση της μνήμης της εξαφάνισης, πρώτα εκπαιδεύσαμε ενήλικες αρσενικούς αρουραίους Wistar σε μία δοκιμή ανασταλτικής αποφυγής υποχώρησης (SDIA; 0.4 mA/2 s foot shock), μια μάθηση εργασία που προκαλεί μια μακροχρόνια μνήμη αποφυγής, εξαρτώμενης από τον φόβο, εξαρτώμενη από τον ιππόκαμπο14,15 και στη συνέχεια, ξεκινώντας τη μονοήμερη μετά την εκπαίδευση, εκθέσαμε ξανά τα ζώα στη συσκευή εκπαίδευσης SDIA απουσία του σοκ στο πόδι μία φορά την ημέρα για 5 συνεχόμενες μέρες. Αυτή η διαδικασία δημιουργεί μια εξαρτώμενη από τον ιππόκαμπο μνήμη εξαφάνισης SDIA16-18 ανθεκτική στην αυθόρμητη ανάκτηση, ανανέωση και επαναφορά1,3. Είκοσι τέσσερις ώρες μετά την τελευταία δοκιμή εκπαίδευσης εξαφάνισης, υποβάλαμε τα ζώα σε μια συνεδρία επανενεργοποίησης μνήμης εξαφάνισης (RA) και 5 λεπτά ή 6 ώρες αργότερα έλαβαν αμφοτερόπλευρες ενδοραχιαία εγχύσεις CA1 φορέα (VEH, 1 τοις εκατό DMSO σε αλατούχο διάλυμα) ή ο ανταγωνιστής NMDAR που δεν είναι ειδικός για υπομονάδα D(-)-2-Αμινο-5-φωσφονοπεντανοϊκό οξύ (ΑΡ5, 5 μg/πλευρά). Η κατακράτηση αξιολογήθηκε δύο φορές, 1 ημέρα και 7 ημέρες μετά την ΡΑ. Βρήκαμε ότι το AP5 διαταράσσει τη διατήρηση της μνήμης εξάλειψης SDIA και ανέκτησε την απόκριση SDIA όταν εγχύθηκε 5 λεπτά αλλά όχι 6 ώρες μετά την ΡΑ (Εικ. 1a,b, 1 ημέρα μετά τη ΡΑ: U=1, p<0.0001, veh="" vs="" ap5;="" 7="" days="" after="" ra:="" u="0,"><0.0001, veh="" vs="" ap5="" 5="" min="" after="" ra="" in="" mann–whitney="" test).="" ap5="" did="" not="" affect="" sdia="" extinction="" memory="" when="" given="" 24="" h="" after="" the="" last="" extinction="" training="" trial="" in="" the="" absence="" of="" ra="" (fig.="" 1c)="" or="" when="" administered="" 5="" min="" after="" a="" pseudo-ra="" session="" carried="" out="" in="" a="" non-aversive="" training="" box="" (fig.="" 1d,="" ra:="" u="0,"><0.0001, veh="" vs="" ap5;="" pra:="" u="42.50," p="0.5875," veh="" vs="" ap5="" in="" mann–whitney="">

Η προ-ανάκληση χορήγηση εντός του CA1 του μη-ειδικού για υπομονάδα ανταγωνιστή NMDAR AP5 δεν επηρεάζει την έκφραση ή τη διατήρηση της μνήμης εξάλειψης SDIA, αλλά παρεμποδίζει το αμνησιακό αποτέλεσμα των αναστολέων επανασυγκράτησης.

Για να αξιολογήσουμε την επίδραση της αναστολής του ιππόκαμπου πριν από την ανάκληση του NMDAR στη μνήμη εξαφάνισης SDIA, υποβάλαμε ζώα που εκπαιδεύτηκαν με SDIA στο πρωτόκολλο εξαφάνισης που περιγράφεται παραπάνω. Εικοσιτέσσερις ώρες μετά την τελευταία δοκιμή εξαφάνισης, τα ζώα έλαβαν αμφοτερόπλευρες ενδοραχιαία CA1 εγχύσεις VEH ή AP5 και 20 λεπτά αργότερα υποβλήθηκαν σε ΡΑ. Βρήκαμε ότι η προ-RA AP5 δεν επηρέασε την ανάκληση ή τη διατήρηση της μνήμης εξάλειψης SDIA (Εικ. 2α) αλλά εμπόδισε την ανάκτηση της αποφυγής που προκλήθηκε από τη μετά-RA ενδο-CA1 χορήγηση της ραπαμυκίνης (RAP; 0,02 μg/πλευρά), ενός αναστολέα της θηλαστικός στόχος της RAP (mTOR), μιας κινάσης που ρυθμίζει τη συναπτική πρωτεϊνική σύνθεση μέσω της φωσφορυλίωσης της πρωτεΐνης 1 που δεσμεύει τον ευκαρυωτικό παράγοντα έναρξης 4Ε και τη ριβοσωμική κινάση S6 p7019 και απαιτείται για την επανασύνδεση της μνήμης εξαφάνισης SDIA στον ιππόκαμπο4, 1 ημέρα 2 (Εικ. μετά RA: U=0, σελ<0.0001, veh="" vs="" rap;="" 7="" days="" after="" ra:="" u="0,"><0.0001, veh="" vs="" rap="" in="" mann–="" whitney="" test;="" fig.="" 2c,="" 1="" day="" after="" ra:="" h="17.73," p="0.0005;"><0.01 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+rap="" vs="" ap5+veh,=""><0.05 for="" veh+rap="" vs="" ap5+rap;="" 7="" days="" after="" ra:="" h="17.74," p="0.0005;"><0.01 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+rap="" vs="" ap5+veh,=""><0.05 for="" veh+rap="" vs="" ap5+rap="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test).="" at="" the="" dose="" used="" in="" our="" experiments,="" ap5="" did="" not="" affect="" sdia="" memory="" recall="" (fig.="">

