Μέρος 1: Συναισθηματική Διαμόρφωση της Μάθησης και της Μνήμης Φαρμακολογικές Επιπτώσεις

Επικοινωνία: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Ryan T. LaLumiere, James L. McGaugh και Christa K. McIntyre

Τμήμα Ψυχολογικών και Επιστημών του Εγκεφάλου και Διεπιστημονικού Προγράμματος Νευροεπιστήμης, Πανεπιστήμιο της Αϊόβα, Αϊόβα Σίτι, Αϊόβα (RTL);

Τμήμα Νευροβιολογίας και Συμπεριφοράς, Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια, Irvine, Καλιφόρνια (JLM); και Σχολή Συμπεριφοράς και Εγκεφάλου

Sciences, University of Texas-Dallas, Richardson, Texas (CKM)Αφηρημένη

ΜνήμηΗ ενοποίηση περιλαμβάνει τη διαδικασία με την οποία οι πρόσφατα αποκτηθείσες πληροφορίες αποθηκεύονται με μακροχρόνιο τρόπο. Τα στοιχεία που αποκτήθηκαν τις τελευταίες δεκαετίες, ειδικά από μελέτες που χρησιμοποιούν τη χορήγηση φαρμάκων μετά την προπόνηση, δείχνουν ότι η συναισθηματική διέγερση κατά τη διάρκεια της περιόδου σταθεροποίησης επηρεάζει και ενισχύει τη δύναμη τουμνήμηκαι ότι πολλά διαφορετικά συστήματα χημικής σηματοδότησης συμμετέχουν σε αυτή τη διαδικασία. Οι μηχανισμοί που διέπουν τις συναισθηματικές επιρροές στη μνήμη περιλαμβάνουν την απελευθέρωση ορμονών του στρες και την ενεργοποίηση της βασοπλευρικής αμυγδαλής, οι οποίες συνεργάζονται για τη ρύθμισημνήμηενοποίηση. Επιπλέον, η εργασία υποδηλώνει ότι αυτή η αμυγδαλή βασίζεταιμνήμηΗ διαμόρφωση συμβαίνει με πολυάριθμους τύπους μάθησης και περιλαμβάνει αλληλεπιδράσεις με πολλές διαφορετικές περιοχές του εγκεφάλου για την αλλαγή της ενοποίησης. Επιπλέον, μελέτες προτείνουν ότι η συναισθηματική διέγερση και η δραστηριότητα της αμυγδαλής επηρεάζουν ιδιαίτερα τη συναπτική πλαστικότητα και τις σχετικές πρωτεΐνες στις κατάντη περιοχές του εγκεφάλου. Αυτή η ανασκόπηση εξετάζει την ιστορική κατανόηση τουμνήμηδιαδικασίες διαμόρφωσης και κυτταρικής ενοποίησης και εξετάζει διάφορους ερευνητικούς τομείς που χρησιμοποιούν αυτήν τη θεμελιώδη γνώση για την ανάπτυξη θεραπευτικών θεραπειών.

I. Κατανόηση των Συστημάτων και των Κυτταρικών Διαδικασιών Ενοποίησης Μνήμης

Μνήμημας ορίζει ως άτομα. Οι προσωπικές μας προτιμήσεις, δεξιότητες και σοφία έχουν τις ρίζες τους σε μακροπρόθεσμες αναμνήσεις. Βασιζόμαστε στις αναμνήσεις μας για να κατανοήσουμε το παρόν και οι αναμνήσεις μας βοηθούν να κατευθύνουμε τις μελλοντικές μας συμπεριφορές. Αν και όλοι γνωρίζουμε πολλά γιαμνήμηαπό τις προσωπικές μας εμπειρίες, διερευνώντας τις υποκείμενες νευρικές διεργασίεςμνήμηδεν είναι τόσο απλό όσο μπορεί να φαίνεται. Δεν μπορούμε να παρατηρήσουμε άμεσα τη μνήμη. Η ανθρώπινη μνήμη, καθώς και η μνήμη των ζώων, συνάγεται από αλλαγές στη συμπεριφορά που προκαλούνται από την εμπειρία. Και είναι, φυσικά, σημαντικό να διακρίνουμε τις συμπεριφορικές αλλαγές που αντικατοπτρίζουν τη μνήμη από αυτές που προκαλούνται από πολλές άλλες συνθήκες που μπορούν να επηρεάσουν άμεσα τη συμπεριφορά. Έτσι, οι πειραματικές θεραπείες που ρυθμίζουν τη μνήμη, χωρίς να επηρεάζουν άμεσα τη συμπεριφορά που χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση της μνήμης, είναι κρίσιμες για την κατανόηση των διαδικασιών του εγκεφάλου που υποκρύπτουν τη μνήμη.

