Επιγαλλοκατεχίνη-3-Γαλάτης (EGCG): Νέες θεραπευτικές προοπτικές για τη νευροπροστασία, τη γήρανση και τη νευροφλεγμονή για τη σύγχρονη εποχή Μέρος 3

3.2. Microglia και Tau

Η γήρανση της μικρογλοίας εκδηλώνεται ως μορφολογικές αλλοιώσεις, έκφραση κυτοκίνης, φαγοκυττάρωση, διέγερση και πυκνότητα [67]. Η συνεχιζόμενη έρευνα δείχνει ότι η μικρογλιαμάι είναι υπεύθυνη για τη συναπτική και μη συναπτική κυκλοφορία της παθολογικής ταυ.

Τα τελευταία χρόνια, όλο και περισσότερες επιστημονικές μελέτες επιβεβαιώνουν τη στενή σχέση έκφρασης κυτοκίνης και μνήμης. Οι κυτοκίνες είναι μόρια σηματοδότησης που μπορούν να διεγείρουν ή να αναστείλουν την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος του οργανισμού. Μπορούν επίσης να επηρεάσουν τη μετάδοση πληροφοριών μεταξύ των νευρώνων στον εγκέφαλο. Μελέτες έχουν βρει ότι τα επίπεδα έκφρασης ορισμένων κυτοκινών σχετίζονται στενά με τη βελτίωση της μνήμης.

Για παράδειγμα, μια μελέτη που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Nature διαπίστωσε ότι μια πρωτεΐνη στον εγκέφαλο που ονομάζεται BDNF μπορεί να προωθήσει τις συνδέσεις μεταξύ των νευρώνων και να ενισχύσει τη μνήμη. Τα επίπεδα BDNF επηρεάζονται από πολλούς παράγοντες, όπως η άσκηση, η διατροφή, ο ύπνος και οι κοινωνικές δραστηριότητες. Η έρευνα δείχνει ότι τα άτομα που συμμετέχουν σε αυτές τις δραστηριότητες είναι πιο πιθανό να διατηρήσουν υψηλότερα επίπεδα BDNF, γεγονός που διευκολύνει τη διατήρηση της καλής μνήμης.

Επιπλέον, οι φλεγμονώδεις αποκρίσεις μπορούν επίσης να επηρεάσουν τη μνήμη. Μια μελέτη που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Cell δείχνει ότι μια φλεγμονώδης απόκριση στον εγκέφαλο μπορεί να προκαλέσει ασταθείς συνδέσεις μεταξύ των νευρώνων, επηρεάζοντας τη μνήμη. Επομένως, η διατήρηση ενός υγιεινού τρόπου ζωής και ο έλεγχος της φλεγμονώδους απόκρισης του οργανισμού είναι επίσης σημαντικοί τρόποι διατήρησης της καλής μνήμης.

Συμπερασματικά, υπάρχει μια στενή και σημαντική σχέση μεταξύ έκφρασης κυτοκίνης και μνήμης. Θα πρέπει να συμμετέχουμε ενεργά σε δραστηριότητες όπως η άσκηση, η διατροφή, ο ύπνος και η κοινωνική αλληλεπίδραση, ενώ δίνουμε προσοχή στον έλεγχο της φλεγμονώδους απόκρισης του σώματος για να διατηρήσουμε υψηλά επίπεδα κυτοκινών και έτσι να έχουμε καλύτερη μνήμη. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να ρυθμίσει την ισορροπία των νευροδιαβιβαστών, όπως η αύξηση των επιπέδων ακετυλοχολίνης και αυξητικών παραγόντων. Αυτές οι ουσίες είναι πολύ σημαντικές για τη μνήμη και τη μάθηση. Επιπλέον, το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να βελτιώσει τη ροή του αίματος και να προωθήσει την παροχή οξυγόνου, η οποία μπορεί να εξασφαλίσει ότι ο εγκέφαλος λαμβάνει επαρκή θρεπτικά συστατικά και ενέργεια, βελτιώνοντας έτσι τη ζωτικότητα και την αντοχή του εγκεφάλου.