όφελος από το συμπλήρωμα κιστάνς:βελτίωση της μνήμης

Σχήμα 2. Ο αποκλεισμός NMDAR πριν από την ανάκληση δεν επηρεάζει τη μνήμη εξάλειψης SDIA, αλλά εμποδίζει το αμνησιακό αποτέλεσμα της αναστολής της επανενοποίησης. (α) Τα ζώα εκπαιδεύτηκαν σε SDIA (TR; 0.4 mA/2 s) και ξεκινώντας 24 ώρες αργότερα υποβλήθηκαν σε μία καθημερινή δοκιμή εκπαίδευσης εξαφάνισης για 5 διαδοχικές ημέρες. Μία ημέρα μετά την τελευταία δοκιμή εξαφάνισης, τα ζώα έλαβαν αμφίπλευρες ενδο-CA1 εγχύσεις φορέα (VEH, 1 τοις εκατό DMSO σε αλατούχο ορό) ή τον ανταγωνιστή NMDAR AP5 (5 μg/πλευρά) και 20 λεπτά στη συνέχεια, SDIA Η μνήμη εξάλειψης επανενεργοποιήθηκε (RA). Η κατακράτηση αξιολογήθηκε 1 ημέρα και 7 ημέρες αργότερα (Δοκιμή). (β) Τα ζώα υποβλήθηκαν σε θεραπεία όπως στο Α, εκτός από το ότι έλαβαν ενδο-CA1 εγχύσεις VEH ή ραπαμυκίνης (RAP; 0,02 μg/πλευρά), ενός αναστολέα του στόχου των θηλαστικών της RAP (mTOR) 5 λεπτά μετά την ΡΑ. (γ) Τα ζώα έλαβαν θεραπεία όπως στο Α και, 5 λεπτά μετά την ΡΑ, έλαβαν αμφοτερόπλευρες ενδοραχιαία εγχύσεις CA1 VEH ή RAP. (δ) Τα ζώα που εκπαιδεύτηκαν σε SDIA έλαβαν αμφίπλευρες ενδο-CA1 εγχύσεις VEH ή AP5 μία ημέρα μετά την εκπαίδευση και, 20 λεπτά αργότερα, υποβλήθηκαν σε δοκιμή διατήρησης μνήμης SDIA. Τα δεδομένα εκφράζονται ως διάμεσος±IQR. (**) Π<0.01, (***)=""><0.001 versus="" veh="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test;="" n="9–12" animals="" per="">

Τα NMDAR που περιέχουν GluN2B του ιππόκαμπου μεσολαβούν στην αποσταθεροποίηση της μνήμης εξαφάνισης SDIA κατά την ανάκληση, ενώ τα NMDAR που περιέχουν GluN2A είναι απαραίτητα για την ενοποίηση της μνήμης εξαφάνισης SDIA.

Το NMDAR που περιέχει GluN2A και το NMDAR που περιέχει GluN2B ρυθμίζουν διαφορετικά κυτταρικά συμβάντα στην αμυγδαλή κατά την επανενοποίηση της μνήμης φόβου, ελέγχοντας τις φάσεις επανασταθεροποίησης και αποσταθεροποίησης, αντίστοιχα13,2{0. Επομένως, επειδή τα αποτελέσματά μας με το AP5 συνάδουν με τον διπλό ρόλο του NMDAR του ιππόκαμπου στην επανασύνδεση της μνήμης εξαφάνισης, αναλύσαμε εάν το NMDAR που περιέχει GluN2A και το NMDAR που περιέχει GluN2B διαμεσολαβούν επίσης διαφορικά στην επανασταθεροποίηση και αποσταθεροποίηση μνήμης εξαφάνισης SDIA. Για να αξιολογήσουμε τη συμμετοχή αυτών των δύο υποτύπων NMDAR στην αποκατάσταση της μνήμης εξαφάνισης, υποβάλαμε ζώα που εκπαιδεύτηκαν με SDIA στο πρωτόκολλο εξαφάνισης SDIA, όπως περιγράφεται παραπάνω. Μία ημέρα μετά την τελευταία προπόνηση εξαφάνισης, η μνήμη εξάλειψης SDIA επανενεργοποιήθηκε και 5 λεπτά αργότερα τα ζώα έλαβαν αμφοτερόπλευρες ενδοστοματικές εγχύσεις VEH, του ανταγωνιστή NMDAR που περιέχει GluN2B RO25-6981 (RO; 2,5 μg/πλευρά) ή ο ανταγωνιστής NMDAR TCN201 που περιέχει GluN2A (TCN, 0,05 μg/πλευρά). Όπως φαίνεται στην Εικ. 3, TCN, αλλά όχι RO, εξασθενημένη διατήρηση μνήμης κατάσβεσης και επαγόμενη ανάκτηση μνήμης SDIA 1 ημέρα και 7 ημέρες μετά την ΡΑ (Εικ. 3a, 1 ημέρα μετά τη ΡΑ: H=20.10 , Π<0.0001;><0.001 for="" veh="" vs="" tcn,=""><0.01 for="" ro="" vs="" tcn;="" 7="" days="" after="" ra:="" h="21.51,"><0.0001;><0.001 for="" veh="" vs="" tcn,=""><0.001 for="" ro="" vs="" tcn="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="">

