Μικρογλοιικοί υποδοχείς αδενοσίνης: Από την προετοιμασία στη διαμόρφωση της ισορροπίας M1/M2 σε ενεργοποιημένα κύτταρα Μέρος 1

Αφηρημένη:

Η νευρωνική επιβίωση εξαρτάται από τη γλοία, δηλαδή από την αστρογλοιακή και μικρογλοιακή υποστήριξη. Οι νευρώνες πεθαίνουν και η μικρογλοία ενεργοποιείται όχι μόνο σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες αλλά και στη φυσιολογική γήρανση.

Τα νευρογλοιακά κύτταρα είναι ένα σημαντικό υποστηρικτικό κύτταρο στον εγκέφαλο και εδώ και πολλά χρόνια πιστεύεται ότι υποστηρίζουν και διατηρούν μόνο τη λειτουργία των νευρώνων. Ωστόσο, η έρευνα των τελευταίων ετών έχει δείξει ότι τα νευρογλοιακά κύτταρα παίζουν πολύ σημαντικό ρόλο στον εγκέφαλο και συνδέονται στενά με μια ποικιλία νευρολογικών λειτουργιών, συμπεριλαμβανομένης της επίδρασής τους στη μνήμη.

Τα νευρογλοιακά κύτταρα μπορούν να παράγουν μια ποικιλία νευροδιαβιβαστών και νευροτροφικών ουσιών που μπορούν να επηρεάσουν άμεσα ή έμμεσα τη νευρωνική δραστηριότητα και τις συνδέσεις δικτύου. Πρόσφατες έρευνες δείχνουν ότι τα νευρογλοιακά κύτταρα παίζουν επίσης πολύ σημαντικό ρόλο στο σχηματισμό και αποθήκευση της μακροπρόθεσμης μνήμης.

Μια πρόσφατη μελέτη δείχνει ότι τα νευρογλοιακά κύτταρα μπορούν να απελευθερώσουν έναν νευροδιαβιβαστή που ονομάζεται D-σερίνη, ο οποίος μπορεί να συνδεθεί με υποδοχείς γλουταμικού για να προωθήσει τις συνδέσεις και τη μετάδοση πληροφοριών μεταξύ των νευρώνων. Επιπλέον, τα νευρογλοιακά κύτταρα μπορούν να ρυθμίσουν τη συναπτική πλαστικότητα, να παράγουν μακροπρόθεσμες αλλαγές στις διαδικασίες μάθησης και μνήμης και να σχηματίσουν μακροπρόθεσμα ίχνη αποθήκευσης στον εγκέφαλο.

Επιπλέον, τα νευρογλοιακά κύτταρα μπορούν επίσης να διατηρήσουν την καθαριότητα και τη σταθερότητα του νευρικού περιβάλλοντος απομακρύνοντας τα μεταβολικά απόβλητα και τις τοξικές ουσίες που παράγονται από νευρώνες στον εγκέφαλο. Αυτό συμβάλλει επίσης στην καλή ανάπτυξη και κανονική λειτουργία των νευρολογικών λειτουργιών του εγκεφάλου.

Επομένως, τα νευρογλοιακά κύτταρα σχετίζονται στενά με τη μνήμη και μπορούν να επηρεάσουν τη λειτουργία μνήμης του εγκεφάλου μέσω πολλαπλών οδών. Αν και τα νευρογλοιακά κύτταρα έχουν αγνοηθεί σε προηγούμενες έρευνες για πολλά χρόνια, οι άνθρωποι έχουν πλέον συνειδητοποιήσει σταδιακά τη σημασία τους, κάτι που έχει μεγάλη σημασία για τη σε βάθος κατανόηση της λειτουργίας του εγκεφάλου και της θεραπείας ασθενειών.

