Σπειραματική εναπόθεση C4d και εξέλιξη της νεφρικής νόσου στη νεφροπάθεια IgA

Για περισσότερες πληροφορίες:ali.ma@wecistanche.com

Σπειραματική εναπόθεση C4d και εξέλιξη της νεφρικής νόσου στη νεφροπάθεια IgA: Μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση

Yuanyuan Jiang, J et al

Ιστορικό:

Η σπειραματική εναπόθεση του C4d είναι ευρέως χρησιμοποιούμενος βιοδείκτης για την ενεργοποίηση της οδού λεκτίνης στο σύστημα του συμπληρώματος και αναφέρεται ότι σχετίζεται μενεφρόεξέλιξη της νεφροπάθειας ανοσοσφαιρίνης Α (IgAN). Ο στόχος αυτής της μελέτης ήταν να αξιολογήσει εάν η σπειραματική εναπόθεση C4d, ως νέος βιοδείκτης, βελτιώνει την πρόβλεψηνεφρόπρόγνωση σε IgAN.

Σχεδιασμός Σπουδών:

Συστηματική ανασκόπηση και μεταανάλυση

Ρύθμιση και πληθυσμός:

Ασθενείς με αποδεδειγμένη από βιοψία πρωτογενή IgAN χωρίς περιορισμούς ηλικίας. Κριτήρια επιλογής για μελέτες: Μελέτες διατομής ορκοόρτης που αναφέρουν τον επιπολασμό της σπειραματικής εναπόθεσης C4d ή αξιολογούν τη συσχέτισή της με την εξέλιξη του IgAN.

Προφήτης:

Σπειραματική εναπόθεση C4d.

Αποτέλεσμα:

Composite progression event of a >Μείωση 30 τοις εκατό στον εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης ή στο τελικό στάδιονεφρόνόσος.

Αποτελέσματα:

Συμπεριλήφθηκαν 12 μελέτες με 1.251 ασθενείς. Ο επιπολασμός της σπειραματικής εναπόθεσης C4d ήταν 34 τοις εκατό (95 τοις εκατό CI, 27 τοις εκατό -41 τοις εκατό ), με μεγάλη het ερωτογένεια (I2=86 τοις εκατό, P < 0.0="" 01).="" οι="" ασθενείς="" με="" εναπόθεση="" c4d="" είχαν="" χαμηλότερους="" εκτιμώμενους="" ρυθμούς="" σπειραματικής="" διήθησης="" (μέση="" διαφορά="" [md],="" -11,48;="" 95="" τοις="" εκατό="" ci,="" -18,27="" έως="" -4,70;="" p="">< 0.0{{34}.="" }}1)="" καθώς="" και="" υψηλότερες="" αναλογίες="" πρωτεΐνης-κρεατινίνης="" ούρων="" (md,="" 0.87;="" 95="" τοις="" εκατό="" ci,0.53-1.21;="" p="">< 0.001)="" ή="" {{30}="" }ώρα="" απέκκριση="" πρωτεΐνης="" στα="" ούρα="" (md,="" 0,99;="" 95="" τοις="" εκατό="" ci,="" 0.50-1.47;="" p="">< 0,001)="" και="" υψηλότερος="" κίνδυνος="" για="" υπέρταση="" (σχετικός="" κίνδυνος="" [rr],="" 1,45,="" 95="" τοις="" εκατό="" ci,="" 1.{{43="" }}.99;="" p="0.02)" από="" ασθενείς="" χωρίς="" εναπόθεση="" c4d.="" η="" σπειραματική="" εναπόθεση="" c4d="" συσχετίστηκε="" με="" υψηλό="" σκορ="" ταξινόμησης="" της="" οξφόρδης,="" συμπεριλαμβανομένων="" των="" βλαβών="" m1,="" e1,="" s1="" και="" t1/2="" (allp="" μικρότερο="" ή="" ίσο="" με="" 0,006).="" οι="" ασθενείς="" με="" εναπόθεση="" c4d="" είχαν="" υψηλότερα="" ποσοστά="" χρήσης="" αναστολέων="" του="" συστήματος="" ρενίνης-αγγειοτενσίνης="" και="" ανοσοκατασταλτικών.="" το="" σπειραματικό="" c4d="" βρέθηκε="" να="" είναι="" παράγοντας="" κινδύνου="" για="" το="">νεφρόσυμβάν (RR, 3,17; 95 τοις εκατό CI, 2.29-4.40; P < 0.001; προσαρμοσμένο HR, 2,05; 95 τοις εκατό CI, 1.{{12} },76, P < 0,001) και τελικό στάδιονεφρόνόσος(RR, 4,37; 95 τοις εκατό CI, 3.15-6.07; P <0,001) χωρίς στοιχεία ετερογένειας.

Περιορισμοί:

Ο ορισμός του θετικού C4d δεν ήταν ομοιόμορφος και δεν παρείχαν όλες οι μελέτες δεδομένα σχετικάνεφρόαποτελέσματα.

Συμπεράσματα:

Η σπειραματική εναπόθεση C4d σχετίζεται με δυσμενή πρόγνωση και ίσως ένας χρήσιμος βιοδείκτης πρόβλεψης της νόσου στο IgAN.