Ζώα εκπαιδευμένα σε SDIA. Το μη αποτρεπτικό κουτί ήταν παρόμοιο σε διαστάσεις με τη συσκευή εκπαίδευσης SDIA αλλά ήταν βαμμένο γκρι και η υπερυψωμένη πλατφόρμα ήταν κατασκευασμένη από διαφανές πλεξιγκλάς αντί για ξύλο. Τα δεδομένα εκφράζονται ως διάμεσος±IQR. (***) Π<0.001 versus="" veh="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test;="" n="10–12" animals="" per="">

Ούτε το RO ούτε το TCN επηρέασαν τη διατήρηση της μνήμης εξάλειψης όταν χορηγήθηκαν 24 ώρες μετά την τελευταία δοκιμαστική εκπαίδευσης εξάλειψης απουσία ΡΑ (Εικ. 3β) ή όταν χορηγήθηκαν 5 λεπτά μετά από μια συνεδρία ψευδο-ΡΑ που διεξήχθη σε ένα μη αποτρεπτικό προπονητικό κουτί (Εικ. . 3c, RA: H=19.30, p<0.0001;><0.001 for="" veh="" vs="" tcn,=""><0.01 for="" ro="" vs="" tcn;="" pra:="" h="2.006," p="0.3667" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test).="" we="" next="" evaluated="" whether="" glun2b="" and="" glun2a-containing="" nmdar="" mediate="" sdia="" extinction="" memory="" destabilization.="" to="" that="" end,="" sdia-trained="" animals="" were="" submitted="" to="" the="" sdia="" extinction="" protocol,="" and="" 24="" h="" after="" the="" last="" extinction="" training="" trial="" received="" bilateral="" intra-dorsal="" ca1="" infusions="" of="" veh,="" ro,="" or="" tcn.="" sdia="" extinction="" memory="" was="" reactivated="" 20="" min="" after="" the="" injections="" and="" 5="" min="" thereafter="" the="" animals="" received="" veh="" or="" rap="" in="" dorsal="" ca1.="" retention="" was="" assessed="" 24="" h="" post-ra.="" tcn="" did="" not="" affect="" extinction="" memory="" recall="" 20="" min="" post-injection="" but="" tcn,="" rap,="" and="" tcn+rap="" impaired="" sdia="" extinction="" memory="" retention="" 1="" day="" and="" 7="" days="" after="" ra,="" causing="" the="" reappearance="" of="" the="" sdia="" response="" (fig.="" 4a,="" 1="" day="" after="" ra:="" h="20.65," p="0.0001;"><0.001 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.001 for="" veh+veh="" vs="" tcn+veh,=""><0.05 for="" veh+veh="" vs="" tcn+rap;="" 7="" days="" after="" ra:="" h="19.96," p="0.0002;"><0.001 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+veh="" vs="" tcn+veh,=""><0.01 for="" veh+veh="" vs="" tcn+rap="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="">

Ούτε η RO επηρέασε την ανάκληση μνήμης εξάλειψης 20 λεπτά μετά την ένεση, αλλά δεν είχε καμία επίδραση αυτή καθαυτή στη συγκράτηση και εμπόδισε την ανάκτηση της αποφυγής που προκλήθηκε από τη χορήγηση RAP μετά τη ΡΑ (Εικ. 4β, 1 ημέρα μετά την ΡΑ: Η=21 .18, σελ<0.0001;><0.001 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+rap="" vs="" ro+veh,=""><0.05 for="" veh+rap="" vs="" ro+rap;="" 7="" days="" after="" ra:="" h="22.77,"><0.0001;><0.001 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+rap="" vs="" ro+veh,=""><0.05 for="" veh+rap="" vs="" ro+rap="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test).="" neither="" ro="" nor="" tcn="" affected="" sdia="" memory="" recall="" or="" locomotor="" activity="" when="" given="" in="" dorsal="" ca1="" 20="" min="" before="" an="" sdia="" memory="" retention="" test="" (fig.="" 4c)="" or="" a="" 5="" min-long="" free-exploration="" session="" in="" an="" open-field="" arena,="" respectively="" (fig.="" 4d;="" f(8,="" 92)="1.710," p="0.1065" for="" interaction;="" f(2,="" 23)="0.02170," p="0.9786" for="" treatment="" effect;="" f(4,="" 92)="50.11,"><0.0001 for="" time="" effect="" in="" two-way="" rm="">

