Διάγνωση του συνδρόμου χρόνιας κόπωσης (ME/CFS)

Λέξεις-κλειδιά:ME/CFS Σύνδρομο χρόνιας κόπωσης; ασυλία, ανοσία; δυσβίωση?COVID-19; ορμόνη; κατάθλιψη; γενεσιολογία; miRNA;θεραπεία; διάγνωση

1. Εισαγωγή

Το σύνδρομο μυαλγικής εγκεφαλομυελίτιδας/χρόνιας κόπωσης (ME/CFS) είναι μια πολύπλοκη χρόνιαασθένεια άγνωστης προέλευσης που επηρεάζει σχεδόν το 0,9 τοις εκατό του πληθυσμού παγκοσμίως [1,2]. Τα συμπτώματα της νόσου είναι συχνά εκτεταμένα και επικαλύπτονται με πολλές άλλες καταστάσεις, που προκαλούνME/CFS είναι δύσκολο να διαγνωστεί. Υπερβολική κόπωση, κακουχία, μυϊκός πόνος, μη αναζωογονητικός ύπνος,αναφέρονται δυσβίωση, γνωστική δυσλειτουργία και νευροενδοκρινικές και ανοσολογικές αλλοιώσειςσε ασθενείς με ME/CFS [3]. Ενώ το ME/CFS είναι συχνά μια χρόνια πάθηση, ορισμένοι ασθενείς μπορούνβιώνουν περιόδους μερικής ανάκαμψης μεταξύ των υποτροπών και η εξέλιξη της νόσου διαφέρεισε μεγάλο βαθμό μεταξύ ασθενών [4]. Αν και οι ιογενείς λοιμώξεις έχουν θεωρηθεί το κύριο έναυσματης έναρξης της νόσου για μεγάλο χρονικό διάστημα, εξακολουθεί να υπάρχει σαφής μηχανισμός παθογένεσηςαπροσδιόριστο [5]. Γίνεται πλέον σαφές ότι η προέλευση ME/CFS θα μπορούσε να εξηγηθεί από ένα σύμπλεγμασχέση μεταξύ γενετικής προδιάθεσης και περιβαλλοντικών παραγόντων, με κάθε συστατικόσυμβάλλει στην εκδήλωση της νόσου [6]. Από αυτή την άποψη, το φύλο, η κοινωνικοοικονομική κατάσταση,και η ηλικία έχει αναφερθεί ότι συσχετίζεται με την εμφάνιση της νόσου, με τις γυναίκες να είναιδιαγιγνώσκεται κυρίως αλλά δεν επηρεάζεται απαραίτητα πιο συχνά [7]. Αν και στη βιβλιογραφία έχουν καθιερωθεί αρκετά κριτήρια συναίνεσης (δηλ. Canadian Consensus Criteria, Fukuda, Oxford, International Criteria, κ.λπ.) καμία εξέταση αίματος ήδιαγνωστικό εργαλείο είναι διαθέσιμο στο εμπόριο [3]. Ωστόσο, η έλλειψη ενός ενιαίου συνόλου καθορισμένωνσυναινετικά κριτήρια μπορεί να οδηγήσουν σε λανθασμένη διάγνωση. Ομοίως, εξακολουθεί να υπάρχει μια σαφής θεραπευτική προσέγγισηλείπει. Αν και διαφορετικές μετα-αναλύσεις και κλινικές δοκιμές έχουν δείξει ισχυρά στοιχείαυπέρ της γνωσιακής-συμπεριφορικής θεραπείας (CBT) και της διαβαθμισμένης θεραπείας άσκησης (GET) [8–17], θα πρέπει να διεξαχθεί περισσότερη έρευνα για να βρεθούν προηγμένες θεραπευτικές προσεγγίσεις [6,18]. Δεδομένων αυτών των περιορισμών, ο εντοπισμός των συστατικών που συμβάλλουν στην εμφάνιση ασθένειαςη παθογένεση και η κατανόηση του τρόπου με τον οποίο προκαλούν τα συμπτώματα της νόσου μπορεί να οδηγήσει σε νέαδιαγνωστικές και θεραπευτικές προσεγγίσεις [6]. Στη βιβλιογραφία είναι διαθέσιμες αρκετές κριτικέςαντιμετώπιση γενικών και ειδικών θεμάτων που σχετίζονται με το ME/CFS, αλλά μια πλήρης επισκόπησηεξακολουθούν να λείπουν οι διάφορες πτυχές που οδηγούν στην παθογένεση και την εξέλιξη της νόσου. Σεαυτή η ανασκόπηση, εξετάζουμε διεξοδικά πώς η δυσλειτουργία του ανοσοποιητικού, η ορμονική ανισορροπία,η γενετική/επιγενετική και οι γνωστικές αλλαγές επηρεάζουν τους ασθενείς με ME/CFS, παρέχοντας πληροφορίεςστον αναδυόμενο ρόλο των μη κωδικοποιητικών RNA και των αλλοιώσεων του μικροβιώματος του εντέρου στη νόσοπαθογένεση. Τέλος, περιλαμβάνουμε επίσης μια σύντομη περίληψη της πιθανής σχέσης μεταξύτο πρόσφατα επινοημένο «μακροχρόνιο COVID» και η χρόνια κόπωση.

Κάντε κλικ εδώ για να μάθετε περισσότερες λεπτομέρειες σχετικά με το cistanche κατά της κούρασης

2. Μέθοδοι

Ανασκόπηση του ρόλου της φλεγμονής, της ανοσίας, της γενετικής, της επιγενετικής, των γνωστικών συμπτωμάτων, δυσβίωση, μη κωδικοποιητικά RNA και ορμόνες στο ME/CFS, πραγματοποιήσαμε μια εξαντλητικήαναζήτηση στη βάση δεδομένων δημοσιεύσεων PubMed (Εθνική Βιβλιοθήκη Ιατρικής των ΗΠΑ). Το ακόλουθοΟι λέξεις-κλειδιά χρησιμοποιήθηκαν μόνες ή σε συνδυασμό: "σύνδρομο χρόνιας κόπωσης», «μυαλγική εγκεφαλομυελίτιδα", "ME/CFS", "φλεγμονή", "γνωστικά συμπτώματα", "δυσβίωση", "μικροβίωμα", "miRNA", "non-coding RNA", "COVID-19", "long-COVID", "κόπωση", "θεραπεία",«διάγνωση», «κυτοκίνη», «γενετική», «πολυμορφισμός», «επιγενετική», «άξονας HPA», «κατάθλιψη", "εντερική διαπερατότητα" και "λοίμωξη". Προτιμήθηκαν πρόσφατες δημοσιεύσεις, αλλά όχιεπιβλήθηκε περιοριστική περίοδος στον προσυμπτωματικό έλεγχο μας. Επιπλέον, βιβλία, γενικές εφημερίδες,και Ιστοσελίδες Ιδρυμάτων εξετάστηκαν για πιθανή ενσωμάτωση.