Από την προσωπική μας αντίληψη, μπορεί να φαίνεται ότι πληροφορίες σχετικά με ένα γεγονός αποκτώνται και αποθηκεύονται αμέσως στον εγκέφαλό μας. Ωστόσο, οι μόνιμες αναμνήσεις δεν σχηματίζονται αμέσως τη στιγμή της εμπειρίας. Επιπλέον, καθώς δεν διαθέτουμε μόνιμες αναμνήσεις για κάθε λεπτομέρεια ή ακόμα και για κάθε συμβάν, πρέπει να υπάρχει κάποια διαδικασία με την οποία οι πληροφορίες επιλέγονται για διατήρηση. Κατά λογική επέκταση, το χρονικό διάστημα μεταξύ της έκφρασης ενός βραχυπρόθεσμου και μακροπρόθεσμουμνήμηπρέπει να είναι μια μνήμη στην οποία η μνήμη για αυτές τις πληροφορίες δεν είναι σε μόνιμη κατάσταση αλλά παραμένει ασταθής. Η αστάθεια των διαδικασιών μνήμης που εμφανίζονται μετά τη μάθηση επιτρέπει στις μεταμαθησιακές νευρικές επιρροές να ρυθμίζουν την προκύπτουσα δύναμη της μνήμης. Η κατανόηση των νευρικών συστημάτων και διαδικασιών που εμπλέκονται στην ενδογενή διαμόρφωση της παγίωσης της μνήμης μπορεί να παρέχει κρίσιμες γνώσεις σχετικά με τους μηχανισμούς και τα υποστρώματα για τις επιδράσεις των φαρμάκων στη μνήμη.

Η διερεύνηση συναισθηματικά επηρεαζόμενων αναμνήσεων είναι ιδιαίτερα επωφελής για την αντιμετώπιση αυτών των ζητημάτων, καθώς τέτοιες αναμνήσεις είναι πιο πιθανό να αποθηκευτούν για μακροπρόθεσμα μετά από μια μοναδική εμπειρία σε σύγκριση με τις αναμνήσεις για συναισθηματικά ουδέτερα γεγονότα. Αυτό παρέχει ένα χρονικό παράθυρο ευκαιρίας για τη διερεύνηση της νευρικής βάσης τουμνήμη. Επιπλέον, η κατανόηση των επιπτώσεων της συναισθηματικής διέγερσης σεμνήμηΗ ενοποίηση μπορεί να παρέχει κρίσιμες γνώσεις για την ανάπτυξη θεραπειών για διαταραχές και προβλήματα που βασίζονται στη μνήμη. Αυτή η ανασκόπηση διερευνά την τρέχουσα κατανόηση των νευρωνικών διεργασιών που διαμορφώνουν και αποτελούν τη βάση της ενοποίησης μακροχρόνιων αναμνήσεων.

II. Ιστορία Διαμόρφωσης και Ενοποίησης Μνήμης

Μνήμημας ορίζει ως άτομα. Οι προσωπικές μας προτιμήσεις, δεξιότητες και σοφία έχουν τις ρίζες τους σε μακροπρόθεσμες αναμνήσεις. Βασιζόμαστε στις αναμνήσεις μας για να κατανοήσουμε το παρόν και οι αναμνήσεις μας βοηθούν να κατευθύνουμε τις μελλοντικές μας συμπεριφορές. Αν και όλοι γνωρίζουμε πολλά για τη μνήμη από τις προσωπικές μας εμπειρίες, η διερεύνηση των νευρικών διεργασιών που κρύβονται πίσω από τη μνήμη δεν είναι τόσο απλή όσο μπορεί να φαίνεται. Δεν μπορούμε να παρατηρήσουμε άμεσα τη μνήμη. Η ανθρώπινη μνήμη, καθώς και η μνήμη των ζώων, συνάγεται από αλλαγές στη συμπεριφορά που προκαλούνται από την εμπειρία. Και είναι, φυσικά, σημαντικό να διακρίνουμε τις συμπεριφορικές αλλαγές που αντικατοπτρίζουν τη μνήμη από αυτές που προκαλούνται από πολλές άλλες συνθήκες που μπορούν να επηρεάσουν άμεσα τη συμπεριφορά. Έτσι, οι πειραματικές θεραπείες που ρυθμίζουν τη μνήμη, χωρίς να επηρεάζουν άμεσα τη συμπεριφορά που χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση της μνήμης, είναι κρίσιμες για την κατανόηση των διαδικασιών του εγκεφάλου που υποκρύπτουν τη μνήμη.

Από την προσωπική μας αντίληψη, μπορεί να φαίνεται ότι πληροφορίες σχετικά με ένα γεγονός αποκτώνται και αποθηκεύονται αμέσως στον εγκέφαλό μας. Ωστόσο, οι μόνιμες αναμνήσεις δεν σχηματίζονται αμέσως τη στιγμή της εμπειρίας. Επιπλέον, καθώς δεν διαθέτουμε μόνιμες αναμνήσεις για κάθε λεπτομέρεια ή ακόμα και για κάθε γεγονός, πρέπει να υπάρχει κάποια διαδικασία με την οποία οι πληροφορίες επιλέγονται για διατήρηση. Κατά λογική επέκταση, το χρονικό διάστημα μεταξύ της έκφρασης ενός βραχυπρόθεσμου και μακροπρόθεσμουμνήμηπρέπει να είναι μια μνήμη στην οποία η μνήμη για αυτές τις πληροφορίες δεν είναι σε μόνιμη κατάσταση αλλά παραμένει ασταθής. Η αστάθεια των διαδικασιών μνήμης που εμφανίζονται μετά τη μάθηση επιτρέπει στις μεταμαθησιακές νευρικές επιρροές να ρυθμίζουν την προκύπτουσα δύναμη της μνήμης. Η κατανόηση των νευρικών συστημάτων και διαδικασιών που εμπλέκονται στην ενδογενή διαμόρφωση της παγίωσης της μνήμης μπορεί να παρέχει κρίσιμες γνώσεις σχετικά με τους μηχανισμούς και τα υποστρώματα για τις επιδράσεις των φαρμάκων στη μνήμη.

