Οι διατροφικές πολυφαινόλες ως θεραπευτική παρέμβαση για τη νόσο του Αλτσχάιμερ: Μια μηχανιστική διορατικότητα

Παρακαλώ επικοινώνησεoscar.xiao@wecistanche.comΓια περισσότερες πληροφορίες

Αφηρημένη:Οι διατροφικές πολυφαινόλες περιλαμβάνουν ένα ευρύ φάσμα δευτερογενών μεταβολιτών που βρίσκονται στη φύση, όπως φρούτα, λαχανικά, τσάι από βότανα, κρασί, προϊόντα κακάο, κ.λπ. Δομικά, είναι είτε παράγωγα είτε ισομερή του οξέος φαινόλης και ισοφλαβονοειδή και διαθέτουν κρυμμένα χαρακτηριστικά που προάγουν την υγεία , όπως αντιοξειδωτικά, αντιγηραντικά, αντικαρκινικά και πολλά άλλα. Η χρήση τέτοιων πολυφαινολών στην καταπολέμηση του νευροπαθολογικού πολέμου που μαίνεται σε αυτή τη γενιά είναι επί του παρόντος ένα θέμα που συζητείται έντονα. Τον τελευταίο καιρό, η νόσος Alzheimer (AD) αναδεικνύεται ως η πιο κοινή νευροπαθολογική ασθένεια, καταστρέφοντας με τον έναν ή τον άλλο τρόπο τα προς το ζην εκατομμυρίων ανθρώπων. Οποιαδήποτε θεραπευτική παρέμβαση για να περιορίσει την πρόοδό του στη γενιά που έρχεται ήταν μάταιη μέχρι σήμερα. Η χρήση διατροφικών πολυφαινολών για την κατασκευή του οδοφράγματος γύρω από αυτό θα είναι μια αποτελεσματική στρατηγική, λαμβάνοντας υπόψη τις κρυμμένες δυνατότητές τους για την αντιμετώπιση πολυπαραγοντικών γεγονότων που συμβαίνουν κάτω από μια τέτοια παθολογία. Εκτός από τις ισχυρές αντιοξειδωτικές ιδιότητές τους, οι φυσικές πολυφαινόλες αναφέρεται ότι έχουν νευροπροστατευτικά αποτελέσματα διαμορφώνοντας την οδό βιογένεσης Α στη νόσο του Αλτσχάιμερ. Έτσι, σε αυτήν την ανασκόπηση, επικεντρώνομαι στο ξεκλείδωμα των κρυμμένων μυστικών των διατροφικών πολυφαινολών και των μηχανιστικών πλεονεκτημάτων τους για την καταπολέμηση του πολέμου με και τη σχετική παθολογία.

Λέξεις-κλειδιά:αμυλοειδές; όπως η κουρκουμίνη? Κερσετίνη? ομοιοσταση; χηλίωσης μετάλλων

Κάντε κλικ εδώ για να μάθετε περισσότερα

1. Εισαγωγή

Η νόσος Αλτσχάιμερ εμπίπτει στην κατηγορία των χρόνιων νευροεκφυλιστικών νοσημάτων και θεωρείται η πιο διαδεδομένη αιτία άνοιας παγκοσμίως. Στατιστικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι περίπου 40 εκατομμύρια άνθρωποι πάσχουν από άνοια που σχετίζεται με την ηλικία παγκοσμίως και αυτός ο αριθμός υποτίθεται ότι θα διπλασιαστεί περίπου μέχρι το 2050 [1]. Η νόσος του Αλτσχάιμερ έχει καλά τεκμηριωμένη νευροπαθολογία, η οποία χαρακτηρίζεται από το σχηματισμό εξωκυτταρικών αμυλοειδών πλακών και ενδοκυτταρικών νευροϊνιδιακών μπερδεμάτων Tau (NFTs) στον έσω κροταφικό λοβό και νεοφλοιώδεις δομές στον εγκέφαλο [2]. Το αμυλοειδές, που ονομάζεται επίσης γεροντικές πλάκες (SPs), αποτελείται κυρίως από πρωτεϊνούχα συστατικά που ονομάζονται πεπτίδια Α, τα οποία σχηματίζονται από τη διάσπαση της μεγάλης πρόδρομης πρωτεΐνης αμυλοειδούς (APP)[3]. Το APP διασπάται διαδοχικά από δύο ένζυμα, την y-secretase και την -secretase (BACE1), τα οποία παράγουν κυρίως τα A 38, A 40 και A 42 ως τις πιο κοινές παραλλαγές. Σύμφωνα με την «υπόθεση του αμυλοειδούς», η συσσώρευση του Α στον εγκέφαλο πυροδοτεί έναν καταρράκτη που οδηγεί στο σχηματισμό νευροϊνιδιακών μπερδέματος μέσω υπερφωσφορυλίωσης πρωτεΐνης ταυ και επίσης προκαλεί πολυπαραγοντικές βιοχημικές αποκρίσεις που κυμαίνονται από τοπική φλεγμονή, απελευθέρωση κυτταροκινών, οξειδωτικό στρες και διεγερτική τοξικότητα [{ {14}}].οφλαβονοειδέςΚατά συνέπεια, προοδευτικές δομικές αλλαγές στα γύρω νευρωνικά κύτταρα που χαρακτηρίζονται από απώλεια συνάψεων, ανισορροπία μεταξύ νευροδιαβιβαστών (π.χ. ακετυλοχολίνη, ντοπαμίνη) και θάνατο νευρώνων τελικά οδηγούν σε γνωστική ανεπάρκεια σε ασθενείς με AD [3,7-9]. Η νόσος Αλτσχάιμερ έχει διάμεση διάρκεια 10 χρόνια. Καθώς η νόσος εξελίσσεται, οι ασθενείς αναφέρουν δυσκολίες στην επικοινωνία, την εκτελεστική λειτουργία, την αναγνώριση της κατεύθυνσης, τις μαθησιακές ικανότητες και τη γνωστική σκέψη [9,10]. Διάφορες παράμετροι όπως γενετικοί, επιγενετικοί, περιβαλλοντικοί παράγοντες, τρόπος ζωής και συννοσηρότητες συμβάλλουν επίσης στην εξέλιξη αυτής της πολύπλοκης νευροεκφυλιστικής διαταραχής. Την τελευταία δεκαετία, έχουν γίνει τεράστιες προσπάθειες στην κλινική έρευνα για την κατανόηση της παθογένειας της νόσου του Αλτσχάιμερ καθώς και στην ανάπτυξη νέων θεραπευτικών μεθόδων για τη νόσο του Αλτσχάιμερ. Ωστόσο, μερικά κλινικά σχετικά φάρμακα όπως η λεβοντόπα και η τετραβεναζίνη είναι διαθέσιμα για να υποχωρήσουν τα συμπτώματα της νόσου του Αλτσχάιμερ και να καθυστερήσουν την εξέλιξη αυτής της καταστροφικής νόσου [11-14]. Η νόσος του Alzheimer αντιμετωπίζεται με αναστολείς ακετυλοχολινεστεράσης (AChEI) και τον ανταγωνιστή του υποδοχέα N-methyl-d-aspartate (NMDAR) μεμαντίνη. Παρενέργειες μπορεί να εμφανιστούν ακόμη και με εύλογα ασφαλή φαρμακευτικά προϊόντα όπως τα AChEls και το memantine. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε μείωση της ποιότητας ζωής, λανθασμένες συνταγογραφήσεις ή ακόμα και θάνατο, επομένως είναι σημαντικό να ενημερωθείτε για πιθανές παρενέργειες [15]. Λόγω των περιορισμένων ιατρικών θεραπειών και των σκληρών παρενεργειών, υπάρχει άμεση απαίτηση για εναλλακτικές, προληπτικές και διατροφικές προσεγγίσεις που μπορούν να περιορίσουν την εκδήλωση και την εξέλιξη της νόσου του Αλτσχάιμερ. Λαμβάνοντας αυτό υπόψη, έχουν διεξαχθεί αρκετές μελέτες για να αποσαφηνιστεί η ευεργετική πτυχή της διατροφής στην πρόληψη της εξέλιξης της νόσου [16-18]. Τα αυξανόμενα στοιχεία δείχνουν ότι η υψηλή πρόσληψη βιταμινών όπως η βιταμίνη C, E, φλαβονοειδή, PUFA (ακόρεστα λιπαρά οξέα), φυλλικό οξύ, πολυφαινόλες και άλλοι διατροφικοί περιορισμοί έχει συσχετιστεί με μειωμένο κίνδυνο για τη νόσο του Αλτσχάιμερ [{{12 }}]. Τα τελευταία χρόνια, η μεσογειακή διατροφή έχει λάβει μεγάλη προσοχή όχι μόνο για τη μείωση του κινδύνου νευροεκφυλιστικών διαταραχών αλλά και επειδή η πρόσληψή της σχετίζεται με μειωμένη εκδήλωση καρδιαγγειακών παθήσεων και ποικίλων μορφών καρκίνου [22]. Επιπλέον, το The Washington Heights-Inwood Columbia Aging Project παρέχει επίσης ενδείξεις για τη θετική συσχέτιση της μεσογειακής διατροφής με χαμηλότερο κίνδυνο για τη νόσο του Αλτσχάιμερ και τις σχετικές γνωστικές ελλείψεις [23]. Η μεσογειακή διατροφή είναι μια διατροφή εμπλουτισμένη με φυτά με υψηλή περιεκτικότητα σε φυτοχημικές ουσίες που ονομάζονται πολυφαινόλες. Οι πολυφαινόλες είναι φυσικές ουσίες που υπάρχουν σε φυτά, φρούτα και λαχανικά και είναι γνωστό ότι έχουν νευροπροστατευτικά αποτελέσματα. Υπάρχουν πολλές σημαντικές διατροφικές πηγές πολυφαινολών, όπως φρούτα (μήλο, μούρα, κακάο), λαχανικά, βότανα, δημητριακά, κόκκινο κρασί, ξηροί καρποί, τσάι, κρεμμύδια και σπόροι [22]. Έχει αναφερθεί ότι οι διατροφικές πολυφαινόλες αποτρέπουν τις παθολογικές εκδηλώσεις της νόσου του Αλτσχάιμερ λόγω της ικανότητάς τους να διασχίζουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό [24,25]. Οι νευροπροστατευτικές επιδράσεις που παρουσιάζουν οι διατροφικές πολυφαινόλες μπορεί να οφείλονται στις αντιοξειδωτικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητές τους, αλλά περιστασιακά στοιχεία δείχνουν επίσης ότι ο ευεργετικός τους ρόλος αποδίδεται σε νέες θεραπευτικές οδούς και στόχους με τη ρύθμιση των ενδοκυτταρικών οδών σηματοδότησης, της γονιδιακής έκφρασης και της ενζυμικής δραστηριότητας σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες [26-29]. Αυτή η ανασκόπηση σκιαγραφεί κριτικά τον θεραπευτικό ρόλο των διατροφικών πολυφαινολών στη βελτίωση της εξέλιξης της νόσου Alzheimer στοχεύοντας στη νευροπαθοφυσιολογία της νόσου, με βάση την πιο πρόσφατη επιστημονική βιβλιογραφία.

