Η έκθεση στα καυσαέρια ντίζελ αλλάζει την έκφραση των δικτύων που εμπλέκονται σε νευροεκφυλισμό στον εγκέφαλο Zebrafish Μέρος 3
Mar 04, 2024
Τα αποτελέσματα της σύγκρισης πρωτεομικών αποκάλυψαν την ανοδική ρύθμιση (υπεραντιπροσώπευση) του ACTG2 (ακτίνη, γάμμα 2), CAT (καταλάση), GSR (γλουταθειόνη-δισουλφιδερεδουκτάση), GST (γλουταθειόνη S-τρανσφεράση), HMOX1 (αιμική οξυγενάση 1) και PRDX1 (perox 1), καθώς και την καθοδική ρύθμιση του ενζύμου ουβικιτίνης-σύζευξης ubcM2, RAP1A (RAP1A, μέλος της οικογένειας RASoncogene), UBE2E3 (ουβικιτίνης-συζευκτικό ένζυμο Ε2 Ε3) και ACTA1 (ακτίνη, άλφα 1).
Η Proteomics είναι μια μεγάλης κλίμακας επιστημονική τεχνολογία που μελετά τους τύπους, τις δομές, τις ποσότητες και τις λειτουργίες των πρωτεϊνών σε οργανισμούς. Τα τελευταία χρόνια, όλο και περισσότερες μελέτες έχουν δείξει ότι η πρωτεομική σχετίζεται στενά με τη μνήμη.
Οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι οι πρωτεΐνες στον εγκέφαλο μπορούν να επηρεάσουν τη σηματοδότηση μεταξύ των νευρώνων, επηρεάζοντας έτσι τις γνωστικές δραστηριότητες όπως η μάθηση και η μνήμη. Για παράδειγμα, τα περισσότερα μόρια πρωτεΐνης που απαιτούνται για τις διαδικασίες κωδικοποίησης και αποθήκευσης μνήμης συντίθενται στις συνάψεις. Αυτά τα πρωτεϊνικά μόρια όχι μόνο εμπλέκονται άμεσα στην αγωγή και τη μεταγωγή των νευρικών σημάτων, αλλά μπορούν επίσης να επηρεάσουν τις συναπτικές συνδέσεις και τη σταθερότητά τους μεταξύ των νευρώνων, επηρεάζοντας έτσι τη δημιουργία και την εδραίωση της μνήμης.
Η έρευνα έχει επίσης βρει ότι ορισμένες πρωτεΐνες παίζουν καθοριστικό ρόλο στη διαδικασία της μνήμης. Για παράδειγμα, η κινάση πρωτεΐνης CaMKII στους νευρώνες ρυθμίζει τη δύναμη και τη σταθερότητα των συναπτικών συνδέσεων και παίζει σημαντικό ρόλο στη μάθηση και τη μνήμη. Μια άλλη σημαντική πρωτεΐνη είναι η BDNF, η οποία μπορεί να προάγει την ανάπτυξη των νευρώνων, τη συναπτική ενίσχυση και την επιβίωση των νευρώνων, ενισχύοντας έτσι την εδραίωση και τη διατήρηση της μνήμης.
Επιπλέον, ορισμένες μελέτες έχουν βρει ότι η σωματική υγεία και η διατροφή έχουν επίσης σημαντικές επιπτώσεις στην πρωτεομική και στη μνήμη. Ο επαρκής ύπνος, η κατάλληλη άσκηση και μια δίαιτα χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και υψηλή σε πρωτεΐνες μπορούν να προάγουν τη σύνθεση και την επισκευή πρωτεϊνών, η οποία είναι ευεργετική για την ενίσχυση της μνήμης και των γνωστικών ικανοτήτων.
Συνοπτικά, η πρωτεομική και η μνήμη συνδέονται στενά. Οι επιστήμονες που μελετούν τις βιοεπιστήμες ανακαλύπτουν όλο και περισσότερο πώς να ρυθμίζουν το πρωτεόμιο για να ενισχύσουν τη μνήμη και να αποτρέψουν θεραπείες για γνωστικές διαταραχές όπως η νόσος του Αλτσχάιμερ. Επομένως, θα πρέπει να δίνουμε προσοχή στα αποτελέσματα της επιστημονικής έρευνας και να διατηρούμε καλές συνήθειες διατροφής, διαβίωσης και άσκησης για να διατηρούμε έναν υγιή, δυνατό εγκέφαλο και να έχουμε καλύτερη μνήμη. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να ρυθμίσει την ισορροπία των νευροδιαβιβαστών, όπως η αύξηση των επιπέδων ακετυλοχολίνης και αυξητικών παραγόντων. Αυτές οι ουσίες είναι πολύ σημαντικές για τη μνήμη και τη μάθηση. Επιπλέον, το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να βελτιώσει τη ροή του αίματος και να προωθήσει την παροχή οξυγόνου, η οποία μπορεί να εξασφαλίσει ότι ο εγκέφαλος λαμβάνει επαρκή θρεπτικά συστατικά και ενέργεια, βελτιώνοντας έτσι τη ζωτικότητα και την αντοχή του εγκεφάλου.