Η διερεύνηση συναισθηματικά επηρεαζόμενων αναμνήσεων είναι ιδιαίτερα επωφελής για την αντιμετώπιση αυτών των ζητημάτων, καθώς τέτοιες αναμνήσεις είναι πιο πιθανό να αποθηκευτούν για μακροπρόθεσμα μετά από μια μοναδική εμπειρία σε σύγκριση με τις αναμνήσεις για συναισθηματικά ουδέτερα γεγονότα. Αυτό παρέχει ένα χρονικό παράθυρο ευκαιρίας για τη διερεύνηση της νευρικής βάσης τουμνήμη. Επιπλέον, η κατανόηση των επιπτώσεων της συναισθηματικής διέγερσης σεμνήμηΗ ενοποίηση μπορεί να παρέχει κρίσιμες γνώσεις για την ανάπτυξη θεραπειών για διαταραχές και προβλήματα που βασίζονται στη μνήμη. Αυτή η ανασκόπηση διερευνά την τρέχουσα κατανόηση των νευρωνικών διεργασιών που διαμορφώνουν και αποτελούν τη βάση της ενοποίησης μακροχρόνιων αναμνήσεων.

Τα ευρήματα των Müller και Pilzecker (1900) ήταν τα πρώτα που παρείχαν στοιχεία που υποστηρίζουν αυτό που ονομάστηκε υπόθεση παγίωσης της εμμονής. Όμως, η υπόθεση, και τα στοιχεία που την υποστηρίζουν, παραμελήθηκαν σε μεγάλο βαθμό μέχρι τη δεκαετία του 1940, όταν οι θεραπείες ηλεκτροσόκ χρησιμοποιήθηκαν για πρώτη φορά για θεραπείες ψυχικών διαταραχών. Σε μια κλασική μελέτη, ο Duncan (1949) ανέφερε ότι το ηλεκτροσόκ που δόθηκε σε αρουραίους αμέσως μετά την εκπαίδευσή τους μείωσε τηνμνήμητης εκπαίδευσης. Ωστόσο, είναι σημαντικό ότι ο βαθμός αμνησίας μειώθηκε καθώς αυξανόταν το διάστημα μεταξύ της προπόνησης και της θεραπείας με ηλεκτροσόκ. Αυτά τα ευρήματα, τα οποία επαναλήφθηκαν εκτενώς και επεκτάθηκαν σε πολλές μεταγενέστερες μελέτες, έδειξαν ξεκάθαρα ότι η αποθήκευση των αναμνήσεων εξαρτάται από το χρόνο (McGaugh, 1966· McGaugh and Herz, 1972).

Τα στοιχεία της πειραματικά επαγόμενης ανάδρομης αμνησίας είχαν σαφείς συνέπειες για την κατανόηση των επιδράσεων των φαρμάκωνμνήμη. Σε μια πρώιμη μελέτη, ο Lashley (1917) ανέφερε ότι η στρυχνίνη που χορηγήθηκε σε αρουραίους πριν από την καθημερινή προπόνηση ενίσχυσε τις επιδόσεις τους στη μάθηση. Τα επόμενα ευρήματα παρείχαν πρόσθετες ενδείξεις για τη βελτίωση της μάθησης που προκαλείται από τα ναρκωτικά (McGaugh and Petrinovich, 1959). Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν την πιθανότητα ότι η στρυχνίνη επηρέασε τις νευρικές διεργασίες που διέπουν τη μάθηση. Ωστόσο, τα ευρήματα αυτών των μελετών, καθώς και όλων των μελετών που χρησιμοποιούν τη χορήγηση φαρμάκων πριν από την προπόνηση, υποδεικνύουν μόνο εάν επηρεάζεται η απόδοση. Το πρόβλημα που αντιμετωπίζουν τέτοιες μελέτες είναι να προσδιοριστεί εάν η επίδραση του φαρμάκου οφείλεται στην ενισχυμένη μάθηση ή σε κάποια άλλη επίδραση στην απόδοση. Για παράδειγμα, η χορήγηση φαρμάκου μπορεί να μεταβάλλει την αίσθηση του πόνου, παράγοντας έτσι αποτελέσματα στην απόκτηση μάθησης που βασίζεται στο σοκ ή μπορεί να διαστέλλει τους μαθητές, οδηγώντας σε πιθανά ελλείμματα κατάκτησης για εργασίες οπτικής μάθησης. Σε κάθε περίπτωση, αν και οι δοκιμές κατακράτησης θα έδειχναν αναμφίβολα διαφορές μεταξύ των ομάδων φαρμάκων και μαρτύρων, θα ήταν αδύνατο να αποδοθούν αυτές οι διαφορές στις επιδράσεις στις υποκείμενες διαδικασίεςμνήμη.