Κάντε κλικ στο εκχύλισμα Cistanche οφέλη και προϊόντα για νεφρική νόσο

Η νεφροπάθεια με ανοσοσφαιρίνη Α (IgA) είναι η πιο συχνή πρωτοπαθής σπειραματική νόσος παγκοσμίως και χαρακτηρίζεται από κυρίαρχη εναπόθεση IgA1 και C3 στο μεσαγγείο.νεφρόαποτυχία.2 Περίπου το 20 τοις εκατό έως το 40 τοις εκατό των περιπτώσεων θα προχωρήσουν στο τελικό στάδιοΝεφρική Νόσος(ESKD) εντός 10 έως 20 ετών.3,4 Ως εκ τούτου, η διερεύνηση δεικτών για την εξέλιξη της νόσου και η έγκαιρη αναγνώριση της ESKD σε άτομα υψηλού κινδύνου είναι μεγάλης σημασίας.

Πρόσφατες μελέτες υποδεικνύουν ότι ο καταρράκτης του συμπληρώματος εμπλέκεται στην παθογένεση και την εξέλιξη του IgAN.5,6 Αρκετές μελέτες έχουν αποδείξει ότι η ενεργοποίηση της οδού λεκτίνης σχετίζεται με σοβαρές κλινικές και παθολογικές εκδηλώσεις και φτωχή μακροχρόνια νεφρική επιβίωση τόσο σε παιδιά όσο και σε ενήλικες.7-16 Το C4d είναι το προϊόν διάσπασης του C4, το οποίο συνδέεται ομοιοπολικά στην επιφάνεια του κυττάρου μέσω θειοεστερικών δεσμών,17,18 και ένας κοινός δείκτης κατάντη της λεκτίνης και των κλασικών οδών. Επειδή η κλασική οδός δεν εμπλέκεται στην παθογένεση του IgAN, η εναπόθεση C4d πιστεύεται ότι σχετίζεται με την ενεργοποίηση της οδού της λεκτίνης. Εικάζεται ότι η εναπόθεση C4d μπορεί να είναι δείκτης για την πρόβλεψη της σοβαρότητας του IgAN και παράγοντας κινδύνου γιανεφρόαποτελέσματα. Ωστόσο, ο επιπολασμός των σπειραματικών εναποθέσεων C4d ήταν ασυνεπής σε διαφορετικές μελέτες ή πληθυσμούς. Οι περισσότερες μελέτες έχουν μικρά μεγέθη δειγμάτων ή συμβάντα τελικού σημείου, γεγονός που περιορίζει την ισχύ της μελέτης.

Ως εκ τούτου, σε αυτή τη συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση, στοχεύσαμε να διερευνήσουμε τον επιπολασμό των σπειραματικών εναποθέσεων C4d στο IgAN, καθώς και την προγνωστική αξία του C4d γιανεφρόαποτελέσματα σε διαφορετικούς εθνοτικούς πληθυσμούς, στάδια τουνεφρόνόσοςή επίπεδα πρωτεϊνουρίας.

ΜΕΘΟΔΟΙ

Στρατηγική αναζήτησης

Αναζητήσαμε άρθρα στις βάσεις δεδομένων PubMed και EMBASE που είχαν ευρετηριαστεί πριν από τις 29 Μαρτίου 2020, χωρίς περιορισμούς γλώσσας. Συνδυάσαμε τις θεματικές λέξεις και τις ελεύθερες λέξεις για να λάβουμε όλα τα σχετικά άρθρα, για παράδειγμα, «IGANephropathy» και «complement component 4d» (λεπτομερής στρατηγική αναζήτησης παρέχεται στον Πίνακα S1). Όλα τα έγγραφα εισήχθησαν στο Endnote X9 για να αφαιρεθούν διπλότυπα έγγραφα. Δύο συγγραφείς (YJ και JZ) διαβάζουν τον τίτλο του άρθρου, την περίληψη και το πλήρες κείμενο με τη σειρά σύμφωνα με τα κριτήρια συμπερίληψης και αποκλεισμού και φιλτράρουν τα άρθρα που πληρούν τα κριτήρια συμπερίληψης. Τα κριτήρια ένταξης και η ανάλυση προσδιορίστηκαν εκ των προτέρων και τεκμηριώθηκαν σε πρωτόκολλο. Ο αριθμός εγγραφής της μελέτης είναι CRD42020185862 (καταχωρίστηκε στο PROSPERO).

Κριτήρια Ένταξης και Αποκλεισμού

Συμπεριλάβαμε μελέτες διατομής ή κοόρτης που αναφέρουν τον επιπολασμό της σπειραματικής εναπόθεσης C4d και αξιολογήσαμε τη συσχέτισή της με την εξέλιξη του IgAN. Αποκλείσαμε μελέτες που μετρούσαν μόνο το C4d στα ούρα ή στον ορό. Τα κριτήρια αποκλεισμού περιελάμβαναν επίσης μη πρωτότυπη έρευνα, αναφορές περιπτώσεων, μελέτες δευτερογενούς IgAN και έλλειψη σύγκρισης μεταξύ των ομάδων.