Κάντε κλικ στο Μάθετε 10 τρόπους για να βελτιώσετε τη μνήμη
Μεταξύ αυτών, η προς τα κάτω ρύθμιση του ubcM2, ενός αναστολέα του Nrf2, μπορεί να οδηγήσει στην υψηλότερη δραστηριότητα αυτής της οδού. Δεδομένου ότι διαφορετικά συστατικά του κυτταροσκελετού (ACTG2 και ACTA1) συμπεριφέρονται διαφορετικά και λαμβάνοντας υπόψη την έλλειψη σημαντικής διαφορικής έκφρασης στο Nrf2 ή στο Keap1, μπορεί να συναχθεί το συμπέρασμα ότι η έκθεση σε DEP μπορεί να προκαλέσει την αναδιάταξη του κυτταροσκελετού (υπέρ της ενεργοποίησης του πυρήνα του Nrf2 και της μετατόπισης του πυρήνα) Μονοπάτι Nrf2 έμμεσα μέσω οξειδωτικών ερεθισμάτων (Εικ. 4).
Αυτά τα ευρήματα υποστηρίζονται καλά από τη μεταγραφική μας ανάλυση, η οποία δείχνει την ανοδική ρύθμιση των PRDX, GSR και GST (κατάντη γονίδια). Ωστόσο, η ανάλυση μεταγραφώματος λεπτομερέστερα λεπτομερέστερα thatc-Fos και FRA1 (δύο αναστολείς του πυρηνικού Nrf2) ρυθμίζονται σημαντικά προς τα κάτω και επομένως επιτρέπουν υψηλότερη δραστηριότητα Nrf2 κατά τη διάρκεια της επεξεργασίας DEPe.
Ωρίμανση φαγοσώματος
Η ωρίμανση του φαγοσώματος διευκολύνει τη διακίνηση εσωτερικοποιημένων σωματιδίων προς μια σειρά ολοένα και πιο οξινισμένων, δεσμευμένων στη μεμβράνη υποκυτταρικών δομών, με αποτέλεσμα την αποικοδόμηση των σωματιδίων. Μετά τη σφράγιση της τομής από την επιφανειακή μεμβράνη, η φαγοσωμία συντήκεται με πρώιμα ενδοσώματα, όψιμα ενδοσώματα και λυσοσώματα που συνοδεύονται από σημαντικές οξινιστικές αλλαγές στη σύνθεσή του, μετατρέποντάς το σε ένα οξειδωτικό και αποικοδομητικό περιβάλλον.
Η κίνηση του φαγοσώματος λαμβάνει χώρα με βάση τη δέσμευση κυτταροσκελετικών πρωτεϊνών (μικροσωληνίσκων), που οδηγεί στη σύντηξη των ενδοσωμάτων και των λυσοσωμάτων διαδοχικά με δυναμικό τρόπο (Gotthardt et al. 2002). συμπεριλαμβανομένου του πρώιμου ενδοσωμικού αντιγόνου 1 (EEA1), του συμπλέγματος VPSS34 και των πρωτεϊνών SNARE.
Επιπλέον, η οξίνιση λαμβάνει χώρα ταυτόχρονα μέσω της vATPase (μια κενοτοπιακή αντλία πρωτονίων) που μετατοπίζει το H+ κατά μήκος της μεμβράνης και οξινίζει περαιτέρω τον αυλό (Desjardins et al. 1994).
