Μέτρηση του ρόλου και του αντίκτυπου των αλληλεπιδράσεων φαρμάκων και της αλλαγής του σκοπού στις νευροεκφυλιστικές διαταραχές Μέρος 4

5.1.1. MTDL στην μ.Χ

Το τρέχον εγκεκριμένο από τον FDA φαρμακευτικό καθεστώς για την AD αποτελείται είτε από αναστολείς της ακετυλοχολινεστεράσης είτε από ανταγωνιστές NMDA. Αν και η AD είναι πολύ γνωστή εδώ και πολλές δεκαετίες, ο κύκλος ανακάλυψης φαρμάκων παραμένει επικίνδυνος και ως εκ τούτου η τρέχουσα θεραπεία είναι περιορισμένη και αποτελεσματική μόνο σε συγκεκριμένο βαθμό.

Τα φάρμακα AD χρησιμοποιούνται ευρέως για τη θεραπεία της νόσου του Alzheimer και τα κύρια συστατικά τους είναι οι αναστολείς της χολινεστεράσης. Σύμφωνα με έρευνες, τα φάρμακα της AD μπορούν να βελτιώσουν σημαντικά τη μνήμη και τις γνωστικές ικανότητες των ασθενών. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό για όσους υποφέρουν από εξασθένηση της μνήμης.

Ο μηχανισμός δράσης των φαρμάκων AD είναι η αναστολή της δραστηριότητας της χολινεστεράσης, αυξάνοντας έτσι την απελευθέρωση ντοπαμίνης και νορεπινεφρίνης, προάγοντας έτσι την ενεργοποίηση των νευρώνων και την αναγέννηση των εγκεφαλικών κυττάρων. Αυτά τα αποτελέσματα βοηθούν στη βελτίωση της γνωστικής λειτουργίας και της μνήμης, επιτρέποντας στους ασθενείς να επεξεργάζονται καλύτερα τις πληροφορίες και να ανακαλούν γεγονότα του παρελθόντος.

Επιπλέον, τα φάρμακα AD μπορούν επίσης να επιβραδύνουν τον θάνατο και τον εκφυλισμό των νευρώνων στον εγκέφαλο, να αποφύγουν την επιδείνωση της νόσου και ταυτόχρονα να καταπολεμήσουν τη δημιουργία οξειδωτικού στρες στον εγκέφαλο και να προστατεύσουν τη λειτουργία και τη δομή των εγκεφαλικών κυττάρων .

Εν ολίγοις, τα φάρμακα AD είναι ένα από τα πιο αποτελεσματικά φάρμακα για τη θεραπεία της νόσου του Alzheimer και μπορούν να βελτιώσουν αποτελεσματικά τη μνήμη και τις γνωστικές ικανότητες των ασθενών και να επιβραδύνουν τη διαδικασία του νευροεκφυλισμού. Αν και ορισμένες μελέτες έχουν δείξει ότι τα φάρμακα της AD έχουν κάποιες παρενέργειες, συνολικά, τα θετικά αποτελέσματά τους είναι πιο σημαντικά από τα αρνητικά τους αποτελέσματα. Ως εκ τούτου, συνιστάται στα άτομα με διαταραχή της μνήμης να συνεργάζονται ενεργά με τη θεραπεία των γιατρών και να χρησιμοποιούν ορθολογικά τα φάρμακα της AD για την αποτελεσματική αποκατάσταση της μνήμης. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola είναι ένα παραδοσιακό κινέζικο φαρμακευτικό υλικό που έχει πολλά μοναδικά αποτελέσματα, ένα από τα οποία είναι η βελτίωση της μνήμης. Η αποτελεσματικότητα του Cistanche deserticola προέρχεται από τα πολλαπλά ενεργά συστατικά που περιέχει, όπως ταννικό οξύ, πολυσακχαρίτες, φλαβονοειδή γλυκοσίδες κ.λπ. Αυτά τα συστατικά μπορούν να προάγουν την υγεία του εγκεφάλου μέσω ποικίλων οδών.