Κάντε κλικ στα συμπληρώματα γνώσης για να βελτιώσετε τη μνήμη

Τα μικρογλοία περιβάλλουν τόσο τις διαλυτές όσο και τις αδιάλυτες καταστάσεις του ταυ. Το περίβλημα του tau επιτρέπει είτε την αποικοδόμηση ή την απελευθέρωση του ταυ σε εξωκυτταρικά μικροκυστίδια γνωστά ως εξωσώματα στα οποία βρίσκονται αυξημένα επίπεδα στο ΕΝΥ και στο αίμα των ασθενών με AD [68]. Περαιτέρω υπόθεση είναι ότι η αποφωσφορυλιωμένη tau συμβάλλει στη μικρογλοιακή νευροτοξικότητα [69].
4. Νευροφλεγμονώδεις Μεσολαβητές

Η γνωστική διαταραχή λόγω συσχετισμών ρυθμιζόμενων από κυτοκίνη/χημειοκίνη μεταξύ νευρωνικών σωμάτων του ΚΝΣ έχει ερευνηθεί διεξοδικά [70]. Η παθολογία της AD οδηγεί σε υπερέκφραση αυτών των μεσολαβητών με αποτέλεσμα ενισχυμένο σχηματισμό πλάκας και φθορά των νευρωνικών κυττάρων [70].

Οι ρυθμιστές της φλεγμονής που εμπλέκονται στην AD είναι οι εξής: (1) παράγοντας ογκονέκρωσης-άλφα (TNF-), (2) ιντερλευκίνη (IL)-6, (3) ιντερφερόνη-γάμα (IFN)-, (4) επαγώγιμη πρωτεΐνη -10 (CXCL10), (5) μονοκυτταρική χημειοελκυστική πρωτεΐνη 1 (MCP-1) και (6) μοτίβο CXC συνδετήρα (CXCL-8). Η ιντερλευκίνη 6 (IL-6) ρυθμίζει πολυάριθμες ανοσολογικές αντιδράσεις που επηρεάζουν την ανάπτυξη των κυττάρων του ΚΝΣ και την κυτταρική ποικιλομορφία συνεργαζόμενη με ακριβείς διαλυτούς ή δεσμευμένους στη μεμβράνη υποδοχείς [30].

Η IL-6 έχει αποδειχθεί ότι έχει μυριάδες φλεγμονώδεις ρυθμιστικές ιδιότητες [71], αλλά μπορεί επίσης να διεγείρει πρωτεΐνες οξείας φάσης που οδηγούν σε ενισχυμένη αγγειακή διαπερατότητα, πρόκληση λεμφοκυττάρων και δημιουργία αντισωμάτων. Η ενεργοποίηση της IL-6 από τον πυρηνικό παράγοντα κάπα Β (NF-κB) ρυθμίζει την αγγειακή φλεγμονή [72]. Το TNF- είναι μια άλλη προφλεγμονώδης κυτοκίνη που έχει συνδεθεί με πολλές νευρολογικές διαταραχές.

Οι μυομελέτες έχουν δείξει ενισχυμένη νευρωνική απώλεια μετά από αλλοίωση λόγω της έλλειψης του υποδοχέα TNF σε σύγκριση με κανονικά ποντίκια με επαρκή υποδοχέα TNF. Πρόσθετες μελέτες έχουν δείξει ότι ο TNF- υποκινεί την παρουσία προστατευτικών μορίων, όπως η υπεροξειδιδισμουτάση μαγγανίου (MnSOD) [73-75]. Νέες έρευνες έχουν δείξει ότι οι TGF αυξάνουν την έκφραση της ΑΡΡ σε καλλιεργημένα αστροκύτταρα και τον σχηματισμό μικρογλοίας και απολιποπρωτεΐνης-Ε (ApoE) στην καλλιέργεια τομής του εγκεφάλου [30].