Αξιολόγηση Ποιότητας Μελέτης και Εξαγωγή Δεδομένων

The Newcastle-Ottawa quality assessment scale was used to evaluate the quality of cohort studies, and the Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) checklist was applied for cross-sectional studies. The results of the AHRQ checklist and Newcastle-Ottawa scale for relevant studies are shown in Tables S2 and S3, respectively. The following data were extracted: author, year, country, type of study, the definition of C4d positivity, baseline age, sex, number of patients with hypertension and microscopic hematuria, proteinuria, serum creatinine level, estimated glomerular filtration rate (eGFR), Oxford classification, use of angiotensin-converting enzyme inhibition or angiotensin receptor blocker medication, immunosuppression, and follow-up time in years. The primary outcome was a composite of a >30 τοις εκατό μείωση του eGFR από τη βασική τιμή ή την έναρξη του ESKD κατά την περίοδο παρακολούθησης. Για διχοτομικές μεταβλητές, συλλέχτηκε ο αριθμός των συμβάντων και το συνολικό μέγεθος του δείγματος. Για συνεχείς μεταβλητές, συλλέχθηκαν η μέση και τυπική απόκλιση ή η διάμεσος και το τεταρτημόριο. Η υπέρταση στα παιδιά ορίστηκε ως μεγαλύτερη από την 95η εκατοστιαία τιμή της ομάδας με την ίδια ηλικία, φύλο και ύψος και στους ενήλικες ορίστηκε ως αρτηριακή πίεση μεγαλύτερη από ή ίση με 140/90 mm Hg τη στιγμή τηςνεφρόβιοψία. MeaneGFR και μέση λευκωματουρία τη στιγμή τηςνεφρόβιοψία χρησιμοποιήθηκαν για ανάλυση υποομάδας.

Για να εξασφαλιστεί η ακρίβεια, η αναζήτηση και επιλογή της βιβλιογραφίας, η εξαγωγή δεδομένων και η αξιολόγηση της ποιότητας όλων των επιλέξιμων βιβλιογραφίας πραγματοποιήθηκαν ανεξάρτητα από 2 συγγραφείς (YJ και JZ). Ένας τρίτος κριτής (JL) επέλυσε τυχόν αποκλίσεις σχετικά με την καταλληλότητα ή την ποιότητα μιας μελέτης.

Στατιστική ανάλυση

Ο σχετικός κίνδυνος (RR) και το αντίστοιχο 95 τοις εκατό CI χρησιμοποιήθηκαν για τη μέτρηση της επίδρασης διχοτομικών μεταβλητών. Σε αρκετές μελέτες, συνεχείς μεταβλητές με μη κανονική κατανομή συνοψίστηκαν ως το διάμεσο και το κατώτερο τεταρτημόριο-ανώτερο τεταρτημόριο. Σε αυτές τις περιπτώσεις, χρησιμοποιήσαμε τη μέθοδο που προτείνεται από τους Hozo et al19 για να εκτιμήσουμε τη μέση και τυπική απόκλιση. Η σταθμισμένη μέση διαφορά (MD) χρησιμοποιήθηκε για τη σύγκριση των διαφορών της ομάδας. Εφαρμόσαμε ένα μοντέλο τυχαίων επιδράσεων για να συνθέσουμε τα δεδομένα από τις πρωτογενείς μελέτες. Η αξιολόγηση της ετερογένειας πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας τη δοκιμή χ2 και τη δοκιμή Ι2. Οι τιμές αποκοπής για χαμηλή, μέτρια και υψηλή ετερογένεια ήταν 25 τοις εκατό , 5{10}} τοις εκατό και 75 τοις εκατό, αντίστοιχα. Η ανάλυση υποομάδας πραγματοποιήθηκε επίσης για να διερευνηθούν πιθανές πηγές ετερογένειας. Η μεροληψία δημοσίευσης αξιολογήθηκε επιθεωρώντας ένα διάγραμμα διοχέτευσης. Όλες οι στατιστικές δοκιμές ήταν διμερείς και P < 0,05="" θεωρήθηκε="" σημαντική.="" πραγματοποιήθηκαν="" στατιστικές="" αναλύσεις="" με="" το="" λογισμικό="" revman="" (έκδοση="" 5.3;="" cochrane="">

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

Characteristics of Included Studies A total of 12 studies8-14,16,20-23 with 1,251 patients were included. Reasons for exclusion are listed in Fig 1. All 12 studies in the present analysis provided clinical and pathologic data; however, the data presentations differed. Characteristics of the included studies are summarized in Tables 1 and 2. The studies involved 7 cohorts and 5 cross-sectional studies. Nine studies9-14,16,21,22 described the definition of glomerular C4d deposition, but the definition was inconsistent: "C4d positive" was defined as C4d deposition in >25% of nonsclerotic glomeruli in 3 studies,12,14,21 >50% in 4 studies,10,11,16,22 >75 τοις εκατό στην 1 μελέτη, 13 ή περισσότερο από οποιοδήποτε 1 μη σκληρυντικών σπειραμάτων σε άλλη μελέτη.9 Τέσσερις μελέτες10,11,21,23 (n=484) επιστρατεύτηκαν ασθενείς από ασιατικούς πληθυσμούς, συμπεριλαμβανομένων Ιαπώνων και Κορεατών ασθενών, και 8 μελέτες8,9, 12-14,16,20,22 (n=767) που στρατολογήθηκαν κυρίως από ευρωπαϊκούς και πληθυσμούς της Νότιας Αμερικής. Πέντε από τις 7 μελέτες κοόρτης12,13,16,21,22(n=817) με μέση παρακολούθηση 5,7 ετών παρέχονται199 σύνθετηνεφρόεκδηλώσεις και 126 εκδηλώσεις ESKD. Αυτές οι 5 μελέτες χρησιμοποιήθηκαν για την ανάλυση της προγνωστικής αξίας της C4ddeposition σενεφρόεκδηλώσεις.