Κάντε κλικ στο Μάθετε 10 τρόπους για να βελτιώσετε τη μνήμη

Τα MTDL που σχηματίζονται από ήδη καθιερωμένα και εγκεκριμένα φάρμακα είναι η επόμενη στρατηγική που υιοθετήθηκε από πολλές ερευνητικές εταιρείες για την αναζήτηση μιας αποτελεσματικής θεραπείας.

5.1.1.1. Συνφάρμακο ιβουπροφαίνης-λιποϊκού οξέος.

Τα ΜΣΑΦ και η χρόνια χρήση τους έχει συσχετιστεί εδώ και πολύ καιρό ότι χρησιμοποιούνται στη ΝΑ για το αντιφλεγμονώδες δυναμικό τους και την ικανότητά τους να διασχίζουν το BBB (Imbimbo et al., 2010; Van Dam et al., 2010).

Παρομοίως, το άλφα-λιποϊκό οξύ που διατίθεται στην αγορά ως καθημερινό συμπλήρωμα είναι ένα σούπερ αντιοξειδωτικό με την ικανότητα να διαπερνά το BBB (Packer et al., 1995). Η ομάδα αλκυλοδιαμίνης όταν χρησιμοποιείται ως συνδέτης μπορεί να συνδέσει επιτυχώς τις δύο ενώσεις μέσω του σχηματισμός μιας μεταβολικά διασπώμενης αμιδομάδας.

Το συνφάρμακο αυτού του είδους (Ιβουπροφαίνη-άλφα λιποϊκό οξύ) έδειξε καλύτερο αντιοξειδωτικό προφίλ invitro μαζί με ενισχυμένες in vivo ιδιότητες αντι-αμυλοειδούς συσσωμάτωσης από τις μητρικές ενώσεις μόνες τους. Επίσης, η ένωση θα πρέπει να έχει μεγαλύτερη διείσδυση BBB λόγω της κάλυψης των ομάδων πολικών καρβοξυλικών οξέων (Sozio et al., 2010).

5.1.1.2. Συνφάρμακα και υβρίδια με βάση την τακρίνη. Το Tacrine ήταν το πρώτο φάρμακο αντιχολινεστεράσης που εγκρίθηκε από τον FDA για την AD (Crismon, 1994). Ωστόσο, λόγω της εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με την ηπατοτοξικότητα, αποσύρθηκε αργότερα από την αγορά.

Πρόσφατη έρευνα έχει δείξει ότι η τροποποίηση της ομάδας ελεύθερης πρωτοταγούς αμίνης στην τακρίνη μειώνει σημαντικά το ηπατοτοξικό της δυναμικό. Ως αποτέλεσμα, όλα τα κωδικοφάρμακα και τα υβρίδια που βασίζονται στην τακρίνη χρησιμοποιούν την ομάδα πρωτοταγούς αμίνης για να προσαρτήσουν έναν διαχωριστή που μειώνει την ηπατοτοξικότητα. Η συντριπτική πλειονότητα των ενώσεων που εμφανίζουν αντι-αμυλοειδογόνες, αντι-BACE1, αντιοξειδωτικές και ανασταλτικές ιδιότητες ΜΑΟ έχουν συνδεθεί με το Tacrine (Gonzalez et al., 2019; Wuet al., 2017).

Τα προκύπτοντα MTDL έδειξαν εξαιρετικό προφίλ δεδομένων in vitro. Οι λεπτομέρειες των αναφερθέντων συνφαρμάκων εξηγούνται επακριβώς από τους Wu et al. στην κριτική τους (Wu et al., 2017).

5.1.1.3. Τα MTDL συντίθενται με τη συγχώνευση δύο ή περισσότερων φαρμάκων. Το Memoquine είναι ένα MTDL που παράγεται με υβριδισμό μιας πολυαμίνης που προέρχεται από πρωταμίνη και 1,4 βενζοκινόνης από το coQ10 (Dias and Viegas, 2014).