3. Αποτελέσματα

3.1. Ο ρόλος της φλεγμονής και της ανοσίας στο ME/CFS

Όπως και άλλες διακυτταρικές επικοινωνίες, η ομοιόσταση του ανοσοποιητικού συστήματος είναι απορυθμισμένησε CFS [19]. Αυτό σημαίνει ότι οι ασθενείς με ME/CFS θα εμφανίσουν συμπτώματα που σχετίζονταισε ανοσολογικές αλλαγές όπως η υψηλή ευαισθησία σε λοιμώξεις, ιδιαίτερα του άνω μέρουςαναπνευστική οδός, μεγάλοι χρόνοι ανάρρωσης, χρόνια διογκωμένοι και ευαίσθητοι λεμφαδένες,και νιώθω συχνά πυρετό [3]. Δεν είναι ακόμη σαφές εάν το CFS είναι εγγενώς χαμηλής ποιότηταςφλεγμονώδης νόσος ή εάν συνοδεύεται μόνο από συστηματική φλεγμονή [5]. οΟι υποκείμενες αιτίες για καθένα από τα συμπτώματα δεν έχουν ακόμη διευκρινιστεί πλήρως, αλλά ηΗ ακόλουθη παράγραφος στοχεύει να συνοψίσει την τρέχουσα κατάσταση της γνώσης στον τομέα.Μπορούν να παρατηρηθούν πολλαπλές αλλαγές σχετικά με την κατάσταση της φλεγμονής στο σώμα τουΑσθενείς με CFS σε σύγκριση με υγιείς ανθρώπους. Ένα φλεγμονώδες, το κυτταρικό ανοσοποιητικόΗ απόκριση είναι ενεργή ακόμη και όταν απουσιάζουν παθογόνα. Αυτό μπορεί να είναι μια μη φυσιολογική αντίδρασησε κοινά αντιγόνα που είναι αβλαβή [20]. Αυτή η προκαλούμενη από κύτταρα ανοσοαπόκριση είναιγενικά χαρακτηρίζεται από μειωμένη λειτουργία των φυσικών φονικών κυττάρων (ΝΚ), μειωμένη απόκρισητων Τ-κυττάρων σε αντιγόνα [21,22] και επιμονή των αυτοαντιδραστικών κυττάρων [23–25]. οΗ ενεργοποιημένη κατάσταση του ανοσοποιητικού συστήματος υποδεικνύεται επίσης από την αύξηση του βιοδείκτηνεοπτερίνη, η οποία απελευθερώνεται από τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα, και σε υψηλή συγκέντρωσηαντιδρώντα οξείας φάσης [5,26]. Με διαταραγμένη λειτουργία των ΝΚ κυττάρων, η ικανότητα του οργανισμού ναη καταπολέμηση των λοιμώξεων μειώνεται. Όσο πιο σοβαρά διαταράσσεται η λειτουργία αυτών των κυττάρων, τόσοΤα χειρότερα συμπτώματα ME/CFS από τα οποία υποφέρει ο ασθενής είναι συνήθως και οι ασθενείς είναι περισσότεροιπιθανό να προσβληθεί από επαναλαμβανόμενες λοιμώξεις λόγω ανοσοκαταστολής [3,27]. Κάποιος μπορεί επίσης παρατηρήστε μια επέκταση των κυττάρων μνήμης τελεστών που εμφανίζουν ανταπόκριση τύπου 2 η οποίασημαίνει ότι υπάρχει χρόνια φλεγμονή χαμηλού βαθμού. Μια φαινοτυπική μετατόπιση στα Τ-βοηθητικά κύτταρα απόΤα κύτταρα Th1- έως Th2-ανακαλύφθηκαν ήδη στις αρχές της δεκαετίας του 1990 [3,28–30]. Τα Τ-κύτταρα δείχνουν επίσηςαυξημένη έκφραση της επιφάνειας CD26, ελαττωματικές ρυθμιστικές λειτουργίες των κυττάρων, γρήγορη εξάντληση καιδυσρυθμισμένος μεταβολισμός των κυττάρων [5,19,28,31]. Έχουν δημοσιευθεί αντιφατικές μελέτες στιςεάν οι ασθενείς με CFS παρουσιάζουν αύξηση ή μείωση στα ρυθμιστικά Τ κύτταρα [32,33]. Επί πλέονΟι ασθενείς με CFS δείχνουν την επιμονή των αυτοαντιδραστικών κυττάρων που μπορούν να δημιουργήσουν αυτοαντισώματακατά τη διάρκεια κοινών λοιμώξεων, για παράδειγμα, έναντι των β2-αδρενεργικών υποδοχέων και της ακετυλοχολίνης Μ3υποδοχείς [23,24]. Τα ουδετερόφιλα και τα λεμφοκύτταρα είναι πιο επιρρεπή σε απόπτωση από όσε υγιή άτομα [34]. Το εύρημα χαμηλής φλεγμονής υποστηρίζεται επίσης από μια αλλοιωμένη κυτοκίνηπροφίλ, τα προ- καθώς και τα αντιφλεγμονώδη επίπεδα κυτοκίνης αναφέρονται ότι είναι αυξημένα σευποσύνολα ασθενών [5,21]. Ωστόσο, έχουν δημοσιευθεί αντιφατικές μελέτες σχετικά με αυτόθέμα ανάλογα με τις μεθόδους που χρησιμοποιήθηκαν [21,35]. Επίπεδα κυτοκινών που είναι συχνάαναφέρονται ως αυξημένα είναι IL-1 , IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-12 [5] και IL-2 [26,36,37], αυτάτα οποία εμφανίζονται μειωμένα είναι τα IL-8, IL-13, IL-15 και IL-23 [5,38,39]. Επιπλέον, TNF- και IFN- τα επίπεδα είναι αυξημένα καθώς και αυτά του NF-κΒ, ρυθμιζόμενος παράγοντας μεταγραφήςαπό κυτοκίνες όπως ο TNF- και IL-1 [5,27,37,40–42]. Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, το συνολικότα αποτελέσματα αυτών των μελετών δεν είναι πειστικά, για παράδειγμα για την IL-8 και την IL-13, αυξημένα επίπεδαέχουν αναφερθεί επίσης [38]. Ένας από τους λόγους για τους οποίους αυτά τα αποτελέσματα μπορεί να διαφέρουν τόσο πολύμεταξύ των μελετών θα μπορούσε να είναι η επίδραση άλλων παραγόντων όπως ο ύπνος, η παχυσαρκία, η διατροφή,και γνώση για την κατάσταση της φλεγμονής στο σώμα. Το χρονικό σημείο της μέτρησηςκατά την εξέλιξη της νόσου θα μπορούσε επίσης να παίξει κάποιο ρόλο. Εάν παρατηρηθούν αλλαγές, είναι οι περισσότερεςεκφράζεται τα πρώτα τρία χρόνια της νόσου. Αυτό είναι κλινικής σημασίας καθώς το επιτρέπειδιάκριση μεταξύ των πρώιμων και όψιμων σταδίων του ME/CFS [43]. Εκτός από την ολική κυτοκίνηεπίπεδα, το δίκτυο των αλληλεπιδράσεων κυτοκινών φαίνεται επίσης να αποκλίνει από τον κανόνα [39]. A Τα χρόνια υψηλά επίπεδα κυτοκινών μπορεί να επηρεάσουν την απόκριση στο στρες σε θέματα του σώματος καιθα μπορούσε εν μέρει να εξηγήσει τη χρόνια κόπωση και τα συμπτώματα που μοιάζουν με γρίπη σε εμπειρίες πολλών ασθενών.Δεν είναι ξεκάθαρο τι ακριβώς προκαλεί την έναρξη των συμπτωμάτων στο ME/CFS, αλλά ιογενέςοι λοιμώξεις και το στρες έχουν συζητηθεί ως πιθανή προέλευση της νόσου, ενώ έναεπιπλέον γενετικό συστατικό είναι επίσης πιθανό [3,44–46]. Μολυσματικά παθογόνα όπως ιοίθα μπορούσε να είναι η αρχική αιτία της φλεγμονώδους κατάστασης με την ενεργοποίηση του αντιικού ανοσοποιητικούαποκρίσεις, οι οποίες στη συνέχεια πυροδοτούν συστηματική φλεγμονή [5,26,34,45]. Η μόλυνση από τον ιό περισσότεροευρέως αναφερόμενος σε σχέση με το CFS είναι ο ιός Epstein-Barr (EBV) αφού ένας σημαντικός αριθμόςασθενών αναφέρουν την έναρξη των συμπτωμάτων μετά τη μόλυνση από EBV [47–49]. Ωστόσο, θα έπρεπε να είναιnoted that an estimate of >Το 90 τοις εκατό του ενήλικου πληθυσμού είναι γενικά θετικό στο παρελθόνΛοίμωξη από EBV και τα περισσότερα δεν αναπτύσσουν ME/CFS. Ο ανθρώπινος ερπητοϊός 6 (HHV-6) καιΟ ανθρώπινος παρβοϊός Β19 έχει επίσης αναφερθεί ως πιθανές αιτίες CFS [50–54]. οπιθανότητα οι ασθενείς να αναπτύξουν CFS μετά από σοβαρές ιογενείς λοιμώξεις ή άλλες ασθένειες όπωςκαθώς η νόσος του Lyme έχει αναφερθεί σταθερά ως 5 τοις εκατό έως 10 τοις εκατό [55]. Ανεξάρτητα από το ποιαΗ λοίμωξη από τον ιό μπορεί να προκαλέσει ME/CFS, συγκεκριμένες ανοσολογικές αλλαγές που είναι CFS και ιογενείςΟι λοιμώξεις που έχουν κοινά χαρακτηριστικά περιλαμβάνουν τροποποιημένα στοιχεία αντιϊκής απόκρισης, για παράδειγμα, το 2-5Α οδός άμυνας κατά των ιών συνθετάσης/ριβονουκλεάσης L (RNase L) σε μονοκύτταρα, η οποία είναιμε τη μεσολάβηση ιντερλευκινών [3,31,56] και αυξημένα επίπεδα κυτοκίνης. Στη συνέχεια, η RNase L καταστρέφει το κύτταρομεμβρανών σε ασθενείς με CFS, συμπεριλαμβανομένων των μιτοχονδριακών μεμβρανών που προκαλεί επιπλέονοξειδωτικό στρες [57]. 

