Επιγαλλοκατεχίνη-3-Γαλάτης (EGCG): Νέες θεραπευτικές προοπτικές για τη νευροπροστασία, τη γήρανση και τη νευροφλεγμονή για τη σύγχρονη εποχή Μέρος 5

Τα φυτοχημικά είναι θρεπτικά φυτικά χημικά με αμυντικούς ή προστατευτικούς ρόλους [130]. Μερικά κοινά φυτοχημικά είναι οι πολυφαινόλες του πράσινου τσαγιού, τα φυτοοιστρογόνα, οι ανθοκυανιδίνες, τα καροτενοειδή και τα τερπενοειδή.

Έχει αποδειχθεί ότι τα φυτοχημικά έχουν πολλές αντιοξειδωτικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες, όπως αποδεικνύεται με τη χρήση βερβερίνης, η οποία έχει βρεθεί ότι διεγείρει τους παράγοντες 2 που σχετίζονται με τη φωσφοϊνοσιτίδη-3-κινάση/πρωτεϊνική κινάση Β/πυρηνικό παράγοντα ερυθροειδούς 2 (PI3K/Akt/nrf2) Η χρήση φυτοχημικών στην αυτοφαγία έχει παρουσιαστεί στην έρευνα για τον καρκίνο.

Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, η αυτοφαγία είναι μια καταβολική διαδικασία κατά την οποία κατεστραμμένα ή εξασθενημένα μόρια και οργανίδια αποικοδομούνται από λυσοσώματα για απομάκρυνση από το σώμα.

Ένα παράδειγμα φυτοχημικού είναι η κερκετίνη (3,30,40,5,7-πενταϋδροξυφλαβόνη), η οποία βρίσκεται σε πολλά φρούτα και λαχανικά, όπως μήλα και μούρα, και τα κρεμμύδια έχουν δείξει αυτοφαγική επαγωγή στα κύτταρα Schwann ανακουφίζοντας την κυτταρική βλάβη που παράγεται από αυξημένη γλυκόζη [131].

Μειώνει επίσης την επαγόμενη από λιποπολυσακχαρίτες (LPS) απελευθέρωση μονοξειδίου του αζώτου από κυτταρική σειρά νευρογλοίας ποντικού [131].

Περαιτέρω αντιφλεγμονώδεις δράσεις βρέθηκαν στη λουτεολίνη (5,7,30,40-τετραϋδροξυφλαβόνη), η οποία βρίσκεται στο σέλινο, τον μαϊντανό, την πράσινη πιπεριά, το χαμομηλέτα και το φύλλο περιλάς και μειώνει το iNOS και το COX{{5} }, και έτσι ρυθμίζει προς τα κάτω τους φλεγμονώδεις μεσολαβητές, το σχηματισμό ΝΟ και προσταγλανδίνης Ε2 σε ενεργοποιημένα με LPS μικρογλοιακά κύτταρα BV2.

Ενίσχυσε επίσης τη βιωσιμότητα των νευρώνων και μείωσε την απόπτωση σε πρωτογενείς ιπποκαμπαλνευρώνες αρουραίου που διεγείρονται με λιποπολυσακχαρίτη (LPS) που χορηγείται στα 20 mM [132].

Πράσινο τσάι και τα παράγωγά του: Θεραπευτικές δράσεις που σχετίζονται με φλεγμονή και νευροεκφυλισμό

Το τσάι είναι το δεύτερο πιο συχνά καταναλωμένο ρόφημα στον κόσμο μετά το νερό [133,134]. Το τσάι καταναλώνεται τόσο κοινωνικά όσο και συνήθως από το 3000 π.Χ. Camellia sinensis (L.) (C. Sinensis L.), που είναι μέλος της οικογένειας Theaceae (αειθαλή φυτά), είναι κάτοικος της Κίνας που αργότερα εξαπλώθηκε στην Ινδία, την Ιαπωνία, την Ευρώπη, τη Ρωσία και τον Νέο Κόσμο (Αμερική) τον 17ο αιώνα.