Επιπολασμός εναπόθεσης C4d σε ασθενείς με IgAN

A total of 12 studies with 1,251 participants reported the prevalence of glomerular C4d deposition in IgAN. Overall, the prevalence of C4d deposits was 34% (95% CI, 27%-41%; Fig 2), with high heterogeneity (I 2 = 86%; P < 0.001). Subgroup analysis was performed based on age, race, and the definition of C4d positivity and showed no heterogeneity (all P > 0.05). The prevalence in studies defining C4d positivity as C4d deposition in >25%,12,14,21 >50%, 10,11,16,22 >Το 75 τοις εκατό ,13 ή οποιοδήποτε 9 των μη σκληρωτικών σπειραμάτων ήταν 33 τοις εκατό (95 τοις εκατό CI, 16 τοις εκατό -49 τοις εκατό ), 40 τοις εκατό (95 τοις εκατό CI, 24 τοις εκατό -56 τοις εκατό ), 33 τοις εκατό (95 τοις εκατό CI, 17 τοις εκατό -49 τοις εκατό ) και 20 τοις εκατό (95 τοις εκατό CI, 14 τοις εκατό -26 τοις εκατό ), αντίστοιχα (Εικόνα S1). Αν και ο επιπολασμός της εναπόθεσης C4d έδειξε υψηλότερη τάση στον ασιατικό πληθυσμό (46 τοις εκατό ; 95 τοις εκατό CI, 21 τοις εκατό -71 τοις εκατό ) από ό,τι στους μη ασιατικούς πληθυσμούς (30 τοις εκατό ; 95 τοις εκατό CI, 23 τοις εκατό {{ 29}} τοις εκατό), η σημασία δεν επιτεύχθηκε (P=0.22; Σχήμα 2).

Συσχέτιση μεταξύ C4d και κλινικοπαθολογικών χαρακτηριστικών

Οι συσχετίσεις μεταξύ της εναπόθεσης C4d και των κλινικών χαρακτηριστικών απεικονίζονται στο Σχήμα 3Α. Σε σύγκριση με ασθενείς χωρίς σπειραματική εναπόθεση C4d, αυτοί με τέτοια εναπόθεση (8 μελέτες με 1,051 ασθενείς) είχαν χαμηλότερα eGFRs (MD, -11,48; 95 τοις εκατό CI, -18,27 έως -4,70, P < 0.001),="" με="" ετερογένεια="" (i2="80" τοις="" εκατό="" ;p="">< 0.001)="" .9,10,{{20}},16,21,23="" σπειραματικοί="" ασθενείς="" με="" c4d="" εμφάνισαν="" επίσης="" υψηλότερες="" αναλογίες="" πρωτεΐνης="" κρεατινίνης="" στα="" ούρα="" (md,="" 0}.87;="" 95="" τοις="" εκατό="" ci,="" 0.53-1.21;p=""><0.001) ή="" 24-ώρα="" απέκκριση="" πρωτεΐνης="" στα="" ούρα="" (md,0.99;="" 95="" τοις="" εκατό="" ci,="" 0.50-1.47;="" p=""><0.001)9 ,10,12-14,16,21,23="" από="" τους="" σπειραματικούς="" c4d-αρνητικούς="" ασθενείς.="" οι="" οκτώ="" μελέτες8,9,12-14,16,21,23="" ανέφεραν="" ότι="" οι="" θετικοί="" στο="" c4d="" ασθενείς="" είχαν="" υψηλό="" κίνδυνο="" για="" υπέρταση="" (rr,="" 1,45;="" 95="" τοις="" εκατό="" ci,="" 1.06-1}.99;="" p="" {{65).="" }}.02).="" δεν="" υπήρχε="" σημαντική="" διαφορά="" μεταξύ="" θετικών="" και="" αρνητικών="" ομάδων="" για="" c4d="" όσον="" αφορά="" την="" αιματουρία9,10,12,14,20,23="" (rr,="" 0,83;="" 95="" τοις="" εκατό="" ci,="" 0.63-1.09;="" p="0" .18).="" εννέα="" μελέτες8-10,12-14,16,21,23="" με="" 1.094="" ασθενείς="" βρήκαν="" συσχετίσεις="" μεταξύ="" της="" εναπόθεσης="" c4d="" και="" των="" παθολογικών="" βλαβών="" με="" βάση="" την="" ταξινόμηση="" oxford="" (εικ.="" 3β).="" οι="" ασθενείς="" με="" εναπόθεση="" c4d="" έδειξαν="" συχνότερα="" m1="" (rr,="" 1,50;="" 95="" τοις="" εκατό="" ci,="" 1.12-1.99;="" p="0.006)," e1="" (rr,="" 1,65;="" 95="" τοις="" εκατό="" ci,="" 1.{{{="0." 108}}.22;="" p="">< 0.001),="" s1="" (rr,="" 1.50;="" 95="" τοις="" εκατό="" ci,="" 1.12-1.99;="" p="0.006)" και="" t1/t2="" (rr,="" 2.53;="" 95="" τοις="" εκατό="" ci,=""><0.001) lesions="" than="" those="" without="" c4d="" deposition.="" patients="" with="" c4d="" deposition="" had="" higher="" rates="" of="" use="" of="" renin-angiotensin="" system="" blockers="" (rr,="" 1.13;="" 95%="" ci,="" 1.00-1.28;="" p="0.05)" and="" immunosuppressants="" (rr,="" 1.83;="" 95%="" ci,="" 1.13="" -2.97;="" p="0.01)" than="" those="" without="" c4d="">