Όταν υποφέρουν έντονα από πονόλαιμο, οι ασθενείς παρουσιάζονται πολύ συχνάμε ιική επανενεργοποίηση, η οποία μπορεί επίσης να συνοδεύεται από τρυφερή, διογκωμένη λέμφοκόμβοι [3]. Εκτός από τις ιογενείς λοιμώξεις, μια άλλη πιθανή εξήγηση για τη δυσρύθμιση τουφλεγμονώδης καταρράκτης είναι η βλάβη του άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-επινεφρίδια (HPA),δεδομένου ότι έχει αναφερθεί συστηματικός υποκορτιζολισμός από αυτή την άποψη είναι γνωστό ότιεπηρεάζουν την ανοσολογική ομοιόσταση και οδηγούν την ταυτότητα των κυττάρων Th2-28,58] (δείτε επίσης άξονα HPAπαράγραφος). Οι ασθενείς που έλαβαν γνωσιακή συμπεριφορική θεραπεία (CBT) εμφάνισαν χαμηλότερα επίπεδαεπίπεδα κορτιζόλης μετά τη θεραπεία σε σύγκριση με ασθενείς που δεν έλαβαν θεραπεία [58]. Πολλές μελέτες έχουν αναφέρει αυξημένα επίπεδα οξειδωτικού στρες στο CFSασθενείς [5,34,59]. Η αντιοξειδωτική ικανότητα φαίνεται να είναι μειωμένη σε υποομάδες ασθενών, αλλά ακόμη και σε ασθενείς με φυσιολογική αντιοξειδωτική ικανότητα, αύξηση του οξειδωτικού στρεςπαρατηρείται. Η δραστηριότητα των οξειδωτικών και νιτροδικών οδών ενισχύεται ενώ τα επίπεδατων αντιοξειδωτικών όπως ο ψευδάργυρος και τα ένζυμα όπως το συνένζυμο Q10 μειώνονται [5,21,60,61]. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε υπερβολικό σχηματισμό ελεύθερων ριζών, οι οποίες δεν μπορούν να εξαλειφθούν και θα εξαλειφθούνβλάπτει τα κύτταρα στοχεύοντας τα λιπαρά οξέα και τις πρωτεΐνες [5,21]. Αυτά στη συνέχεια αναγνωρίζονται ωςμη φυσιολογική από το ανοσοποιητικό σύστημα και μπορεί εν μέρει να οδηγήσει σε χρόνια φλεγμονώδη κατάσταση. ΕναΠροκαλούμενη από IgM ανοσοαπόκριση που στρέφεται έναντι επιτόπων τροποποιημένων με O&NS σε ME/CFSέχει παρατηρηθεί [5,61]. Στο πλαίσιο αυτό, η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, η οποία έχειπαρατηρήθηκε επίσης [5], μπορεί επίσης να παίξει ρόλο καθώς αυτό το οργανίδιο είναι ζωτικής σημασίας για το αντιδραστικό οξυγόνοειδών (ROS). Προκαλούμενη από ROS βλάβη στα μιτοχόνδρια και αυξημένη προφλεγμονώδηΟι κυτοκίνες, οι οποίες είναι και οι δύο συνέπειες ιογενούς λοίμωξης, μπορούν να ενεργοποιηθούνΜεταγραφή NF-kB.Δεδομένου ότι οι φλεγμονώδεις οδοί σηματοδότησης γενικά φαίνεται να διαταράσσονται, έναπιθανή εξήγηση για τα συμπτώματα της νόσου θα μπορούσε να είναι ένας διαταραγμένος φραγμός του εντέρου [45]. Η υπόθεση του διαρροού εντέρου υποστηρίζεται από τη διαπίστωση ότι τα επίπεδα IgA σε ασθενείς με CFS έναντιοι λιποπολυσακχαρίτες (LPS) των gram-αρνητικών βακτηρίων είναι αυξημένοι, γεγονός που συνοδεύεταιμε αυξημένη μετατόπιση αυτών των βακτηρίων [5] και το γεγονός ότι το CFS και το ευερέθιστο έντεροτο σύνδρομο (IBS) συμβαίνουν συχνά μαζί [62]. Μια άλλη πιθανή εξήγηση για τα προφερόμεναΗ ανοσολογική απάντηση θα μπορούσε να είναι αυτοάνοση. Μερικοί παράγοντες υποστηρίζουν αυτή την ιδέα, όπως αυψηλός επιπολασμός στις γυναίκες που είναι συχνός στα αυτοάνοσα νοσήματα, η αύξηση σεβασική φλεγμονή και ότι συχνά εμφανίζεται ως συννοσηρότητα άλλων αυτοάνοσωνασθένειες [3,47,55,63,64]. Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, το CFS μπορεί να εμφανιστεί μετά από μόλυνση με EBV,που είναι επίσης γνωστός παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη αυτοάνοσων νοσημάτων [65,66]. Εάν οι ασθενείςαντιμετωπίζονται κατά των αυτοαντισωμάτων, η κατάσταση βελτιώνεται [25,64]. Αυτό που λέει έντοναΕνάντια στην ιδέα ότι το CFS είναι μια αυτοάνοση ασθένεια, ωστόσο, είναι η έλλειψη βλάβης των ιστών.Εκτός από αυτές τις διαφορές στην αρχική κατάσταση του ανοσοποιητικού συστήματος σε ασθενείς με CFS συγκρίθηκανσε υγιείς ανθρώπους, οι ασθενείς βιώνουν επίσης κακουχία μετά την άσκηση(PEM) [55,67,68]. Μια πιθανή εξήγηση για αυτό μπορεί να είναι μια πιο έντονη ανοσολογική απόκριση σεΑσθενείς με ME/CFS μετά από άσκηση σε σχέση με υγιή άτομα [69]. Κατά την άσκηση, σωματικάαλλά και ψυχικά, τα συμπτώματα συνήθως επιδεινώνονται μέσα σε 24 ώρες, ωστόσο, υπάρχει αντιφατικήστοιχεία ενάντια σε μια ανοσολογική απόκριση που αποκλίνει από τον κανόνα, πιθανώς λόγω διαφορώνστο σχεδιασμό μελέτης [68]. Έχουν γίνει αναφορές για αύξηση του γονιδίου TLR-4 και IL-10έκφραση μετά την άσκηση [69]. Ενώ η γονιδιακή έκφραση ήταν αυξημένη, η κυκλοφορίαΤα επίπεδα κυτοκίνης ως απόκριση στην άσκηση φαίνεται να είναι παρόμοια σε CFS και ομάδες ελέγχουσε ορισμένες μελέτες, αλλά αποκλίνουν έντονα σε άλλες [69,70]. Κατά τη μελέτη του συμπληρώματοςανταπόκριση στην άσκηση σε ασθενείς με CFS, βρέθηκαν κάποια στοιχεία για ισχυρότερη ανταπόκρισηπαρά στους ελέγχους. Αυτό είναι ενδιαφέρον επειδή μια τροποποιημένη απόκριση συμπληρώματος μπορεί να προκαλέσειPEM [69]. Επιπλέον, οι ασθενείς φαίνεται να υποφέρουν από αυξημένο οξειδωτικό στρες πιο γρήγορα καιπερισσότερο μετά την άσκηση από τους υγιείς μάρτυρες και η αντιοξειδωτική τους απόκριση καθυστερεί καιμειωμένος [46,59]. Αυτό ταιριάζει ακόμη και με το υψηλότερο επίπεδο οξειδωτικού στρες σε αυτούς τους ασθενείςχωρίς άσκηση και υποστηρίζει την υπόθεση ότι ορισμένα από τα συμπτώματα προκαλούνται απόδυσλειτουργίες στον κανονισμό ROS. Τα περαιτέρω ευρήματα δείχνουν μειωμένα επίπεδα ATP,αυξημένο γαλακτικό, υπερδραστήρια RNase L που ενεργοποιείται από IFN και υπερδραστήριο NF-κΒ σε σχέση μευγιείς ελέγχους. Συνολικά, τα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η ανοσοαπόκριση των ασθενών με CFSη άσκηση είναι πιο έντονη από αυτή των υγιών ατόμων [70].