Ως εκ τούτου, θα πρέπει να δίνουμε ενεργά προσοχή στον ρόλο και την επιρροή των νευρογλοιακών κυττάρων στον εγκέφαλο, να σεβόμαστε τα αποτελέσματα της επιστημονικής έρευνας και να κατανοούμε τις νέες επιστημονικές και τεχνολογικές εξελίξεις και μεθόδους θεραπείας, έτσι ώστε ο ανθρώπινος εγκέφαλος να μπορεί να λειτουργεί πιο τέλεια και υγιή. κατάσταση. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola είναι ένα παραδοσιακό κινέζικο φαρμακευτικό υλικό που έχει πολλά μοναδικά αποτελέσματα, ένα από τα οποία είναι η βελτίωση της μνήμης. Η αποτελεσματικότητα του Cistanche deserticola προέρχεται από τα πολλαπλά ενεργά συστατικά που περιέχει, όπως ταννικό οξύ, πολυσακχαρίτες, φλαβονοειδή γλυκοσίδες κ.λπ. Αυτά τα συστατικά μπορούν να προάγουν την υγεία του εγκεφάλου μέσω ποικίλων οδών.

Κάντε κλικ στο Μάθετε 10 τρόπους για να βελτιώσετε τη μνήμη

Τα ενεργοποιημένα μικρογλοία, που κάποτε θεωρούνταν επιβλαβή, εκφράζουν δύο κύριους φαινότυπους: τον προφλεγμονώδη ή Μ1 και τον νευροπροστατευτικό ή Μ2. Όταν εμφανίζεται νευροφλεγμονή, π.χ. μικρογλοιακή ενεργοποίηση, είναι σημαντικό να επιτευχθεί μια καλή ισορροπία Μ1/Μ2, δηλαδή, σε κάποιο σημείο, η μικρογλοία Μ1 να λοξοδρομηθεί στα κύτταρα Μ2 για να εμποδίσει τη χρόνια φλεγμονή και να εξασφαλίσει την επιβίωση των νευρώνων.

Οι υποδοχείς συζευγμένοι με Gprotein γενικά και οι υποδοχείς αδενοσίνης ειδικότερα είναι πιθανοί στόχοι για την αύξηση του αριθμού των κυττάρων Μ2. Αυτό το άρθρο περιγράφει τους μηχανισμούς που διέπουν την ενεργοποίηση των μικρογλοίων και αναλύει εάν αυτά τα κύτταρα που εκτίθενται σε ένα πρώτο καταστροφικό συμβάν μπορεί να είναι έτοιμα να προετοιμαστούν για να αντιδράσουν καλύτερα στην έκθεση σε πιο επιβλαβή γεγονότα. Οι υποδοχείς αδενοσίνης είναι σημαντικοί λόγω της συμμετοχής τους στην προετοιμασία.

Μπορούν επίσης να υπερεκφραστούν σε ενεργοποιημένα μικρογλοιακά κύτταρα. Η δυνατότητα των υποδοχέων αδενοσίνης και των συμπλοκών που σχηματίζονται από υποδοχείς αδενοσίνης και αθεραπευτικούς στόχους κανναβινοειδών για παροχή νευροπροστασίας με τη μεσολάβηση μικρογλοίας συζητείται εδώ.
Λέξεις-κλειδιά: νευροεκφυλισμός; γηράσκων; Νόσος Πάρκινσον; Η ασθένεια Αλτσχάϊμερ; νευροπροστασία, νευρωνική επιβίωση; κανναβινοειδή? ετερομερή υποδοχέα.

1. Εισαγωγή

Τα νευρογλοιακά κύτταρα είναι βασικοί παίκτες στη λειτουργικότητα του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ). Τα αστροκύτταρα ασχολούνται περισσότερο με την ικανοποίηση των ενεργειακών και δομικών αναγκών των νευρώνων, ενώ τα μικρογλοία έχουν μια λειτουργία επιτήρησης που συνίσταται κυρίως στη διατήρηση των νευρώνων από επιβλαβή γεγονότα, αλλά και στην εξάλειψη κυτταρικά υπολείμματα μέσω φαγοκυττάρωσης. Τα αστροκύτταρα αποτελούν κυτταρικό στόχο για νευροπροστασία [1,2], ωστόσο, το επίκεντρο αυτής της ανασκόπησης είναι η μικρογλοία. Τα μικρογλοία θεωρούνται κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος που βρίσκονται στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ).