Εναπόθεση C4d που σχετίζεται με την εξέλιξη της νόσου

Πέντε μελέτες14,15,18,21,22 με 817 ασθενείς περιέγραψαν το 199σύνθετονεφρόεκδηλώσεις και 126 εκδηλώσεις ΕΣΚΔ. Σε ομαδική ανάλυση (5 μελέτες με 817 συμμετέχοντες), οι ασθενείς με σπειραματική εναπόθεση C4d έδειξαν υψηλό κίνδυνο για σύνθετα νεφρικά επεισόδια (RR, 3,17; 95 τοις εκατό CI, 2.29-4.4{{1{0} };P < {{40}}.001;="" i{2="32" τοις="" εκατό="" ;="" p="0.21)" ή="" eskd="" (rr,="" 4,37;="" 95="" τοις="" εκατό="" ci,3.{{19).="" }},07,="" p="">< 0,001,="" i2="0" τοις="" εκατό,="" p="0,80)," χωρίς="" ετερογένεια="" (εικ.="" 4).="" μετά="" την="" προσαρμογή="" για="" πιθανούς="" συγχυτές="" (μελέτες="" 9,12,16,21,22="" με="" 974="" ασθενείς),="" η="" σπειραματική="" εναπόθεση="" c4d="" ήταν="" ένας="" ανεξάρτητος="" παράγοντας="" κινδύνου="" για="" την="" εξέλιξη="" του="" igan="" (αναλογία="" κινδύνου="" [hr],="" 2,05,="" 95="" τοις="" εκατό="" ci,="" 1.{{38}="" },76;p=""><0,001, i2="0" τοις="" εκατό,="" p="0,42·" σχήμα="" 4).="" πραγματοποιήσαμε="" περαιτέρω="" ανάλυση="" ευαισθησίας="" χρησιμοποιώντας="" ένα="" σκληρό="" τελικό="" σημείο="" 50="" τοις="" εκατό="" egfrdecline="" ή="" eskd.="" βρήκαμε="" ότι="" το="" c4d="" εξακολουθούσε="" να="" είναι="" ένας="" ανεξάρτητος="" παράγοντας="" κινδύνου="" για="" το="" igan="" (rr,="" 4,06;="" 95="" τοις="" εκατό="" ci,="" 3.06-5.41;="" p="">< 0,001;="" i2="0" τοις="" εκατό="" ;="" p="0.">

Πραγματοποιήσαμε επίσης ανάλυση υποομάδας σύμφωνα με το στάδιο της χρόνιαςΝεφρική Νόσοςή πρωτεϊνουρία, με παρόμοια αποτελέσματα για σπειραματικές εναποθέσεις C4d σε χρόνιεςΝεφρική Νόσοςστάδια. Είναι σημαντικό ότι η σπειραματική εναπόθεση C4d ήταν ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για την εξέλιξη των νεφρών στο πρώιμο στάδιο του IgAN με μέσο eGFR μεγαλύτερο ή ίσο με 90 mL/min/1,73 m2 (HR, 2,52; 95 τοις εκατό CI, 1.12-5. 70; P=0.03; Εικ. S2).

ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Η σπειραματική εναπόθεση του C4d είναι ένας ευρέως χρησιμοποιούμενος βιοδείκτης για την ενεργοποίηση της οδού λεκτίνης του συμπληρώματος στο IgAN. Σε αυτή τη μετα-ανάλυση μελετών που περιλαμβάνει 1.251 ασθενείς και 199νεφρόΤα ευρήματα υποστηρίζουν ότι η σπειραματική εναπόθεση C4d σχετίζεται ισχυρά με υψηλή πρωτεϊνουρία, υπέρταση και μειωμένο GFR. Οι ασθενείς με εναπόθεση C4d εμφάνισαν πιο σοβαρήνεφρόβλάβες στη βιοψία, συμπεριλαμβανομένων των βλαβών M1, E1, S1 και T1/2, σύμφωνα με την

Βαθμολογία κατάταξης της Οξφόρδης. Στη συγκεντρωτική πολυπαραγοντική ανάλυση, το σπειραματικό C4d ήταν ένας ισχυρός ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξηνεφρόαποτυχία, ακόμη και σε ασθενείς με πρώιμο στάδιο IgAN. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η σπειραματική εναπόθεση C4d μπορεί να χρησιμεύσει ως σταθερός βιοδείκτης τουνεφρόπροχώρηση.