Τα ευρήματα της πειραματικά επαγόμενης ανάδρομης αμνησίας (Duncan, 1949) υποδηλώνουν ότι, εάν η στρυχνίνη ενισχύειμνήμηδιεργασίες, θα πρέπει να είναι δυνατό να ενισχυθεί η μάθηση με τη χορήγηση του φαρμάκου μετά την εκπαίδευση. Έτσι, καθώς τα ζώα θα ήταν απαλλαγμένα από φάρμακα τόσο κατά τη διάρκεια της εκπαίδευσης όσο και των επακόλουθων δοκιμών, θα μπορούσαν να αποκλειστούν οι άμεσες επιδράσεις του φαρμάκου στην απόδοση. Μεταγενέστερα πειράματα που χρησιμοποιούσαν μετά την προπόνηση χορήγηση στρυχνίνης και άλλων διεγερτικών φαρμάκων παρείχαν εκτενή στοιχεία που υποστηρίζουν αυτή την επίπτωση (McGaugh, 1966; 1973; McGaugh and Herz, 1972). Οι μελέτες που χρησιμοποιούν φαρμακευτικές θεραπείες που χορηγούνται πριν από την εκπαίδευση ή τον έλεγχο μπορούν, φυσικά, να παρέχουν σημαντικές πληροφορίες σχετικά με τη δράση των φαρμάκων. Ωστόσο, οι μελέτες για τις επιδράσεις των ναρκωτικών στη μάθηση πρέπει να διαχωρίσουν τα μαθησιακά αποτελέσματα από τα αποτελέσματα απόδοσης. Η χορήγηση φαρμάκου μετά την εκπαίδευση καθιστά δυνατή τη διερεύνηση των επιδράσεων του φαρμάκου στην εδραίωση της μνήμης χωρίς να χρειάζεται έλεγχος για πιθανές επιδράσεις στην απόδοση και, ως εκ τούτου, έχει γίνει η τυπική μέθοδος για τη διερεύνηση των επιδράσεων του φαρμάκου στη μάθηση και τη μνήμη.

Ταυτόχρονα με την ανάπτυξη της ιδέας ότι οι μνήμες παγιώνονται με την πάροδο του χρόνου, άλλα ευρήματα άρχισαν να παρέχουν μια κατανόηση για το πού συμβαίνει η εδραίωση της μνήμης στον εγκέφαλο. Οι Scoville και Milner (1957) ανέφεραν τα αξιοσημείωτα αποτελέσματα που ελήφθησαν από ασθενείς των οποίων οι έσω κροταφικοί λοβοί αφαιρέθηκαν χειρουργικά σε προσπάθειες θεραπείας διαταραχών που βασίζονται στον εγκέφαλο. Μετά την ανάρρωση, οι ασθενείς εμφάνισαν διαφορετικούς βαθμούςμνήμηαπομειώσεις. Αυτή η μελέτη οδήγησε, κυρίως, σε έρευνα δεκαετιών με έναν ασθενή, τον Henry Molaison (αναφέρεται ως HM). Τα ευρήματα έδειξαν ότι η βλάβη του έσω κροταφικού λοβού προκάλεσε σημαντική πρόσθια αμνησία, ενώ οι μνήμες από γεγονότα που συνέβησαν σημαντικά πριν από τη χειρουργική επέμβαση παρέμειναν σε μεγάλο βαθμό άθικτες. Είναι σημαντικό ότι ο βαθμός των προβλημάτων μνήμης σχετιζόταν με την έκταση της αμφοτερόπλευρης βλάβης στον έσω κροταφικό λοβό, ειδικά όταν οι βλάβες επεκτάθηκαν στον ιππόκαμπο και την έλικα του ιππόκαμπου. Οι ασθενείς με μικρότερη βλάβη στο σύμπλεγμα του ιππόκαμπου ή μόνο μονόπλευρη βλάβη εμφάνισαν λιγότερο σοβαρά ελλείμματα μνήμης ή ακόμη και κανένα μόνιμο έλλειμμα. Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι ο σχηματισμός και η αποθήκευση/ανάκτηση αναμνήσεων είναι διακριτές διαδικασίες που περιλαμβάνουν διαφορετικές περιοχές του εγκεφάλου και ότι ο έσω κροταφικός λοβός, και ειδικά ο σχηματισμός του ιππόκαμπου, είναι ιδιαίτερης σημασίας για το σχηματισμό, αλλά όχι η μακροπρόθεσμη αποθήκευση ή ανάκτηση , των αναμνήσεων.

Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, μια σειρά από μελέτες διερεύνησαν επίσης τον ρόλο της αμυγδαλής στη λειτουργία του εγκεφάλου. Η πρώιμη εργασία τοποθέτησε την αμυγδαλή στο μεταιχμιακό σύστημα, που θεωρείται το κύριο κύκλωμα συναισθηματικής επεξεργασίας (MacLean, 1949; 1952). Σε μια μελέτη ορόσημο, οι Kluver και Bucy (1937) ανέφεραν ότι οι βλάβες του κροταφικού λοβού σε πιθήκους προκάλεσαν μεγάλα ελλείμματα στη συναισθηματική επεξεργασία και ο Weiskrantz (1956) αργότερα έδειξε ότι αυτά τα συναισθηματικά ελλείμματα οφείλονταν κυρίως στην απώλεια της αμυγδαλής. Μετά από αυτήν την εργασία που προσδιορίζει την αμυγδαλή ως μέρος ενός συστήματος συναισθηματικής επεξεργασίας, ο Gold et al. (1975) πρότεινε ότι η αμυγδαλή συμμετείχε στην εδραίωση των συναισθηματικών αναμνήσεων. Είναι αξιοσημείωτο ότι διαπίστωσαν ότι η ηλεκτρική διέγερση υψηλού επιπέδου της αμυγδαλής μετά την προπόνηση διέκοψε την εδραίωση της μνήμης, ενώ η διέγερση χαμηλού επιπέδου ενίσχυε τη μνήμη. Αυτό το εύρημα υποδηλώνει ότι η αμυγδαλή έπαιξε ρόλομνήμηενοποίηση και ότι, ειδικότερα, οι αλλαγές στη δραστηριότητα της αμυγδαλής μετά την προπόνηση θα μπορούσαν να ρυθμίσουν (είτε να ενισχύσουν είτε να βλάψουν) τη μνήμη. Η εμπλοκή της αμυγδαλής στη διαμόρφωση της ενοποίησης της μνήμης (McGaugh and Gold, 1976) εξετάζεται περαιτέρω παρακάτω.