Μελέτες invitro και in vivo κατέδειξαν το εξαιρετικό ανασταλτικό και αντιοξειδωτικό δυναμικό του Memoquine. Επιπλέον, βρέθηκε επίσης ότι μειώνει το βάρος A 42 μαζί με τη δράση αντι-BACE1 (Capurro et al., 2013). Πρόσφατα, ο ανταγωνισμός του υποδοχέα 5HT6 έχει επίσης αναδειχθεί ως αναποτελεσματικός στόχος στη θεραπεία της AD. Ο ανταγωνισμός του 5ΗΤ6 θεωρείται ότι είναι προ-χολινεργικός, επομένως ο συνδυασμός αυτής της ιδιότητας με έναν αναστολέα αντιχολινεστεράσης μπορεί να αποδειχθεί συνεργικός στην καταπολέμηση της AD.

Λαμβάνοντας αυτό υπόψη, αναπτύσσεται η ιδαλοπιρδίνη, η οποία παράγεται με τη συγχώνευση φαρμακοφόρου τρυπταμίνης που αναπτύσσεται έναντι ανταγωνιστή του υποδοχέα 5HT6 και βενζυλαμίνης (αναστολέας πόνου). Το φάρμακο βρίσκεται ακόμη υπό διερεύνηση, ωστόσο, η φάση κλινικής δοκιμής 3 που διεξήχθη το 2017 για το Idalopirdine απέτυχε να δείξει κανένα στατιστικά σημαντικό αποτέλεσμα στην ανακούφιση της γνωστικής παρακμής (Andrews et al., 2018; Atri et al., 2018).

5.1.2. MTDL σε PD

Η ΠΔ όπως η ΑΔ είναι μια σύνθετη πολυπαραγοντική ΝΔ. Αν και ο κατάλογος των εγκεκριμένων από την FDA φαρμάκων για τη νόσο του Πάρκινσον είναι περισσότερος σε σύγκριση με την AD, δεν έχει βρεθεί ακόμη ένα φάρμακο στόχος που θα μπορούσε να τροποποιήσει την έκβαση της νόσου.

Η σημασία της πολυφαρμακολογίας στην PD εντοπίζεται στη δεκαετία του 1970, όταν η Amantadine (ένας αντιιικός παράγοντας) εγκρίθηκε από τον FDA για τη θεραπεία της PD.

Τώρα, η αμανταδίνη χρησιμοποιείται συνήθως για την ανακούφιση των συμπτωμάτων PD του τρόμου και της ακαμψίας, αυτό το κλασικό παράδειγμα επισημαίνει τη σημασία της πολυφαρμακολογίας στην επαναχρησιμοποίηση φαρμάκων. Τα πολλαπλά φάρμακα, τα οποία έχουν αναπτυχθεί στρατηγικά και έχουν βρεθεί ότι είναι αποτελεσματικά σε διάφορες μελέτες in vitro και in vivo συζητούνται παρακάτω.

5.1.2.1. MTDL που βασίζονται σε L-dopa. Η L-dopa μαζί με την καρβιντόπα σε συνδυασμό σταθερής δόσης είναι ένα χρυσό πρότυπο για τη θεραπεία της PD. Η L-dopa αυξάνει τα ντοπαμινεργικά επίπεδα της μέλαινας, αλλά ταυτόχρονα, το φάρμακο είναι προοξειδωτικό και μπορεί να αυξήσει το οξειδωτικό στρες σε ήδη ευάλωτες περιοχές του εγκεφάλου.

Ως αποτέλεσμα, υπήρξαν πολλές προσπάθειες σύνθεσης MTDL που συνδυάζει L-dopa μαζί με άλλους παράγοντες δέσμευσης ελεύθερων ριζών ή αντιοξειδωτικούς παράγοντες όπως το καφεϊκό οξύ, το άλφα-λιποϊκό οξύ και η καρνοσίνη (Sozio et al., 2008; Di Stefano et al., 2006). .

Το καφεϊκό οξύ και η συζευγμένη με καρνοσίνη L-dopa απέτυχαν να παρουσιάσουν σημαντική αντιοξειδωτική ιδιότητα, αλλά βρέθηκε μια μέτρια αντιοξειδωτική ιδιότητα για το συζευγμένο φάρμακο λιποϊκό οξύ-L-ντόπα.