Η ενεργοποίηση του συμπληρώματος παίζει ρόλο στην ανάπτυξη και εξέλιξη του IgAN. Το IgA1 μπορεί να ενεργοποιήσει τόσο τις λεκτίνες όσο και τις εναλλακτικές οδούς in vitro και τα συστατικά της οδού υπάρχουν σε μεσαγγειακές εναποθέσεις, συμπεριλαμβανομένης της προπερδίνης και του παράγοντα Η στην εναλλακτική οδό και της μαννάνης-δεσμευτικής λεκτίνης, των πρωτεασών σερίνης που συνδέονται με τη μαννάνη 1 και 2 και του C4d στην οδό λεκτίνης. Πρόσφατες μελέτες προτείνουν ότι οι παράγοντες συμπληρώνουν και τα θραύσματά τους στον ορό, τα ούρα ήνεφρόΟ ιστός μπορεί να χρησιμεύσει ως βιοδείκτες του IgAN. Ωστόσο, τα περισσότερα δεν έχουν ακόμη επικυρωθεί.

Σε αυτή τη μετα-ανάλυση που περιλαμβάνει 8 μελέτες μη ασιατικών πληθυσμών και 4 μελέτες ασιατικών πληθυσμών, βρήκαμε ότι περίπου το ένα τρίτο των ασθενών είχαν σπειραματική εναπόθεση C4d. Επιπλέον, η συγκεντρωτική ανάλυση έδειξε ότι το σπειραματικό C4d συσχετίστηκε σταθερά με δυσμενή πρόγνωση στο IgAN. Είναι ενδιαφέρον ότι η αναλογία των εναποθέσεων C4d στους ασιατικούς πληθυσμούς ξεπλύνει περισσότερο από ότι στους μη ασιατικούς πληθυσμούς, υποδηλώνοντας ότι περισσότεροι ασθενείς στον ασιατικό πληθυσμό βιώνουν ενεργοποίηση συμπληρώματος οδού λεκτίνης. Αυτό είναι σύμφωνο με το εύρημα αυξημένων αναλογιών φλεγμονωδών αλλοιώσεων (ενδοτριχοειδική υπερκυτταρικότητα και/ή παρουσία ημισελήνου) και υψηλότερου κινδύνου για εξέλιξη της ESKD σε ασιατικούς πληθυσμούς με IgAN από ό,τι σε μη ασιατικούς πληθυσμούς με IgAN.24

However, the definitions of C4d positivity in different studies were inconsistent. In Asian cohort studies, the definition of C4d positivity was reported as C4d deposition > 50%10,11 or >25% of nonsclerotic glomeruli.21 In non-Asian cohorts, the definition reported as C4d deposition was >75%,12,13 >50%,16,22 or >25 τοις εκατό των μη σκληρωτικών σπειραμάτων.14 Επομένως, εάν η διαφορά στην εναπόθεση C4d μεταξύ ασιατικών και μη ασιατικών πληθυσμών ήταν αποτέλεσμα διαφορετικής φυλής ή ο ορισμός χρειάζεται περαιτέρω διερεύνηση. Επίσης, οι εναποθέσεις C4d ήταν πιο συχνές σε βαριές περιπτώσεις IgAN συμπεριλαμβανομένων βαρύτερων πρωτεϊνουρίας ή μειωμένων GFRs. Συνεπώς, η μεροληψία επιλογής ασθενών μπορεί επίσης να έχει επηρεάσει τον αναφερόμενο επιπολασμό.14

Σε μεταμόσχευσηνεφρόδείγματα βιοψίας, χρώση του C4dis ενός δείκτη μακράς διαρκείας που προσδιορίζει θέσεις στις οποίες τα αντισώματα έχουν συνδεθεί στο ενδοθήλιο του μοσχεύματος και έχουν ενεργοποιήσει το συμπλήρωμα. Επιπλέον, είναι ένα πιθανό διαγνωστικό εργαλείο για τη σπειραματονεφρίτιδα C3 ή τη θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια.25,26 Στην παρούσα μελέτη με περισσότερους από 1,000 ασθενείς, επιβεβαιώσαμε ότι η σπειραματική χρώση C4d μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί ως σταθερός βιοδείκτης για την εξέλιξη της νόσου στο IgAN .

However, before it is used in clinical practice, a number of issues need to be resolved. First, there is still no uniform definition of glomerular C4d positivity. We observed that the definition of C4d staining positivity varied among studies, including C4d deposition in >25%, >50%, >75 τοις εκατό ή οποιαδήποτε μη σκληρυντικά σπειράματα. Δεύτερον, διαφορετικές μέθοδοι σπειραματικής χρώσης C4d χρησιμοποιήθηκαν σε διαφορετικές μελέτες. Τρίτον, οι περισσότερες μελέτες ήταν αναδρομικές και απαιτούνται ακόμη προοπτικές μελέτες κοόρτης για την ενημέρωση της κλινικής χρήσης αυτού του βιοδείκτη. Η προέλευση της εναπόθεσης C4d στο IgAN είναι ασαφής. Εικάζεται ότι το C4d είναι το αποτέλεσμα της ενεργοποίησης της οδού λεκτίνης επειδή το C1q είναι πάντα αρνητικό στο IgAN. Ωστόσο, το IgG μπορεί να βρεθεί στη μεσαγγειακή περιοχή του σπειράματος στο IgAN χρησιμοποιώντας ανοσοφθορισμό ή πολύ υψηλότερο σε φασματομετρική ανάλυση. Η αιτία της εναπόθεσης C4d απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση σε μελλοντικές μελέτες.

Η μελέτη μας παρέχει ολοκληρωμένες ενδείξεις για την εναπόθεση του C4d ως δυνητικά χρήσιμο βιοδείκτη IgAN. Αυτή η μελέτη επωφελείται από έναν όγκο δεδομένων από διαφορετικούς πληθυσμούς και από την αυστηρή μεθοδολογία που χρησιμοποιείται.