Αν και δεν βρέθηκε σημαντική εμπλοκή αυτής της οδού σε μεταγραφικό επίπεδο, η πρωτεομική ανάλυσή μας δείχνει μείωση της ρύθμισης της ATP6V1A (ATPase H+transporting V1 υπομονάδα A), ATP6V1E1,ATP1B2B, ATP1B3A, ATP6V1F, DYNLRB1 (ελαφριά αλυσίδα dynein-type b), TUBA1C (τουμπουλίνη άλφα 1c), TUBB2A, TUBB4A και VAMP2 (μεμβρανική πρωτεΐνη 2 που σχετίζεται με κυστίδια) που υποδηλώνουν ότι η θεραπεία με DEPe μπορεί να οδηγήσει σε χαμηλότερη δραστηριότητα ωρίμανσης του φαγοσώματος ή σε μεταβολή του λυσοσωμικού pH (Εικ. 4). Αυτό είναι σύμφωνο με την πρόσφατη έκθεσή μας ότι η έκθεση σε DEPe οδηγεί σε χαμηλότερη νευρωναυτοφαγία και υποδηλώνει έναν μηχανισμό που κρύβεται πίσω από τη νευρωνική τοξικότητα της ατμοσφαιρικής ρύπανσης (Barnhill et al.2020).
Επεξεργασία αμυλοειδούς
Οι αμυλοειδείς πλάκες είναι χαρακτηριστικά των νευροπαθολογικών βλαβών του εγκεφάλου σε AD και PD με άνοια. Αυτές οι δομές αποτελούνται από Α-βήτα πεπτίδιο, το οποίο είναι κεντρικό στην παθοφυσιολογία της AD (SadighEteghad et al. 2015).
Το αμυλοειδές βήτα επεξεργάζεται από σύμπλοκο γάμμα-σεκρετάσης (Presenilin1/2) και β-εκκριτάση (BACE1) από τη διαμεμβρανοπρωτεΐνη-αμυλοειδή πρωτεΐνη Τύπου 1 (APP). Είναι γνωστό ότι η μη φυσιολογική εισροή ασβεστίου οδηγεί στην ανώμαλη ενεργοποίηση της Calpain, η οποία παίζει ρόλο στη φωσφορυλίωση της πρωτεΐνης Tauvia που σχετίζεται με μικροσωληνίσκους στην οδό CDK5.
Επιπλέον, το οξειδωτικό στρες που σχετίζεται με τη συσσώρευση του Α-βήτα συμβάλλει στην ενεργοποίηση πολλών κινασών, συμπεριλαμβανομένων των κινασών MAP, με αποτέλεσμα τη φωσφορυλίωση του tau. Η παθολογική υπερφωσφορυλίωση του tau έχει σημαντικό ρόλο στην αποσταθεροποίηση των μικροσωληνίσκων (Sadigh-Eteghad.201et.201et. ). Αυτές οι αλλαγές σχετίζονται ιδιαίτερα με την παθογένεια της AD και της PD και θα μπορούσαν να είναι ένας παράγοντας που συμβάλλει στον τρόπο με τον οποίο η ατμοσφαιρική ρύπανση αυξάνει τον κίνδυνο.
Οι αναλύσεις έκφρασης μας υποδηλώνουν μια αποσταθεροποιητική επίδραση της DEPe στους ρυθμιστές της επεξεργασίας αμυλοειδούς καθώς τρεις ρυθμιστές συμπεριλαμβανομένου του CAPNS1 (μικρή υπομονάδα καλπαΐνης 1), του MARK1 (μικροσωληνίσκων που ρυθμίζει τη συγγένεια κινάση 1) και του PRKAR1B (πρωτεϊνική κινάσηcAMP-εξαρτώμενη από τη ρυθμιστική υπομονάδα βήτα) ρυθμίστηκαν στη ρυθμιστική υπομονάδα τύπου Ι. επίπεδο πρωτεΐνης (Εικ. 4).
Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία
Ως οι κύριοι καταναλωτές οξυγόνου σε ένα κύτταρο, τα μιτοχόνδρια περιέχουν ένα πλήθος οξειδοαναγωγικών φορέων προς μεταφορά ηλεκτρονίων στο οξυγόνο, με αποτέλεσμα το σχηματισμό αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS).
Αυτά τα οργανίδια περιέχουν ένα αντιοξειδωτικό αμυντικό σύστημα για την αποτοξίνωση του ROS και την αποφυγή οξειδωτικής βλάβης σε άλλα κυτταρικά συστατικά. Η έκθεση σε DEPe οδήγησε σε αλλαγές στην έκφραση βασικών πρωτεϊνών που πιθανότατα οδήγησαν σε μιτοχονδριακή δυσλειτουργία. Όπως φαίνεται στο Σχ. 4, υπάρχει σημαντική μείωση στο επίπεδο πρωτεΐνης της συνθάσης ATP (ATP5F1D, ATP5mea), της οξειδάσης του κυτοχρώματος c (COX7A2), της αφυδρογονάσης NADH (NDUFA10, NDUFS8), της 2-οξογλουταρικής αφυδρογονάσης (OGDH), και την υπομονάδα 2 του συμπλέγματος Cytochrome b-c1 (UQCRC2) που παίζουν καθοριστικό ρόλο στη μεταφορά ηλεκτρονίων.