Η μικρογλοιακή ενεργοποίηση συμβαίνει στην ανάπτυξη του νευρικού συστήματος, στον υγιή εγκέφαλο και σε μια ευρεία ποικιλία περιστάσεων, από την εγκεφαλική υποξία/ισχαιμία έως τις περιοχές νευρωνικού θανάτου σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Πειράματα σε ανθρώπινα μεταθανάτια δείγματα δείχνουν δείκτες μικρογλοιακής ενεργοποίησης σε υγιή εγκέφαλο, δηλαδή σε άτομα που δεν έχουν κλινικά νευρολογικά συμπτώματα. [3-5].

Στο ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο, η λειτουργία της ενεργοποιημένης μικρογλοίας συμπληρώνεται από ενεργοποιημένα μακροφάγα που διεισδύουν από το αίμα. Στην περίπτωση, μεταξύ άλλων, της επιληψίας ή των νευροεκφυλιστικών ασθενειών, τα μακροφάγα δεν παίζουν ουσιαστικό ρόλο εκτός από περιπτώσεις διαταραχής της λειτουργίας του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Σε όλες αυτές τις περιπτώσεις, η ενεργοποίηση των μικρογλοίων/μακροφάγων θεωρείται νευροφλεγμονή. Κάποιοι συγγραφείς προτιμούν να μιλούν για μικρογλοιακή ενεργοποίηση και, τελικά, ψευδοφλεγμονή [6], επειδή η ενεργοποίηση της μικρογλοίας δεν σχετίζεται απαραίτητα με κάποια παθολογία. για παράδειγμα, ο αναπτυσσόμενος εγκέφαλος δεν θεωρείται φλεγμονώδης.

Θα πρέπει να σημειωθεί ότι υπάρχουν ενδείξεις μικρογλοιακής ενεργοποίησης ως συνέπεια του στρες του τρόπου ζωής [7]. Μία από τις πρώτες εργασίες για την ισχαιμία και τη μικρογλοία περιέγραψε, στον ιππόκαμπο, πώς ενεργοποιούνται οι εκφυλιστικοί νευρώνες της μικρογλοίας που φαγοκυτταρώνουν και εκφράζουν αντιγόνα του συμπλέγματος μείζονος ιστοσυμβατότητας MHC-II [8].

Ενώ ένα οξύ τραυματικό συμβάν ή εγκεφαλικό είναι πιθανό να προκαλέσει ενεργοποίηση μικρογλοίας, έχουν βρεθεί ενεργοποιημένη μικρογλοία στον εγκέφαλο ή ασθενείς που πάσχουν από νευροεκφυλιστικές ασθένειες [9], μεταξύ άλλων, από τη νόσο του Πάρκινσον (PD) [10,11], τη νόσο του Αλτσχάιμερ (AD) [12-14] και η νόσος του Huntington [15,16]. Η αντιμετώπιση του ακριβούς ρόλου της μικρογλοίας σε αυτές τις ασθένειες είναι μια πρόκληση που έχει αυξήσει την επίγνωση των δυνατοτήτων αυτών των κυττάρων, επειδή μπορούν να παρουσιάσουν δύο κύριους φαινοτύπους, γνωστούς ως M1 και Μ2, το πρώτο είναι προφλεγμονώδες και το δεύτερο νευροπροστατευτικό [2].