Το πράσινο, το Oolong και το μαύρο τσάι προέρχονται από το ίδιο είδος φυτού, C. Sinensis L, αλλά είναι ανόμοια σε εμφάνιση, οργανοληπτική γεύση, χημική περιεκτικότητα και γεύση [135]. Τα χημικά συστατικά των φύλλων πράσινου τσαγιού αποτελούνται από πολυφαινόλες (κατεχίνες και φλαβονοειδή), αλκαλοειδή (καφεΐνη, θεοβρωμίνη και θεοφυλλίνη), πτητικά έλαια, πολυσακχαρίτες, αμινοξέα, λιπίδια, βιταμίνες, ανόργανα συστατικά, αλουμίνιο, φθόριο και μαγγάνιο.

Το πράσινο τσάι αποτελείται από έξι κύριες ενώσεις κατεχίνης, κατεχίνη, γαλλοκατεχίνη, επικατεχίνη (EC), επιγαλλοκατεχίνη (EGC), γαλλική επικατεχίνη (ECG) και EGCG, που είναι το πιο ενεργό συστατικό. Δύο παράγωγα που ερευνώνται ενδελεχώς είναι το γαλλικοξύ (3,4,5-τριυδροξυβενζοϊκό οξύ) και η (−) γαλλική επικατεχίνη (EC). Το GA είναι μια άφθονη φαινολική ένωση που βρίσκεται σε όλο το φυτικό βασίλειο.

Παρέχει και βελτιώνει τις αντιφλεγμονώδεις, αντιοξειδωτικές και νευροπροστατευτικές ιδιότητες του EGCG [136,137]. Μια ανάλυση που πραγματοποιήθηκε από τους Mori et al. [138] αποκάλυψε ότι η χορήγηση GA απέσυρε τη μειωμένη μάθηση και μνήμη σε ένα μεταλλαγμένο μοντέλο ανθρώπινης πρόδρομης πρωτεΐνης αμυλοειδούς/πρεσενιλίνης 1 (APP/PS1) ποντικού AD. Μείωσε επίσης την εγκεφαλοείδωση και αύξησε την μη αμυλοειδογόνο επεξεργασία APP.

Η φλεγμονή του εγκεφάλου, η γλοίωση και το οξειδωτικό στρες καταπνίγηκαν. Το GA μπόρεσε να αυξήσει και να εκκρίνει την απόκριση, να εμποδίσει τη νευροφλεγμονή και να εξισορροπήσει το οξειδωτικό στρες του εγκεφάλου σε ένα προκλινικό μοντέλο AD ποντικού [138]. Επιπλέον, στην ίδια μελέτη, το GA επέδειξε την ικανότητα να ανυψώνει την πρωτεΐνη 10 που περιέχει την περιοχή αποσύνθεσης και μεταλλοπρωτεϊνάσης (ADAM10), την πρωτεϊνη κονβερταζεφουρίνη και να εκκινεί το ADAM10, το οποίο αναστέλλει τη δραστηριότητα BACE1.

Σε μια έρευνα από τους Andrade et al. [139], το GA εμφάνισε αντιαμυλοειδογόνες ιδιότητες (στις οποίες in vitro νευρωνικές μεμβράνες), οι οποίες ρυθμίζουν την επαγόμενη από GA αποσύνθεση ινιδίων Α, που θα μπορούσε να συσχετιστεί με τη μέτρια συγγένεια της ένωσης για τη λιπιδική μεμβράνη. Το GA μπορεί να συνεργαστεί με -συνουκλεΐνη για να σταματήσει την ινιδογόνο γένεση αμυλοειδούς στην εξέλιξη της PD [140-142].

Οι Liu et al. [143] έδειξε ότι το GA μείωσε την επαγόμενη από το LPS αύξηση στο επίπεδο της αιμοοξυγενάσης-1 (μια πρωτεΐνη που ρυθμίζεται από οξειδοαναγωγή) και τη συσσώρευση -συνουκλεΐνης, προτείνοντας ότι το GA είναι ικανό να αναστέλλει το οξειδωτικό στρες και τη σύζευξη πρωτεϊνών που προκαλείται από το LPS. Επιπλέον, το GA εμποδίζει τις επαγόμενες από το LPS ενεργοποιήσεις της κασπάσης 3 (ένας βιοδείκτης προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου) και το LPS διεγείρει τις αυξήσεις στα επίπεδα πρωτεϊνικής κινάσης (RIPK){9}} και RIPK{10}} που αλληλεπιδρά με τον υποδοχέα (βιοδείκτες νεκρόπτωσης).