3.2. Γενετικές και Επιγενετικές Αλλοιώσεις

Αν και η παθογένεση του CFS είναι ακόμη σε μεγάλο βαθμό άγνωστη, αρκετές μελέτες υποδεικνύουν ότιπιθανότητα γενετικής προδιάθεσης. Οι πρώτοι υπαινιγμοί προήλθαν από την παρατήρηση ότι οι μητέρεςκαι τα παιδιά που έχουν διαγνωστεί με CFS έχουν πολύ παρόμοια συμπτώματα, σε αντίθεση με τους πατέρες καιτα παιδιά τους [71]. Επιπλέον, η ανάλυση των δεδομένων που ελήφθησαν από την υγειονομική περίθαλψη της Γιούτατο σύστημα τόνισε μια ισχυρή συμβολή υπέρ της κληρονομικότητας του CFS [72]. Πολλά μονοπάτιαστη συνέχεια έχουν συνδεθεί με συμπτώματα και σοβαρότητα της νόσου, όπως ρυθμιστικές οδούς τουανοσία και νευροδιαβίβαση, φλεγμονή και οξειδωτικό στρες, η κατεχολαμίνημονοπάτι και το σεροτονινεργικό σύστημα [73] (Πίνακας1). TNF- , IL-1 , IL-4, IL-6, HLA,IFN- Τα γονίδια GRIK2, SCL6A4, COMT και NR3C1 έχουν όλα συσχετιστείμε την ασθένεια [73]. Για μια περίληψη των πιο σημαντικών ευρημάτων σχετικά με το CFS καιγενετική προδιάθεση, ανατρέξτε στον Πίνακα1. Παρά τις περισσότερες μελέτες που αναφέρουν τη συσχέτιση μεταξύ CFS και ενός ή μερικών πολυμορφισμών, θα πρέπει να σημειωθεί ότι, ως πολυπαραγοντική ασθένεια, μια ποικίλη γενετική συμβολήείναι πιο πιθανό να εξηγήσει την προδιάθεση και την κληρονομικότητα παρά μια μεμονωμένη παραλλαγή. Από αυτή την άποψη,πολλές παραλλαγές μετά βίας συνεισφέρουν από μόνες τους, αλλά όταν συνδυάζονται αυξάνουν τοκίνδυνος. Έτσι, η αναζήτηση απλοτύπων ή συνδυασμένων γενετικών πολυμορφισμών θα είναι χρήσιμηστην καθιέρωση μιας δοκιμασίας γενετικού προσυμπτωματικού ελέγχου ικανού να διαγνώσει ή/και να διαστρώσει ασθενείς με CFS [74]. Ενδεχομένως, αυτό θα μπορούσε επίσης να είναι χρήσιμο για τη διαχείριση εξατομικευμένων και προσαρμοσμένωνθεραπεία [75]. Η γενετική προδιάθεση έχει επίσης υποτεθεί ότι εμπλέκεται στην αυτοάνοση.Blomberg et al. παρουσιάζουν ένα μοντέλο στο οποίο, μετά από μόλυνση, ορισμένα γενετικά υπόβαθρακαι η δυσβίωση μπορεί να ευνοήσει τη δημιουργία κλώνων Β-κυττάρων που είναι επιρρεπείς να αντιδρούν έναντι αυτο-αντιγόνων,εξηγώντας έτσι γιατί ορισμένοι ασθενείς παρουσιάζουν σημεία αυτοανοσίας [46]. Εκτός από την κλασική γενετική, ένα αυξανόμενο σύνολο στοιχείων υποδηλώνει ότι η επιγενετικήσυνδέεται επίσης με το CFS και μπορεί ενδεχομένως να εξηγήσει τις κύριες οδούς που εμπλέκονται στονόσος. Σε μια μελέτη, τα πρότυπα μεθυλίωσης 10 ασθενών με CFS συγκρίθηκαν με10 μάρτυρες και ανοσολογικά, μεταβολικά και νευρολογικά μονοπάτια έχουν συσχετιστεί μεη ασθένεια [4]. Επιπλέον, διαφορική μεθυλίωση στο γονίδιο PRF1 και σε αρκετούς τόπους CpGτων Τ λεμφοκυττάρων ανιχνεύθηκε επίσης σε ασθενείς με CFS σε αντίθεση με υγιή άτομα [76,77]. Ίσως δεν αποτελεί έκπληξη το γεγονός ότι οι γενετικές και επιγενετικές αλλοιώσεις που εντοπίζονται στο CFS συχνά βρίσκονταιστα ίδια γονίδια και επηρεάζουν τις ίδιες λειτουργίες, επιβεβαιώνοντας έτσι τη σημασία τουπροαναφερθέντα μονοπάτια στην παθοφυσιολογία της νόσου.Παρόλο που οι νέες ανακαλύψεις στο CFS και στη γενετική αυξάνονται σε προσδοκώμενα από την άποψη τηςνέα διαγνωστικά και θεραπευτικά εργαλεία, θα πρέπει να θεωρηθεί ότι οι μελέτες με ανώτεροαπαιτείται αριθμός συμμετεχόντων για να επιτευχθεί πραγματική σημασία. Πράγματι, ανεξάρτητοΗ έρευνα διεξάγεται συνήθως σε πολύ περιορισμένο αριθμό περιπτώσεων CFS και ανάλυση σεδιαφορετικές κοόρτες ασθενών συχνά αποτυγχάνουν να αναπαράγουν τα αντίστοιχα αποτελέσματα [74]. Επομένως, ενώτα πρόσφατα δεδομένα μπορούν σίγουρα να αυξήσουν τις γνώσεις μας για τους μηχανισμούς της νόσου και έχειμεταφραστικό δυναμικό, απαιτούνται περισσότερα επιβεβαιωτικά στοιχεία πριν από την εφαρμογή αυτής της γνώσηςστην κλινική πράξη.