Το Cistanche μπορεί να αντιγηρανθεί

2. Μοριακοί Μηχανισμοί και Παθολογία της Νόσου Alzheimer

Η νόσος του Alzheimer ορίζεται παθολογικά από βαθμιαία συναπτική και νευρωνική εκφύλιση και την εμφάνιση διαγνωστικών αμυλοειδών πλακών που αποτελούνται από συσσωματώματα πεπτιδίου ινιδίου-αμυλοειδούς και νευροϊνιδιακά νημάτια που περιλαμβάνουν υπερφωσφορυλιωμένα νημάτια πρωτεΐνης ταυ. Ενώ οι πλάκες και τα μπερδέματα θεωρήθηκαν αρχικά ότι είναι οι κύριοι μεσολαβητές της νευροτοξικότητας στη νόσο του Alzheimer, νέα έρευνα έχει αποδείξει τη σημασία των διαλυτών αμυλοειδών ολιγομερών και των μορίων tau [30], (Εικόνες 1 και 2).

3. Θεραπευτικές στρατηγικές με βάση τα συμπτώματα της νόσου του Αλτσχάιμερ

Αν και η νόσος του Αλτσχάιμερ αναγνωρίζεται ως πρόβλημα δημόσιας υγείας, μόνο δύο κατηγορίες φαρμάκων έχουν εγκριθεί για την αντιμετώπισή της: οι αναστολείς του ενζύμου χολινεστεράσης και οι ανταγωνιστές N-methyl d-aspartate (NMDA) [2]. Κατά την εξέλιξη της νόσου Alzheimer, παρατηρείται μείωση της βιοσύνθεσης της ακετυλοχολίνης. Οι αναστολείς της ακετυλοχολινεστεράσης (AChEls) μπλοκάρουν ειδικά τη δραστηριότητα των ενζύμων χολινεστεράσης, η οποία οδηγεί σε αύξηση των επιπέδων ACh στη συναπτική σχισμή. Ως αποτέλεσμα, ο αποκλεισμός της δραστηριότητας της ακετυλοχολινεστεράσης (AchE) είναι ένας από τους πιο συνηθισμένους τρόπους καταπολέμησης των συμπτωμάτων της νόσου του Αλτσχάιμερ.

Το πρώτο εγκεκριμένο φάρμακο αναστολέα της χολινεστεράσης ήταν το Tacrine (tetrahydroaminoacri-dine) για τη θεραπεία των συμπτωμάτων της νόσου του Alzheimer, το οποίο αυξάνει την ACh στους νευρώνες, αλλά κατά τη διάρκεια αρκετών δοκιμών, βρέθηκε ότι έχει ηπατοτοξικά αποτελέσματα[2,33]. Σήμερα, αρκετά AChEl είναι διαθέσιμα στην αγορά, όπως η δονεπεζίλη, η ριβαστιγμίνη και η γκαλανταμίνη, και χρησιμοποιούνται ευρέως για τη θεραπεία των συμπτωμάτων της νόσου του Αλτσχάιμερ [11-14].

Μια άλλη στρατηγική που μπορεί να βοηθήσει στη θεραπεία της νόσου του Alzheimer είναι η χρήση του ανταγωνιστή του NMDA. Ο υποδοχέας NMDA παίζει κυρίαρχο ρόλο στην εξέλιξη της νόσου του Alzheimer. Κατά τη διέγερση του υποδοχέα NMDA, μια εισροή Ca2 plus ενεργοποιεί μια οδό σηματοδότησης που πυροδοτεί την ενεργοποίηση γονιδίων που εμπλέκονται στο σχηματισμό μακροπρόθεσμης ενίσχυσης (LTP). Η υπερδιέγερση των NMDARs έχει ως αποτέλεσμα μια μη φυσιολογική αύξηση της εισροής Ca2t που προκαλεί βλάβη διεγερτικής τοξικότητας, συναπτική δυσλειτουργία, αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο και γνωστική έκπτωση [34,35]. Ένα ευρύ φάσμα ανταγωνιστών NMDAR, όπως το Memantine και το RL-208, έχουν αναπτυχθεί για τη θεραπεία μέτριας έως σοβαρής μορφής συμπτωμάτων της νόσου του Αλτσχάιμερ [36-38]. Αυτά τα φάρμακα χρησιμοποιούνται για την ανακούφιση των ασθενών από τα συμπτώματα της νόσου του Αλτσχάιμερ, αλλά απαιτούνται άμεσα πολύ ισχυρές, επιλεκτικές και αποτελεσματικές προσεγγίσεις για τη θεραπεία της νόσου του Αλτσχάιμερ και άλλων σχετικών διαταραχών άνοιας.

4. Θεραπευτικές στρατηγικές που βασίζονται στη στόχευση διαφορετικών δεικτών Alzheimer

4.1. Προσέγγιση Χηλίωσης Μετάλλων

Η προσέγγιση χηλίωσης μετάλλων είναι μια αναδυόμενη περιοχή που μπορεί να είναι αποτελεσματική στη διαχείριση της νόσου του Αλτσχάιμερ. Υποστήριξη για αυτό μπορεί να συναχθεί από τις μελέτες στις οποίες έχουν βρει ότι όταν υποβάλλεται σε συσχέτιση με μεταλλικά ιόντα όπως Cu2 plus, Zn2 plus και Fe2 plus, η τάση συσσωμάτωσης αυξάνεται με μια επακόλουθη αύξηση στην απόκριση οξειδωτικού στρες [39,40] . Ήδη, η χηλίωση μετάλλων έχει αναγνωριστεί ως ένας από τους μηχανισμούς που σχετίζονται με την προστατευτική απόκριση λίγων πολυφαινολών [28]. Αν και η επίδραση της χηλίωσης μετάλλων στην εξέλιξη της παθολογίας του Αλτσχάιμερ βρίσκεται στα αρχικά της στάδια, το επίπεδο των μεταλλικών ιόντων έχει μεγάλη μεταβλητότητα μεταξύ των διαφορετικών ηλικιακών ομάδων.