Αυτό θα μπορούσε να αλλάξει την παραγωγή ATP και επίσης να οδηγήσει άμεσα σε αυξημένη παραγωγή και τοξικότητα ROS. Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία έχει προταθεί ότι συμβάλλει στην παθογένεση της AD και της PD και, όπως συμβαίνει με ορισμένες από τις προαναφερθείσες οδούς, η ατμοσφαιρική ρύπανση μπορεί να επηρεάσει τον κίνδυνο διαταράσσοντας τη λειτουργία αυτού του κρίσιμου οργάνου.
Αξονική σηματοδότηση καθοδήγησης
Ο σχηματισμός νευρωνικών συνδέσεων απαιτεί την επέκταση των αξόνων που μεταναστεύουν προς τους συναπτικούς στόχους τους. Στο πρόσθιο άκρο του άξονα, ο κώνος αξονικής ανάπτυξης περιέχει υποδοχείς με την ικανότητα να αισθάνεται ελκυστικά και απωθητικά καθοδηγητικά σημάδια που απαιτούνται για την πλοήγηση του άξονα.
Εκτός από τα BMP, Shh και Wnt (που έχουν εμπλακεί πρόσφατα στην αξονική καθοδήγηση), υπάρχουν τουλάχιστον τέσσερις κύριες ομάδες ενδείξεων καθοδήγησης: (i) Υποδοχείς Netrins και DCC/UNC-5. (ii) Πλεξίνη, σημαφορίνες και υποδοχείς νευροπιλίνης. (iii) Σχισμές και υποδοχείς Robo. και (iv) Υποδοχείς Ephrins και Eph. Αυτές οι πρωτεΐνες μπορεί είτε να εκκρίνονται και να συσχετίζονται με την εξωκυτταρική μήτρα (Σχισμές, νετρίνες και μερικές σημαφορίνες) είτε να αγκιστρώνονται στην κυτταρική επιφάνεια (Εφρίνες και άλλες σημαφορίνες) (Stoeckli 2018). Η θεραπεία με DEPe επηρεάζει πολλές πτυχές της αξονικής καθοδήγησης.
Σε επίπεδο πρωτεΐνης, αρκετοί σημαντικοί παράγοντες και ρυθμιστές τροποποιήθηκαν κατά τη θεραπεία. Η υπερεκπροσώπηση του PLXNB2 (πλεξίνη Β2) και η υποεκπροσώπηση πολλών πρωτεϊνών, συμπεριλαμβανομένων των ARHGEF11 (παράγοντας ανταλλαγής νουκλεοτιδίων Rho γουανίνης 11), CHMP1A (φορτισμένη πρωτεΐνη πολυκυστιδικού σώματος 1A), COPS5 (COP9 σηματοδοτική υπομονάδα 5), GNAT1 υπομονάδα πρωτεΐνης GNAT1 (alphaNAT1). (Υπομονάδα πρωτεΐνης G άλφα τρανσδουκίνη 2), GNB5 (υπομονάδα πρωτεΐνης G βήτα 5), MYL1 (ελαφρά αλυσίδα μυοσίνης 1), MYL2 (ελαφρά αλυσίδα μυοσίνης 2), NCK1 (πρωτεΐνη προσαρμογέα 1), PLXNA1 (πλεξίνη A1), PRKAR1B (κινάση πρωτεΐνης ρυθμιστική υπομονάδα βήτα τύπου Ι που εξαρτάται από cAMP), RAC3 (μικρή GTPase 3 οικογένειας Rac), RAP1A (μέλος της ογκογονιδιακής οικογένειας RAS), SHANK2 (SH3 και πολλαπλές επαναλαμβανόμενες περιοχές αγκυρίνης 2), TUBA1C (τουμπουλίνη άλφα 1c), TUBB2A (τουμπουλίνη βήτα 2Α κατηγορίας ), και το TUBB4A (tubulinbeta 4A class Iva) υποδηλώνουν σημαντική βλάβη στην καθοδήγηση των νευραξόνων στο αναπτυσσόμενο έμβρυο (Συμπληρωματικός Πίνακας 5).