Αυτό υποδηλώνει ότι το GA αναστέλλει την απόπτωση και τη νέκρωση που προκαλείται από LPS στο ντοπαμινεργικό σύστημα του μέλαινα ραβδωτού σώματος της επώασης εγκεφάλου αρουραίου των αυξήσεων που προκαλούνται από το LPS που εξασθενεί από το GA στο iNOS mRNA και την έκφραση πρωτεΐνης iNOS στα υπό θεραπεία κύτταρα BV-2, καθώς και την παραγωγή ΝΟ στα μέσο καλλιέργειας.

Το πιο σημαντικό, το GA προστατεύει από τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, τη βλάβη του DNA και την αποπτωσία που εμφανίζεται στην AD, όπως αποδεικνύεται σε ένα μοντέλο αρουραίου στο οποίο άλλαξε μια πληθώρα αντιοξειδωτικών ενζύμων όπως SOD, υπεροξειδάση γλουταθειόνης (GPx), καταλάση, γλουταθειόνη-s-τρανσφεράση (GST ), και περιεκτικότητα σε γλουταθειόνη (GSH) [137]. Το GA παρέχει αντιοξειδωτική προστασία έναντι ενός χημικά επαγόμενου μοντέλου υποξίας/επανοξυγόνωσης εγκεφαλικής βλάβης αναστέλλοντας τη συσσώρευση των ROS των μιτοχονδρίων και αυξάνοντας ταυτόχρονα την οξειδωτική φωσφορυλίωση και τη σύνθεση ATP [137].

Το EC είναι ένα παράγωγο πράσινου τσαγιού, αλλά μπορεί επίσης να βρεθεί στα μούρα, τα μήλα, τα σταφύλια, τα φιστίκια και το τσάι κακάο. Το EC έχει τη γενική χημική δομή άλλων φλαβονοειδών της διαμόρφωσης C6-C3-C6. Αποτελείται από δύο αρωματικούς δακτυλίους που συνδέονται με έναν ετερόκυκλο που σχηματίζεται από μια πρόσθετη αλυσίδα τριών άνθρακα και ένα άτομο οξυγόνου. Η τρέχουσα έρευνα επικεντρώνεται στις διαταραχές του μεταβολικού στρες που σχετίζονται με την ανάπτυξη νευροεκφυλιστικών νόσων.

Ένα, συγκεκριμένα, είναι η παχυσαρκία, η οποία προκαλείται από μια συνεχή ανισορροπία της ενεργειακής πρόσληψης και της δαπάνης που χαρακτηρίζεται ως μη φυσιολογική ή υπερβολική συσσώρευση λίπους που διαταράσσει τη φυσιολογική επιτήρηση του λιπώδους ιστού και τη ρύθμιση της ενέργειας.

Αυτό οδηγεί σε φλεγμονή του λιπώδους ιστού, που μπορεί να οδηγήσει σε συννοσηρότητες σε όλο το σύστημα, όπως αντίσταση στην ινσουλίνη, T2D, καρδιομεταβολικές διαταραχές και προάγει τη διαδικασία γήρανσης, με αποτέλεσμα αυξημένο κίνδυνο για ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία, π.χ. AD και PD [144,145].

Το EC μπορεί να καταστείλει τη φλεγμονή του γαστρεντερικού σωλήνα μέσω των αντιοξειδωτικών του ιδιοτήτων (μείωση της ανοδικής ρύθμισης του NADPH και αυξημένη παραγωγή οξειδωτικών) και των αντιφλεγμονωδών λειτουργιών μειώνοντας τη διέγερση της φλεγμονώδους σηματοδότησης (ERK1/2 και NF-κB) [146].

Η EC απέδειξε την ικανότητα να μεσολαβεί στη ρύθμιση των λιπιδίων που εμφανίζεται στις δυσλιπιδαιμίες, γεγονός που ενισχύει τον κίνδυνο αθηροσκλήρωσης [146]. Η EC έχει αποδειχθεί ότι μειώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη σε in vivo μελέτες σε ζώα μειώνοντας τα επίπεδα γλυκόζης και ινσουλίνης, βελτιώνοντας την ευαισθησία στην ινσουλίνη και βελτιώνοντας το μεταβολισμό της γλυκόζης [146].