4.2.Στρατηγική διακοπής αμυλοειδών ινών

Τα πιο ενδιαφέροντα χαρακτηριστικά που καθορίζουν τη νόσο του Αλτσχάιμερ είναι ο σχηματισμός ίνας Α και η υπερφωσφορυλίωση της πρωτεΐνης au [4, A41]. Η άμεση στόχευση της διαδικασίας που συνδέεται με τη βιογένεσή τους είναι μια ενδιαφέρουσα πρόταση που πρέπει να εξεταστεί. Παρεμβολή σε αυτό το τοξικό πρόγραμμα μπορεί να επιτευχθεί με μοριακές οντότητες που εμφανίζουν την ιδιότητα σχηματισμού προσαγωγών με το Α που μειώνει την τάση συσσωμάτωσης τους. Επιπλέον, η μετατροπή της διαλυτής πρωτεΐνης σε αδιάλυτη μορφή κατά τον σχηματισμό του προϊόντος προσθήκης έχει βρεθεί ότι σχετίζεται με μείωση της απόκρισης τοξικότητάς τους υπό συνθήκες Alzheimer [42,43].

4.3.Αντιοξειδωτική Προσέγγιση

Έχει διαπιστωθεί ότι το οξειδωτικό στρες συμβάλλει πρωτίστως στην εξέλιξη της παθολογίας του Αλτσχάιμερ [44]. Οι προσεγγίσεις που μειώνουν το οξειδωτικό φορτίο είναι αποτελεσματικές στη βελτίωση της νόσου του Alzheimer [45,46]. Προς αυτή την κατεύθυνση, μπορούν να διερευνηθούν πιθανά αντιοξειδωτικά, τα οποία μπορούν να έχουν αποτελεσματικότητα στη διαχείριση της νόσου του Αλτσχάιμερ.

4.4. Στόχευση Ομοιόστασης Πρωτεϊνών

Ο σχηματισμός του συσσωματώματος Α προκύπτει από μια ανισορροπία στον μηχανισμό ομοιόστασης της πρωτεΐνης μέσα στα κύτταρα. Μια απόκριση ξεδιπλωμένης πρωτεΐνης (UPR) είναι μια τέτοια απόκριση που ενεργοποιείται ως απόκριση σε οποιαδήποτε διαταραγμένη πρωτεΐνη. Οι στρατηγικές που χρησιμοποιούν την απότομη ενεργοποίηση του UPR είναι αποτελεσματικές στη βελτίωση της παθολογίας της νόσου του Alzheimer [47]. Επιπλέον, οι αδόμητες ή ελαττωματικές πρωτεΐνες υποβάλλονται στη διαδικασία αποικοδόμησης που προκαλείται από το πρωτεασωμικό σύστημα ουβικιτίνης (UPS). Οι ελαττωματικές αποκρίσεις του UPS σχετίζονται με έξαρση των παθολογικών αποκρίσεων του Alzheimer [48,49]. Επομένως, η διατήρηση της ομοιόστασης του UPS μπορεί να είναι μια αποτελεσματική προσέγγιση για την καταπολέμηση της παθολογικής απόκρισης της νόσου του Αλτσχάιμερ.

4.5. Αντιφλεγμονώδης Προσέγγιση για τη Νόσο του Αλτσχάιμερ

Οι φλεγμονώδεις καταρράκτες που ενεργοποιούνται από τη γήρανση πιστεύεται ότι παίζουν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της πορείας της γήρανσης που σχετίζεται με νευροεκφυλιστικές διαταραχές [50]. Ο ρόλος των φλεγμονωδών καταρρακτών στην ενίσχυση της παθολογίας του Αλτσχάιμερ έχει καθιερωθεί στο παρελθόν [51]. Ως εκ τούτου, η στόχευση αυτών των φλεγμονωδών συμβάντων είναι μια αποτελεσματική προσέγγιση που χρησιμοποιείται για θεραπευτικό πλεονέκτημα στη νόσο του Αλτσχάιμερ.

4.6. Διατροφικές Προσεγγίσεις για τη Νόσο του Αλτσχάιμερ

Αρκετές μελέτες έχουν προτείνει τον θεραπευτικό ρόλο της διατροφής και της διατροφής στην εξέλιξη και τη διαχείριση της νόσου του Αλτσχάιμερ. Η μεσογειακή διατροφή έχει κερδίσει δημοτικότητα στον πληθυσμό λόγω της συσχέτισής της με χαμηλή νοσηρότητα και θνησιμότητα που συνδέεται με νευροεκφυλιστικές ασθένειες [16,52].πουριτανς βιταμίνη cΗ μεσογειακή διατροφή είναι γνωστό ότι είναι εμπλουτισμένη σε πολυφαινόλες καθώς χαρακτηρίζεται από σχετικά υψηλή κατανάλωση φρούτων και λαχανικών που είναι πλούσιες πηγές πολυφαινολών. Οι Scarmeas et al., 2007 [53], μελέτησαν εάν η υψηλή πρόσληψη πολυφαινολών με τη μορφή φρούτων και λαχανικών συνδέεται με μειωμένο κίνδυνο για τη νόσο του Αλτσχάιμερ. Ωστόσο, υπάρχουν αρκετές μελέτες που δείχνουν ότι η χρήση πολυφαινολών μειώνει την εμφάνιση φλεγμονής, μια κατάσταση που συνδέεται στενά με μια σειρά από χρόνιες ασθένειες και καταστάσεις υγείας [26,54].

5. Βασικά στοιχεία Διαιτητικών Πολυφαινολών

Οι διατροφικές πολυφαινόλες αποτελούν την κύρια κατηγορία αντιοξειδωτικών που καταναλώνονται σε καθημερινή βάση σε όλο τον κόσμο και η χρήση τους για την ανθρώπινη υγεία έχει λάβει τεράστια προσοχή. Οι πολυφαινόλες διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην πρόληψη μιας ποικιλίας ασθενειών, ιδιαίτερα των καρδιαγγειακών παθήσεων, του καρκίνου, του διαβήτη και των νευροεκφυλιστικών ασθενειών, σύμφωνα με ένα αυξανόμενο σύνολο στοιχείων [22,55]. Οι πολυφαινόλες θεωρούνται ως ισχυρά αντιοξειδωτικά που δρουν ενάντια στο οξειδωτικό στρες που προκαλείται από την υπερβολική συσσώρευση ελεύθερων ριζών. Τα τελευταία χρόνια, ορισμένα στοιχεία έδειξαν επίσης ότι, πέρα ​​από τη δημοφιλή αντιοξειδωτική τους δράση, μπορεί να επιτύχουν διαμορφώνοντας τις οδούς σηματοδότησης των κυττάρων [56,57]. Δομικά, οι πολυφαινόλες είναι μια ομάδα φυσικών ενώσεων που αποτελούνται από φαινολικούς δακτυλίους. Χαρακτηρίζονται τυπικά από την παρουσία ενός αρωματικού δακτυλίου στη δομή τους, που έχει διαφορετικά επίπεδα υδροξυλικού τμήματος συνδεδεμένα σε αυτά. Δομικά, μέχρι σήμερα έχουν εντοπιστεί περίπου 8000 διαφορετικές δομικές μορφές αυτών των πολυφαινολικών ενώσεων που υπάρχουν σε διάφορες πηγές τροφίμων. Τα φρούτα και τα ποτά αντιπροσωπεύουν την κυρίαρχη πηγή διατροφικών πολυφαινολών και ακολουθούν τα λαχανικά, τα δημητριακά και τα ξηρά όσπρια. Έχει αναφερθεί ότι διαφορετικές ομάδες πολυφαινόλης μπορεί να έχουν διαφορετική σταθερότητα, βιοδιαθεσιμότητα και φυσιολογικές λειτουργίες [58]. Αυτές οι πολυφαινολικές ενώσεις ταξινομούνται περαιτέρω ως διφερουλοϋλομεθάνιο, στιλβένια, φλαβονοειδή, φαινολικά οξέα και τανίνες (Εικόνα 3).sistancheΈχει αναφερθεί ότι διαφορετικές ομάδες πολυφαινόλης μπορεί να έχουν διαφορετική σταθερότητα, βιοδιαθεσιμότητα και φυσιολογικές λειτουργίες. Το φαινολικό οξύ αποτελεί το ένα τρίτο της διατροφικής μας πρόσληψης και τα υπόλοιπα δύο τρίτα προέρχονται από φλαβονοειδή. Μια κύρια κατηγορία μεταξύ των φαινολικών οξέων αποτελείται από υδροξυκινναμικά οξέα όπως το καφεϊκό οξύ, το οποίο υπάρχει σε εστεροποιημένη μορφή με χλωρογενικό οξύ. Διαπιστώθηκε ότι έχουν αντικαρκινογόνες ιδιότητες μέσω του ρόλου τους στην παρεμβολή στη διαδικασία νιτροζυλίωσης στο βιολογικό σύστημα. Από την άλλη πλευρά, τα φλαβονοειδή ταξινομούνται σε ανθοκυανίνη (έγχρωμη στη φύση και κυρίως σε έγχρωμα φρούτα και λαχανικά) και κανθαξανθίνη (άχρωμη περαιτέρω ταξινομημένη σε φλαβόνες, φλαβανόλες, φλαβάνες, ισοφλαβόνες). Τα στιλβένια (π.χ. τρανς-ρεσβερατρόλη) έχουν ένα χαρακτηριστικό 1 ,2-ομάδα διφαινυλαιθυλενίου και υπάρχουν στη φύση στη μονομερή και ολιγομερή τους μορφή. Η τανίνη είναι η υδατοδιαλυτή μορφή μιας διατροφικής πολυφαινόλης με μοριακό βάρος στην περιοχή από 500 έως 3000.τι είναι το cistancheΤο διφερουλοϋλομεθάνιο έχει αρωματικούς δακτυλίους που είναι υποκατεστημένοι με υδροξύλια. Συνδέονται περαιτέρω με καρβονυλικές ομάδες που περιέχουν αλειφατικές αλυσίδες. Αυτές οι πολυφαινόλες είναι άμεσα διαθέσιμες σε φρούτα (μήλο, σταφύλια, μούρα), βότανα λαχανικών, δημητριακά, κρεμμύδια, κόκκινο κρασί κ.λπ.