Ενίσχυση της μνήμης εκχύλισμα cistanche

Συζήτηση

Τα ευρήματά μας επιβεβαιώνουν ότι η εκμάθηση εξάλειψης δεν διαγράφει τη μνήμη SDIA, αλλά δημιουργεί ένα νέο ίχνος που ανταγωνίζεται για τον έλεγχο της συμπεριφοράς και επιβεβαιώνει ότι η μνήμη εξάλειψης SDIA εισέρχεται σε φάση αστάθειας όταν ανακαλείται και πρέπει να επανασταθεροποιηθεί μέσω της επανενοποίησης για να διατηρηθεί η αναστολή της μαθημένης απόκρισης αποφυγής. Είναι σημαντικό ότι τα δεδομένα μας καταδεικνύουν ότι η αποσταθεροποίηση και η επανασταθεροποίηση της μνήμης εξαφάνισης SDIA απαιτούν την ενεργοποίηση των NMDAR του ιππόκαμπου και υποδεικνύουν ότι οι υποτύποι NMDAR που περιέχουν GluN2B και GluN2A, αντίστοιχα, εμπλέκονται διαφορικά σε αυτές τις διαδικασίες.

Εικόνα 4. Απαιτούνται τα GluN2B-NMDAR για την αποσταθεροποίηση της μνήμης εξαφάνισης SDIA. (α) Τα ζώα εκπαιδεύτηκαν σε SDIA (TR; 0.4 mA/2 s) και, ξεκινώντας 24 ώρες αργότερα, υποβλήθηκαν σε μία ημερήσια δοκιμή εκπαίδευσης εξαφάνισης για 5 διαδοχικές ημέρες. Μία ημέρα μετά την τελευταία δοκιμή εξαφάνισης, τα ζώα έλαβαν διμερείς ενδο-CA1 εγχύσεις φορέα (VEH; {{10}}.1 τοις εκατό DMSO σε αλατούχο ορό) ή τον ανταγωνιστή NMDAR TCN2 που περιέχει GluN2A{{20} }1 (TCN, 0,05 μg/πλευρά) και 20 λεπτά αργότερα, η μνήμη εξάλειψης SDIA επανενεργοποιήθηκε (RA). Πέντε λεπτά μετά την ΡΑ, οι αρουραίοι έλαβαν αμφοτερόπλευρες ενδοραχιαία CA1 εγχύσεις VEH ή ραπαμυκίνης (RAP, 0,02 μg/πλευρά), ενός αναστολέα του στόχου RAP (mTOR) σε θηλαστικά. Η κατακράτηση αξιολογήθηκε 1 ημέρα και 7 ημέρες αργότερα (Δοκιμή). (β) Τα ζώα έλαβαν θεραπεία όπως στο Α εκτός από το ότι 20 λεπτά πριν από την ΡΑ έλαβαν αμφοτερόπλευρες ενδο-CA1 εγχύσεις VEH ή τον ανταγωνιστή NMDAR που περιέχει GluN2B RO25-6981 (RO, 2,5 μg/πλευρά). (γ) Τα ζώα που εκπαιδεύτηκαν σε SDIA έλαβαν αμφίπλευρες ενδο-CA1 εγχύσεις VEH, RO ή TCN μία ημέρα μετά την εκπαίδευση και, 20 λεπτά αργότερα, υποβλήθηκαν σε δοκιμή διατήρησης μνήμης SDIA. (δ) Τα ζώα που έλαβαν αμφοτερόπλευρες ενδοραχιαία εγχύσεις VEH, TCN ή RO και 20 λεπτά αργότερα υποβλήθηκαν σε μια συνεδρία εξερεύνησης ανοιχτού πεδίου διάρκειας 5 λεπτών για τον προσδιορισμό της κινητικής δραστηριότητας. Αντιπροσωπευτικά ίχνη δείχνουν κινητική δραστηριότητα από αρουραίους που έλαβαν VEH, TCN ή RO. Τα δεδομένα εκφράζονται ως διάμεσος±IQR ή μέσος όρος±SEM. (*) Π<0.05, (**)=""><0.01, (***)=""><0.001 versus="" veh="" in="" dunn'multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test;="" n="9–13" animals="" per="">

Αυτός ο ισχυρισμός βασίζεται σε πειράματα που δείχνουν ότι η έγχυση μετά την ανάκληση του AP5 και του TCN, αλλά όχι του RO, μείωσε τη διατήρηση της μνήμης εξάλειψης διαρκώς και προκάλεσε την αποκατάσταση της αποφυγής με τρόπο εξαρτώμενο από το χρόνο, ενώ η χορήγηση πριν από την ανάκληση AP5 και RO, αλλά όχι του TCN, κατέστησε το ίχνος μνήμης της επανενεργοποιημένης εξαφάνισης ανθεκτικό στην αμνησία που προκαλείται από την αναστολή του mTOR. Τα συμπεράσματά μας υποστηρίζονται περαιτέρω από το γεγονός ότι ούτε το AP5 ούτε το TCN επηρέασαν τη μνήμη εξάλειψης όταν παραλείφθηκε η επανενεργοποίησή του ή όταν χορηγήθηκαν μετά από εξερεύνηση ενός μη αποτρεπτικού περιβάλλοντος, καθώς και από αποτελέσματα που δείχνουν ότι η έγχυση πριν από την ανάκληση AP5, TCN , και RO δεν είχαν καμία επίδραση στην έκφραση μνήμης SDIA.