3.3. Γνωστικά συμπτώματα και κατάθλιψη

Είναι γνωστό ότι τα γνωστικά συμπτώματα όπως διαταραχές ύπνου, κατάθλιψη, άγχος,και εναλλαγές διάθεσης εντοπίζονται συχνά και χαρακτηρίζουν το CFS. Πράγματι, μια πρόσφατη συστηματικήη ανασκόπηση και η μετα-ανάλυση ανέφεραν ότι περίπου οι μισοί από τους ασθενείς με ME/CFS παρουσιάζουνάγχος και/ή κατάθλιψη [89]. Η διάγνωση του CFS επιτυγχάνεται με τη χρήση καθιερωμένων διαγνωστικών κριτηρίων (καναδικήΚριτήρια συναίνεσης, Fukuda, Oxford, International Criteria, κ.λπ.). Από αυτή την άποψη, προσεκτικάτον καθορισμό των μορφών της σχετιζόμενης χρόνιας κόπωσης (δηλ. στον καρκίνο, σκλήρυνση κατά πλάκας,φλεγμονώδης νόσος του εντέρου και ψυχιατρικές παθήσεις) είναι κρίσιμης σημασίας για την επίτευξη ενός οριστικούδιάγνωση. Συνήθως, ένα λεπτομερές ιατρικό ιστορικό του ασθενούς συμπεριλαμβανομένων των συμπτωμάτων, τοσχετική αναπηρία, η επιλογή των στρατηγικών αντιμετώπισης και η κατανόηση του ίδιου του ασθενούςτης ασθένειάς τους θεωρούνται. Δεδομένου ότι το CFS και η μείζονα κατάθλιψη (MD) μοιράζονται πολύ παρόμοιαχαρακτηριστικά, πολλοί ασθενείς με CFS διαγιγνώσκονται αρχικά ως καταθλιπτικοί [80]. παρόλο που τοΗ διάγνωση της ΜΔ θα πρέπει να αποτελεί κριτήριο αποκλεισμού για ME/CFS, κάνοντας διάκριση μεταξύ της ΜΔκαι η αντιδραστική κατάθλιψη, η οποία μπορεί να είναι συννοσηρότητα του CFS, δεν είναι πάντα εύκολη. Ωστόσο,ενώ οι δύο καταστάσεις παρουσιάζουν κάποια παρόμοια συμπτώματα, μπορούν ακόμα να διακριθούν. ΓιαΓια παράδειγμα, σε άτομα με κατάθλιψη, η κόπωση σχετίζεται με απάθεια, ενώ σε ασθενείς με CFSσυνδέεται με έντονη απογοήτευση για την κατάστασή τους [90]. Επιπλέον, κάθε CFSη αξιολόγηση θα πρέπει να περιλαμβάνει εξέταση της ψυχικής κατάστασης για τον εντοπισμό ανωμαλιών στη διάθεση,νοητική λειτουργία, μνήμη και αλλαγές προσωπικότητας. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθείκατευθύνεται προς οξείες καταθλιπτικές, αγχώδεις ή αυτοκαταστροφικές σκέψεις και παρατηρήσιμεςσημεία όπως ψυχοκινητικά προβλήματα. Επιπλέον, μια φυσική εξέταση μπορεί να δείξει ασυχνός πονόλαιμος και ευαίσθητοι τραχηλικοί ή μασχαλιαοί λεμφαδένες στο CFS, οι οποίοι δεν είναιβρέθηκε στην κατάθλιψη [90]. Όπως αναφέρθηκε εν συντομία, όχι μόνο υπάρχει σαφής επικάλυψη συμπτωμάτων, αλλά πολλά άρθραδείχνουν επίσης ότι το ME/CFS και το MD μπορούν να οριστούν ως συννοσηρά [90]. Πολλαπλοί λόγοι γιααυτή η συνύπαρξη μπορεί να συζητηθεί. Για παράδειγμα, ένα από τα κύρια συμπτώματα του CFS/MEείναι χρόνιος πόνος διαφορετικής ποιότητας και κόπωσης και η κατάθλιψη είναι μια συννοσηρότητα του πόνουη ίδια [91]. Ένας άλλος πιθανός λόγος για αυτή τη συννοσηρότητα μπορεί να είναι η απορρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος, όπως συζητήθηκε παραπάνω. Οι ασθενείς με ME/CFS έχουν κακώς λειτουργικά ΝΚ κύτταρα,η οποία συνδέεται με τη σοβαρότητα της νόσου και τη διαταραγμένη γνωστική λειτουργία, ενώ χαμηλήΗ κυτταροτοξικότητα του ΝΚ έχει επίσης βρεθεί σε άλλες ασθένειες συμπεριλαμβανομένης της διαταραχής της ΜΔ [3]. ΠρόσφατοςΟι εργασίες έχουν επίσης βρει ότι, κατά τη διάρκεια της χρόνιας φλεγμονής, τα μικρογλοία ενεργοποιούνται καισυμμετέχουν στη δημιουργία ενός νευρο-φλεγμονώδους περιβάλλοντος που συναντάται ομοίως σε ασθενείςμε κατάθλιψη [92]. Το διαρρέον έντερο και η μεταβολική ενδοτοξαιμία μπορεί επίσης να εξηγήσουν την MD καιΕπικάλυψη συμπτωμάτων CFS. Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι και οι δύο ασθένειες δείχνουν ενεργοποιημένεςανοσο-φλεγμονώδεις οδούς, συμπεριλαμβανομένης της αυξημένης μετατόπισης αρνητικών κατά Gram βακτηρίωνκαι υψηλότερα επίπεδα προφλεγμονωδών κυτοκινών, όπως η IL-1 [93]. Είναι ενδιαφέρον ότι σεχρόνια κατάθλιψη αυξημένα επίπεδα IL-1 σχετίζονται με υψηλότερα επίπεδα κόπωσηςκαι ψυχοσωματικά συμπτώματα, συμπεριλαμβανομένης της υπεραλγησίας, της αϋπνίας και των νευρογνωστικώνελλείμματα [94]. Επιπλέον, η κατάθλιψη μερικές φορές προκύπτει επίσης από CFS. Κακή συγκέντρωση, αναφέρεται ψάξιμο για λέξεις, απώλεια βραχυπρόθεσμης μνήμης και εξασθένηση της ανάγνωσηςσε ασθενείς με CFS, με σοβαρά προσβεβλημένους ασθενείς που παρουσιάζουν έντονη γνωστική αναπηρίασυμπτώματα [3,95]. Αυτή η πολύπλοκη ψυχολογική κατάσταση συχνά εμποδίζει τους ασθενείς να συνεχίσουντην κανονική τους ζωή, οδηγώντας σε σοβαρή κατάθλιψη που με τη σειρά της μπορεί να επιδεινώσει την ήδησοβαρά γνωστικά συμπτώματα.Ωστόσο, δεν παρουσιάζουν όλοι οι ασθενείς με CFS κατάθλιψη. Κλινικές αναφορές ασθενών με CFSχωρίς ιστορικό κατάθλιψης δείχνουν ότι οι αντικαταθλιπτικές θεραπείες μπορεί να είναι ακόμη και επιβλαβείςσε αυτές τις περιπτώσεις [3,90]. Αν και η κλινική διάγνωση με βάση την εκδήλωση συμπτωμάτων είναισίγουρα θεμελιώδη, τα αποτελέσματα ορισμένων μελετών υποδηλώνουν ότι τα διαγνωστικά εργαλεία βασίζονται σεμοριακή και βιολογική ανάλυση θα μπορούσε να βελτιώσει τη διάγνωση. Ενώ η περαιτέρω έρευναχρειάζεται, Πίνακας2 συνοψίζει τους προτεινόμενους βιοδείκτες με βάση ποια διαγνωστικά εργαλείαθα μπορούσε να δημιουργηθεί για τη διάκριση μεταξύ CFS και MD (Πίνακας2). Πρέπει να σημειωθεί ότι οι νευροψυχολογικές καταστάσεις που περιγράφονται στο ME/CFS έχουνέχει υποτεθεί ότι προέρχεται τουλάχιστον εν μέρει από νευροφλεγμονή. Υψηλότερα επίπεδα τουπροφλεγμονώδεις κυτοκίνες έχουν βρεθεί στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό ασθενών με CFSσε υγιείς μάρτυρες, και η ενεργοποίηση μικρογλοίας και αστροκυττάρων έχει επαληθευτεί με ποζιτρόνιοτομογραφία εκπομπής (PET). Υπερδραστηριότητα μικρογλοίας και αστροκυττάρων έδειξε ασυσχέτιση με τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων σε ασθενείς. Ωστόσο, η MD δεν μπορεί να αποδοθείνευροφλεγμονή [96–98].