Οι χημειοκίνες της υποοικογένειας CXC ή άλφα ( ) αποτελούνται από θέσεις διατηρημένα υπολείμματα κυστεΐνης στο αμινοτελικό άκρο διαιρούμενα με ένα μόνο αμινοξύ που επιτρέπει τη χημειοταξία ουδετερόφιλων και ενδοθηλιακών κυττάρων (IL-8). Οι χημειοκίνες κατευθύνουν τις βιολογικές αποκρίσεις υποδοχείς κυτταρικής επιφάνειας συζευγμένων με διαμεμβρανική G-πρωτεΐνη (GPCRs). Το CXC Motif Ligand12 εμπλέκεται στη νευρογένεση και κινητοποιεί νευρολογικά σώματα σε θέσεις βλαβών στο ΚΝΣ [76].

Ο ανασταλτικός παράγοντας μετανάστευσης μακροφάγων (MIF) είναι μια πλειοτροπική προφλεγμονώδης κυτοκίνη που ενισχύει τη δημιουργία άλλων φλεγμονωδών κυτοκινών και εντοπίζεται στη μικρογλοία. Η έρευνα έχει δείξει ότι το MIF προσκολλάται στο A σε περιοχές με κίνδυνο AD [76].

Η έκφραση της φλεγμονώδους πρωτεΐνης 1 των μακροφάγων (MIP-1) είναι σε πολυάριθμες νευρολογικές και ανοσολογικές περιοχές όπως τα αστροκύτταρα, τα μικρογλοία και τα Τ κύτταρα. Η έρευνα έδειξε ότι η οδός σηματοδότησης του υποδοχέα χημειοκίνης τύπου 5 (CCR5) MIP{2}} /CC είναι υπεύθυνη για τη διεγερμένη συσσώρευση νευρογλοιακών κυττάρων, τις φλεγμονώδεις αντιδράσεις και τη συναπτική/γνωστική δυσρύθμιση [76].

Η αγγειακή φλεγμονή έχει ενοχοποιηθεί ως πρόγονος της AD στη μορφή της ρευματοειδούς αρθρίτιδας (RH), της αθηροσκλήρωσης και της καρδιαγγειακής νόσου (CVD). Η αγγειακή φλεγμονή μπορεί να είναι καθοριστική για την ανύψωση μυριάδων προφλεγμονωδών μεσολαβητών που δρουν μέσω εγκεφαλικών μικροαγγείων όπως ο TNF- και η IL-6 [77].

4.1. Οξειδωτικό Στρες

Το οξειδωτικό στρες είναι μια κατάσταση που αυξάνεται στον εγκέφαλο με τη γήρανση, που προκαλείται από ανισορροπία στην οξειδοαναγωγική κατάσταση, που περιλαμβάνει τη δημιουργία περίσσειας ROS ή τη δυσλειτουργία του αντιοξειδωτικού συστήματος. Λόγω του υπερβολικού μεταβολικού ρυθμού του εγκεφάλου και της μειωμένης ικανότητας για κυτταρική αναγέννηση, είναι πολύ ευαίσθητος στο ROS [78].

Ο εγκέφαλος περιέχει επίσης πολλά φωσφολιπίδια, τα οποία είναι πλούσια σε πολυακόρεστα λιπαρά οξέα (PUFAs), όπως το δοκοσαεξανοϊκό οξύ (DHA) και το αραχιδονικό οξύ (AA). Η έρευνα έχει δείξει ότι καθώς αυξάνεται η παραγωγή ελεύθερων ριζών, η περιεκτικότητα σε PUFA στον εγκέφαλο μειώνεται σταδιακά [79]. Τα λιπιδυδροϋπεροξείδια είναι μερικώς ασταθή και μπορούν αυτόματα να αποικοδομηθούν σε διάφορα προϊόντα, όπως η μηλονοδιαλδεΰδη (MDA), η 4-Υδροξυνενεάλη (4-HNE), οι κετόνες, τα εποξείδια και οι υδρογονάνθρακες παρουσία σιδήρου. Στον εγκέφαλο AD, υπάρχει ένα αυξημένο επίπεδο πρωτεΐνης καρβονυλίου.

Αντιδράσεις διαφόρων ειδών ROS και δραστικού αζώτου (RNS) με τυροσίνη που οδηγούν στην παραγωγή 3-νιτροτυροσίνης και τυροσίνης [79]. Η οξείδωση του DNA μπορεί να οδηγήσει στη δημιουργία 8-Oxo-20-δεοξυγουανοσίνης (8-OHdG), η οποία εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό στο μιτοχονδριακό DNA ασθενών με AD [79].