Το χρυσό πρότυπο στο πεδίο θα ήταν να βρεθεί ένας τρόπος μετατροπής της μικρογλοίας Μ1 σε Μ2 με απώτερο στόχο την επιβράδυνση της εξέλιξης των νευροεκφυλιστικών ασθενειών [17]. Η μικρογλοιακή ενεργοποίηση αξιολογήθηκε αρχικά με φαγοκυτταρική ικανότητα, ανοσοχημικές μελέτες και με προσδιορισμό της απελευθέρωσης προφλεγμονωδών κυτοκινών. Τις τελευταίες δύο δεκαετίες, έχουν ενσωματωθεί νέα εργαλεία για τον χαρακτηρισμό του μικρογλοιακού φαινοτύπου (Μ1, Μ2 και ενδιάμεσων φαινοτύπων) σε μοριακό επίπεδο. Αυτά τα νέα εργαλεία λαμβάνουν κυρίως υπόψη την έκφραση πρωτεϊνών των οποίων η παρουσία είναι άφθονη στον έναν φαινότυπο και σπάνια στον άλλο (βλ. [18]).

Προς το παρόν, είναι γνωστοί ως δείκτες Μ1 ή Μ2 και ένας σημαντικός αριθμός από αυτούς έχει ταυτοποιηθεί με εμπορικά ad hoc αντισώματα που είναι ήδη διαθέσιμα για την ανίχνευση της έκφρασης ακόμη και σε φυσικές πηγές (όπως φέτες εγκεφάλου).

Έχουν προκύψει διαφωνίες σχετικά με την πόλωση της ενεργοποιημένης μικρογλοίας, οι οποίες οδήγησαν ακόμη και στην άρνηση της ύπαρξης των κυττάρων Μ1 και Μ2. [19]. Έχει προταθεί ότι ο φαινότυπος των ενεργοποιημένων μακροφάγων και των μικρογλοίων αποτελείται από ένα ρεπερτόριο κυττάρων με επικαλυπτόμενες λειτουργίες και δείκτες [20]. Ωστόσο, η ονοματολογία M1/M2 ήταν και είναι, σήμερα, θεμελιώδης τόσο στα πεδία έρευνας των μακροφάγων όσο και στα μικρογλοιακά. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι τα μακροφάγα M2 ή τα μικρογλοία μπορούν να υποδιαιρεθούν περαιτέρω σε 2a, 2b, 2c, και 2d (βλ. [21-26] για ανασκόπηση).

Για παράδειγμα, μια πρόσφατη αναφορά δείχνει ότι η μεταμόσχευση Μ2-λοξής μικρογλοίας, που παρήχθη με θεραπεία με ιντερλευκίνη-4, οδήγησε σε αξιοσημείωτη ανάκτηση της κινητικής λειτουργίας σε ένα μοντέλο τραυματισμού του νωτιαίου μυελού (SCI). Οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα: "Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι η μικρογλοία Μ2 που λαμβάνεται με διέγερση IL-4 μπορεί να είναι ένας πολλά υποσχόμενος υποψήφιος για θεραπεία μεταμόσχευσης κυττάρων για ΚΝΜ" [27].

Οι υποδοχείς συζευγμένοι με πρωτεΐνη G (GPCRs) ρυθμίζουν τα συμβάντα ενεργοποίησης στη μικρογλοία. Σε αυτήν την ανασκόπηση, επιλέξαμε μια υποοικογένεια GPCR, δηλαδή τους υποδοχείς αδενοσίνης (ARs) επειδή είναι σχετικοί παράγοντες στη μικρογλοιακή λειτουργία και επειδή υπάρχουν φάρμακα που στοχεύουν το AR που έχουν πρόσφατα εγκριθεί για τη θεραπεία νευροεκφυλιστικών ασθενειών (βλ. παρακάτω).