Επίσης, και οι τρεις παράγοντες που αναφέρθηκαν έδειξαν καλή σταθερότητα και αυξημένη απελευθέρωση LD και DA στον εγκέφαλο. Πρόσφατα, οι Franceschelli et al. έδειξε το αντιοξειδωτικό και αντι-αποπτωτικό δυναμικό του συνδυασμού φαρμάκου LD-GSH σε ένα μοντέλο in vitro (Franceschelli et al., 2019). Η μελέτη έδειξε ότι το συνφάρμακο GSH-LD αυξάνει την έκφραση αντι-αποπτωτικών πρωτεϊνών όπως το bcl-2 και ταυτόχρονα μειώνει τις προαποπτωτικές πρωτεΐνες όπως το Bax και η κασπάση-3 ενεργοποιώντας την οδό PI3K/AKT.

Η τρέχουσα βιβλιογραφία που είναι διαθέσιμη για τα MTDL που βασίζονται σε L-dopa αποδεικνύεται ότι είναι ένας πιθανός θεραπευτικός παράγοντας, ωστόσο, θα πρέπει να διεξαχθούν περισσότερες μελέτες invivo για την επικύρωση των αποτελεσμάτων.

5.1.2.2. Τα MTDL συντίθενται με τη συγχώνευση δύο ή περισσότερων φαρμάκων. Το M30 ένα νέο MTDL σχηματίζεται με τη στρατηγική συγχώνευση του τμήματος προπυλγυλαμίνης που υπάρχει στην εγκεκριμένη από τον FDA Rasagiline σε ένα αντιοξειδωτικό/χηλικό σίδηρο υπολειμματικό τμήμα. 8-υδροξυ κινολίνη. Οι in vitro και in vivo μελέτες του M30 δείχνουν ισχυρή δραστηριότητα δέσμευσης ελεύθερων ριζών μαζί με την αναστολή των εκλεκτικών για τον εγκέφαλο ΜΑΟ-Α και ΜΑΟ-Β.

Επιπλέον, η in vivo ικανότητά του να αποκαθιστά τους ντοπαμινεργικούς νευρώνες και να σταθεροποιεί το δυναμικό της μιτοχονδριακής μεμβράνης στο μοντέλο PD που προκαλείται από MPTP MPTP καθιστά το m30 έναν πιθανό θεραπευτικό παράγοντα για χρήση σε PD (Youdim and Oh, 2013; Youdim et al., 2014).

5.1.3. Τα MTDL στο MSMS είναι μια χρόνια προοδευτική αυτοάνοση διαταραχή που χαρακτηρίζεται από απομυελινωτικές βλάβες και νευροφλεγμονή. Οι επιπλοκές που εμφανίζονται στη ΣΚΠ μπορούν να αποδοθούν σε διάφορες φλεγμονώδεις κυτοκίνες που απελευθερώνονται από τα λεμφοκύτταρα που διεισδύουν στο εγκεφαλικό παρέγχυμα.

Επίσης, ο μετασχηματισμός των μικρογλοίων και των αστροκυττάρων στον αντιδραστικό τους φαινότυπο μέσω μιας διαδικασίας που ονομάζεται Μικρογλοίωση/Αστρογλίωση προσθέτει περαιτέρω στη δημιουργία προφλεγμονωδών και φλεγμονωδών μεσολαβητών. Οι επί του παρόντος διαθέσιμες θεραπευτικές επιλογές για τη σκλήρυνση κατά πλάκας στοχεύουν μόνο τη νευρο-φλεγμονή και παραβλέπουν άλλες επιπλοκές.

Ως αποτέλεσμα, υπάρχει ανάγκη για μια εναλλακτική θεραπευτική προσέγγιση που θα μπορούσε να στοχεύει στην απομυελίνωση, την πόλωση της μικρογλοίας, τον νευροεκφυλισμό κατά μήκος της νευροφλεγμονής. Η ταυτόχρονη στόχευση των αναφερθέντων παθομηχανισμών θα ήταν δυνατή μόνο με μια πολυφαρμακολογική προσέγγιση και ως εκ τούτου τον τελευταίο καιρό έχουν πραγματοποιηθεί πολλές έρευνες σε αυτό το πεδίο (Ghasemi et al., 2017; Dobson and Giovannoni, 2019).