Σε όλες τις παραλλαγές της παραγωγής ROS, το μοριακό οξυγόνο πρέπει να ενεργοποιηθεί και το κυτταρικό σύστημα έχει εξελίξει πολλά μεταλλοένζυμα που διευκολύνουν τη δημιουργία ROS κατά την αλληλεπίδραση οξειδοαναγωγικών μετάλλων με το O2 χρησιμοποιώντας διάφορες καταλυτικές οδούς [80].

Η μιτοχονδριακή αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων καταναλώνει σχεδόν το 98% του μοριακού οξυγόνου στο σύμπλεγμα της οξειδάσης του κυτοχρώματος και το υπόλοιπο οξυγόνο ανάγεται σε υπεροξείδιο του υδρογόνου και ρίζες υπεροξειδίου. Κατά τη διάρκεια του φυσιολογικού μεταβολισμού δημιουργούνται διάφορες λειτουργίες του ανιόντος υπεροξειδίου της ρίζας οξυγόνου −(O2−•) το μη ριζικό οξειδωτικό υπεροξείδιο του υδρογόνου (H2O2) και το υποχλωρώδες οξύ (HOCl ή HClO).

Όταν η παραγωγή (O2−) και (H2O2) γίνεται απεριόριστη, μπορεί να οδηγήσει σε βλάβη ιστού που συχνά περιλαμβάνει τη δημιουργία της εξαιρετικά δραστικής ρίζας υδροξυλίου (OH·) και άλλων οξειδωτικών μορίων παρουσία καταλυτικών ιόντων σιδήρου ή χαλκού [81]. Ο εγκέφαλος έχει άφθονα λιπιδικά κύτταρα ευαίσθητα στην υπεροξείδωση και είναι ένα όργανο με υψηλή δέσμευση για οξυγόνο.

Επιπλέον, το εγκεφαλονωτιαίο υγρό δεν μπορεί να δεσμεύσει τα αποβαλλόμενα ιόντα σιδήρου. Κατά συνέπεια, το οξειδωτικό στρες στον νευρικό ιστό μπορεί να βλάψει σοβαρά τον εγκέφαλο μέσω αρκετών διασυνδεδεμένων μηχανισμών, όπως το αυξημένο ενδοκυτταρικό ελεύθερο Ca2+, η απελευθέρωση διεγερτικών αμινοξέων και η νευροτοξικότητα [82].

Άλλοι πρόγονοι του οξειδωτικού στρες είναι τα RNS, NO και υπεροξυνιτρώδη άλατα (ONOO−), τα οποία μπορούν να αντιδράσουν σε μεγάλο βαθμό με πρωτεΐνες, λιπίδια, νουκλεϊκό οξύ και άλλα μόρια, με αποτέλεσμα να αλλοιώνουν τη δομή και τις λειτουργίες και να έχουν επιζήμια αποτελέσματα στον εγκέφαλο.

Κύτταρα με συσσώρευση οξειδωμένων προϊόντων, π.χ. αλδεΰδες, πρωτεϊνικά καρβονύλια και προϊόντα προσθήκης βάσεων από την οξείδωση του DNA, μπορούν να μετασχηματιστούν σοβαρά. Ο μεγάλος σχηματισμός ROS που αυξάνεται από το σύστημα μεταφοράς ηλεκτρονίων εντός των μιτοχονδρίων υπό στρεσογόνες καταστάσεις και τη γήρανση αποτελεί κίνδυνο για την ανάπτυξη AD [81].

Το ΝΟ όχι μόνο συμβάλλει στο οξειδωτικό στρες αλλά επίσης λειτουργεί στη φλεγμονή [83]. Το ΝΟ είναι ένας φλεγμονώδης μεσολαβητής σε διάφορες παθήσεις των αρθρώσεων, του εντέρου και των πνευμόνων, π.χ. στη ρευματοειδή αρθρίτιδα [84].