Είναι ενδιαφέρον ότι η αξονική οδός καθοδήγησης δεν επηρεάστηκε σημαντικά σε μεταγραφικό επίπεδο, γεγονός που υποδηλώνει ότι η εμπλοκή αυτής της οδού μπορεί να είναι μια κατάντη έκβαση μέσω της οποίας ορισμένες από τις πρωτεΐνες τελεστή/ρυθμιστές έχουν αποικοδομηθεί.
Οι αλλαγές στα μονοπάτια αξονικής καθοδήγησης που περιγράφονται εδώ μπορεί να αντικατοπτρίζουν νευροτοξικές οδούς που σχετίζονται με την AD και την PD ή απλώς να αντικατοπτρίζουν την παρεμβολή της νευρικής ανάπτυξης στα αναπτυσσόμενα έμβρυα. Η ανάλυση των προφίλ έκφρασης σε ενήλικες που εκτίθενται σε DEPe θα βοηθούσε στην επίλυση αυτής της ερώτησης.
Άλλα μονοπάτια
Οι πρωτεομικές και μεταγραφικές αναλύσεις μας κατέδειξαν επίσης τη συμμετοχή πολλών μονοπατιών και μεταβολικών οδών, συμπεριλαμβανομένης της αποικοδόμησης της μελατονίνης, του κιρκάδιου ρυθμού, της σηματοδότησης σύνδεσης κυττάρου Sertoli-κυττάρου Sertoli, σηματοδότησης σύνδεσης επιθηλιακών προσκολλημένων, μεταβολισμού θυρεοειδικών ορμονών II (μέσω σύζευξης και/ή υποβάθμισης Rhoos). -5'-φωσφορική βιοσύνθεση II, μονοπάτι σηματοδότησης GP6, σηματοδότηση RhoGDI, εξωτερική οδός ενεργοποίησης προθρομβίνης και σύστημα πήξης. Πολλές από αυτές τις αλλαγές θα μπορούσαν να αντανακλούν αλλαγές λόγω της διακοπής της ανάπτυξης.
Για παράδειγμα, τόσο οι πρωτεομικές όσο και οι μεταγραφικές αναλύσεις αποκάλυψαν ότι η οδός φωτομετατροπής έχει τις μεγαλύτερες αλλαγές στην έκφραση κατά τη θεραπεία με DEPe. Όπως φαίνεται στον Συμπληρωματικό Πίνακα 5, αρκετά γονίδια, συμπεριλαμβανομένων των Opsin, GRK, S-arrestin, Transducin-, Transducin-, PDC, και GUCA έχουν εξασθενημένο επίπεδο μεταγραφής λόγω της έκθεσης σε DEPe. Λόγω της έλλειψης στοιχείων επαγωγής οποιουδήποτε στοιχείου σε αυτό το μονοπάτι, η θεραπεία με DEPe φαίνεται να βλάπτει την ανάπτυξη του οπτικού συστήματος. Αυτό είναι σύμφωνο με την παρατήρησή μας ότι τα μάτια δεν αναπτύχθηκαν ποτέ πλήρως και είναι μικρά μετά τη θεραπεία.
Λειτουργική αξιολόγηση
Σε αυτήν την αναφορά, η σημαντική ανοδική ρύθμιση του κυτοχρώματος P450 (Cyp1A) ήταν το πιο εμφανές αποτέλεσμα της έκθεσης σε DEPe. Το Cyp1A μεταβολίζει πολλές ενδογενείς και εξωγενείς ενώσεις και η αυξημένη έκφραση στον εγκέφαλο μπορεί να είναι προστατευτική έναντι, ή να συμβάλλει στην τοξικότητα. Για να κατανοήσουμε καλύτερα τον ρόλο του Cyp1A στην τοξικότητα DEPe, χρησιμοποιήσαμε το CRISPR/Cas9 για να δημιουργήσουμε ένα μοντέλο knockdown Cyp1A. Δεδομένου ότι η διαδικασία γονιδιακής επεξεργασίας στα ψάρια ζέβρα είναι πιθανό να είναι μια μερική διαδικασία που οδηγεί σε μωσαϊκά έμβρυα, χρησιμοποιούμε τον όρο "knockdown" (KD) αντί για "knockout". Χρησιμοποιώντας έναν ειδικό για την αλληλουχία οδηγό-RNA, μετατρέψαμε την πρώτη θέση CCA PAM σε κωδικονίνη TGA (stop) το πρώτο εξόνιο του Cyp1A. Εναλλακτικά, χρησιμοποιήθηκε ένας μη-στοχευόμενος οδηγός-RNA ως έλεγχος ανάμειξης (SC).