Πολύ πρόσφατα, ο Rossi και οι συνεργάτες του ανέπτυξαν ένα νέο φάρμακο για τη σκλήρυνση κατά πλάκας συνδέοντας το άλφα-λινολενικό οξύ (ALA) με το βαλπροϊκό οξύ μέσω ενός δεσμού αλκυλοδιαμίνης (Rossi et al., 2020).

Όπως συζητήθηκε προηγουμένως, τέτοιοι δεσμοί σχηματίζουν στρατηγικά αμιδικές ομάδες αντιδρώντας με τις ομάδες ελεύθερου οξέος στη μητρική ένωση. Το προκύπτον συνφάρμακο είναι σταθερό και διασπάται στο μεμονωμένο φάρμακο μόλις εισέλθει στους νευρώνες/μικρογλοία/αστροκύτταρα με τη βοήθεια ενζύμων υδρόλυσης.

Μια λεπτομερής μελέτη in vitro που πραγματοποιήθηκε στο συνφάρμακο ALA-VA έδειξε ότι το φάρμακο εμπόδισε αποτελεσματικά την πόλωση της μικρογλοίας στον φαινότυπο Μ1 και αποδείχθηκε επίσης ότι προάγει τη διαφοροποίηση των πρόδρομων κυττάρων ολιγοδενδροκυττάρων σε ολιγοδενδροκύτταρα.

Επιπλέον, η νευροπροστατευτική ιδιότητα μαζί με την υψηλή διαπερατότητα BBB του συν-φαρμάκου το καθιστά μια πολλά υποσχόμενη μορφή MS. Ας ελπίσουμε ότι στο μέλλον ενδέχεται να πραγματοποιηθούν in vivo μελέτες για την επικύρωση των in vitro αποτελεσμάτων.

5.2. Πολλαπλά φάρμακα - Πολυφαρμακολογική προσέγγιση πολλαπλών στόχων (πολυφαρμακία)

Οι πολλαπλοί παθογόνοι μηχανισμοί που σχετίζονται με τη ΝΔ απαιτούν πολλαπλές στοχευμένες φαρμακολογικές θεραπείες. Τα MTDL είναι πιο αποτελεσματικά φαρμακοκινητικά και είναι συμβατά με τον ασθενή, αλλά δεν μπορούν όλα τα φάρμακα να μετατραπούν σε MTDL.

Έτσι, πιο συχνά μια θεραπεία κοκτέιλ ή συνδυασμός φαρμάκων καθορισμένης δόσης χρησιμοποιείται ως στρατηγική θεραπείας. Η θεραπεία κοκτέιλ είναι ένας συνδυασμός πολλαπλών μορφών δοσολογίας που περιέχουν διαφορετικά API, ενώ ο συνδυασμός σταθερής δόσης είναι μια μορφή απλής δόσης που περιέχει πολλαπλά API. Από την άποψη της ανακάλυψης φαρμάκων, η συνδυαστική προσέγγιση είναι λιγότερο επικίνδυνη και πιο επιτυχημένη όσον αφορά τις κλινικές μεταβάσεις σε σύγκριση με τα MTDL.

Ωστόσο, το κύριο μειονέκτημα της πολυφαρμακολογικής προσέγγισης "πολλαπλά φάρμακα-πολλαπλοί στόχοι" είναι η πιθανή δυνατότητα πρόκλησης αλληλεπιδράσεων φαρμάκου-φαρμάκου και ανεπιθύμητων παρενεργειών. Μερικοί συνδυασμοί σταθερής δόσης που μπορεί να είναι χρήσιμοι σε διάφορες νευροεκφυλιστικές καταστάσεις συζητούνται παρακάτω.