ΚΑΜΙΑ συσχέτιση με το ανοσοποιητικό σύστημα και τα νευρογλοιακά κύτταρα δεν έχει συγκεντρώσει ενδιαφέρον για τη μεσολάβηση νευροεκφυλιστικών ασθενειών, όπως η AD και η PD. Πρόσφατη έρευνα έχει δείξει το ρόλο του NO στην αγγειακή άνοια [85], στην οποία μπορούν να χρησιμοποιηθούν παρόμοιοι φλεγμονώδεις μοριακοί μηχανισμοί για την εξέταση της παθολογίας της AD.

4.2. Νιτρικό οξύ

Το NO είναι ένα πολύπλευρο μόριο μεσολαβητή που εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό στους νευρώνες [{{0}},87]. Το ένζυμο συνθάση του μονοξειδίου του αζώτου (NOS) απομονώθηκε το 1990 στον εγκέφαλο του αρουραίου (neuronalnNOS ή NOS{{3 }}), καθώς και σε μακροφάγα (επαγώγιμα iNOS ή NOS-2) και ενδοθηλιακά κύτταρα (eNOS ή N0S-3) [88].

Οι ενζυμικές αντιδράσεις του iNOS ρυθμίζονται μεταγραφικά από τις κυτοκίνες, ενώ οι μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις μέσω Ca2+/καλμοδουλίνης ελέγχουν τη δραστηριότητα του eNOS ή του nNOS [88]. Κανονικά το ΝΟ αποβάλλεται σταθερά σε μικρές αυξήσεις και λειτουργεί με αγγειοδιαστολή. Πολλά διαφορετικά κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος (λευκοκύτταρα, μαστοκύτταρα, αιμοπετάλια και μακροφάγα) παράγουν και ανταποκρίνονται στο ΝΟ [83,86].

ΔΕΝ ανακόπτει τα αιμοπετάλια και τα λευκοκύτταρα που συνδέονται με το ενδοθήλιο, γεγονός που μειώνει τις προφλεγμονώδεις διεργασίες [86]. Η γήρανση και η φλεγμονή αυξάνουν τη δημιουργία του ανιόντος υπεροξειδίου ROS/RNS (O2−•) που μπορεί να αντιδράσει με το ΝΟ για να σχηματίσει υπεροξυνιτρώδη (ONOO-), που παρεμβαίνει στη μιτοχονδριακή αναπνοή και προκαλεί δυσομεόσταση του NO που οδηγεί σε μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και νευρωνικό θάνατο [88,89] .

Έχει αποδειχθεί ότι η γήρανση προκαλεί μειωμένη παραγωγή ΝΟ που δημιουργείται από NOS, οδηγώντας σε αυξημένους καρδιαγγειακούς κινδύνους, που μπορεί να περιλαμβάνουν μείωση της αντιοξειδωτικής δραστηριότητας, υπερπαραγωγή υπεροξειδίου και τροποποιήσεις της δραστηριότητας ενζύμου/έκφρασης NOS.

Η ΝΑ μπορεί να συσχετιστεί με αγγειακό εκφυλισμό στο κεντρικό νευρικό σύστημα μέσω της απορρύθμισης σηματοδότησης ΝΟ. Τα στοιχεία δείχνουν ότι η νευροτοξικότητα που προκαλείται από το ΝΟ στη ΝΑ προκαλείται από τη διέγερση των μικρογλοιακών κυττάρων, προάγοντας την ρυθμιζόμενη από το INOS εκκένωση ΝΟ [89]. Επιπλέον, η προφλεγμονώδης κυτοκίνη TNF- επάγει τη συγκέντρωση ΝΟ. Τα ανοσοαντιδραστικά συστατικά όπως τα μακροφάγα μπορούν να παράγουν υπεροξείδιο μέσω της οξειδάσης NADPH [87].

Η μικρογλοία, η γλοία και οι νευρώνες απελευθερώνουν υψηλές ποσότητες γλουταμικού [89]. Το ΝΟ μπορεί να σταματήσει την αναπνοή και να προκαλέσει απελευθέρωση γλουταμικού από συναπτοσώματα και νευρώνες, εμποδίζοντας τη μιτοχονδριακή αναπνοή και αναστρέφοντας την πρόσληψη γλουταμινικού ή ξεκινώντας αγγειακή εξωκυττάρωση.