Επιπλέον, τα δεδομένα μας συμφωνούν με αναφορές ότι η προ-ανάκληση χορήγηση επιλεκτικών ανταγωνιστών NMDAR που δεν είναι υπομονάδας ή GluN2B-εκλεκτικοί ανταγωνιστές αποτρέπει την ενημέρωση με βάση τα συμφραζόμενα της μνήμης φόβου10,21 και άλλες δείχνουν ότι οι αποσταθεροποιημένες μνήμες απαιτούν ανοδική ρύθμιση NMDAR που περιέχει GluN2A για να ανακτήσουν σταθερότητα και να επιμείνουν13,22. 23. Ο Milton και οι συνάδελφοί του13 απέδωσαν τη διαφορική συμμετοχή των NMDAR που περιέχουν GluN2B και GluN2A στην αποσταθεροποίηση και επανασταθεροποίηση των ανανεώσιμων αναμνήσεων στο γεγονός ότι τα GluN2B-NMDARs ρυθμίζουν την κατάσταση ενεργοποίησης του συστήματος αποικοδόμησης πρωτεΐνης που ρυθμίζει την αστάθεια της μνήμης24RphorationsA μακροπρόθεσμη ενίσχυση26, που σχετίζονται με την επανακωδικοποίηση και τη συντήρηση της μνήμης27–29.

Οι ψυχοθεραπευτικές παρεμβάσεις που βασίζονται στην εξάλειψη της μνήμης είναι αρχικά αποτελεσματικές στη μείωση της οξυμένης ανάκλησης τραυματικών γεγονότων που επηρεάζουν τους ασθενείς με διαταραχή μετατραυματικού στρες (PTSD). Ωστόσο, τα συμπτώματα PTSD συνήθως επιστρέφουν αυθόρμητα, ή λόγω απροσδόκητων πυροδοτήσεων, μετά το τέλος της ψυχοθεραπείας. Ως εκ τούτου, οι περισσότερες έρευνες για την ψυχοφαρμακολογία της εξαφάνισης περιστρέφονται γύρω από την αναζήτηση εργαλείων για τη βελτίωση της μάθησης της εξαφάνισης, με βάση την προϋπόθεση ότι αυτό θα μπορούσε να αποτρέψει την ανάκαμψη του φόβου. Επειδή έχει αποδειχθεί επανειλημμένα ότι ο αποκλεισμός NMDAR επηρεάζει τη διατήρηση της εξαφάνισης, ενώ η βελτίωση της λειτουργίας NMDAR διευκολύνει την εξαφάνιση του φόβου σε πειραματόζωα30–33, τα NMDAR έχουν πάρει το επίκεντρο σε αυτήν την επιχείρηση. Από την άποψη αυτή, έχει αναφερθεί ότι ο μερικός αγωνιστής NMDAR d-κυκλοσερίνη (DCS) αυξάνει τα αποτελέσματα της θεραπείας έκθεσης34-36, αν και τα διαθέσιμα δεδομένα είναι ασαφή37,38 και τα πειραματόζωα, καθώς και οι άνθρωποι που έλαβαν θεραπεία με DCS κατά τη διάρκεια της εκμάθησης εξαφάνισης, δείχνουν ουσιαστική ανάκτηση του μαθημένου φόβου, υποδηλώνοντας ότι το DCS μπορεί να μην αποτρέψει την υποτροπή του PTSD39–42. Αυτές οι μελέτες, μαζί με αρκετές άλλες, υποδηλώνουν ότι η εξαφάνιση μπορεί πράγματι να ρυθμιστεί από τα φάρμακα, αλλά όχι με διάρκεια43–45.

Τα ευρήματά μας ότι η μνήμη SDIA εξακολουθεί να είναι σε θέση να αναλάβει τον έλεγχο της συμπεριφοράς μετά από μια διαδικασία εξάλειψης που δημιουργεί μια μνήμη εξάλειψης ανθεκτική στην αυθόρμητη ανάκτηση, ανανέωση και επαναφορά, αλλά ευαίσθητη στην προκαλούμενη από ανάκληση αποσταθεροποίηση που εξαρτάται από το NMDAR που περιέχει GluN2B, δείχνουν ότι είναι αυτό αποσταθεροποίηση που επιτρέπει την επανεμφάνιση της αποφυγής και μας οδηγεί να προτείνουμε ότι οι αναστολείς αυτών των υποδοχέων μπορεί να είναι κατάλληλα εργαλεία για την πρόληψη της υποτροπής του PTSD. Είναι σημαντικό να τονίσουμε εδώ ότι η αποσταθεροποίηση της μνήμης μπορεί να προκύψει όχι μόνο από τη ρητή ανάκληση αλλά και από την έκθεση σε διακριτικά σήματα και ενδείξεις που δεν μπορούν να προκαλέσουν ευδιάκριτες συμπεριφορικές αντιδράσεις46. Επιπλέον, είναι σημαντικό να ληφθεί υπόψη ότι λόγω των τοπικών κανονισμών στέγασης ζώων και των περιορισμών στις εγκαταστάσεις, τα πειράματά μας πραγματοποιήθηκαν αποκλειστικά σε ενήλικους αρσενικούς αρουραίους, αν και έχουν αναφερθεί διαφορές που σχετίζονται με το φύλο και την ηλικία στην ενδογενή διαμόρφωση και τη σύνθεση υπομονάδων NMDAR47–49, οι γυναίκες είναι διπλάσιες πιθανότητες να αναπτύξουν PTSD σε σχέση με τους άνδρες50,51 και η διαχείριση της PTSD στα παιδιά μπορεί να απαιτεί διαφορική θεραπευτική προσέγγιση52,53.