Ωστόσο, η μελέτη μας έχει αρκετούς περιορισμούς. Ο κύριος περιορισμός της μελέτης είναι ότι βασίστηκε κυρίως σε μικρές μελέτες με περιορισμένα μεγέθη δείγματος και συμβάντα τελικού σημείου, χωρίς παρόμοια μέθοδο ή ορισμό χρώσης C4d. Δεύτερον, οι περισσότερες μελέτες αφορούσαν πληθυσμούς μη Ασιατικούς. Η νόσος είναι πιο συχνή σε Ασιάτες ασθενείς. Τέλος, αξιολογήσαμε μόνο τον ρόλο των σπειραματικών εναποθέσεων C4d χωρίς ανάλυση της εναπόθεσης C4d σε άλλες θέσεις. Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι το σπειραματικό C4d και το αρτηριακό C4d σχετίζονται και τα δύο μενεφρόεκβάσεις αλλά ότι η τελευταία έχει ισχυρότερη συσχέτιση με προοδευτική νεφρική νόσο από την πρώτη.27 Επίσης, δεν μπορούσαμε να αξιολογήσουμε εάν οι εναποθέσεις C4d θα μπορούσαν να προβλέψουν την ανταπόκριση του ασθενούς στην ανοσοκατασταλτική θεραπεία. Επομένως, χρειάζονται περισσότερες μελέτες για τη διερεύνηση των εναποθέσεων C4d στα αρτηρίδια και τις συσχετίσεις με την εξέλιξη στο IgAN.

Συμπερασματικά, η μελέτη μας παρέχει ισχυρές ενδείξεις ότι οι σπειραματικές εναποθέσεις C4d σχετίζονται με δυσμενή κλινικά και παθολογικά χαρακτηριστικά και αποτελούν ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου γιανεφρόαποτυχία στο IgAN. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι το σπειραματικό C4d μπορεί να είναι ένας δυνητικά χρήσιμος βιοδείκτης για την πρόβλεψη της πρόγνωσης στο IgAN. Μελλοντικές μελέτες θα πρέπει να αξιολογήσουν εάν η προσθήκη εναπόθεσης C4d βελτιώνει την προγνωστική ισχύ του International IgAN PredictionTool.

ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΟ ΥΛΙΚΟ

Συμπληρωματικό αρχείο (PDF)

Σχήμα S1: Ανάλυση υποομάδας του επιπολασμού της εναπόθεσης C4d στο IgAN (η ανάλυση υποομάδας πραγματοποιήθηκε με βάση την ηλικία και τον θετικό ορισμό του C4d).

Σχήμα S2: Ανάλυση υποομάδας αποθέσεων C4d στονεφρόσυμβάντα εξέλιξης ανάλογα με το στάδιο της ΧΝΝ ή της πρωτεϊνουρίας.

Πίνακας S1: Στρατηγική αναζήτησης. Πίνακας S2: Η λίστα ελέγχου AHRQ.

Πίνακας S3: Οι NOS.

Από: «Σπειραματική εναπόθεση C4d καιΝεφρική ΝόσοςProgression in IgA Nephropathy: A Systematic Review and Meta-analysis» από Yuanyuan Jiang, J et al