Ταυτόχρονα, η εργασία στον κυτταρικό και μοριακό τομέα προώθησε περαιτέρω την κατανόησή μας για τις διαδικασίες που διέπουν την ενοποίηση της μνήμης. Ο Hebb (1949) πρότεινε τη θεωρία διπλού ίχνους του σχηματισμού μνήμης υποδηλώνοντας ότι οι βραχυπρόθεσμες και μακροπρόθεσμες μνήμες περιλαμβάνουν ξεχωριστές διαδικασίες. Πρότεινε ότι η αντηχητική δραστηριότητα των κυττάρων δημιουργεί μόνιμη μνήμη προκαλώντας δομικές αλλαγές στις συνάψεις. Μεταγενέστερες μελέτες πρότειναν ότι τέτοιες συναπτικές αλλαγές περιλαμβάνουν τη σύνθεση νέων πρωτεϊνών. Προς υποστήριξη αυτού του υπονοούμενου, οι Flexner et al. (1963) διαπίστωσαν ότι οι ενδοεγκεφαλικές ενέσεις του αναστολέα της πρωτεϊνικής σύνθεσης πουρομυκίνης εξασθενούσαν τη μνήμη σε ποντίκια και οι Agranoff και Klinger (1964) ανέφεραν ότι, στα χρυσόψαρα, οι ενδοκρανιακές ενέσεις της πουρομυκίνης αμέσως μετά την προπόνηση μείωσαν τη συγκράτηση. Οι ενέσεις πουρομυκίνης που χορηγήθηκαν αμέσως πριν από τις μαθησιακές δοκιμές δεν επηρέασαν την απόκτηση ή τη βραχυπρόθεσμημνήμηαλλά εξασθενημένη μακροχρόνια διατήρηση (Agranoff et al., 1965). Οι ενέσεις που χορηγήθηκαν μετά την προπόνηση μείωσαν επίσης τη συγκράτηση και ο βαθμός της βλάβης ποικίλλει ανάλογα με το διάστημα μεταξύ της προπόνησης και της επακόλουθης ένεσης πουρομυκίνης (Agranoff et al., 1965). Μαζί, αυτές οι μελέτες παρείχαν ένα κρίσιμο σύνολο ευρημάτων που υποδηλώνουν ότι 1) η σύνθεση νέων πρωτεϊνών είναι απαραίτητη για τη δημιουργία μακροπρόθεσμωνμνήμη, 2) μια τέτοια σύνθεση λαμβάνει χώρα μέσα σε ένα περιορισμένο χρονικό διάστημα μετά την εκμάθηση και 3) οι βραχυπρόθεσμες μνήμες δεν εξαρτώνται από τη σύνθεση πρωτεϊνών. Τα συμπεράσματα από αυτές τις πρώιμες μελέτες ήταν καθοριστικής σημασίας για την καθοδήγηση της μετέπειτα έρευνας των μοριακών βάσεων του σχηματισμού μακροπρόθεσμης μνήμης (Davis και Squire, 1984).

Ωστόσο, οι αναστολείς της πρωτεϊνοσύνθεσης έχουν πολλές μη ειδικές επιδράσεις που μπορεί να επηρεάσουνμνήμη. Οι Flexner και Goodman (1975) πρότειναν ότι οι βλάβες της μνήμης μπορεί να οφείλονται σε παρενέργειες των αναστολέων πρωτεϊνοσύνθεσης στη δραστηριότητα των κατεχολαμινών. Προς υποστήριξη αυτής της άποψης, οι Canal and Gold (2007) ανέφεραν μια άμεση και μεγάλη αύξηση στην εξωκυτταρική νορεπινεφρίνη, ντοπαμίνη και σεροτονίνη κοντά στη θέση μιας ενδοαμυγδαλής έγχυσης του αναστολέα πρωτεϊνικής σύνθεσης ανισομυκίνης, καθώς και μια συνοδευτική έκπτωση στη μνήμη. Οι συγγραφείς διαπίστωσαν ότι η προκαταρκτική θεραπεία με ενδοαμυγδαλές εγχύσεις του ανταγωνιστή των β-αδρενεργικών υποδοχέων προπρανολόλη μείωσε την επίδραση της ανισομυκίνης στη μείωση της μνήμης, υποδηλώνοντας ότι οι αλλαγές στα επίπεδα κατεχολαμίνης θα μπορούσαν να είναι επαρκείς για να προκαλέσουν βλάβες μνήμης που σχετίζονται με αναστολείς πρωτεϊνικής σύνθεσης. Επιπλέον, εκτός από αυτόν τον θόρυβο που παράγεται από τεχνητά προκαλούμενη απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών (Gold, 2006), οι αναστολείς της πρωτεϊνικής σύνθεσης μπορεί επίσης να επηρεάσουν τις διαδικασίες της μνήμης παράγοντας μια υπερεπαγωγή ή ταχεία και υπερφυσιολογική έκφραση των άμεσων πρώιμων γονιδίων (Radulovic and Tronson, 2008). . Επομένως, μπορεί να απαιτείται προσοχή κατά την ανάθεση των μηχανισμών για τις βλάβες της μνήμης που παρατηρούνται με τους αναστολείς πρωτεϊνοσύνθεσης.