2. Πουρινεργικοί υποδοχείς P1 και P2

Τα πουρινεργικά νεύρα ανακαλύφθηκαν από τον αείμνηστο καθηγητή Geoffrey Burnstock, έναν πραγματικά εμπνευσμένο επιστήμονα [28-30]. Το νουκλεοτίδιο πουρίνης, ATP, μπορεί να απελευθερωθεί από διαφορετικά κύτταρα του νευρικού συστήματος (βλ. [31]). Ωστόσο, σε ορισμένους νευρώνες, μπορεί να αποθηκευτεί σε κυστίδια και να απελευθερωθεί μετά από ένα ερέθισμα (βλ. ιστορική προοπτική στο [32]).

Εκτός από τη δράση του ως νευροδιαβιβαστή, το ATP που απελευθερώνεται στο εξωκυττάριο μέσο ασκεί ποικίλες δράσεις σε όλα τα συστήματα του ανθρώπινου σώματος. Αυτές οι δράσεις διαμεσολαβούνται από τους λεγόμενους πουρινεργικούς υποδοχείς P2, οι οποίοι βρίσκονται στην κυτταρική επιφάνεια του αποκρινόμενου κυττάρου.

Υπάρχουν δύο τύποι υποδοχέων P2, αυτοί που είναι δίαυλοι ιόντων με πύλη συνδέτη που σχηματίζονται από ομοτριμερή ή ετεροτριμερή επτά διαφορετικών υπομονάδων που έχουν ανακαλυφθεί μέχρι στιγμής (P2X1 έως P2X7) [33] και GPCR, γνωστά ως P2Y, με οκτώ μέλη [34]. Ουσιαστικά, οποιοδήποτε κύτταρο στο ανθρώπινο σώμα, για παράδειγμα στο νεφρό [35] ή στον πνεύμονα [36], έχει έναν ή περισσότερους από αυτούς τους υποδοχείς.

Αυτό το έγγραφο δεν εστιάζει στους υποδοχείς P2 αλλά στους υποδοχείς P1 (ή αδενοσίνης), οι οποίοι είναι εκείνοι που αναγνωρίζουν το νουκλεοσιδικό παράγωγο, την αδενοσίνη, που παράγεται μετά από εξωκυτταρική αποικοδόμηση του ATP. Οι υποδοχείς αλλαδενοσίνης εκφράζονται στον ανθρώπινο εγκέφαλο αλλά σε διάφορα επίπεδα ανάλογα με τη συγκεκριμένη περιοχή (Πίνακας 1). Είναι ενδιαφέρον ότι η έκφραση των μεταγραφών mRNA για όλους τους τύπους υποδοχέων αδενοσίνης είναι αυξημένη στα βασικά γάγγλια.

Το εξωκυτταρικό ATP αποικοδομείται από τις εκτονουκλεοτιδάσες για να παράγει AMP που είναι το υπόστρωμα της εκτο-50νουκλεοτιδάσης (CD73) της οποίας το προϊόν αντίδρασης είναι η αδενοσίνη (εξωκυτταρική). Η ενδοκυτταρική αδενοσίνη συμμετέχει σε πολλές μεταβολικές διεργασίες. Πράγματι, η αδενοσίνη μπορεί να απελευθερωθεί από τα κύτταρα στο εξωκυττάριο περιβάλλον και, αμοιβαία, να απορροφηθεί για, τελικά, να επανασυνθέσει το ATP μέσω αναβολικών οδών.

Υπάρχει επίσης η δυνατότητα μετατροπής της εξωκυτταρικής αδενοσίνης σε εξωκυτταρική ινοσίνη χρησιμοποιώντας απαμινάση εκτο-αδενοσίνης [37-42]. Από τη μία πλευρά, η αδενοσίνη δρα στους υποδοχείς P1 που βρίσκονται στους νευρώνες αλλά δεν απελευθερώνεται μέσω των συναπτικών κυστιδίων. Ως εκ τούτου, δεν θεωρείται νευροδιαβιβαστής αλλά νευροδιαμορφωτής. Από την άλλη πλευρά, οι υποδοχείς P1 εκφράζονται σχεδόν σε όλα τα κύτταρα του ανθρώπινου σώματος, συμπεριλαμβανομένων των μικρογλοίων.