Στη συνέχεια απομονώθηκε ολικό RNA από τις κεφαλές έως και 20 KD και SC εμβρύων (5 pdf) και η αποτελεσματικότητα του knockdown επικυρώθηκε με ανάλυση qPCR. Παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στη μελέτη υψηλής απόδοσης RNA-Seq, αυτό το πείραμα έδειξε μια απότομη επαγωγή (30.{4}}πλάσια από τη γραμμή βάσης) του Cyp1A κατά τη θεραπεία DEP στα έμβρυα SC, ενώ το έμβρυο KD παρουσίασε μια τέτοια αύξηση στην έκφραση ( Εικ. 5α).
Η επιβίωση έξι ομάδων εμβρύων κατά τη διάρκεια μιας 7-ημερήσιας πορείας (n Μεγαλύτερη ή ίση με 40) φαίνεται στην Εικ. 5β. Εν συντομία, στο 7pdf, η μέση επιβίωση ήταν 89,1%, 74,4%, 79,4%, 68,5%, 48,8% και 7,6% για τα WT/DMSO, WT/DEPe, SC/DMSO, SC/DEPe, KD/DMSO και ΚΔ/ΔΕΠΕ, αντίστοιχα. Έτσι, η KD του Cyp1A είχε ως αποτέλεσμα μειωμένη επιβίωση αλλά μειώθηκε δραματικά στα ψάρια που έλαβαν DEPe σε σύγκριση με τους ελέγχους.
Επιπλέον, η ΚΔ οδήγησε επίσης σε σημαντικά υψηλότερο ποσοστό μορφολογικών δυσπλασιών (Εικ. 5γ). Έτσι, η επαγωγή έκφρασης Cyp1A από DEPe φαίνεται να είναι προστατευτικός αντισταθμιστικός μηχανισμός. Ένας σημαντικός περιορισμός των ευρημάτων μας είναι ότι μετρήσαμε την έκφραση Cyp1Ainduction στους εγκεφάλους του ψαριού zebra, αλλά το KDexperiments μείωσε την έκφραση σε ολόκληρο το έμβρυο.
Σημασία και επιπτώσεις για νευροεκφυλιστικές ασθένειες
Είναι γνωστό ότι η ατμοσφαιρική ρύπανση επηρεάζει αρνητικά την ποιότητα ζωής και παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη ασθενειών των ανθρώπων και των ζώων. Χρησιμοποιώντας αναλύσεις έκφρασης υψηλής απόδοσης, δείξαμε ότι η θεραπεία με DEPe άλλαξε αρκετές βιολογικές διεργασίες και μονοπάτια σηματοδότησης στα κεφάλια των κεφαλών εμβρύων ψαριών ζέβρα. Οι αλλαγές στον σχηματισμό φαγοσώματος, την επεξεργασία αμυλοειδούς και τη μιτοχονδριακή λειτουργία είναι ιδιαίτερα σχετικές με τον νευροεκφυλισμό.
Παραδόξως, τα αποτελέσματά μας δεν έδειξαν καμία σαφή εμπλοκή φλεγμονής, η οποία έχει υποτεθεί ότι παίζει σημαντικό ρόλο στην τοξικότητα της ατμοσφαιρικής ρύπανσης. Αυτό είναι πιθανό επειδή μετρήσαμε την έκφραση μόνο στα κεφάλια 5-ζέβρα μιας ημέρας και όχι σε ολόκληρο το σώμα. Αυτές οι μελέτες είχαν σκοπό να καθορίσουν πώς επηρεάζεται ο εγκέφαλος από την έκθεση σε DEPe.
Ο εγκέφαλος περιέχει μικρογλοία, τα οποία πιθανότατα ενεργοποιούνται από το DEPe, αλλά συνθέτουν ένα τόσο μικρό κλάσμα των κυττάρων στον εγκέφαλο που τυχόν αλλαγές μπορεί να είναι μη ανιχνεύσιμες. Επιπλέον, τα μικρογλοία δεν υπάρχουν και λειτουργούν στον εγκέφαλο των αναπτυσσόμενων προνυμφών μέχρι το 3-5 pdf. Εξαιτίας αυτού, η πρώιμη έκθεση μπορεί να μην είναι η πιο σχετική για τη μελέτη των φλεγμονωδών αποκρίσεων. Η πρόκληση ξενοβιοτικού μεταβολισμού είναι επίσης πιθανώς σχετική ως αντισταθμιστική ή προστατευτική απόκριση στην ατμοσφαιρική ρύπανση.