Οι μηχανισμοί που θεωρείται ότι εμπλέκονται, σύμφωνα με την εργασία των Brown και Bal Price [87], είναι οι ακόλουθοι: (1) διέγερση της πολυμεράσης ριβόζης πολυADP (PARP) ακολουθούμενη από διφωσφορική αδενοσίνη νικοτιναμίδης (NAD+) και μείωση ATP, (2) προαγωγή της απόπτωσης με ασθενώς κατανοητές αντιδράσεις, (3) απελευθέρωση γλουταμικού και (4) διακοπή της μιτοχονδριακής αναπνοής.

RΗ έρευνα έχει δείξει ότι η ροή του εγκεφαλικού αίματος μειώνεται με τη γήρανση, προάγοντας τη δυσλειτουργία των ενδοθηλιακών κυττάρων όσον αφορά την καταθλιπτική εκκένωση ΝΟ [87]. Ο NF-κΒ θεωρείται ότι εμπλέκεται λόγω των φλεγμονωδών ρυθμιστικών του ιδιοτήτων. Το eNOS καταστέλλει την ενεργοποίησή του μέσω προφλεγμονωδών κυτοκινών [87].

Η μικροαγγειοπάθεια μπορεί να προκύψει λόγω της μειωμένης απελευθέρωσης ΝΟ και της διέγερσης του NF-κB [87]. Το ΝΟ σε μειωμένες συγκεντρώσεις καταστέλλει την οξειδάση του κυτοχρώματος σε σύγκρουση με το οξυγόνο και μπορεί να χρησιμεύσει ως μεσολαβητής του μεταβολισμού της κυτταρικής ενέργειας [88].

4.3. Αυτοφαγία

Η αυτοφαγία είναι ένας εξελικτικά διατηρημένος μηχανισμός για τη διατήρηση της νευρωνικής ομοιόστασης κατά την κυτταρική ανάπτυξη και ωρίμανση. Διατηρείται με λυσοσωμική δράση, η οποία ελέγχει την ανακύκλωση θρεπτικών συστατικών κατά την πείνα, την απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών, τη συναπτική αναδιάρθρωση και το κλάδεμα κατά την ανάπτυξη των αξόνων και των δενδριτών [90].

Μέχρι σήμερα, υπάρχουν τρεις κύριοι τύποι αυτοφαγίας στα θηλαστικά: (1) Μακροαυτοφαγία, η οποία αναφέρεται στην απομόνωση κυτταροπλασματικών υλικών σε διπλά ή πολυμεμβρανικά κυστίδια που ονομάζονται αυτοφαγοσώματα.

Η διαδικασία περιλαμβάνει ανεπτυγμένη αυτοφαγοσωματική μεταφορά με χρήση μικροσωληνίσκων, όπου τα κυτταρικά υποπροϊόντα παραδίδονται σε αποικοδομητικά διαμερίσματα. Εν τω μεταξύ, κατά τη διάρκεια αυτής της επέμβασης, τα λυσοσώματα δημιουργούν αυτολυσοσώματα. (2) Η μικροαυτοφαγία περιλαμβάνει τη διακριτή εμβάπτιση της κυτοσολικής ουσίας με διήθηση της λυσοσωμικής μεμβράνης. Η συγγενής πρωτεΐνη θερμοπληξίας των 70 kDa (hsc70) και οι συνοδηγοί της τις κατανέμουν στην κυτταρική επιφάνεια των λυσοσωμάτων [91].

Η αυτοφαγία παίζει καθοριστικό ρόλο στην επιβίωση των κυττάρων προστατεύοντας καταστάσεις άγχους, π.χ. ER και μεταβολικό στρες. Η επιλεκτική αυτοφαγία επιτρέπει καλύτερη ρύθμιση των οργανογενών, περιορίζοντας το δυσλειτουργικό διαμέρισμα και την απόρριψη παθογόνων ενώνοντας το σύστημα ουβικιτίνης-πρωτεασώματος (UPS) και την αυτοφαγική συσκευή. Όσο αποτελεσματική μπορεί να είναι αυτή η διαδικασία, οι συνθήκες που προκαλούνται από υπερβολική αφθονία και αποσταθεροποίηση μπορεί να οδηγήσουν στο θάνατο των κυττάρων [92-94].