6. Ο ρόλος των πολυφαινολών στο οξειδωτικό στρες και τη νόσο του Αλτσχάιμερ

Η νόσος Αλτσχάιμερ είναι η πιο κοινή αιτία αναπηρίας σε ενήλικες άνω των 65 ετών. Ο ρόλος του οξειδωτικού στρες στην έναρξη ή την ενίσχυση αυτού του παθολογικού καταρράκτη φαίνεται να είναι ένας σημαντικός παράγοντας. Γενικά, το οξειδωτικό στρες είναι μια κατάσταση ανισορροπίας μεταξύ οξειδωτικών και αντιοξειδωτικών συστημάτων προς όφελος των οξειδωτικών μηχανημάτων. Μια κύρια πηγή οξειδωτικού στρες είναι η μετατροπή του οξυγόνου σε μια ρίζα υπεροξειδίου, η οποία περαιτέρω, με την προσθήκη ενός ακόμη ηλεκτρονίου, μετατρέπεται σε υπεροξείδιο του υδρογόνου. Το υπεροξείδιο του υδρογόνου με περαιτέρω οξείδωση παράγει ρίζες υδροξυλίου με υψηλό οξειδωτικό δυναμικό. Έχει βρεθεί ότι οξειδώνουν πρωτεΐνες, λιπίδια και νουκλεϊκά οξέα σε μεγάλο βαθμό, με αποτέλεσμα να αλλοιώνεται η βιολογική τους λειτουργία. Σε ένα κανονικό κύτταρο, το 98 τοις εκατό του οξυγόνου καταναλώνεται από την αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων και το υπόλοιπο 2 τοις εκατό μετατρέπεται σε υπεροξείδιο, το οποίο έχει φροντίσει το κυτταρικό σύστημα αντιοξειδωτικής άμυνας. Για να αποτρέψουμε τα μιτοχόνδρια από οξειδωτική βλάβη, το σύστημά μας έχει αναπτύξει διάφορους μηχανισμούς. Το Mn-SOD, το οποίο βρίσκεται στη μιτοχονδριακή μήτρα, βοηθά στη μείωση του υπεροξειδίου που παράγεται κατά την αναπνοή [59,60]. Η παρουσία Cu-Zn-SOD στον κυτοσολικό χώρο των κυττάρων μετριάζει περαιτέρω τις επιδράσεις των ριζών υπεροξειδίου και υπεροξειδίου του υδρογόνου [61]. Στην ίδια τη μιτοχονδριακή μεμβράνη, το κυτόχρωμα C βοηθά επίσης στην αναγέννηση του μοριακού οξυγόνου από τις ρίζες υπεροξειδίου[62]. Επιπλέον, η υπεροξειδάση της γλουταθειόνης και η καταλάση είναι δύο επιπλέον γραμμές άμυνας που κατασκευάζονται από το κυτταρικό σύστημα για την καταπολέμηση του οξειδωτικού στρες [63]. Με τη γήρανση, το επίπεδο του οξειδωτικού στρες αυξάνεται, το οποίο αλλάζει περαιτέρω τη μοριακή αρχιτεκτονική του κυτταρικού περιβάλλοντος. Αυτή η αύξηση του οξειδωτικού στρες είναι ένας αιτιολογικός παράγοντας για την ανάπτυξη της νόσου του Alzheimer, η οποία είναι εμφανής από τις εξαιρετικά τοξικές αποκρίσεις που παρατηρούνται στον Α-χαλκό σε σύγκριση με τον Α [64]. Ο χαλκός είναι ένας μεσολαβητής του οξειδωτικού στρες που προκαλείται από ρίζες υδροξυλίου. Επομένως, το οξειδωτικό στρες παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη της παθολογίας της νόσου Αλτσχάιμερ. Επιπλέον, ένα αυξημένο επίπεδο ψευδαργύρου σε περιοχές που σχετίζονται με τη γνωστική λειτουργία, όπως ο νεοφλοιός, η αμυγδαλή και ο ιππόκαμπος, προσθέτει περαιτέρω στοιχεία για τις οξειδωτικές αντιδράσεις που καταλύονται από μέταλλα και τον ρόλο τους στις παθολογίες του Alzheimer [65,66]. Ως εκ τούτου, κάθε παράγοντας ή μοριακή οντότητα που μπορεί να φέρει μια ισορροπία μεταξύ αυτών των μηχανισμών αντιοξειδωτικής άμυνας θα είναι σημαντικός για την αντιμετώπιση της νόσου του Αλτσχάιμερ. Οι διατροφικές πολυφαινόλες ταιριάζουν απόλυτα στα παραπάνω κριτήρια. Έχει αποδειχθεί ότι οι πολυφαινόλες ασκούν αντιοξειδωτική δράση είτε απευθείας μέσω της δέσμευσης των ελεύθερων ριζών είτε αυξάνοντας την ικανότητα του ενδογενούς αμυντικού συστήματος. Μεταξύ των πολυφαινολών, το διυδροκαφεϊκό οξύ έχει βρεθεί ότι έχει ικανότητα δέσμευσης ελεύθερων ριζών [66]. Η υπεροξειδάση της γλουταθειόνης και η δισμουτάση του υπεροξειδίου βρέθηκαν να προκαλούνται μετά την εφαρμογή κουρκουμίνης και κερκετίνης [67-70]. Η υδροξυτυροσόλη βρέθηκε επίσης να έχει επίδραση στη δραστηριότητα της καταλάσης και της υπεροξειδικής δισμουτάσης (SOD)[71,72]. Αυτή η αντιοξειδωτική λειτουργία ενορχηστρώνεται περαιτέρω από τη διαμόρφωση του άξονα KEAP-ARE, ο οποίος είναι ένας σημαντικός παράγοντας αντιμετώπισης του οξειδωτικού και ξενοβιοτικού στρες. Η επιγαλλοκατεχίνη και η κερκετίνη βρέθηκε ότι επηρεάζουν αυτόν τον άξονα ARE για να μειώσουν το οξειδωτικό φορτίο [73,74] (Εικόνα 4). Επιπλέον, η τροποποίηση της κουρκουμίνης του άξονα ARE μέσω της διαμόρφωσης NRF2 βρέθηκε ότι αυξάνει τη λειτουργικότητα της S-Transferase P1 της γλουταθειόνης [75].