συμπλήρωμα cistanche: βελτίωση της μνήμης

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Rossato, JI, Bevilaqua, LR, Izquierdo, I., Medina, JH & Cammarota, M. Η ανάκτηση προκαλεί επανενοποίηση της μνήμης εξάλειψης του φόβου. Proc. Natl. Ακαδ. Sci. USA 107, 21801–21805 (2010).

2. Garcia-Delatorre, P., Rodríguez-Ortiz, CJ, Balderas, I. & Bermúdez-Rattoni, F. Διαφορική συμμετοχή των χρονικών δομών στην εδραίωση και την επανέδραση της εξάλειψης της γευστικής αποστροφής. Ευρώ. J. Neurosci. 32, 1018–1023 (2010).

3. Radiske, Α. et al. Απαίτηση για BDNF στην ανασυγκρότηση της εξάλειψης του φόβου. J. Neurosci. 35, 657 –6574 (2015).

4. Radiske, Α. et al. Η αναστολή του mTOR βλάπτει την επανασύνδεση της μνήμης εξαφάνισης. Μαθαίνω. Μεμ. 28, 1–6 (2021).

5. Rebola, Ν., Srikumar, BN & Mulle, C. Συναπτική πλαστικότητα που εξαρτάται από τη δραστηριότητα των υποδοχέων NMDA. J. Physiol. 588, 93–99 (2010).

6. Morris, υποδοχείς RG NMDA και κωδικοποίηση μνήμης. Neuropharmacology 74, 32-40 (2013).

7. Radulovic, J., Ren, LY & Gao, C. Υπομονάδα υποδοχέα D-ασπαρτικού Ν-μεθυλεστέρα που σηματοδοτεί την εξάλειψη φόβου. Psychopharmacology 236, 239–250 (2019).

8. Przybyslawski, J. & Sara, SJ Επανενοποίηση της μνήμης μετά την επανενεργοποίησή της. Συμπεριφορά. Brain Res. 84, 241-246 (1997).

9. Sadler, R., Herzig, V. & Schmidt, WJ Η επαναλαμβανόμενη θεραπεία με τον ανταγωνιστή NMDA MK-801 διαταράσσει την επανασυγκέντρωση της μνήμης για την προτίμηση θέσης που έχει ρυθμιστεί με αμφεταμίνη. Συμπεριφορά. Pharmacol. 18, 699–703 (2007).

10. Οι υποδοχείς Ben Mamou, C., Gamache, K. & Nader, K. NMDA είναι κρίσιμοι για την απελευθέρωση παγιωμένων ακουστικών αναμνήσεων φόβου. Nat. Neurosci. 9, 1237–1239 (2006).

11. Lopez, J., Gamache, Κ., Schneider, R. & Nader, Κ. Η ανάκτηση μνήμης απαιτεί συνεχή πρωτεϊνική σύνθεση και διακίνηση υποδοχέα AMPA με τη μεσολάβηση της δραστηριότητας του υποδοχέα NMDA. J. Neurosci. 35, 2465–2475 (2015).

12. Finnie, PS & Nader, K. Ο ρόλος των μηχανισμών μεταπλαστικότητας στη ρύθμιση της αποσταθεροποίησης και της επανασύνδεσης της μνήμης. Neurosci. Biobehav. Rev. 36, 1667–1707 (2012).

13. Milton, AL et al. Διπλή διάσταση της απαίτησης για υποδοχείς NMDA που περιέχουν GluN2B και GluN2A για την αποσταθεροποίηση και την επανασταθεροποίηση μιας μνήμης που επανασυγκεντρώνεται. J. Neurosci. 33, 1109–1115 (2013).

14. Bernabeu, R. et al. Ειδική για τη μάθηση, εξαρτώμενη από το χρόνο αύξηση στη δέσμευση της βουτυρικής [3H]φορβόλης με την πρωτεϊνική κινάση C σε επιλεγμένες περιοχές του εγκεφάλου του αρουραίου. Brain Res. 685, 163-168 (1995).

15. Paratcha, G. et al. Συμμετοχή της ισομορφής PKCbetaI του ιππόκαμπου στην πρώιμη φάση του σχηματισμού μνήμης μιας ανασταλτικής μάθησης αποφυγής. Brain Res. 855, 199–205 (2000).