Το μοντέλο Cyp1AKD επικύρωσε τον προστατευτικό ρόλο αυτού του μονοπατιού και αντιπροσωπεύει ένα εξαιρετικό παράδειγμα του πώς οι μελέτες έκφρασης μπορούν να παρέχουν σημαντικές ενδείξεις για τον προσδιορισμό των μηχανισμών τοξικών ουσιών όπως η ατμοσφαιρική ρύπανση. Δεν είναι γνωστό εάν οι πολυμορφισμοί στο γονίδιο Cyp1A μεταβάλλουν τον κίνδυνο AD ή PD σε ανθρώπους που εκτίθενται στην ατμοσφαιρική ρύπανση, αλλά αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν μια πιθανή αλληλεπίδραση γονιδίου-περιβάλλοντος και αξίζουν περαιτέρω έρευνα.
Ένα σημαντικό ερώτημα που πρέπει να απαντηθεί είναι η σημασία των εκθέσεων DEPe με την ατμοσφαιρική ρύπανση. Το DEPe είναι το πιο κοινό μείγμα που χρησιμοποιείται στην έρευνα για την ατμοσφαιρική ρύπανση για την κυτταροκαλλιέργεια και άλλα μοντέλα που δεν επιδέχονται θαλάμους εισπνοής. Τα εκχυλίσματα διχλωρομεθανίου του DEP περιέχουν υδρόφοβα τμήματα όπως PAH που είναι πιο πιθανό να εισέλθουν στην κυκλοφορία του αίματος και να βιοσυσσωρευτούν στον εγκέφαλο. Μια πρόσφατη μελέτη προσδιόρισε τη συγκέντρωση αρκετών PAH σε ανθρώπινους εγκεφάλους νεκροψίας και διαπίστωσε ότι περιείχαν συγκεντρώσεις PAH πολύ παρόμοιες με αυτές που χρησιμοποιούνται στις μελέτες που παρουσιάζονται εδώ (Pastor-Beldaet al. 2019). Επομένως, οι εκθέσεις σε εγκεφάλους ψαριών ζέβρα είναι πολύ σημαντικές, καθώς περιέχουν PAH και άλλα τμήματα που έχει παρατηρηθεί ότι βιοσυσσωρεύονται στον ανθρώπινο εγκέφαλο.
Ευχαριστίες Ευχαριστούμε τις ακόλουθες υπηρεσίες για τη χρηματοδότηση αυτού του έργου: The Levine Foundation (JMB), επιχορηγήσεις από το Εθνικό Ινστιτούτο Επιστημών Περιβαλλοντικής Υγείας, NIEHST32ES015457 (LMB, SK) και The Parkinson's Alliance (JMB).
Συνεισφορά συγγραφέα Σύλληψη και σχεδιασμός της μελέτης (MSJ, LMB, JMB); Απόκτηση δεδομένων (MSJ, HM, LMB, SL): Ανάλυση και ερμηνεία δεδομένων (MSJ, LMB, JMB); Σύνταξη του άρθρου ή κριτική αναθεώρησή του για σημαντικό πνευματικό περιεχόμενο (MSJ, HM, LMB, JMB).
Χρηματοδότηση Αυτές οι μελέτες υποστηρίχθηκαν από το Ίδρυμα Levine (JMB), επιχορηγήσεις από το Εθνικό Ινστιτούτο Περιβαλλοντικών Επιστημών Υγείας, NIEHS T32ES015457 (LMB, SK) και τη Συμμαχία του Πάρκινσον (JMB).
Διαθεσιμότητα δεδομένων Όλα τα δεδομένα είναι διαθέσιμα στα συμπληρωματικά αρχεία μας.
Δηλώσεις
Έγκριση δεοντολογίας Όλα τα πειράματα σε ζώα εγκρίθηκαν από την Επιτροπή Έρευνας Ζώων του UCLA.
Συγκατάθεση για δημοσίευση Όλοι οι συγγραφείς εγκρίνουν αυτήν την υποβολή για δημοσίευση.
Ανταγωνιστικά συμφέροντα Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα.
Ανοικτή πρόσβαση Αυτό το άρθρο αδειοδοτείται με άδεια Creative Commons Attribution 4.0 Διεθνής Άδεια, η οποία επιτρέπει τη χρήση, την κοινή χρήση, την προσαρμογή, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο ή μορφή, αρκεί να αποδίδετε τα κατάλληλα εύσημα στους αρχικούς δημιουργούς και την πηγή, δώστε έναν σύνδεσμο προς την άδεια Creative Commons και υποδείξτε εάν έγιναν αλλαγές.