5.2.1. Συνδυασμός σταθερής δόσης στην AD

Οι αναστολείς της ακετυλοχολινεστεράσης όπως η γκαλανταμίνη και η δονεπεζίλη είναι τα πιο ευρέως χρησιμοποιούμενα θεραπευτικά φάρμακα στην AD. Αυτοί οι παράγοντες αναστέλλουν αναστρέψιμα το ένζυμο ακετυλχολινεστεράση, καθιστώντας έτσι περισσότερη ακετυλοχολίνη διαθέσιμη στην περιοχή του εγκεφάλου.

Μια τέτοια αύξηση της ακετυλοχολίνης στις συνάψεις του εγκεφάλου θεωρείται ότι ευθύνεται για την ανακούφιση της γνωστικής έκπτωσης (Annicchiarico et al., 2007; Takeda et al., 2006; Wilkinsonet al., 2004). Το memantine, από την άλλη πλευρά, είναι ένας ανταγωνιστής των υποδοχέων NMDA.

Αναστέλλοντας τους υποδοχείς NMDA, πιστεύεται ότι αποτρέπει την διεγερτική τοξικότητα που σχετίζεται με νευρωνικό θάνατο (Kutzing et al., 2012; Molinuevoet al., 2005). Προκλινικές μελέτες που διεξήχθησαν με το Memantine έδειξαν ότι δρα σε πολλαπλούς στόχους όπως οι υποδοχείς BACE1, Amyloid-B, BDNF και NMDA. Ως εκ τούτου, θεωρήθηκε μεγάλη επιτυχία στη θεραπεία της AD, ωστόσο, κλινικές μελέτες έδειξαν ότι είναι ακόμη λιγότερο αποτελεσματικό σε σύγκριση με τους αναστολείς AChE στην ανακούφιση των γνωστικών συμπτωμάτων.

Ωστόσο, περαιτέρω κλινικές δοκιμές που διεξήχθησαν έδειξαν ότι το Memantine είναι αποτελεσματικό στη μείωση των γνωστικών ελλειμμάτων όταν συνδυάζεται με το AChEinhibitor Donepezil (Deardorff and Grossberg, 2016). Τόσο η χολινεργική όσο και η γλουταμινεργική ανισορροπία έχουν από καιρό συσχετιστεί ως κύριοι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί στην AD. Το FDC του Memantine και του Donepezi στοχεύει αποτελεσματικά τόσο τον παθολογικό στόχο και επίσης βρέθηκε ότι παρουσιάζει μεγαλύτερα θεραπευτικά οφέλη σε μέτρια έως σοβαρή AD από ό,τι οποιοδήποτε φάρμακο όταν χρησιμοποιείται μόνο του.

Μια άλλη συνδυαστική στρατηγική είναι οι αναστολείς ΜΑΟ-Β όπως η ρασαγιλίνη μαζί με αναστολείς της ακετυλοχολινεστεράσης όπως η Ριβαστιγμίνη. Η ΜΑΟ-Β ρυθμίζεται προς τα πάνω στη ΝΔ που προκαλεί αυξημένο μεταβολισμό νευροδιαβιβαστών όπως η ντοπαμίνη, που οδηγεί σε αύξηση της παραγωγής αντιδραστικών ειδών οξυγόνου που προκαλούν οξειδωτικό στρες και νευροεκφυλισμό (Saura et al., 1994).

Πρόσφατα, η ανοδική ρύθμιση της ΜΑΟ-Β έχει επίσης προταθεί για την αύξηση των επιπέδων βήτα αμυλοειδούς (Schedin-Weisset al., 2017). Ένας τέτοιος συνδυασμός Rasagiline και Rivastigmine είναι πολύ ευεργετικός σε ένα τέτοιο σενάριο, καθώς βελτιώνει τη γνωστική λειτουργία και μειώνει το οξειδωτικό στρες. Με βάση τα αναφερθέντα οφέλη αναπτύχθηκε μια υβριδική ένωση που ονομάζεται Ladostigil (Weinstock et al., 2000).