7. Επιλεγμένες πολυφαινόλες που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία κατά της νόσου του Αλτσχάιμερ

7.1.Μηχανιστική συμμετοχή της κουρκουμίνης στη νόσο του Alzheimer

Μεταξύ των διατροφικών πολυφαινολών, η χρήση της κουρκουμίνης στη νότια ασιατική ήπειρο έχει τεκμηριωθεί εδώ και αιώνες. Οι αντιφλεγμονώδεις, αντιβακτηριδιακές και αντικαρκινικές του επιδράσεις έχουν ως αποτέλεσμα την ευρεία χρήση του και στις πρακτικές της Αγιουρβέδα. Σε φυσικά εκχυλίσματα που απομονώνονται από το ρίζωμα του κουρκουμά, έχουν βρεθεί διάφορες μορφές κουρκουμίνης, που συλλογικά ονομάζονται κουρκουμινοειδή, όπως η κουρκουμίνη (κουρκουμίνη-Ι), η δεσμεθοξυκουρκουμίνη (κουρκουμίνη-Ⅱ), η δισδεμεθοξυκουρκουμίνη (κουρκουμίνη-II) [76]. Η συλλογική τους δράση είναι υπεύθυνη για την προστατευτική δράση που παρατηρείται σε περιπτώσεις διαφόρων παθολογιών.Αντιγηραντικό κιστανάκιΣτην περίπτωση της νόσου του Αλτσχάιμερ, μια πληθυσμιακή μελέτη που διεξήχθη για τη σύγκριση των περιπτώσεων της νόσου Αλτσχάιμερ έχει εντοπίσει 4.{2}}πλάσια συχνότητα εμφάνισης της νόσου Αλτσχάιμερ στον πληθυσμό των ΗΠΑ στην ηλικιακή ομάδα 70-79 σε σύγκριση με στο ποσοστό των κρουσμάτων στην Ινδία. Ο λόγος για αυτό συνάγεται ότι ήταν η κοινή διατροφική χρήση του κουρκουμά που περιέχει κουρκουμίνη ως το κύριο συστατικό [77,78]. Αρκετές επιστημονικές μελέτες έχουν ήδη εντοπίσει ότι η κουρκουμίνη παρεμβαίνει στη βιογένεση του Α και επίσης βοηθά στην απομάκρυνση των εναποθέσεων του, αποτρέποντας έτσι το σχηματισμό συσσωματωμάτων Α [21,27,79]. Λόγω του ρόλου της οξείδωσης στην ανάπτυξη της νόσου του Αλτσχάιμερ, η αντιοξειδωτική δράση που σχετίζεται με την κουρκουμίνη μπορεί να διαδραματίσει βασικό ρόλο στα ευεργετικά αποτελέσματα που παρατηρούνται μετά τη χρήση κουρκουμίνης στη νόσο του Αλτσχάιμερ. Τέτοιες επιδράσεις της κουρκουμίνης σε μοριακό επίπεδο συντονίζονται από το NF-k, ο οποίος είναι ένας κύριος μεταγραφικός παράγοντας που είναι υπεύθυνος για την ενορχήστρωση των φλεγμονωδών καταρράξεων [29]. Σε κανονική κατάσταση, οι μονάδες NF-k εμποδίζονται από την ενεργοποίηση από την κινάση IKB. Ωστόσο, κάτω από φλεγμονώδη ερεθίσματα, ο έλεγχος με τη μεσολάβηση της κινάσης IkB ανακουφίζεται, ο οποίος κατευθύνει το NF-k για την εισαγωγή πυρηνικών αποτελεσμάτων στην επαγωγή της έκφρασης των φλεγμονωδών μεσολαβητών. Αντίθετα, η χορήγηση κουρκουμίνης έχει βρεθεί ότι αναστέλλει την ενεργοποίηση του NF-k που είναι πρωταρχικός παράγοντας στις αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις που σχετίζονται με την κουρκουμίνη. Αυτές οι επιδράσεις προέρχονται από την κατευθυνόμενη από την κουρκουμίνη ανασταλτική δράση στην κινάση IKB [80]. Ως εκ τούτου, άλλες διατροφικές πολυφαινόλες που έχουν την ικανότητα να ρυθμίζουν αυτήν την κατευθυνόμενη από NF-k φλεγμονώδη απόκριση μπορούν να ανατεθούν περαιτέρω για να ξεκλειδώσουν τις θεραπευτικές τους δυνατότητες στη νόσο του Alzheimer. Εκτός από αυτήν την ενεργοποίηση του NRF-2, είναι επίσης μία από τις κυτταρικές αποκρίσεις που παρατηρούνται μετά την εφαρμογή κουρκουμίνης, η οποία δρα περαιτέρω στο στοιχείο αντιοξειδωτικής απόκρισης (ARE) για να επάγει την έκφραση γονιδίων που περιέχουν ARE όπως η καταλάση, η γλουταθειόνη υπεροξειδάση και υπεροξειδική δισμουτάση (SOD) [81]. Όλοι αυτοί οι σχετιζόμενοι παράγοντες απόκρισης βοηθούν τα κύτταρα να μειώσουν το οξειδωτικό φορτίο του κυττάρου και ως εκ τούτου να σταματήσουν την εκτέλεση του νευροεκφυλιστικού προγράμματος.

Από την άλλη πλευρά, αρκετές διατροφικές πολυφαινόλες όπως η κουρκουμίνη και η κερκετίνη έχουν επίσης την ικανότητα να ρυθμίζουν την οδό βιογένεσης Α. Η Πρόδρομη Πρωτεΐνη του Αμυλοειδούς (APP) υποβάλλεται σε επεξεργασία μέσω αμυλοειδογόνου και μη αμυλοειδογενούς οδού. Τα μη--αμυλοειδογόνα μονοπάτια σχηματίζουν θραύσματα Sapporo και p3, ενώ τα αμυλοειδογόνα μονοπάτια σχηματίζουν πεπτίδια sAPP και Α που οδηγούν σε αμυλοειδείς πλάκες. Διάφοροι άλλοι μεσολαβητές υποβάλλονται σε επεξεργασία με διαδοχικό τρόπο από α-σεκρετάση, -σεκρετάση και γ-σεκρετάση για να σχηματίσουν τα p3, C83, C99 και μια ενδοκυτταρική περιοχή ΑΡΡ (AICD), τα οποία απελευθερώνονται σε έναν ενδοκυτταρικό ή εξωκυτταρικό χώρο. Έχει αναφερθεί ότι η κουρκουμίνη επιδεικνύει την ικανότητα να συνδέεται με το αμυλοειδές πεπτίδιο (Α) και να αναστέλλει ή να ρυθμίζει τον μεταβολισμό της πρόδρομης πρωτεΐνης αμυλοειδούς (APP) (Εικόνα 5)[82].

Συνολικά, τα ευεργετικά αποτελέσματα που παρατηρούνται μετά την κουρκουμίνη στην παθολογία της νόσου του Αλτσχάιμερ φαίνεται να συντονίζονται από τις επιδράσεις της στη ρύθμιση των οξειδωτικών, αντιφλεγμονωδών οδών και οδών βιογένεσης στην παθολογία της νόσου του Αλτσχάιμερ