16. Cammarota, Μ. et αϊ. Σχέση βραχυπρόθεσμης και μακροπρόθεσμης μνήμης και βραχυπρόθεσμης και μακροπρόθεσμης εξαφάνισης. Neurobiol. Μαθαίνω. Μεμ. 84, 25–32 (2005).

17. Rossato, JI et al. Σχετικά με τη συμμετοχή της ενεργοποιημένης από μιτογόνο πρωτεΐνη κινάσης του ιππόκαμπου p38 στην εξαφάνιση και την εκ νέου απόκτηση μνήμης ανασταλτικής αποφυγής. Neuroscience 143, 15–23 (2006).

18. Bonini, JS et αϊ. Η ισταμίνη διευκολύνει την εδραίωση της εξάλειψης του φόβου. Int. J. Neuropsychopharmacol. 14, 1209–1217 (2011).

19. Hay, N. & Sonenberg, N. Ανοδικά και κατάντη του mTOR. Genes Dev. 18, 1926–1945 (2004).

20. Holehonnur, R. et al. Η αύξηση της αναλογίας GluN2A/GluN2B στους νευρώνες της βασικής και της πλάγιας αμυγδαλής του ποντικού αναστέλλει την τροποποίηση ενός υπάρχοντος ίχνους μνήμης φόβου. J. Neurosci. 36, 9490–9504 (2016).

21. Haubrich, J. et al. Η επανασύνδεση επιτρέπει την ενημέρωση της μνήμης φόβου σε λιγότερο αποτρεπτικό επίπεδο μέσω της ενσωμάτωσης ευχάριστες πληροφορίες. Neuropsychopharmacology 40, 315-326 (2015).

22. Wells, AM et al. Συνεισφορά μιας οδού σηματοδότησης με τη μεσολάβηση SFK στον ραχιαίο ιππόκαμπο στην επανασυγκέντρωση της μνήμης της κοκαΐνης σε αρουραίους. Neuropsychopharmacology 41, 675-685 (2016).

23. Hafenbreidel, Μ., Rafa Todd, C. & Mueller, D. Οι υποδοχείς NMDA που περιέχουν Infralimbic GluN2A ρυθμίζουν την επανασυγκράτηση της μνήμης αυτοχορήγησης κοκαΐνης. Neuropsychopharmacology 42, 1113–1125 (2017).

24. Lee, JL Η επανασύνδεση της μνήμης μεσολαβεί στην ενίσχυση των αναμνήσεων με πρόσθετη μάθηση. Nat. Neurosci. 11, 1264–1266 (2008).

25. Hardingham, GE & Bading, H. Η σύζευξη των εξωσυναπτικών υποδοχέων NMDA σε μια οδό διακοπής CREB ρυθμίζεται αναπτυξιακά. Biochim. Biophys. Acta 1600, 148–153 (2002).

26. Liu, L. et αϊ. Ο ρόλος των υποτύπων υποδοχέων NMDA στη ρύθμιση της κατεύθυνσης της συναπτικής πλαστικότητας του ιππόκαμπου. Science 304, 1021–1024 (2004).

27. Mamiya, Ν. et αϊ. Απαιτείται ενεργοποίηση γονιδιακής έκφρασης ειδικής για την περιοχή του εγκεφάλου για την επανασύνδεση και την εξάλειψη της μνήμης του φόβου με βάση τα συμφραζόμενα. J. Neurosci. 29, 402–413 (2009).

28. Clarke, JR, Cammarota, M., Gruart, A., Izquierdo, I. & Delgado-Garcia, JM Πλαστικές τροποποιήσεις που προκαλούνται από την επεξεργασία μνήμης αναγνώρισης αντικειμένων. Proc. Natl. Ακαδ. Sci. USA 107, 2652–2657 (2010).

29. Okubo-Suzuki, R. et al. Οι ειδικές για τη συχνότητα διεγέρσεις επάγουν την ενοποίηση της μακροπρόθεσμης ενίσχυσης σε επίμυες που κινούνται ελεύθερα. ΜοΙ. Brain 9, 36 (2016).

30. Falls, WA, Miserendino, MJ & Davis, M. Εξάλειψη τρομερής τρομοκράτησης: αποκλεισμός με έγχυση ανταγωνιστή NMDA στην αμυγδαλή. J. Neurosci. 12, 854-863 (1992).

31. Burgos-Robles, A., Vidal-Gonzalez, I., Santini, E. & Quirk, GJ Η εδραίωση της εξάλειψης του φόβου απαιτεί έκρηξη που εξαρτάται από τον υποδοχέα NMDA στον κοιλιακό προμετωπιαίο φλοιό. Neuron 53, 871–880 (2007).

32. Lee, JL, Milton, AL & Everitt, BJ Επανενοποίηση και εξάλειψη του εξαρτημένου φόβου: αναστολή και ενίσχυση. J. Neurosci. 26, 10051–10056 (2006).

33. Walker, DL, Ressler, KJ, Lu, KT & Davis, M. Διευκόλυνση της εξαρτημένης εξάλειψης του φόβου με συστηματική χορήγηση ή ενδοαμυγδαλικές εγχύσεις D-κυκλοσερίνης όπως αξιολογήθηκε με τρόμο ενισχυμένο από φόβο σε αρουραίους. J. Neurosci. 22, 2343–2351 (2002).