Μέχρι σήμερα, δεν υπάρχει διαθέσιμη τυπική θεραπεία που να ανακουφίζει αποτελεσματικά τα συμπτώματατης νόσου. Υπάρχουν, ωστόσο, διαφορετικές προσεγγίσεις που έχουν δοκιμαστείτο παρελθόν που φαίνεται πολλά υποσχόμενο. Οι κλασικές προσεγγίσεις είναι θεραπεία άσκησης με αργό ρυθμόχτίζουν αυξημένη αντίσταση στην κόπωση και γνωσιακή συμπεριφορική θεραπεία (CBT) για ανακούφισηη ψυχολογική καταπόνηση της νόσου [3,55,58]. Μια σημαντική ανησυχία στο CFS είναι η χρόνιαθεραπεία πόνου.Από αυτή την άποψη, ανταπόκριση διαλογισμού και χαλάρωσης, ζεστά μπάνια, μασάζ, διατάσεις,βελονισμός, υδροθεραπεία, χειροπρακτική, γιόγκα, Tai Chi, TENS (διαδερμική ηλεκτρικήδιέγερση νεύρων), φυσιοθεραπεία και νευρικοί αποκλεισμοί έχουν προταθεί, αλλάΗ αποτελεσματικότητα είναι ακόμα ασαφής [3]. Αν και ήπια παυσίπονα και μη στεροειδή αντιφλεγμονώδηφάρμακα (ΜΣΑΦ), όπως η ιβουπροφαίνη και η ναπροξένη, μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην κλινική πράξη για ναανακουφίζουν προσωρινά τον πονοκέφαλο, τον μυϊκό πόνο και τον πυρετό, συχνά αποτυγχάνουν να αντιμετωπίσουν τον χρόνιο πόνο,έτσι δεν παρέχει ανακούφιση μακροπρόθεσμα [107–109]. Επιπλέον, στοιχεία για την αποτελεσματικότητά τουςκαθώς η επικουρική ιατρική στη θεραπεία ME/CFS εξακολουθεί να λείπει [110], και όχι μεγάλης κλίμακας κλινικήοι δοκιμές υποστηρίζουν τη συνταγή τους. Μια πιθανή εξήγηση για την έλλειψη αποτελεσματικότητας στο ME/CFSθα πρέπει να αναζητηθεί η προέλευση του πόνου σε αυτούς τους ασθενείς [111]. Από αυτή την άποψη, κεντρικήευαισθητοποίηση, η οποία είναι υπερευαισθησία στον πόνο λόγω ενίσχυσης της νευρωνικής σηματοδότησης,μπορεί να παίξει σημαντικό ρόλο. Το νευρικό σύστημα είναι συντονισμένο σε υψηλή αντιδραστικότητα στον πόνο, με αποτέλεσμαυπεραλγησία. Σε αυτούς τους ασθενείς μπορούν να παρατηρηθούν νευρολογικές αλλαγές όπως η έκτοπηπυροδότηση γαγγλίων ραχιαίων ριζικών κυττάρων ή ανατομικές αλλαγές στους νευρώνες και στο ραχιαίο κέρας.Η νευροφλεγμονή μπορεί ενδεχομένως να συμβάλει στην κεντρική ευαισθητοποίηση. Τα ΜΣΑΦ μπορεί ακόμανα χρησιμοποιούνται για τη ρύθμιση της δραστηριότητας των αλγοϋποδοχέων, αλλά τα αντικαταθλιπτικά έχουν δείξει υψηλότερααποτελεσματικότητα στη διαχείριση αυτού του τύπου πόνου, ενώ η φυσικοθεραπεία και η ψυχοθεραπεία είναι επίσηςβοηθητικός [112,113]. Συχνά, οι γιατροί συμβουλεύουν τους ασθενείς με CFS να ξεκουράζονται σωματικά. Ωστόσο, είναι σημαντικό ναεπισημαίνουν ότι οι ασθενείς, ιδιαίτερα εκείνοι με καταθλιπτική διαταραχή και δεν έχουν αντενδείξειςγια σωματικό στρες, θα πρέπει να συνιστάται να υποβάλλονται σε δομημένη και εποπτευόμενη φυσικήπροπόνηση, καθώς η θεραπεία άσκησης έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει τα συμπτώματα σε ορισμένους ασθενείς [114]. Τα δεδομένα από οκτώ τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η φυσικοθεραπεία βελτιώνεταιτην εξάντληση, την ποιότητα του ύπνου και την κατάσταση της υγείας των ασθενών μακροπρόθεσμα, δείχνοντας έτσιευεργετικές δυνατότητες [12]. Το εύρημα αυτό έρχεται σε αντίθεση με τη διαδεδομένη άποψη ότι οι ασθενείςαισθάνεστε πάντα άβολα μετά από σωματική άσκηση, ένα φαινόμενο γνωστό ως PEM [115] Ένας από τους στόχους της θεραπείας CFS είναι η πρόληψη της κατάθλιψης και των τάσεων αυτοκτονίαςμε τη διαχείριση των σωματικών και συναισθηματικών προβλημάτων που προκύπτουν από ME/CFS [3]. Βραχυπρόθεσμαμελέτες της CBT στο CFS έχουν δείξει βελτίωση στη λειτουργία και τη διαχείριση των συμπτωμάτων,ειδικά σε συνδυασμό με άλλες μεθόδους θεραπείας και σε σύγκριση με τη χαλάρωσηέλεγχοι [116]. Τα συμπτώματα της κόπωσης μείωσαν τη διάθεση και έχει αποδειχθεί η φυσική κατάστασηνα βελτιωθεί σημαντικά σε ασθενείς μετά από CBT [9,11,14,15], ακόμη και σε παιδιάκαι οι έφηβοι [10,117,118]. Επιπλέον, η ικανότητα της CBT να ανακουφίζει τον πόνο στο ME/CFS έχειέχει επίσης αναφερθεί [119]. Ωστόσο, το αποτέλεσμα της CBT για το CFS ως ψυχοθεραπευτικόπαρέμβαση και αποτελεσματικότητα CBT στη βελτίωση της γνωστικής λειτουργίας και της ποιότητας ζωής ακόμαπρέπει να αντιμετωπιστούν πλήρως, καθώς παραμένουν ορισμένα κενά στην τρέχουσα βάση αποδεικτικών στοιχείων [120–124]. Λαμβάνοντας υπόψη την επικάλυψη με την κατάθλιψη που έχει ήδη συζητηθεί, δεν είναιείναι εκπληκτικό ότι τα αντικαταθλιπτικά μπορεί επίσης να είναι χρήσιμα στη θεραπεία ψυχικών πτυχών του ΚΥΣ [124]. Μια μεγάλη μετα-ανάλυση που περιλαμβάνει 94 μελέτες έδειξε ότι τα αντικαταθλιπτικά ήταν περίπου3,5 φορές πιο αποτελεσματικό από το εικονικό φάρμακο στη θεραπεία του χρόνιου πόνου σε ασθενείς με CFS [125]. Η φλουοξετίνη, για παράδειγμα, έχει δείξει την ικανότητα να βελτιώνει τα συμπτώματα και τη λειτουργία του ανοσοποιητικού [126] ενώ η βουπροπιόνη βρέθηκε αποτελεσματική για τη θεραπεία της κόπωσης και της κατάθλιψηςσε εννέα ασθενείς με CFS με ανθεκτικότητα στη φλουοξετίνη [127]. Ωστόσο, ορισμένοι συγγραφείς υπογραμμίζουν την έλλειψημελέτες για την αποτελεσματικότητα των αντικαταθλιπτικών στη θεραπεία του ME/CFS και περισσότερες μελέτες για διαφορετικάΤα αντικαταθλιπτικά μόρια πρέπει να πραγματοποιούνται πριν από την έναρξη μιας θεραπείας [128]. 