7.2. Κερσετίνη: Ένα φλαβονοειδές για τη νόσο του Αλτσχάιμερ

Η κερκετίνη, μια πολυφαινόλη που κατηγοριοποιείται στα φλαβονοειδή, υπάρχει σε ανώτερα φυτά, φρούτα και λαχανικά που καταναλώνονται σε καθημερινή βάση, π.χ. κρεμμύδια, μήλα, μούρα, σπαράγγια κ.λπ., [68,83]. Οι φλεγμονώδεις και αντιοξειδωτικές τους ιδιότητες είναι υπεύθυνες για τα περισσότερα από τα αποτελέσματα που παρατηρούνται υπό διάφορες συνθήκες [17]. Το αντιοξειδωτικό τους δυναμικό οφείλεται στην παρουσία δύο φαρμακοφόρων, δηλαδή του υδροξυλίου σε θέσεις C-3 και της κατεχόλης που βοηθούν στην εξουδετέρωση των ενεργών ειδών οξυγόνου (ROS). Μια έμμεση επίδραση στις δραστηριότητες AMPK βοηθά επίσης στην αναστολή του οξειδωτικού φορτίου που κατευθύνεται από την οξειδάση NADPH. Άλλα αντιοξειδωτικά αποτελέσματα συνεισφέρονται από την ενεργοποίηση του άξονα NRF2-ARE [18,68]. Υπό συνθήκες όπως η νόσος του Αλτσχάιμερ, μια τέτοια αντιοξειδωτική λειτουργία σε συνδυασμό με την επίδρασή της στην παραγωγή Α σχετίζεται με νευροπροστατευτικά αποτελέσματα που παρατηρούνται υπό τέτοιες συνθήκες. Η παρέμβαση στη βιογένεση του Α επιτυγχάνεται επηρεάζοντας την επεξεργασία της πρόδρομης πρωτεΐνης αμυλοειδούς (APP) μέσω της αναστολής της δραστηριότητας της -Secretase (BACE) [84]. Δεύτερον, μέσω της αναστολής του NFk, η κερκετίνη ρυθμίζει επίσης την επεξεργασία APP (Εικόνα 5)[85]. Άλλες επιδράσεις που παρατηρούνται μετά τη χορήγηση κερκετίνης είναι η ανταγωνιστική αναστολή της ακετυλοχολινεστεράσης (AChE) και της βουτυρυλοχολινεστεράσης (BuChE) που βοηθά στην αύξηση του επιπέδου ακετυλοχολίνης που είναι υπεύθυνη για βελτιωμένες γνωστικές ικανότητες σε περιπτώσεις ήπιων ή μέτριων περιπτώσεων Αλτσχάιμερ [86]. Λόγω των νευροπροστατευτικών λειτουργιών που παρατηρούνται στη θεραπεία με κερκετίνη, το μόνο πρόβλημα που δημιουργεί εμπόδια στην κλινική εφαρμογή της είναι το πρόβλημα της χαμηλής βιοδιαθεσιμότητας που προκύπτει λόγω τροποποίησης (μεθυλίωση, θείωση) της κερσετίνης στο έντερο που μειώνει την αποτελεσματική συγκέντρωσή της [24. ,87,88]. Αν και υψηλές δόσεις κερκετίνης μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την επίτευξη αποτελεσματικής συγκέντρωσης, σε δοκιμές in vitro, οι υψηλές δόσεις έχουν βρεθεί ότι είναι τοξικές, ενώ αντιοξειδωτικά και αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα έχουν παρατηρηθεί σε χαμηλές δόσεις [89]. Μια άλλη ανησυχία σχετικά με τη χρήση της κερκετίνης ως νευροπροστατευτικού παράγοντα είναι οι κακές ιδιότητες διείσδυσης του αιματοεγκεφαλικού φραγμού (BBB) ​​[90]. Η άμεση χορήγηση κερκετίνης μέσω ενδοφλέβιας και ενδοπεριτοναϊκής οδού έχει χρησιμοποιηθεί για την επίτευξη αποτελεσματικής νευροπροστατευτικής συγκέντρωσης [19]. Ως εκ τούτου, υπάρχει ανάγκη να εργαστούμε για τις ανησυχίες σχετικά με τη βιοδιαθεσιμότητα σχετικά με τη χρήση της κερσετίνης σε κλινικά περιβάλλοντα.

7.3. Tannic Acid: An A Buster

Το ταννικό οξύ είναι μια πολυφαινόλη φυτικής προέλευσης (φράουλες, μήλο, κριθάρι, καφές, τσάι, κράνμπερι) που ανήκει στην κατηγορία των υδρολυόμενων τανινών που έχει βρεθεί ότι έχει πολλά οφέλη σχετικά με την υγεία [91]. Τα επίπεδα πολυμερισμού στην τανίνη καθορίζουν τη βιοδιαθεσιμότητα και τη θεραπευτική τους αποτελεσματικότητα. Δομικά, το ταννικό οξύ σχετίζεται με το EGCG και αναμένεται να έχει σχετικούς τρόπους δράσης. Στη νόσο του Αλτσχάιμερ, βρέθηκε ότι έχουν επίδραση στην επεξεργασία της Πρόδρομης Πρωτεΐνης Αμυλοειδούς (APP) αναστέλλοντας τη διάσπαση στην περιοχή μέσω της ανασταλτικής τους δράσης στη δραστηριότητα της Σεκρετάσης (Εικόνα 5). Αυτά τα συμβάντα οδηγούν τελικά σε μείωση της σύνθεσης του Α και βρέθηκε ότι έχουν σχέση με βελτιωμένη γνωστική λειτουργία στη νόσο του Αλτσχάιμερ [92]. Άλλες εγγενείς ιδιότητες, όπως αντιφλεγμονώδεις, αντιοξειδωτικές, αντικαρκινογόνες και αντιμικροβιακές [93], αναμένεται να έχουν πρόσθετες επιδράσεις ενισχύοντας τις νευροπροστατευτικές της επιδράσεις. Ωστόσο, η χαμηλή διείσδυση του ταννικού οξέος αίματος-εγκεφάλου απαιτεί την ανάπτυξη μεθόδων για την αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας του. Η ενθυλάκωση του ταννικού οξέος σε λιποσώματα είναι μια τέτοια μέθοδος που έχει βρεθεί ότι είναι αποτελεσματική στην αύξηση της αποτελεσματικότητας διείσδυσης BBB του ταννικού οξέος [94]. Άλλες τεχνολογίες που μπορούν να αυξήσουν τη βιοδιαθεσιμότητα του ταννικού οξέος μαζί με τη μείωση της τοξικότητας μπορούν να βοηθήσουν στην αύξηση της αποτελεσματικότητας της διατροφικής χρήσης πολυφαινόλης σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες.

7.4. Μηχανιστική συμμετοχή της επιγαλλοκατεχίνης-3-γαλλικής (EGCG) στη νόσο του Αλτσχάιμερ

Το EGCG είναι η πολυφαινολική ένωση που υπάρχει στο πράσινο τσάι. Η αξιοσημείωτη ικανότητά του να δρα ως διαταράκτης ινιδίων Α το καθιστά αποτελεσματική ένωση για χρήση στη θεραπεία της νόσου του Αλτσχάιμερ 【95,96】. Μηχανιστικά, το EGCG υφίσταται ιοντικές αλληλεπιδράσεις με την ίνα Aß που βασίζονται σε δεσμούς υδρογόνου καθώς και μη πολικές αλληλεπιδράσεις για να σχηματίσει ένα προϊόν προσθήκης [95,97]. Ένας τέτοιος σχηματισμός προσθήκης μειώνει την τάση συσσωμάτωσης αυτών των ινών και ως εκ τούτου μειώνει τη σχετική νευροεκφυλιστική διαδικασία που παρατηρείται στην παθολογία της νόσου του Alzheimer. Παρατηρείται επίσης σχηματισμός προσαγωγής με άλλες αμυλοειδογόνες πρωτεΐνες [98]. Αυτό σημαίνει ότι η άμεση επίδραση του EGCG στην κινητική του Α φαίνεται να είναι ο κύριος συντελεστής στη θεραπευτική του αποτελεσματικότητα κατά της παθολογίας της νόσου του Αλτσχάιμερ. Επιπλέον, η κατευθυνόμενη από το EGCG ρύθμιση της δραστηριότητας της εκκριτάσης μειώνει τον σχηματισμό της πρόδρομης πρωτεΐνης του αμυλοειδούς, η οποία στη συνέχεια καταστέλλει τη συσσώρευση Α [99]. Επιπλέον, τα αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα που σχετίζονται με το EGCG μπορεί να προέρχονται από το ρόλο του στην καταστολή της ενεργοποίησης της μικρογλοίας που μπορεί να ρυθμίσει την πορεία της νόσου του Alzheimer [99,100].