Τέλος, η EC έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει τη γνωστική εξασθένηση, αλλά και ότι αυξάνει τον εγκεφαλικό νευροτροφικό παράγοντα (BDNF), ο οποίος είναι μια νευροτροπίνη που εμπλέκεται στη μάθηση και τη μνήμη. Η EC μπορεί να έχει νευροπροστατευτικές ικανότητες ενισχύοντας την εγκεφαλική ροή αίματος και εξασθενώντας τη φλεγμονή που προκαλείται από ενδοτοξίνες που προκαλείται από ανώμαλη μεταφορά του φλεγμονώδους μεσολαβητή [146].

8. Σύνθεση, Δομή και Θεραπευτική Δράση EGCG

Το EGCG είναι ένα παραπροϊόν της ορθο-βενζοϋλ βενζοπυράνης [147], που αποτελείται από τέσσερις δακτυλίους που φέρουν την ένδειξη A, B, C και D (Εικόνα 2). Τα Α και C ενσωματώνουν τον δακτύλιο βενζοπυράνης, ο οποίος έχει ομάδα αφενυλίου στο C2 και μια γαλλική ομάδα στο C3.

Ο δακτύλιος Β έχει θέσεις 3,4,5-τριυδροξυλομάδες και το τμήμα γαλλοϋλικού δακτυλίου D έχει διαμορφωθεί ως εστέρας στο C3. Οι φαρμακευτικές ιδιότητες του πράσινου τσαγιού οφείλονται στην εστεροποίηση EGC με γαλλικό οξύ (γαλοϋλίωση), επιτρέποντας τους αντιοξειδωτικούς μηχανισμούς του πράσινου τσαγιού που σχετίζονται με το EGCG [148]. Η πολυφαινόλη του πράσινου τσαγιού που δρα μέσω της μοναδικής δομής του EGCG επιτρέπει εξαιρετικά αποτελεσματικές αντιοξειδωτικές ιδιότητες.

Το EGCG εξουδετέρωσε το ανιόν υπεροξειδίου και το υπεροξείδιο του υδρογόνου και εμπόδισε τη βλάβη του DNA που προκαλείται από το ROS. Το EGCG είναι ένας σαρωτής υπεροξυνιτρωδών που μειώνει τη νίτρωση της τυροσίνης και είναι ένας τροφοσυλλέκτης υποπροϊόντων ελεύθερων ριζών, όπως οι ρίζες υποχλωριώδους και υπεροξυλίου. Μπορεί επίσης να δράσει ως χηλικός παράγοντας σιδήρου και άλλων μετάλλων μέσω των φαινολικών ομάδων του, επιτρέποντας τη δέσμευση σε ανενεργές μορφές Fe(III), Cu, Cd και Pb, οδηγώντας σε μειωμένες ποσότητες ελεύθερων μορφών αυτών των μετάλλων, προάγοντας έτσι αντιδράσεις ROS [149 ].

Επιπλέον, οι αντιοξειδωτικές λειτουργίες της πολυφαινόλης του πράσινου τσαγιού επιδεικνύονται ενισχύοντας τη δραστηριότητα της υπεροξειδάσης της γλουταθειόνης (GPX) και της υπεροξειδικής δισμουτάσης (SOD) και ο ρυθμός σάρωσης είναι πολύ ισχυρότερος από τις βιταμίνες C και E [150].

Βιοδιαθεσιμότητα και Τροποποιήσεις EGCG

Παρά τις πολλές φαρμακευτικές ιδιότητες του EGCG, έχει πολλές ελλείψεις όσον αφορά τη βιοδιαθεσιμότητα (η έκταση και ο ρυθμός με τον οποίο η βιοδραστική ένωση εισέρχεται στη συστημική κυκλοφορία και διεισδύει στη θέση δράσης).

Το EGCG έχει ανεπαρκή συστηματική απορρόφηση μετά από χορήγηση από το στόμα, συμπεριλαμβανομένων μειωμένης φαρμακοκινητικής, περιορισμένης βιοκατανομής, μεταβολισμού πρώτης διόδου και μειωμένης συσσώρευσης σε σχετικούς ιστούς του σώματος ή χαμηλή αποτελεσματικότητα στόχευσης [151].