III. Ορμόνες του στρες: Επινεφρίνη και Γλυκοκορτικοειδή

Γιατί θα έπρεπεμνήμηη ενοποίηση είναι επιρρεπής σε τροποποιητικές επιρροές, όπως πρότεινε αυτή η πρώιμη εργασία; Οι περισσότερες από τις ζωές μας είναι γεμάτες από εγκόσμια ή τετριμμένα γεγονότα, με σημαντικά περιστατικά διάσπαρτα παντού. Έτσι, ένα σύστημα που επιτρέπει σχετικά επιλεκτική ανάμνηση των πιο σημαντικών γεγονότων θα ήταν εξαιρετικά ωφέλιμο. Επειδή τα σημαντικά γεγονότα τείνουν να προκαλούν συναισθηματική διέγερση, η συναισθηματική διέγερση φαίνεται να είναι ένας καλός υποψήφιος για την οδήγηση ενός τέτοιου συστήματος. Και, καθώς η συναισθηματική διέγερση περιλαμβάνει την απελευθέρωση ορμονών του στρες των επινεφριδίων, οι ίδιες οι ορμόνες του στρες φαίνεται να είναι εξαιρετικοί υποψήφιοι μηχανισμοί για την ενδογενή ρύθμιση της παγίωσης της μνήμης.

Στις πρώτες μελέτες για την αντιμετώπιση αυτού του ζητήματος, οι Gold και van Buskirk (1975, 1976) διαπίστωσαν ότι η συστηματική χορήγηση επινεφρίνης ή αδρενοκορτικοτροπικής ορμόνης (ACTH) ενίσχυεμνήμηόταν χορηγείται σε αρουραίους μετά από εκπαίδευση σε μια εργασία ανασταλτικής αποφυγής. Στη μελέτη τους για την ACTH (Gold and Van Buskirk, 1976), βρήκαν ότι η ACTH ενίσχυσεμνήμηόταν τα ζώα λάμβαναν εκπαίδευση με χαμηλή ένταση ποδοδοκήματος και εξασθενημένη μνήμη όταν η εκπαίδευση περιελάμβανε υψηλή ένταση ποδοδοκήματος. Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι η διαμόρφωση μνήμης από την ACTH ακολουθεί μια καμπύλη ανεστραμμένου U, όπως φαίνεται στο Σχήμα 1. Έτσι, η χορήγηση ACTH σε υψηλά επίπεδα σοκ, όταν η ενδογενής ACTH είναι πιθανώς υψηλή, φάνηκε να αυξάνει το επίπεδο πέρα ​​από την κορυφή της δόσης -Καμπύλη απόκρισης και προκαλούν εξασθένηση της μνήμης. Μεταγενέστερες μελέτες έδωσαν εκτεταμένες ενδείξεις ότι η συστηματική χορήγηση μετά την προπόνηση των ορμονών του στρες επινεφρίνη ή κορτικοστερόνη ρυθμίζει τη μνήμη σε μια ποικιλία εργασιών μάθησης και μνήμης (Gold and Van Buskirk, 1975; Flood et al., 1978; Sandi and Rose, 1994; Roozendaal και McGaugh, 1996). Ιδιαίτερης σημασίας, αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η εξωγενής χορήγηση παραγόντων όπως η επινεφρίνη και τα γλυκοκορτικοειδή (GCs) είναι αποτελεσματική επειδή λειτουργούν σε ένα ενδογενές σύστημα που εξυπηρετεί τον σκοπό της ενίσχυσης σημαντικών αναμνήσεων. Ωστόσο, υπογραμμίζουν επίσης μια επιπλοκή στη φαρμακευτική θεραπεία για τη ρύθμιση της μνήμης: μια δεδομένη δόση ενός φαρμάκου μπορεί να ενισχύσει ή να βλάψει τη μνήμη, ανάλογα με την κατάσταση διέγερσης του ατόμου (βλ. Εικ. 1Β για μια απεικόνιση αυτού του ζητήματος) (McGaugh and Roozendaal , 2009).

IV. Amygdala Modulation of Memory

Πολλές έρευνες έχουν επισημάνει τον κρίσιμο ρόλο της αμυγδαλής στη μεσολάβηση των επιδράσεων των περιφερειακών ορμονών του στρες στομνήμηενοποίηση. Gold and van Buskirk (1978) η διαπίστωση αυτού του αγχωτικού σοκ