7.5. Trans-Resveratrol (RV), ένας ρυθμιστής πρωτεϊνικής ομοιόστασης στη νόσο του Alzheimer

Η ομοιόσταση πρωτεϊνών είναι η απαραίτητη προϋπόθεση για την υπαρξιακή ανάγκη ενός κυττάρου στο σώμα. Παίζουν διάφοροι μηχανισμοί για τη διατήρηση του κατάλληλου περιβάλλοντος λειτουργίας για μια πρωτεΐνη. Ένα από αυτά είναι η απόκριση ξεδιπλωμένης πρωτεΐνης (UPR) που ενεργοποιείται κάθε φορά που υπάρχουν ελαττώματα κατά τη διαδικασία αναδίπλωσης πρωτεΐνης σε ER και μιτοχόνδρια. Οι διαταραγμένες πρωτεΐνες υποβάλλονται σε αποικοδόμηση και τα υλικά που προκύπτουν ανακυκλώνονται για τον επόμενο γύρο του γεγονότος της πρωτεϊνοσύνθεσης. Ωστόσο, ένα απότομο UPR οδηγεί σε απρόβλεπτες συνέπειες. Στην περίπτωση της νόσου Alzheimer, μια υπερβολική UPR σχετίζεται με την εξέλιξη της παθολογίας. Διαιτητικές πολυφαινόλες όπως η Trans-resveratrol (RV) έχει βρεθεί ότι μειώνουν αυτό το UPR για να επηρεάσουν την παθογένεση της νόσου του Alzheimer[101]. Το UPR ως ένας σημαντικός μεσολαβητής του RV μπορεί να συναχθεί από την απαίτηση των UBL-5 και XBP-1 (των κύριων πρωτεϊνών που σχετίζονται με την απόκριση UPR στα μιτοχόνδρια και στο ER, αντίστοιχα) για επιδράσεις που κατευθύνονται από το RV [ 102]. Μια σημαντική ανταπόκριση που παρατηρείται μετά τη θεραπεία με RV στην περίπτωση της νόσου του Alzheimer είναι μια 2.{8}}πλάσια μείωση στην εναπόθεση πλάκας Α[103] η οποία συσχετίστηκε με την επίδραση της RV στην αύξηση του ρυθμού έκκρισης Α καθώς και στην προαγωγή το σύστημα ουβικιτίνης-πρωτεασώματος (UPS), το οποίο βοηθά στην εκκαθάριση του διαταραγμένου Α και, ως εκ τούτου, σχετίζεται με τη βελτίωση της έκβασης της νόσου Αλτσχάιμερ [104]. Διάφορα μοριακά συμβάντα όπως η ενεργοποίηση του SIRT1 μέσω της AMPK συμβάλλουν κυρίως στη διαμεσολάβηση της επίδρασης του RV [105]. Το SIRT1, χρησιμοποιώντας την εγγενή του δράση αποακετυλίωσης, μεσολαβεί στην αποακετυλίωση της πρωτεΐνης p-tau που βοηθά στην κάθαρσή της μέσω του UPS [105]. 106]. Ως εκ τούτου, ο εντοπισμός σχετικών διατροφικών πολυφαινολών που μπορούν να επηρεάσουν τα γεγονότα ομοιόστασης της πρωτεΐνης θα πρέπει να διερευνηθεί στο πλαίσιο της ανάπτυξης θεραπευτικής στρατηγικής για τη διαχείριση της πορείας της νόσου του Alzheimer. Σύμφωνα με τους Capiralla et al., [107| Η ρεσβερατρόλη επιδεικνύει επίσης αντιφλεγμονώδη δράση έναντι της προκαλούμενης από Α μικρογλοιακή ενεργοποίηση μέσω ενός καταρράκτη σηματοδότησης TLR4/NF-k B/STAT.

8. Κλινικές και προκλινικές όψεις των διαιτητικών πολυφαινολών

Τις τελευταίες 2 δεκαετίες, έχουν γίνει τεράστιες προσπάθειες για να αποκαλυφθεί η κλινική αποτελεσματικότητα των διατροφικών πολυφαινολών σε διάφορες ασθένειες. Αναζητώντας το PUBMED με τον όρο αναζήτησης "πολυφαινόλες", δημοσιεύθηκαν 10.718 μελέτες για τις διατροφικές πολυφαινόλες μεταξύ 2001 και 2010, οι οποίες αυξήθηκαν σε 31.452 μεταξύ 2011 και 2020. Αυτή ήταν περίπου 3-πλάσια αύξηση του ενδιαφέροντος των ερευνητών για αποκαλύπτοντας το ρόλο των διατροφικών πολυφαινολών σε διάφορες μορφές ασθένειας. Μέχρι στιγμής, μόνο τα τελευταία 2 χρόνια, έχουν δημοσιευτεί 5725 μελέτες. Ως εκ τούτου, η έρευνα για τις διατροφικές πολυφαινόλες είναι μια ενδιαφέρουσα οδός που μπορεί να διερευνηθεί για κλινικό πλεονέκτημα. Από την κλινική πλευρά, σύμφωνα με την προηγουμένως αναφερθείσα μέθοδο [108, με τη χρήση της πύλης αναζήτησης https://clinicaltrials.gov/(πρόσβαση στις 4 Ιανουαρίου 2022) για τον εντοπισμό κλινικών μελετών που σχετίζονται με πολυφαινόλες χρησιμοποιώντας τον όρο αναζήτησης: Νόσος: "Alzheimer's δυσκολία"Πρόσθετοι όροι: "πολυφαινόλες Ή φλαβονοειδή Ή φλαβανόλες Ή ανθοκυανιδίνες Ή ανθοκυανίνες Ή ισοφλαβόνες Ή φλαβόνες Ή φλαβονόλες Ή φλαβονόλες Ή φλαβονόλες Ή μη φλαβονοειδή Ή μη φλαβονοειδή Ή φαινολικά οξέα περίπου, υπάρχουν κλινικές μελέτες έως επτά, ή στιλνάν. , τέσσερις μελέτες έχουν ολοκληρωθεί και άλλες τρεις βρίσκονται ακόμη στο στάδιο στρατολόγησης. Τα φλαβονοειδή ήταν τα πιο μελετημένα για τον έλεγχο της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας. Μια μελέτη χρησιμοποίησε ισοφλαβόνη σόγιας για τον έλεγχο της κλινικής της αποτελεσματικότητας. Σε αρχικές δοκιμές, βρήκαν θετικές επιδράσεις της ισοφλαβόνης σόγιας στην βελτίωση της γνωστικής απόδοσης σε ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας [109] Εξετάζοντας τέτοια ελπιδοφόρα ευρήματα, η ισοφλαβόνη σόγιας αξιολογήθηκε περαιτέρω για τις επιδράσεις της στην εμφ. οι γνωστικές επιδόσεις ασθενών με νόσο Αλτσχάιμερ σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας (άνδρες και γυναίκες). Παρόλο που αυτή η μελέτη σε ασθενείς με νόσο του Αλτσχάιμερ δεν βρήκε καμία σημαντική επίδραση της ισοφλαβόνης σόγιας στη βελτίωση της γνωστικής απόδοσης των ασθενών με νόσο Αλτσχάιμερ, βρήκε συσχέτιση μεταξύ βελτιωμένης λεκτικής ευχέρειας και ταχείας επιδεξιότητας με αύξηση του ισοφλαβόνης σόγιας )[109]Διάφοροι παράγοντες μπορεί να συσχετιστούν με τη διαφορική απόκριση που θεωρήθηκε αρχικά αναμενόμενη. Η μελέτη έγινε σε πολύ ηλικιωμένους ασθενείς με νόσο Αλτσχάιμερ (μέση ηλικία 76,3). Δεδομένου ότι η νόσος του Αλτσχάιμερ επηρεάζεται από την ηλικία, μια πιο εκτεταμένη έρευνα, συμπεριλαμβανομένων των νεότερων ηλικιακών ομάδων, μπορεί να προσφέρει πρόσθετη εικόνα για τη θεραπευτική χρήση της ισοφλαβόνης σόγιας στη θεραπεία της παθολογίας της νόσου του Αλτσχάιμερ. Σε παρόμοια γραμμή, μια άλλη δοκιμή που αξιολογούσε μία από τις ισοφλαβόνες που βρίσκονται στη σόγια, δηλαδή τη Genistein, δοκιμάστηκε πρόσφατα για την επιρροή της στη θεραπεία των παθήσεων της νόσου του Alzheimer (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01982578). Η μελέτη βασίστηκε στο επιστημονικό γεγονός ότι σε μελέτες σε ζώα, το Genistein μπόρεσε να αυξήσει το επίπεδο του PPARg (υποδοχέας-γάμα ενεργοποιημένος από πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος) που σχηματίζει ροοστάτες με τον υποδοχέα Retinoid X για να ενεργοποιήσει την απολιποπρωτεΐνη (ApoE) που βοηθά στην αποικοδόμηση του αμυλοειδούς -βήτα πεπτίδια. Τέτοιες ιδιότητες εξασθένισης της γενιστεΐνης για τη νόσο του Αλτσχάιμερ αναμενόταν να συνεισφέρουν κυρίως σε ένα μειούμενο φορτίο πρωτεΐνης αμυλοειδούς-βήτα. Παρόμοια αποτελέσματα αναμένονται από την κλινική δοκιμή που ολοκληρώθηκε πρόσφατα και τα κλινικά ευρήματα από αυτή τη μελέτη αναμένονται νωρίτερα. Οι παραπάνω δύο μελέτες υποδηλώνουν τα πιθανά οφέλη των προϊόντων διατροφής σόγιας στη βελτίωση των γνωστικών λειτουργιών και επομένως πρέπει να δοκιμαστούν περαιτέρω σε διαφορετική γεωγραφία και εθνικότητα.