Η κακή εντερική απορρόφηση οφείλεται σε οξειδωτική αποσύνθεση υπό συνθήκες υψηλής θερμοκρασίας, ουδέτερες ή ασθενείς αλκαλίων και ο ρυθμός διάσπασης αυξάνεται με την αύξηση της θερμοκρασίας περιβάλλοντος και της συγκέντρωσης οξείδωσης [152Επιπλέον, το εντερικό pH μπορεί να είναι ο κύριος παράγοντας που επηρεάζει τη σταθερότητα του στοματικού EGCG [152]. 152Ο χρόνος κατακράτησης και η διαπερατότητα του εντερικού EGCG επηρεάζουν την απορρόφηση του EGCG. η ανεπαρκής διαπερατότητα προκαλείται από την ανεπαρκή εντερική μεταφορά που προκαλείται από την παθητική διάχυση και την ενεργό εκροή [152].

Μετά τη χορήγηση από το στόμα, το EGCG μεταβολίζεται σε GA και EGC στο μικροβιακό σύστημα του λεπτού εντέρου, ενώ το EGCG αποικοδομείται περαιτέρω σε5-(3,5-διυδροξυφαινυλ)-βαλερολακτόνη (EGC-M5) στο παχύ έντερο [153 ].

Το EGCG έχει υψηλότερη διαπερατότητα BBB, η οποία μπορεί να οφείλεται στην υδροφοβία του (όσο λιγότερα πολικά μόρια, τόσο καλύτερη είναι η απορρόφηση του εγκεφαλικού ιστού) [152]. Μερικές από τις τρέχουσες τροποποιήσεις που έχουν προταθεί για την τροποποίηση της βιοδιαθεσιμότητας του EGCG είναι συστήματα χορήγησης φαρμάκων που βασίζονται σε νανοδομή, τα οποία χρησιμοποιούν υλικά ενθυλάκωσης, π.χ. λιπίδια, πρωτεΐνες και υδατάνθρακες ως φορείς.

Ένα παράδειγμα είναι η μελέτη των Liu et al. [154] στην οποία απομονώθηκε μια έκδοση palmi.tate του EGCG και προσδιορίστηκε ως 40-0-παλμιτοϋλ EGCG. Είχε καλύτερη σταθερότητα και ανθεκτικότητα στα πεπτικά ένζυμα (α-αμυλάση).

Οι τρέχουσες μελέτες δείχνουν ότι οι λιπιδνανοφορείς είναι οι πιο αποτελεσματικοί σε σχέση με τα άλλα νανοσωματίδια λόγω της υψηλής σταθερότητας και βιοσυμβατότητάς τους, των ιδιοτήτων ελεγχόμενης απελευθέρωσης, των μεθόδων παραγωγής χαμηλού κόστους και της εύκολης κλιμάκωσης [155,156].

9. Επιγαλλοκατεχίνη-3-Θεραπευτική δράση (EGCG) σε AD και PD

Οι τρέχουσες θεραπείες επιδιώκουν να περιορίσουν την παραγωγή αμυλοειδογόνων πεπτιδίων, να ενισχύσουν τη φυσική κατάσταση των αμυλοειδογόνων πρωτεϊνών, να αυξήσουν τα ποσοστά κάθαρσης των λανθασμένα διπλωμένων πρωτεϊνών και συγκεκριμένα να σταματήσουν τη διαδικασία αυτοσυναρμολόγησης [157-159].

Η πολυφαινόλη του πράσινου τσαγιού παρουσίασε πολλές ιδιότητες ανακούφισης από ασθένειες, ειδικά το EGCG, το οποίο έχει δείξει πολλές φαρμακευτικές ιδιότητες, ιδιαίτερα νευροπροστατευτικές (όπως φαίνεται στο Σχήμα 3). Η έρευνα σε ζώα έχει δείξει ότι το EGCG έχει αντιγηραντικές ικανότητες λόγω της ικανότητάς του να δρα ως σαρωτής ελεύθερων ριζών [160]. Το EGCG έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζει πολλούς πιθανούς στόχους που σχετίζονται με την AD.