Εικ. 1. (Α) Αντεστραμμένη καμπύλη "U" που δείχνει τη σχέση μεταξύ του επιπέδου διέγερσης του εγκεφάλου είτε κατά τη στιγμή είτε αμέσως μετά από ένα μαθησιακό συμβάν (κωδικοποίηση) και της μακροπρόθεσμης ισχύος της μνήμης που προκύπτει. Η διέγερση αναφέρεται σε μια ενδογενή νευρική και ορμονική δραστηριότητα (π.χ. την απελευθέρωση ορμονών του στρες) καθώς και σε οποιαδήποτε πιθανή εξωγενή διέγερση (π.χ. φάρμακα) που προορίζεται να ενισχύσει την εδραίωση της μνήμης. Υπό κανονικές συνθήκες, η μνήμη ενός ατόμου θα μπορούσε να ενισχυθεί παρέχοντας το κατάλληλο επίπεδο εξωγενούς διέγερσης που θα έφερνε τη δύναμη της μνήμης στο αποκορύφωμά της. Ωστόσο, η υπερβολική διέγερση διατρέχει σημαντικό κίνδυνο όχι μόνο να μην ενισχύσει τη δύναμη της μνήμης που προκύπτει, αλλά ακόμη και να βλάψει τη συγκράτηση. (Β) Παρόμοιο διάγραμμα με το (Α), αλλά δείχνει ένα άτομο κάτω από συνθήκες υψηλής συναισθηματικής διέγερσης. Στοιχεία από μελέτες σε ζώα δείχνουν ότι, σε περιόδους ήδη υψηλής συναισθηματικής διέγερσης, η περαιτέρω εξωγενής χορήγηση ορμονών του στρες ή άλλων μη φυσικών μεθόδων ενεργοποίησης του ρυθμιστικού συστήματος μνήμης δεν παρέχει κανένα όφελος στη βελτίωση της μνήμης και μπορεί ακόμη και να βλάψει τη μνήμη. Ως αποτέλεσμα, η χορήγηση εξωγενών παραγόντων που κανονικά ενισχύουν τη μνήμη ενέχει τον κίνδυνο βλάβης της μνήμης όταν το σύστημα ρύθμισης της μνήμης είναι ήδη στο μέγιστο της ικανότητάς του να ενισχύει τις μνήμες.

Η διέγερση, καθώς και η χορήγηση επινεφρίνης, αυξάνει τα επίπεδα νορεπινεφρίνης στον εγκέφαλο, υποδηλώνει ότι η νοραδρενεργική ενεργοποίηση της αμυγδαλής μπορεί να είναι ένα βασικό βήμα στις επιδράσεις της ορμόνης του στρες στην ενοποίηση. Προς υποστήριξη αυτής της δυνατότητας, οι Gallagher et al. (1977) ανέφερε ότι οι β-νοραδρενεργικοί ανταγωνιστές που χορηγήθηκαν στην αμυγδαλή μετά την προπόνηση βλάπτουν τη μνήμη. Επιπλέον, μεταγενέστερη έρευνα διαπίστωσε ότι ο β-νοραδρενεργικός ανταγωνιστής προπρανολόλη που χορηγείται στην αμυγδαλή αναστέλλει τις επιδράσεις ενίσχυσης της μνήμης της συστηματικά χορηγούμενης επινεφρίνης (Liang et al., 1986). Επιπλέον, και είναι σημαντικό, πολλά ευρήματα υποδεικνύουν ότι η βασοπλευρική αμυγδαλή (BLA) είναι μια κρίσιμη περιοχή που εμπλέκεται στη διαμόρφωση της παγίωσης της μνήμης (McIntyre et al., 2003). Η νορεπινεφρίνη που εγχέεται επιλεκτικά στο BLA μετά την προπόνηση ενισχύει τη μνήμη και οι βλάβες του BLA ή οι εγχύσεις προπρανολόλης στο BLA μετά την προπόνηση βλάπτουν τη μνήμη (Hatfield and McGaugh, 1999; LaLumiere et al., 2003; Barsegyan et al., 2014). Το Σχήμα 2 παρέχει ένα σχηματικό διάγραμμα, με βάση τα στοιχεία που συνοψίζονται σε αυτό το σημείο και παρακάτω, για το πώς το BLA διαμορφώνει την ενοποίηση της μνήμης.

Η επινεφρίνη δεν διαπερνά ελεύθερα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό (Hardebo και Owman, 1980), επομένως οι επιδράσεις της στη μνήμη πιθανότατα περιλαμβάνουν περιφερειακούς μηχανισμούς. Αρκετά ευρήματα υποδηλώνουν ότι το πνευμονογαστρικό νεύρο χρησιμεύει ως γέφυρα μεταξύ της απόκρισης του περιφερικού στρες και της δραστηριότητας της νορεπινεφρίνης της αμυγδαλής. Η περιφερική επινεφρίνη ενεργοποιεί το πνευμονογαστρικό νεύρο (Miyashita and Williams, 2006) και η διέγερση του πνευμονογαστρικού νεύρου ενισχύει τη μνήμη (Clark et al., 1995, 1998, 1999) και αυξάνει τα επίπεδα νορεπινεφρίνης στην αμυγδαλή (Hassert 2004). Το πνευμονογαστρικό νεύρο προβάλλει στον πυρήνα της μονής οδού, ο οποίος στέλνει ανιούσα προεξοχές στον κεντρικό και έσω πυρήνα της αμυγδαλής τόσο άμεσα όσο και μέσω του πυρήνα της κλίνης της ραβδώσεων τερματικού (Ricardo και Koh, 1978). Ωστόσο, η νοραδρενεργική απόκριση στην αμυγδαλή περιλαμβάνει το προσαγωγό μονοπάτι από τον πυρήνα της μονήρης οδού προς τον πυρήνα του κεντρικού τόπου μέσω του πυρήνα paragigan στο κυτταρικό είναι (Ricardo and Koh, 1978, Ennis and Aston-Jones, 1988, Chiang and Aston-Jones , 1993· Garcia-Medina and Miranda, 2013). Όπως ο αποκλεισμός των β-αδρενεργικών υποδοχέων στην αμυγδαλή, η αδρανοποίηση του πυρήνα της μονής οδού αποτρέπει τις επιδράσεις ενίσχυσης της μνήμης της συστηματικά χορηγούμενης επινεφρίνης (Williams and McGaugh, 1993). Συνολικά, αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η επινεφρίνη επηρεάζει την εδραίωση της μνήμης διεγείροντας έμμεσα την απελευθέρωση νορεπινεφρίνης στο BLA.