Το φάρμακο έχει δείξει καλή νευροπροστατευτική και ανασταλτική δράση της AChE σε προκλινικές μελέτες και επί του παρόντος βρίσκεται ακόμη υπό κλινικές δοκιμές (Bar-Am et al., 2009).

5.2.2. Συνδυασμοί σταθερής δόσης σε PD

Διάφορες συνδυαστικές θεραπείες έχουν εφαρμοστεί για τη θεραπεία της PD. Ορισμένοι συνδυασμοί φαρμάκων που έχουν εγκριθεί από τον FDA είναι η λεβοντοπακαρβιντόπα, η λεβοντοπαβενσεραζίδη και η λεβοντοπακαρβιντοπαεντακαπόνη.

Η μονοθεραπεία με λεβοντόπα είναι επίσης γνωστό ότι είναι πολύ αποτελεσματική (Poewe et al., 2010), αλλά υπάρχουν σημαντικές αναφερόμενες παρενέργειες και περιφερικός μεταβολισμός που περιορίζουν τη χορήγηση στον εγκέφαλο.

Μαζί με τους αναστολείς της αποκαρβοξυλάσης DOPA, όπως η καρβιντόπα ή βενσεραζίδη, η λεβοντόπα παρουσιάζει μεγάλο πλεονέκτημα βελτιώνοντας σημαντικά τα επίπεδα της L-DOPA και στη συνέχεια της ντοπαμίνης στον εγκέφαλο. Οι αναστολείς DOPAδεκαρβοξυλάσης δεν δρουν ιδιαίτερα με τέτοιο τρόπο για να αντιμετωπίσουν τη νόσο του Πάρκινσον ή ακόμη και να μειώσουν τα συμπτώματα της νόσου καθώς δεν διασχίζουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό (BBB), αλλά επιλεκτικά σταματούν τη μετατροπή της λεβοντόπα σε ντοπαμίνη περιφερειακά, μειώνοντας έτσι τις παρενέργειες.

Προσφέρουν επίσης ένα πλεονέκτημα καθώς είναι αποτελεσματικά στη μείωση των χρόνιων κινητικών διακυμάνσεων σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με λεβοντόπα (Celesia and Wanamaker, 1976· Ellis και Fell, 2017). Ένας άλλος συνδυασμός αναστολέων ΜΑΟ-Β μαζί με λεβοντόπα προσφέρει ένα πλεονέκτημα επιτρέποντας τη μείωση της δόσης της λεβοντόπα που τεχνικά μειώνει τη στόχευση.

Μια κατηγορία φαρμάκων που ονομάζονται COMT και αναστολείς ΜΑΟ προσφέρει θεραπεία για τη νόσο του Πάρκινσον διατηρώντας τα επίπεδα ντοπαμίνης που παράγονται ενδογενώς (Salamon et al., 2020; Muller, 2009). Αυτά μαζί με τη λεβοντόπα, όταν χορηγούνται, παρατείνουν τη διάρκεια της δράσης και επίσης αυξάνουν το t1/2 (χρόνο ημιζωής) του φαρμάκου. Ένας τέτοιος συνδυασμός φαίνεται επίσης να είναι πλεονεκτικός στη μείωση των κινητικών συμπτωμάτων που σχετίζονται με την PD. Επιπλέον, ο συνδυασμός προσφέρει επίσης ένα πλεονέκτημα στη χρήση εκτός περιπτώσεων λεβοντόπα (Muller, 2009).

Τα αντιχολινεργικά φάρμακα και η λεβοντόπα χορηγούνται επίσης σε συνδυασμό για να ξεπεραστεί η ντοπαμινεργική και χολινεργική ανισορροπία που σχετίζεται με τον Παρκινσονισμό. Ωστόσο, τέτοιοι συνδυασμοί δεν συνιστάται να χρησιμοποιούνται σε ηλικιωμένους ασθενείς, καθώς μπορεί να δημιουργήσουν καταστάσεις που μοιάζουν με σύγχυση και να βλάψουν τις γνωστικές ικανότητες (Deardorff and Grossberg, 2016).

For more information:1950477648nn@gmail.com