Μπορεί να προστατεύσει από την επαγόμενη από βήτα-αμυλοειδές νευροτοξικότητα σε καλλιεργημένους ιπποκαμπαλνευρώνες. Έχει επίσης απεικονίσει την ικανότητα να μεσολαβεί η επεξεργασία της ΑΡΡ, μέσω της ενεργοποίησης της πρωτεϊνικής κινάσης Ç (PKC), στη μη αμυλοειδογόνο διαλυτή πρόδρομη πρωτεΐνη αμυλοειδούς (sAPP), αποτρέποντας έτσι το σχηματισμό του νευροτοξικού Α. Επιπλέον, έχει αποδειχθεί ότι το EGCG σταματά το ένζυμο βήτα-σεκρετάσης (BACE1), το οποίο είναι επιφορτισμένο με την επεξεργασία του APP σε A [65].

Το EGCG αποδείχθηκε ότι σταματά τη νευροτοξικότητα που προκαλείται από το Α διεγείροντας την κινάση συνθάσης γλυκογόνου 3 (GSK3) σε συνδυασμό με περιορισμό του cAbl/FE65, που είναι μια κυτταροπλασματική κινάση τυροσίνης που απαιτείται για τη σωστή εξέλιξη του νευρικού συστήματος και την πυρηνική μετατόπιση [161].

Στην PD, οι φαρμακευτικές ιδιότητες του EGCG έχουν εκτεθεί στις νευροπροληπτικές του ικανότητες, όπως αποδεικνύεται σε μια in vitro μελέτη στη ροτενόνη (ένα φυτοφάρμακο που προκαλεί συμπτώματα Πάρκινσον παρόμοια με τους ανθρώπους) σε αρουραίους. Αυτή η έρευνα έδειξε ότι το EGCG μείωσε τις μετρήσιμες μοριακές βλάβες της PD, όπως η υπεροξείδωση των λιπιδίων, το οξειδωτικό στρες (βιοδείκτης ΝΟ) και άλλους νευροφλεγμονώδεις και αποπτωτικούς δείκτες για την PD [162].

Η ταυφωσφορυλίωση μπορεί να αποτραπεί από το EGCG [163] μέσω της ισχύος ιοντικού δεσμού [164]. Η ιοντική ισχύς ενός διαλύματος (μέσω NaCl) μπορεί να τροποποιήσει τον ρυθμό συσσωμάτωσης μέσω της αλλαγής των ηλεκτροστατικών έλξεων μεταξύ των μορίων πρωτεΐνης.

Αυτό μπορεί να αλλάξει τη διαμόρφωση και τη μορφολογία των ινιδίων που συνενώνονται κατά τη συσσώρευση [164]. Σε άλλη μελέτη, αποδείχθηκε ότι το EGCG θα μπορούσε να σταματήσει τη φωσφορυλίωση του ανθρώπινου ταυ και να αλληλεπιδράσει με το ταυ χρησιμοποιώντας διάφορα βιοχημικά και βιοαναλυτικά πειράματα, όπως η θερμιδομετρία ισοθερμικής τιτλοδότησης και η δοκιμασία φθορισμού θειοφλαβίνης S (ThS) [165].

10. Αυτοφαγικός Ρόλος του EGCG

Αρκετές ερευνητικές έρευνες εξετάζουν τους μηχανισμούς διαμεσολάβησης EGCG στην αυτοφαγία χρησιμοποιώντας διάφορα in vitro συστήματα κυτταρικών μοντέλων ασθενειών. Οι Kim et al. [166] έδειξε ότι το EGCG, σε χαμηλή συγκέντρωση 10 μΜ, θα μπορούσε να προκαλέσει αυτοφαγία και αυτοφαγική ροή σε ενδοθηλιακά κύτταρα που βοηθούν στον εκφυλισμό των σταγονιδίων λιπιδίων μέσω της εξαρτώμενης από ασβέστιο (Ca{2}})/καλμοδουλίνης πρωτεϊνικής κινάσης (CaMKK) /50AMP ενεργοποιημένη πρωτεϊνική κινάση (AMPK)/CaMKK/εξαρτώμενος από ΑΜΡΚ μηχανισμός.

Οι Zhao et al. [147] ανίχνευσε ότι η προκαλούμενη από EGCG αυτοφαγία ξεκινά την αποικοδόμηση της εμβρυϊκής πρωτεΐνης (AFP, η οποία λειτουργεί στην κυτταρική διαφοροποίηση και ωρίμανση) συσσωματώνεται στην κυτταρική σειρά ηπατοκαρκινώματος (HepG2). Οι Meng et al. [167] διαπίστωσε ότι το EGCG ρύθμισε προς τα πάνω τα επίπεδα των αυτοφαγικών πρωτεϊνών Atg5, Atg7, LC3 II/I και του συμπλέγματος Atg5–Atg12 στα ανθρώπινα αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα (HUVECs), ενώ μειώσει τις πρωτεΐνες που σχετίζονται με την απόπτωση.