3.4. Άξονας HPA και Ορμονική Ανισορροπία

Όταν πάσχουν από ME/CFS, οι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν απορρύθμιση στα επίπεδα τουορμόνες που παράγονται από τον άξονα HPA [129]. Πράγματι, παρά την ετερογένεια των συμπτωμάτωνπου επηρεάζουν τους ασθενείς με CFS και τα στοιχεία πολυπαραγοντικής παθογένεσης, μιας ορμονικής ανισορροπίαςέχει αποδειχθεί ότι έχει άμεση σχέση με ορισμένα από τα συμπτώματα που υπάρχουν σεCFS, όπως εξουθενωτική κόπωση, δυσκολία συγκέντρωσης και διαταραγμένος ύπνος [130]. Από αυτή την άποψη, τα στοιχεία της μετα-ανάλυσης υποστηρίζουν την παρουσία υποκορτιζολισμού στο CFSασθενείς. Τα επίπεδα κορτιζόλης είναι θεμελιώδη για τη διατήρηση της ομοιόστασης των ορμονών και πότεαλλοιωμένα μπορεί να προκαλέσουν μεταβολικές, φλεγμονώδεις αλλοιώσεις και μεταβολές της μνήμης, αν και είναιδεν είμαι σίγουρος εάν η φλεγμονή είναι αιτία ή συνέπεια ορμονικής ανισορροπίας. Επιπλέον, ααπώλεια της πρωινής αιχμής ACTH (αδρενοκορτικοτροπική ορμόνη) και μειωμένη ανταπόκρισησε φαρμακολογικές προκλήσεις αναφέρονται επίσης σε περιπτώσεις CFS σε σύγκριση με τους ελέγχους [130]. Αρκετά συμπτώματα του CFS μοιάζουν με αυτά του υποθυρεοειδισμού που προκαλείται από τη χαμηλότερη θυρεοειδική ορμόνηδραστηριότητα που μπορεί να οφείλεται σε υποκείμενη χρόνια φλεγμονή. Μια μελέτη περίπτωσης ελέγχουαπέδειξε ότι οι ασθενείς με σύνδρομο χρόνιας κόπωσης εμφάνισαν χαμηλότερο FreeT3 (τριιωδοθυρονίνη), TT3 (ολική τριιωδοθυρονίνη) και μειωμένη περιφερική μετατροπή της Τ4 (θυροξίνη) σεΤ3, φυσιολογικό/υψηλό-φυσιολογικό επίπεδο ΤΤ4 (ολική θυροξίνη) και χαμηλότερη δέσμευση του θυρεοειδούς με πρωτεΐνεςορμόνες [131]. Είναι ευρέως γνωστό ότι ο επιπολασμός του CFS είναι σημαντικά υψηλότερος στις γυναίκες σε σύγκρισηστους άνδρες. Επιπλέον, οι γυναίκες με CFS έχουν σημαντικά μεγαλύτερη πιθανότητα αναφοράςμια πρώιμη έναρξη της εμμηνόπαυσης λόγω τυχόν γυναικολογικών επεμβάσεων (υστερεκτομή καιωοθηκεκτομή) καθώς και πυελικός πόνος και σχετική ενδομητρίωση σε σύγκριση με τους ελέγχους.Οι συνέπειες μιας υστερεκτομής και της πρώιμης εμμηνόπαυσης θα επιφέρουν μείωσηστα επίπεδα των ορμονών του φύλου. Τα χαμηλά επίπεδα οιστρογόνων μπορούν να επηρεάσουν το ανοσοποιητικό σύστημα, προκαλώνταςχρόνια κόπωση και διαταραχές ύπνου. Πράγματι, καθώς η λεπτή ισορροπία μεταξύ οιστρογόνων καιη προγεστερόνη χάνεται, μπορεί να προκύψει ακατάλληλη αντίδραση φλεγμονής [132]. Είναι πλέον σαφές ότι η σωστή λειτουργία του άξονα HPA είναι σημαντική για την ομοιόσταση. Οπως καιοι ασθενείς παρουσιάζουν αλλαγές στον άξονα HPA, είναι εύλογο να αναρωτιόμαστε για πιθανέςνευροενδοκρινικές επιπτώσεις στην αιτιοπαθογένεση του CFS. Ωστόσο, το βασικό ερώτημα είναιεάν οι αλλοιώσεις του HPA εμπλέκονται στη γένεση της νόσου ή εάν είναι δευτερογενείςγια την ανάπτυξη του CFS. Από αυτή την άποψη, θα άξιζε να διερευνηθεί ποιος είναι ο ρόλοςπαίζεται από την ορμονική ανισορροπία στην παθογένεια της νόσου [133]. Μια δημοφιλής υπόθεση είναιη λεγόμενη «συνθήκη αλλοστατικού φορτίου», όπου το νευροενδοκρινικό σύστημα ανταποκρίνεται σε αστρεσογόνος παράγοντας (αλλοστατική κατάσταση) για την επαναφορά του φυσιολογικού σημείου ρύθμισης (ομοιόσταση). Εάν αυτό ο μηχανισμός αποτυγχάνει, λαμβάνει χώρα αλλοστατική υπερφόρτωση και ο τρόπος με τον οποίο το σώμα αντιμετωπίζει τοΟ στρεσογόνος παράγοντας διαιωνίζει το άγχος και τη χρονιότητα της κατάστασης [134]. Ενδεχομένως, αυτή η κατάστασημπορεί να προχωρήσει σε δυσλειτουργία του άξονα HPA. Ωστόσο, σαφή στοιχεία που υποστηρίζουν αυτόΗ πρόταση εξακολουθεί να λείπει και πρέπει να διεξαχθούν περισσότερες μελέτες για να κατανοηθεί ο ρόλοςτης νευροενδοκρινολογίας στην παθογένεση του CFS [135]. 