--ΝεφρόMed Vol 3|Iss 6|Νοέμβριος/Δεκέμβριος 2021

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ

1. Cattran DC, Feehally J, Cook HT, et al. Οδηγία κλινικής πρακτικής KDIGO για σπειραματονεφρίτιδα.ΝεφρόInt Suppl. 2012; 2(2): 139-274.
2. Wyatt RJ, Julian BA. Νεφροπάθεια IgA. N Engl J Med. 2013; 368(25):2402-2414.
3. Le W, Liang S, Hu Y, et αϊ. Μακροπρόθεσμη νεφρική επιβίωση και σχετικοί παράγοντες κινδύνου σε ασθενείς με νεφροπάθεια IgA: αποτελέσματα από μια ομάδα 1155 περιπτώσεων σε έναν κινεζικό ενήλικο πληθυσμό. Μεταμόσχευση Nephrol Dial. 2012;27(4):1479-1485.
4. Tam FWK, Pusey CD. Δοκιμή κορτικοστεροειδών στη νεφροπάθεια IgA: μια συνεχιζόμενη πρόκληση. Clin J Am Soc Nephrol. 2018; 13(1):158-160.
5. Maillard Ν, Wyatt RJ, Julian BA, et αϊ. Τρέχουσα κατανόηση του ρόλου του συμπληρώματος στη νεφροπάθεια IgA. J Am Soc Nephrol. 2015;26(7):1503-1512.
6. Daha MR, van Kooten C. Ρόλος του συμπληρώματος στη νεφροπάθεια IgA. J Nephrol. 2016;29(1):1-4.
7. Espinosa Μ, Ortega R, Gomez-Carrasco JM, et al. Μεσαγγειακή εναπόθεση C4d: ένας νέος προγνωστικός παράγοντας στη νεφροπάθεια IgA. Μεταμόσχευση Nephrol Dial. 2009;24(3):886-891.
8. Wągrowska-Danilewicz M, Danilewicz M. Η χρησιμότητα της σπειραματικής ανοσοχρώσης C4d σε βιοψίες νεφρού σε ασθενείς με νεφροπάθεια ανοσοσφαιρίνης Α. Κλινικοπαθολογική μελέτη. Pol J Pathol. 2017;68(2):148-152.
9. Segarra A, Romero K, Agraz I, et al. Μεσαγγειακές εναποθέσεις C4d στην πρώιμη IgA νεφροπάθεια. Clin J Am Soc Nephrol. 2018; 13(2): 258-264.
10. Sato Y, Sasaki S, Okamoto Τ, et αϊ. Μεσαγγειακή εναπόθεση C4d στη διάγνωση σε παιδική νεφροπάθεια ανοσοσφαιρίνης Α. Pediatr Int. 2019; 61(11):1133-1139.
11. Maeng YI, Kim MK, Park JB, et al. Σπειραματικές και σωληναριακές εναποθέσεις C4d στη νεφροπάθεια IgA: σχέσεις με ιστοπαθολογία και λευκωματουρία. Int J Clin Exp Pathol. 2013; 6(5): 904-910.
12. Espinosa Μ, Ortega R, Sanchez Μ, et αϊ. Συσχέτιση της εναπόθεσης C4d με κλινικά αποτελέσματα στη νεφροπάθεια IgA. Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9(5):897-904.
13. Sahin OZ, Yavas Η, Taslı F, et al. Προγνωστική αξία της σπειραματικής χρώσης C4d σε ασθενείς με νεφρίτιδα IgA. Int J Clin Exp Pathol. 2014;7(6):3299-3304.
14. Heybeli C, Unlu M, Yildiz S, Çavdar C, Sarioglu S, Camsari T. IgA nephropathy: συσχέτιση του C4d με κλινικά και ιστοπαθολογικά ευρήματα και ο πιθανός ρόλος του IgM. Νεφρική Ανεπάρκεια. 2015;37(9):1464-1469.
15. Rath A, Tewari R, Mendonca S, Badwal S, Nijhawan VS. Ταξινόμηση της Οξφόρδης της νεφροπάθειας IgA και της εναπόθεσης C4d. συσχέτιση και τις συνέπειές του. J Nephropharmacol. 2016; 5(2): 75-79.
16. Fabiano RCG, de Almeida Araujo S, Bambirra EA, Oliveira EA, Simoes ESAC, Pinheiro SVB. Η μεσαγγειακή εναπόθεση C4d μπορεί να προβλέψει την εξέλιξη τουΝεφρική Νόσοςσε παιδιατρικούς ασθενείς με IgA νεφροπάθεια. Pediatr Nephrol. 2017;32(7):1211-1220.
17. Καταθέσεις Coppo R. C4d στη νεφροπάθεια IgA: από πού προέρχεται η ενεργοποίηση του συμπληρώματος; Pediatr Nephrol. 2017;32(7):1097-1101.
18. Chandra P. C4d σε εγγενείς σπειραματικές παθήσεις. Am J Nephrol. 2019;49(1):81-92.
19. Hozo SP, Djulbegovic B, Hozo I. Εκτίμηση του μέσου όρου και της διακύμανσης από τη διάμεσο, το εύρος και το μέγεθος ενός δείγματος. BMC Med Res Methodol. 2005; 5:13.
20. Roos A, Rastaldi MP, Calvaresi N, et al. Η σπειραματική ενεργοποίηση της οδού λεκτίνης του συμπληρώματος στη νεφροπάθεια IgA σχετίζεται με πιο σοβαρή νεφρική νόσο. J Am Soc Nephrol. 2006;17(6):1724-1734.
21. Nam KH, Joo YS, LeeC, et al. Προγνωστική αξία της μεσαγγειακής εναπόθεσης C3 και C4d στη νεφροπάθεια IgA. Clin Immunol. 2020; 211: 108331.
22. Faria B, Henriques C, Matos AC, Daha MR, Pestana M, Seelen M. Η συνδυασμένη ανοσοχρώση C4d και CD3 προβλέπει την εξέλιξη της νεφροπάθειας ανοσοσφαιρίνης (Ig)A. Clin Εχρ Immunol. 2015; 179(2):354-361.
23. Baek HS, Hoon Han M, Jin Kim Y, Hyun Cho M. Clinical relevance of C4d deposition in pediatric immunoglobulin A nephropathy. Εμβρυϊκή Παιδοπαθολογία. 2018;37(5):326-336.
24. Lv J, Shi S, Xu D, et αϊ. Αξιολόγηση της Ταξινόμησης της Οξφόρδης της IgA νεφροπάθειας: μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. Είμαι ο JΝεφρόDis. 2013; 62(5):891-899.
25. Chua JS, Baelde HJ, Zandbergen Μ, et αϊ. Ο παράγοντας συμπληρώματος C4d είναι ένας κοινός παρονομαστής στη θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια. J Am Soc Nephrol. 2015;26(9):2239-2247.
26. Μαγειρέψτε HT. Χρώση C4d στη διάγνωση της σπειραματοπάθειας C3. J Am Soc Nephrol. 2015;26(11):2609-2611.
27. Faria B, Can~ ao P, Cai Q, et al. Αρτηριακή C4d σε νεφροπάθεια IgA: μελέτη κοόρτης. Είμαι ο JΝεφρόDis. 2020;76(5):669-678.