Η γήρανση και η φλεγμονή δρουν ως πρόδρομοι της αυτοφαγικής απορρύθμισης και του θανάτου των κυττάρων, επιδεινώνοντας το κυτταρικό φορτίο των λανθασμένων και κατεστραμμένων κυτταρικών εναποθέσεων και μειώνοντας την κυτταρική ικανότητα αποικοδόμησης και άλλες τροποποιήσεις των ενδοκυτταρικών πρωτεολυτικών συστημάτων [95]. Έχει αποδειχθεί ότι η αυτοφαγία ρυθμίζει κρίσιμα στοιχεία του ανοσοποιητικού συστήματος, συγκεκριμένα, μακροφάγα, λεμφοκύτταρα και ουδετερόφιλα [96].

Οι αυτοφαγικές πρωτεΐνες (Beclin1 ή ATG16L1) μπορούν να μεσολαβήσουν στην παραγωγή προφλεγμονώδους κυτοκίνης σε μακροφάγα και άλλους ρυθμιστές φλεγμονής. Μπορεί επίσης, με τη σειρά του, να ελέγχει την ίδια την παραγωγή κυτοκινών, ενεργώντας μέσω του Il-1 . Αμέτρητες έρευνες σε διάφορους θηλαστικούς οργανισμούς (τρωκτικά και ανθρώπους) έχουν δείξει ότι η γήρανση συμβάλλει στο οξειδωτικό στρες, τη βλάβη του DNA και τη βράχυνση των τελομερών με αποτέλεσμα την εξασθενημένη αυτοφαγία και την προώθηση της ADgenesis [97,98].

Πρόσφατη έρευνα έχει δείξει ότι στη ΝΑ, η μιτοφαγία (μια μορφή εκλεκτικής αυτοφαγίας που περιλαμβάνει τα μιτοχόνδρια) η απορρύθμιση οδηγεί στη συσσώρευση μιτοχονδριακών υπολειμμάτων και στην αποσταθεροποίηση της ακεραιότητας των μιτοχονδρίων που οδηγεί σε κυτταρικό θάνατο [93,97].

Η διεξοδικά ερευνημένη διαδικασία του ομόλογου φωσφατάσης και τενσίνης (PTEN) που προκαλείται από την οδό κινάσης 1 (PINK1)-Parkin απεικονίζει τη μείωση του δυναμικού της μιτοχονδριακής μεμβράνης, η οποία αυξάνει το PINK1 στην εξωτερική μεμβράνη των μιτοχονδρίων (OMM) toenlist και ενεργοποιεί το ubiquin a Parkin. λιγάση, μέσω φωσφορυλίωσης της ουβικιτίνης.

Η παρκινουβικιτινοποίηση πολυάριθμων πρωτεϊνών OMM, οι οποίες διεγείρουν το UPS να εκφυλίσει αυτές τις ουβικιτινωμένες πρωτεΐνες OMM, με αποτέλεσμα την κινητοποίηση του μηχανισμού αυτοφαγίας για να υποκινήσει την καταπίεση των εξασθενημένων μιτοχονδρίων από φαγοφόρους ή απομονωμένες μεμβράνες και έτσι να δημιουργήσει μιτοφαγοσώματα που προορίζονται για αφαίρεση.

Οι ενδείξεις οξειδωτικού στρες στον εγκέφαλο AD περιλαμβάνουν (1) υπεροξείδωση λιπιδίων, στην οποία υποπροϊόντα λιπιδίων, π.χ. (2) παρατηρήθηκε οξείδωση πρωτεΐνης με τη μορφή3-νιτροτυροσίνης και πρωτεϊνικών καρβονυλίων στον ιππόκαμπο ασθενών με AD· και 3) Η βλάβη του DNA/RNA οδηγεί σε διαταραχές των μηχανισμών επιδιόρθωσης του DNA και αυξημένες μεταλλάξεις του DNA που εμφανίζονται στον ιππόκαμπο και τον εγκεφαλικό φλοιό [100].

For more information:1950477648nn@gmail.com