IΕπίσης σταμάτησε το μονοπάτι σηματοδότησης PI3K-AKT-mTOR, προάγοντας έτσι εν μέρει την επαγόμενη από EGCG αυτοφαγία. Holczer et al. [168] παρατήρησε ότι στην κυτταρική γραμμή ανθρώπινου εμβρυϊκού νεφρού 293 που είχε διαμολυνθεί (HEK293T), το EGCG ήταν σε θέση να παρατείνει τη βιωσιμότητα των κυττάρων διεγείροντας την αυτοφαγία της οδού mTOR. ήταν επίσης σε θέση να αναστείλει την απόπτωση ρυθμίζοντας προς τα πάνω την αυτοφαγική επιβίωση.

Απουσία αναστολής ανάπτυξης και πρωτεΐνης που προκαλείται από βλάβη στο DNA (GADD34) παρουσία αναστολέων GADD34 (κρίσιμο γονίδιο ρύθμισης της αυτοφαγίας) (guanabenz orsiGADD34). Τέλος, μια in vivo μελέτη πραγματοποιήθηκε από τους Khalil et al. [169] στην οποία οι ιδιότητες αναστολέα μεθυλίωσης του EGCG ήταν σε θέση να αναστείλουν τη μεθυλτρανσφεράση DNA 2 (DNMT2) (η οποία συσχετίζεται με αυξημένα επίπεδα μορίων μεθυλιωμένης αυτοφαγίας ATg5 και LC3B) σε C57BL/6-ηλικίας (62-64 εβδομάδων) ) ποντίκια.

Αυτές οι ενέργειες από το EGCG δείχνουν ότι η πρόκληση αυτοφαγίας μπορεί να προάγει τη νευροδιάσωση και τις αντιγηραντικές λειτουργίες της στην AD. Ένας πιθανός μηχανισμός δράσης είναι ότι η πρόκληση αυτοφαγίας μπορεί να ελαχιστοποιήσει τη συσσώρευση πρωτεΐνης που προκαλείται από την Α [66]. Επιπλέον, οι αντιοξειδωτικές ιδιότητες του EGCG μπορεί να εμποδίσουν το ROS που σχετίζεται με τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και να χρησιμοποιήσει την αυτοφαγία για να λειτουργήσει ως μηχανισμός σαρωτής ROS.

Τέλος, η προώθηση της αυτοφαγίας μπορεί να μειώσει την προφλεγμονώδη δραστηριότητα κυτοκίνης/χημοκίνης που προκαλείται από χρόνια νευροφλεγμονή από υπερδραστήρια νευρογλοιακά κύτταρα. Μια περίληψη του προτεινόμενου σχήματος παρουσιάζεται στο Σχήμα 4.Biomolecules 2022, 12, 371 17 του 3510. Αυτοφαγικός ρόλος του EGCGΠολλές ερευνητικές έρευνες εξετάζουν τους μηχανισμούς διαμεσολάβησης EGCG στην αυτοφαγία χρησιμοποιώντας διάφορα συστήματα κυτταρικών μοντέλων ασθενειών in vitro. Οι Kim et al. [166] έδειξε ότι το EGCG, σε χαμηλή συγκέντρωση 10 μΜ, θα μπορούσε να προκαλέσει αυτοφαγία και αυτοφαγικά ενδοθηλιακά κύτταρα φλουξίνης που βοηθούν στον εκφυλισμό σταγονιδίων λιπιδίων μέσω της εξαρτώμενης από ασβέστιο (Ca{7}})/καλμοδουλίνης πρωτεϊνικής κινάσης (CaMKK) /5'ΑΜΡ-ενεργοποιημένη πρωτεϊνική κινάση (AMPK)/CaMKK/εξαρτώμενος από ΑΜΡΚ μηχανισμός.