34. Heresco-Levy, U. et al. Ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή της D-κυκλοσερίνης που προστέθηκε σε συμβατικά νευροληπτικά, ολανζαπίνη ή ρισπεριδόνη στη σχιζοφρένεια. Είμαι. J. Psych. 159, 480–482 (2002).

35. Difede, J. et al. Αύξηση της θεραπείας έκθεσης με D-κυκλοσερίνη για διαταραχή μετατραυματικού στρες: μια πιλοτική τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή. Neuropsychopharmacology 39, 1052-1058 (2014).

36. Rodrigues, Η. et αϊ. Η D-κυκλοσερίνη ενισχύει τη θεραπεία έκθεσης για αγχώδεις διαταραχές στους ανθρώπους; Μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 9, e93519 (2014).

37. Davis, M. Υποδοχείς NMDA και εξαφάνιση του φόβου: επιπτώσεις για τη γνωσιακή συμπεριφορική θεραπεία. Διάλογοι Κλιν. Neurosci. 13, 463–474 (2011).

38. Tart, CD et al. Αύξηση της θεραπείας έκθεσης με χορήγηση D-κυκλοσερίνης μετά τη συνεδρία. J. Psychiatr. Res. 47, 168–174 (2013).

39. Woods, AM & Bouton, ME Η D-κυκλοσερίνη διευκολύνει την εξαφάνιση αλλά δεν εξαλείφει την ανανέωση της εξαρτημένης συναισθηματικής απόκρισης. Συμπεριφορά. Neurosci. 120, 1159–1162 (2006).

40. Guastella, AJ, Lovibond, PF, Dadds, MR, Mitchell, P. & Richardson, RA τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή της επίδρασης της D-κυκλοσερίνης στην εξαφάνιση και την προετοιμασία του φόβου στους ανθρώπους. Συμπεριφορά. Res. Ter. 45, 663–672 (2007).

41. Mickley, GA et αϊ. Η οξεία, αλλά όχι η χρόνια, έκθεση στην d-κυκλοσερίνη διευκολύνει την εξαφάνιση και ρυθμίζει την αυθόρμητη ανάκτηση μιας ρυθμισμένης αποστροφής γεύσης. Physiol. Συμπεριφορά. 105, 417–427 (2012).

42. Hofmann, SG et al. Επίδραση της d-κυκλοσερίνης στην εκπαίδευση εξάλειψης του φόβου σε ενήλικες με διαταραχή κοινωνικού άγχους. PLoS ONE 14, e0223729 (2019).

43. Fitzgerald, PJ, Seemann, JR & Maren, S. Μπορεί να ενισχυθεί ο φόβος της εξαφάνισης; Ανασκόπηση φαρμακολογικών και συμπεριφορικών ευρημάτων. Brain Res. Ταύρος. 105, 46–60 (2014).

44. Goode, TD, Holloway-Erickson, CM & Maren, S. Η εξαφάνιση μετά την επανενεργοποίηση της μνήμης φόβου αποτυγχάνει να εξαλείψει την ανανέωση σε αρουραίους. Neurobiol. Μαθαίνω. Μεμ. 142, 41–47 (2017).

45. Χαλκιά, Α. κ.ά. Καμία επίμονη εξασθένηση των αναμνήσεων φόβου στους ανθρώπους: Καταγεγραμμένη αναπαραγωγή του φαινομένου επανενεργοποίησης-εξάλειψης. Cortex 129, 496–509 (2020).

46. ​​Gisquet-Verrier, P. & Riccio, DC Επιδράσεις επανενεργοποίησης μνήμης ανεξάρτητα από την επανασύνδεση. Μαθαίνω. Μεμ. 19, 401–409 (2012).

47. Hönack, D. & Löscher, W. Διαφορές φύλου στις αποκρίσεις που προκαλούνται από τον υποδοχέα NMDA σε αρουραίους. Brain Res. 620, 167-170 (1993).

48. Zhao, Χ. et αϊ. Οι επιδράσεις της γήρανσης σε υπομονάδες υποδοχέα Ν-μεθυλο-D-ασπαρτικού στη συναπτική μεμβράνη και σχέσεις με τη μακροπρόθεσμη χωρική μνήμη. Neuroscience 162, 933–945 (2009).

49. Magnusson, KR Οι μειώσεις στην έκφραση του mRNA διαφορετικών υπομονάδων μπορεί να εξηγούν τις διαφορικές επιδράσεις της γήρανσης στη δέσμευση αγωνιστή και ανταγωνιστή στον υποδοχέα NMDA. J. Neurosci. 20, 1666–1674 (2000).

50. Tolin, DF & Foa, EB Διαφορές φύλου στο τραύμα και τη διαταραχή μετατραυματικού στρες: μια ποσοτική ανασκόπηση 25 ετών έρευνας. Psychol. Ταύρος. 132, 959–992 (2006).

51. Velasco, ER, Florido, A., Milad, MR & Andero, R. Διαφορές φύλου στην εξαφάνιση του φόβου. Neurosci. Biobehav. Rev. 103, 81–108 (2019).