Οι υποδοχείς P1 ή αδενοσίνης ανήκουν στην υπεροικογένεια των υποδοχέων συζευγμένων με πρωτεΐνη G (GPCRs). Μέχρι στιγμής έχουν ανακαλυφθεί τέσσερα: Α1, Α2Α, Α2Β και Α3. Τα Α1 και Α3 συζεύγνυνται με Gi, αδρανοποιώντας έτσι την αδενυλική κυκλάση και μειώνοντας τα ενδοκυτταρικά επίπεδα cAMP. Τα Α2Α και Α2Β συζεύγνυνται με Gs, ενεργοποιώντας έτσι την αδενυλική κυκλάση και αυξάνοντας τα ενδοκυτταρικά επίπεδα cAMP.

Επομένως, η ενεργοποίηση του υποδοχέα αδενοσίνης (AR) ρυθμίζει τη δραστηριότητα της πρωτεϊνικής κινάσης Α (PKA). Επιπλέον, η PKC μπορεί να ενεργοποιηθεί μέσω ενδοκυτταρικής κινητοποίησης ασβεστίου με τη μεσολάβηση του υποδοχέα A2B [43-45] και άλλες οδοί μπορεί επίσης να επηρεαστούν, π.χ. η οδός της ενεργοποιημένης από μιτογόνο πρωτεΐνη κινάσης (MAPK). Τέλος, οι ροές ιόντων επηρεάζονται διαφορικά από την αδενοσίνη σε ARs [46].

Θα πρέπει να σημειωθεί ότι οι GPCRs μπορεί να αλληλεπιδράσουν οδηγώντας σε ετερομερή των οποίων η λειτουργία είναι διαφορετική από αυτή των αλληλεπιδρώντων υποδοχέων [47]. Υπάρχουν πολλά παραδείγματα ετερομερών που σχηματίζονται από ARs. μπορεί να αλληλεπιδράσουν μεταξύ τους, για παράδειγμα, για να σχηματίσουν σύμπλοκα A1-A2A και [48–51] A2A-A2B [52,53] ή με άλλα μέλη της υπεροικογένειας GPCR, για παράδειγμα, για να σχηματίσουν A2A-CB1 ή συμπλέγματα A2A-CB2 [54-56].

Υπάρχει βάσιμη απόδειξη της συνάφειας των ετερομερών που περιέχουν AR για τη ρύθμιση της μικρογλοιακής ενεργοποίησης και ως θεραπευτικοί στόχοι για την καταπολέμηση νευροεκφυλιστικών ασθενειών [57].

Η ομοιόσταση των μιτοχονδρίων στους νευρώνες εμφανίζεται ως βασικός παράγοντας για την πρόληψη του νευροεκφυλισμού [58]. Παρά το γεγονός ότι οι GPCR πιστεύεται ότι δρουν ως απόκριση σε εξωκυτταρικά ερεθίσματα, μπορούν επίσης να βρεθούν στα μιτοχόνδρια [59-61], όπου μπορούν να συμμετέχουν στον έλεγχο του οξειδωτικού φορτίου και της μιτοχονδριακής απόδοσης.

Το μέλλον θα δείξει εάν τα νευρωνικά ή/και νευρογλοιακά μιτοχόνδρια GPCRsin μπορούν να αποτελέσουν θεραπευτικούς στόχους για την καταπολέμηση των νευροεκφυλιστικών ασθενειών. Είναι ενδιαφέρον ότι ο κίνδυνος νευροεκφυλιστικών ασθενειών μειώνεται μετά την κατανάλωση φυσικών ανταγωνιστών του υποδοχέα αδενοσίνης, δηλαδή της θεοφυλλίνης (τσάι) και της καφεΐνης (καφές και ποτά τύπου κόλα) [62-77].

For more information:1950477648nn@gmail.com