Σε αντίθεση με την περιφερική επινεφρίνη, τα GC (κορτικοστερόνη στον αρουραίο, κορτιζόλη στον άνθρωπο) διασχίζουν εύκολα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και έτσι μπορούν να επηρεάσουν άμεσα πολλές περιοχές του εγκεφάλου. Ωστόσο, όπως η επινεφρίνη, οι επιδράσεις του GC στη μνήμη περιλαμβάνουν ενεργοποίηση του BLA. Επιλεκτικές βλάβες του BLA ή ενδο-BLA εγχύσεις νοραδρενεργικών ανταγωνιστών μπλοκάρουν τις επιδράσεις ενίσχυσης της μνήμης των συστηματικά χορηγούμενων αγωνιστών GC (Roozendaal and McGaugh, 1996; Roozendaal et al., 1996; Quirarte et al., 1997). Οι εγχύσεις BLA αγωνιστών και ανταγωνιστών GC μετά την προπόνηση ενισχύουν και βλάπτουν τη μνήμη, αντίστοιχα (Roozendaal and McGaugh, 1997b) και, όπως διαπιστώθηκε με την επινεφρίνη, ταυτόχρονες εγχύσεις BLA νοραδρενεργικών ανταγωνιστών εμποδίζουν την επαγόμενη από τους αγωνιστές GC ενίσχυση aletetet (Roozenda,. 2002, 2006).

ή ο επικλινής πυρήνας λίγο μετά την προπόνηση (Roozendaal and McGaugh, 1997a· Quirarte et al., 2009· Wichmann et al., 2012), υποδεικνύοντας ότι τα GCs μπορούν να ενισχύσουν τη μνήμη μέσω μηχανισμών διαφορετικών από την άμεση επίδραση στη σηματοδότηση νοραδρενεργικής cAMP εντός του BLA. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι οι επιδράσεις της χορήγησης σε άλλες περιοχές του εγκεφάλου εμποδίζονται από βλάβες του BLA ή νοραδρενεργικούς ανταγωνιστές που εγχέονται στο BLA, υποδηλώνοντας ότι το BLA παίζει έναν επιτρεπτικό ρόλο και απαιτείται αλληλεπίδραση μεταξύ του BLA και άλλων συστημάτων μνήμης για ρύθμιση μνήμης που προκαλείται από την ορμόνη του στρες.

Εικ. 2. Σχηματικό διάγραμμα που δείχνει πώς τα συναισθηματικά διεγερτικά γεγονότα οδηγούν σε ενισχυμένη εμπέδωση της μνήμης. Τα γεγονότα, ανεξάρτητα από το βαθμό συναισθηματικής τους διέγερσης, παράγουν πληροφορίες (μαύρα βέλη) που επεξεργάζονται σε διάφορες περιοχές του εγκεφάλου που σχετίζονται με τη μνήμη, ανάλογα με τον τύπο της μάθησης, συμπεριλαμβανομένου του σχηματισμού του ιππόκαμπου, του κερκοφόρου, του επικλινούς πυρήνα και διάφορες περιοχές του φλοιού. Ωστόσο, η συναισθηματική διέγερση ενεργοποιεί επίσης συστήματα που επηρεάζουν τον τρόπο επεξεργασίας αυτών των αναμνήσεων, οδηγώντας συγκεκριμένα σε ενισχυμένη εμπέδωση της μνήμης σε σύγκριση με τις αναμνήσεις για συναισθηματικά ουδέτερα ή εγκόσμια γεγονότα. Τέτοια γεγονότα, όπως φαίνεται στην κάτω αριστερή γωνία, ενεργοποιούν τα περιφερειακά συστήματα ορμονών του στρες, οδηγώντας σε απελευθέρωση επινεφρίνης και κορτιζόλης. Μέσω έμμεσων και άμεσων οδών, αντίστοιχα, αυτές οι ορμόνες οδηγούν στην ενεργοποίηση του BLA. Επιπλέον, συναισθηματικά διεγερτικά γεγονότα μπορεί επίσης να ενεργοποιήσουν το BLA με άλλα μέσα. Το BLA, με τη σειρά του, διατηρεί ευρέως διαδεδομένες προβολές σε όλο τον πρόσθιο εγκέφαλο και, μέσω αυτών των προβολών (μωβ βέλη), ρυθμίζει την επεξεργασία της μνήμης σε αυτές τις άλλες περιοχές, ενισχύοντας την ενοποίηση τέτοιων αναμνήσεων. Επιπλέον, καθώς η κορτιζόλη μπορεί να διασχίσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, επηρεάζει επίσης άμεσα την εδραίωση της μνήμης σε αυτές τις άλλες περιοχές, αν και κατά τρόπο που εξαρτάται από τη δραστηριότητα BLA.

Κάντε κλικ εδώ για το Μέρος 2