Οι εικόνες ή άλλο υλικό τρίτων σε αυτό το άρθρο περιλαμβάνονται στην άδεια Creative Commons του άρθρου, εκτός εάν υποδεικνύεται διαφορετικά σε ένα πιστωτικό όριο για το υλικό. Εάν το υλικό δεν περιλαμβάνεται στον κάτοχο άδειας Creative Commons του άρθρου και η προβλεπόμενη χρήση σας δεν επιτρέπεται από νομοθετική ρύθμιση ή υπερβαίνει την επιτρεπόμενη χρήση, θα χρειαστεί να λάβετε άδεια απευθείας από τον κάτοχο των πνευματικών δικαιωμάτων. Για να δείτε ένα αντίγραφο αυτής της άδειας.
βιβλιογραφικές αναφορές
Ahmadinejad F, Møller, SG Hashemzadeh-Chaleshtori M, BidkhoriG, Jami MS. Οι μοριακοί μηχανισμοί πίσω από τους δεσμευτές ελεύθερων ριζών λειτουργούν κατά του οξειδωτικού στρες Αντιοξειδωτικά 2017;6https://doi.org/10.3390/antiox6030051
Barnhill LM, Khuansuwan S, Juarez D, Murata H, AraujoJA, Bronstein JM. 2020. Η έκθεση του εκχυλίσματος καυσαερίων ντίζελ προκαλεί νευρωνική τοξικότητα διαταράσσοντας την αυτοφαγία. Toxicol Sci; https://doi.org/10.1093/toxsci/kfaa055. Διαθέσιμο: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32298450 [Πρόσβαση 1 Μαΐου 2020].
Bostancıklıoğlu M. Μια ενημέρωση σχετικά με τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ της νόσου του Alzheimer, της αυτοφαγίας και της φλεγμονής. Gene.2019;705:157–66. https://doi.org/10.1016/j.gene.2019.04.040.
Calderón-Garcidueñas L, Maronpot RR, Torres-Jardon R, Henríquez-Roldán C, Schoonhoven R, Acuña-Ayala H, et al. Η βλάβη του DNA στους ρινικούς και εγκεφαλικούς ιστούς σκύλων που εκτίθενται σε ατμοσφαιρικούς ρύπους σχετίζεται με ενδείξεις χρόνιας φλεγμονής του εγκεφάλου και νευροεκφυλισμού. Toxicol Pathol. 2003; 31:524-38. https://doi.org/10.1080/01926230390226645.
Calderón-Garcidueñas L, Mora-Tiscareño A, Ontiveros E, Gómez-Garza G, Barragán-Mejía G, Broadway J, et al. Ατμοσφαιρική ρύπανση, γνωστικά ελλείμματα και ανωμαλίες του εγκεφάλου: μια πιλοτική μελέτη με παιδιά και σκύλους. Brain Cogn.2008a;68:117–27. https://doi.org/10.1016/j.bandc.2008.04.008.
Calderón-Garcidueñas L, Reed W, Maronpot RR, HenríquezRoldán C, Delgado-Chavez R, Calderón-Garcidueñas A, et al. Φλεγμονή του εγκεφάλου και παθολογία τύπου Αλτσχάιμερ σε άτομα που εκτίθενται σε σοβαρή ατμοσφαιρική ρύπανση. Toxicol Pathol. 2004; 32:650-8. https://doi.org/10.1080/01926230490520232.
Calderón-Garcidueñas L, Solt AC, Henríquez-Roldán C, TorresJardón R, Nuse B, Herritt L, et al. Η μακροχρόνια έκθεση στην ατμοσφαιρική ρύπανση σχετίζεται με νευροφλεγμονή, μια αλλοιωμένη ανοσολογική απόκριση, διαταραχή του αιματοεγκεφαλικού φραγμού, εναπόθεση εξαιρετικά λεπτών σωματιδίων και συσσώρευση αμυλοειδούς -42 και -συνουκλεΐνης σε παιδιά και νεαρούς ενήλικες. Τοξικό Παθόλ. 2008b; 36:289-310. https://doi.org/10.1177/0192623307313011.
Calderón-Garcidueñas L, Villarreal-Calderon R, ValenciaSalazar G, Henríquez-Roldán C, Gutiérrez-Castrellón P,Coria-Jiménez R, et al. Συστηματική φλεγμονή, ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και ενεργοποίηση σε κλινικά υγιή παιδιά που εκτίθενται σε ατμοσφαιρικούς ρύπους. Εισπνεύστε τοξικό. 2008c; 20:499–506. https://doi.org/10.1080/08958370701864797.
For more information:1950477648nn@gmail.com