Οι Zhao et al. [147] ανίχνευσε ότι η προκαλούμενη από EGCG αυτοφαγία ξεκινά την αποικοδόμηση των συσσωματωμάτων της εμβρυϊκής πρωτεΐνης (AFP, η οποία λειτουργεί στην κυτταρική διαφοροποίηση και ωρίμανση) στην κυτταρική σειρά ηπατοκαρκινώματος (HepG2). Οι Meng et al. [167] διαπίστωσε ότι το EGCG ρύθμισε προς τα πάνω τα επίπεδα των αυτοφαγικών πρωτεϊνών Atg5, Atg7, LC3 II/I και του συμπλέγματος Atg5–Atg12 στα ανθρώπινα αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα (HUVECs), ενώ ρυθμίζει προς τα κάτω τις πρωτεΐνες που σχετίζονται με την απόπτωση.

Σταμάτησε επίσης το μονοπάτι σηματοδότησης PI3KAKT-mTOR, προωθώντας έτσι εν μέρει την επαγόμενη από το EGCG αυτοφαγία.Holczer et al. [168] παρατήρησε ότι στην κυτταρική γραμμή ανθρώπινου εμβρυϊκού νεφρού 293 που είχε διαμολυνθεί (HEK293T), το EGCG ήταν σε θέση να παρατείνει τη βιωσιμότητα των κυττάρων διεγείροντας την αυτοφαγία της οδού mTOR. ήταν επίσης σε θέση να αναστείλει την απόπτωση ρυθμίζοντας προς τα πάνω την αυτοφαγική επιβίωση.

11. Άλλες Θεραπευτικές Εφαρμογές EGCG για Νευροφλεγμονή και Νευροδιάσωση σε Άλλες Σχετικές Παθολογικές Διαταραχές

Τα ιατρικά χαρακτηριστικά του EGCG έχουν διερευνηθεί σε πολλαπλά κύτταρα και ζωικά μοντέλα που περιλαμβάνουν φλεγμονή, ανοσοτροποποιητική ρύθμιση και ρύθμιση ROS, ειδικά στη σύγχρονη βιβλιογραφία [170].

Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, στις φαρμακευτικές ιδιότητες του greentea, η εστίαση έχει δοθεί στη σχέση μεταξύ των φλεγμονωδών επιδράσεων στο καρδιαγγειακό σύστημα και της συσχέτισής του με νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Αυτό αποδεικνύεται στο κάπνισμα τσιγάρων, το οποίο ενισχύει την παραγωγή ROS και συμβάλλει στην έξαρση της φλεγμονώδους απόκρισης που παρατηρείται στη στεφανιαία νόσο και το εγκεφαλικό [171].

Το EGCG επέδειξε την ικανότητα να μειώνει τη φλεγμονή που διεγείρεται από τον καπνό του τσιγάρου σε ανθρώπινα καρδιομυοκύτταρα χρησιμοποιώντας τις οδούς σηματοδότησης MAPK και NF-κB. Η φλεγμονή των αεραγωγών εμφανίζεται στο βρογχικό άσθμα, μια χρόνια αναπνευστική διαταραχή που αυξάνεται παγκοσμίως λόγω της ατμοσφαιρικής ρύπανσης και άλλων περιβαλλοντικών αλλαγών [171]. Φάνηκε ότι το EGCG αύξησε τα κύτταρα IL-10, CD4+, CD25+ και Foxp3+ Treg και την έκφραση του Foxp3 mRNA στον πνευμονικό ιστό, τα οποία όλα συνέβαλαν στη μείωση του φλεγμονή των αεραγωγών στο θηλυκό μοντέλο ποντικών BALB/c [171,172].

Η δυσρύθμιση των Τ κυττάρων επιδεινώνει την εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης, η οποία σχετίζεται με συγγενή καρδιακή νόσο. Η ενσωμάτωση των Τ κυττάρων σε αθηροσκληρωτικές βλάβες αποβάλλει τις προφλεγμονώδεις κυτοκίνες, οι οποίες προάγουν την έκφραση των αντιγόνων του συμπλέγματος MHCII σε μακροφάγα και αγγειακούς λείους μύες. Το EGCG μπορεί να σταματήσει αυτή την προφλεγμονώδη έκφραση, αναιρώντας έτσι τη δυσρύθμιση των Τλεμφοκυττάρων [173].

For more information:1950477648nn@gmail.com