Η χρήση λειτουργικών τροφίμων είναι μια εναλλακτική προσέγγιση για άμεσες φαρμακευτικές παρεμβάσεις για την αντιμετώπιση της νόσου του Αλτσχάιμερ. Μια τέτοια μελέτη που χρησιμοποιεί μια δίαιτα μεικτών συμπληρωμάτων διατροφής έχει δοκιμασμένες πολυφαινόλες, ginsenoside και πεπτίδια θαλάσσιου κολλαγόνου του πράσινου τσαγιού για τις επιδράσεις τους στην πρόληψη των παθολογικών σημείων της νόσου του Alzheimer. Αυτή η μελέτη μόλις ολοκληρώθηκε τον Δεκέμβριο του 2019 και τα αποτελέσματα από αυτήν δεν είναι ακόμα διαθέσιμα στο κοινό (Αναγνωριστικό ClinicalTrials.gov: NCT04279418). Επιπλέον, διάφορες νέες προσεγγίσεις έχουν χρησιμοποιηθεί πρόσφατα για τη διεξαγωγή κλινικών δοκιμών πολυφαινολών. Μεταξύ αυτών, διερευνήθηκε μια δοκιμή που χρησιμοποιεί αλληλογραφία για την παράδοση φλαβονολών και πολυβιταμινών κακάο στους συμμετέχοντες και στη συνέχεια αξιολόγηση των γνωστικών τους επιδόσεων χρησιμοποιώντας ένα τηλεφωνικό ερωτηματολόγιο για να μελετηθούν οι καρδιαγγειακές και γνωστικές ιδιότητες ενίσχυσης των φλαβονολών κακάο σε συνδυασμό με πολυβιταμινούχα συμπληρώματα [110].

Σε μια πρόσθετη αναζήτηση, μέχρι στιγμής χρησιμοποιώντας μόνο τους πρόσθετους όρους που αναφέρθηκαν παραπάνω, έχουν ολοκληρωθεί περίπου 793 μελέτες. Στις περισσότερες από τις μελέτες που έχουν πραγματοποιηθεί μέχρι στιγμής, ο σανός παρείχε πολυφαινόλες είτε σε εκχύλισμα είτε σε καθαρή ένωση είτε σε πλούσια πηγή τροφής. Ανάμεσα σε πολυφαινόλες, πλούσιες διαιτητικές τροφές (μούρα, κακάο και μαύρες σοκολάτες, πορτοκάλι, χυμός πορτοκαλιού, δημητριακά, κόκκινο κρασί, ελαιόλαδο, πράσινο τσάι, σόγια, ρόδια, μήλα, καφές, πατάτες, όσπρια, μπύρα, φουντούκια, αμύγδαλα, αγκινάρες και τα μάνγκο) είχαν μεγάλο ενδιαφέρον στις πρόσφατες δεκαετίες κλινικών μελετών. Σε καθαρή σύνθετη μορφή, οι φλαβονόλες ήταν οι πιο μελετημένες, ακολουθούμενες από τις ανθοκυανιδίνες. Ακόμα, υπάρχει ένα μεγάλο ρεπερτόριο διατροφικών πολυφαινολών που μπορούν να αξιοποιηθούν για να αποκτήσουν θεραπευτικά πλεονεκτήματα σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες.

9. Μελλοντικές κατευθύνσεις στη διαιτητική έρευνα πολυφαινόλης για τη νόσο του Αλτσχάιμερ

Τα τελευταία χρόνια, πολλές έρευνες έχουν διεξαχθεί για να διαλευκανθούν τα οφέλη των πολυφαινολών φυτικής προέλευσης στη θεραπεία νευροπαθολογικών διαταραχών, συμπεριλαμβανομένης της νόσου του Αλτσχάιμερ. Υπάρχουν ορισμένα στοιχεία που υποδηλώνουν ότι οι παθοφυσιολογικές επιδράσεις του μεταβολικού συνδρόμου μεταβάλλονται επιτυχώς από τη διαιτητική πρόσληψη πολυφαινολών[20,107,111.112. Για να διερευνηθεί οποιοσδήποτε θεραπευτικός παράγοντας για τη θεραπεία της νευροεκφυλιστικής νόσου, θα πρέπει να έχει την ικανότητα να διασχίζει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Μεταξύ των διατροφικών πολυφαινολών, η κουρκουμίνη [113] και η ρεσβερατρόλη [55] έχουν βρεθεί ότι διασχίζουν την αρχιτεκτονική BBB, γεγονός που τις καθιστά ιδανικούς υποψηφίους για την ανάπτυξη νευροπροστατευτικής στρατηγικής. Ένα άλλο σημαντικό στοιχείο για τη χρήση τους είναι η βιοδιαθεσιμότητά τους στον οργανισμό μετά τη χορήγηση. Έχει παρατηρηθεί ότι η κουρκουμίνη φθάνει στο όριο κορυφής εντός 48 ωρών στον εγκέφαλο μετά την από του στόματος χορήγηση [113]. Άλλες οδοί χορήγησης, όπως η ενδοπεριτοναϊκή (ip), η από του στόματος καθετήρας και η ενδομυϊκή, ήταν επίσης επιτυχείς στην αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας της κουρκουμίνης [114]. Η μικρή διάρκεια ζωής είναι επίσης μια άλλη ανησυχία σχετικά με τη χρήση της κουρκουμίνης. Έχει παρατηρηθεί ότι η κουρκουμίνη υφίσταται γλυκουρονιδίωση (για να σχηματίσει γλυκουρονίδια κουρκουμίνης) και τροποποίηση από θειικά άλατα στην εντερική οδό και στο ηπατικό περιβάλλον που μειώνει τη βιοδιαθεσιμότητά τους. Άλλες διατροφικές πολυφαινόλες, όπως η ρεσβερατρόλη, κ.λπ., υποφέρουν επίσης από αυτού του είδους τα προβλήματα βιοδιαθεσιμότητας. Επομένως, διάφορες στρατηγικές που χρησιμοποιούν την αναστολή της διαδικασίας γλυκουρονίωσης θα είναι έτσι αποτελεσματικές στην αύξηση της συγκέντρωσης της κουρκουμίνης. Η πιπερίνη είναι μια τέτοια οντότητα που υπάρχει στις μαύρες πιπεριές (piper nigrum) που έχει βρεθεί ότι είναι αποτελεσματικός αναστολέας της διαδικασίας γλυκουρονίωσης. Η χρήση πιπερίνης σε συνδυασμό με κουρκουμίνη έχει βρεθεί ότι είναι αποτελεσματική στην αύξηση της θεραπευτικής βιοδιαθεσιμότητας της κουρκουμίνης [115]. Εκτός από την αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας, η τοξική απόκριση με τη μορφή ελκών, υπερκεράτωσης κ.λπ., έχει παρατηρηθεί στη χρόνια χορήγηση κουρκουμίνης για μεγαλύτερη διάρκεια 2 ετών (Εθνικό Τοξικολογικό Πρόγραμμα, 1993). Αν και η χρόνια θεραπευτική δόση που χρησιμοποιείται στη μελέτη είναι πολύ υψηλότερη από το επίπεδο σύστασης, υπογραμμίζει την ανάγκη να εξεταστεί η ασφαλής χρήση της κουρκουμίνης εντός ορίων. Σε αντίθεση με αυτό, μια άλλη στρατηγική που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αύξηση της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας της κουρκουμίνης είναι η χρήση συνδυαστικών στρατηγικών, π.χ. το ασκορβικό οξύ σε συνδυασμό με την κουρκουμίνη έχει βρεθεί ότι αυξάνει την αντιφλεγμονώδη απόκριση [116]. Άλλοι νευροπροστατευτικοί παράγοντες, όπως η ρεσβερατρόλη και η επιγαλλοκατεχίνη [117], έχουν επίσης αξιοποιηθεί για αυτήν τη συνεργιστική προσέγγιση. Το θετικό αποτέλεσμα τέτοιων συνεργιστικών προσεγγίσεων σηματοδοτεί έτσι την ανάγκη να επεκταθούν οι ορίζοντες και το πεδίο εφαρμογής αυτής της προσέγγισης για την αντιμετώπιση της απειλής της νόσου του Αλτσχάιμερ.

Αυτό το άρθρο προέρχεται από το Antioxidants 2022, 11, 554. https://doi.org/10.3390/antiox11030554 https://www.mdpi.com/journal/antioxidants