3.5. Δυσβίωση και Εντερική Διαπερατότητα

Αρκετές εργασίες έχουν επισημάνει μια αλλαγή στη σύνθεση του μικροβιώματος του εντέρουΑσθενείς με CFS και η συμμετοχή της δυσβίωσης στην παθογένεια της νόσου υπήρξευπέθεσε [136–138]. Συγκεκριμένα, μείωση της μικροβιακής ποικιλότητας και πτώση τηςΟ αριθμός Firmicutes βρέθηκε σε ασθενείς με CFS σε σύγκριση με τους ελέγχους [137]. Εξάλλου,άλλες μελέτες επιβεβαίωσαν μείωση της αναλογίας Bacteroidetes/Firmicutes και αύξηση σεEnterobacteriaceae, παρέχοντας έτσι στοιχεία πλήρους αναδιοργάνωσης στο έντεροσύνθεση και λειτουργία μικροβιώματος [139,140]. Η χρήση της αλλοίωσης μικροβίων ως αέχει επίσης προταθεί διαγνωστικός βιοδείκτης, αλλά η νόσος επικαλύπτεται με άλλες εντερικές διαταραχέςμπορεί να αντιπροσωπεύει έναν ανησυχητικό παράγοντα κατά τη διάγνωση και τη διαστρωμάτωση του ασθενούς [138]. Αν και το μικροβίωμα του εντέρου είναι κρίσιμο σε διάφορες διαταραχές, ο ρόλος της δυσβίωσης σεΗ παθογένεση του CFS μένει να αντιμετωπιστεί πλήρως και ο ρόλος του σε αυτήν την ασθένεια εξακολουθεί να παραμένεινα συζητήσουμε [141]. Μετά από προσδιορισμό αλληλουχίας RNA 18S στα κόπρανα 49 ασθενών με ME/CFS και39 υγιή άτομα, Mandrano et al. ανέφεραν μη σημαντική διαφορά στα ευκαρυωτικάποικιλία [142]. Ως εκ τούτου, απαιτούνται περισσότερες μελέτες για την πλήρη κατανόηση του μικροβιώματος του εντέρουσυμμετοχή στην παθογένεια και εξέλιξη της νόσου.Η δυσβίωση είναι μια ευρέως γνωστή αιτία αυξημένης διαπερατότητας του εντέρου. Αυτό το φαινόμενο,γνωστό και ως διαρρέον έντερο, επιτρέπει τη μεταφορά βακτηρίων στην κυκλοφορία του αίματος, αυξάνοντας έτσισυστηματική φλεγμονή μέσω ανοσοαπόκρισης που προκαλείται από υψηλότερα επίπεδα LPSπροέρχεται από Enterobacteriaceae [26,143–145]. Περισσότερη κοινή βακτηριακή μετατόπισηκαι αυξημένη φλεγμονή του εντέρου έχουν αναφερθεί σε περιπτώσεις ME/CFS σε σύγκριση μευγιείς μάρτυρες, παρόμοια με αυτά που έχουν ήδη βρεθεί στην παχυσαρκία, τον διαβήτη, τον μεταβολισμόσύνδρομο, μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος και σηπτικό σοκ. [143,145–148]. Θεραπευτικόςπαρεμβάσεις που στοχεύουν στην αποκατάσταση της αερόβωσης και στη μείωση της εντερικής διαπερατότηταςμπορεί να είναι χρήσιμη από αυτή την άποψη. Έχει αποδειχθεί ότι μια δίαιτα με διαρροή εντέρου, μαζίμε αντιφλεγμονώδεις και αντιοξειδωτικές ουσίες, μπορεί να βελτιωθεί σημαντικάCFSσυνθήκες [149]. Επιπλέον, η χρήση προβιοτικών ή/και πρεβιοτικών θα πρέπει επίσης να γίνεταικαι οι προκαταρκτικές μελέτες σε ποντίκια και αρουραίους δείχνουν πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα [150–153]. Τέλος, αναφέρθηκαν θετικά αποτελέσματα χρησιμοποιώντας μεταμόσχευση μικροβίων κοπράνων (FMT) σεασθενείς με CFS [154], αλλά χρειάζονται περαιτέρω στοιχεία. Επιπλέον, αρκετές ανησυχίες γιαΤο FMT, για παράδειγμα, η έλλειψη συνέπειας, τα προβλήματα χορηγών, η μακροπρόθεσμη ασφάλεια κ.λπ., εξακολουθούν να υφίστανταιαμφιβολίες σχετικά με την ασφάλεια και τη σκοπιμότητα, περιορίζοντας τη χρήση του στην κλινική πρακτική [155–159]. Συνολικά, αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η εμπλοκή του εντερικού μικροβιώματος στη νόσοη παθογένεση και η εξέλιξη θα πρέπει να αναλυθούν περαιτέρω, και αυτό το πολλά υποσχόμενο νέο θεραπευτικόεργαλεία που στοχεύουν το διαρρέον έντερο και τη δυσβίωση θα μπορούσαν ενδεχομένως να προκύψουν για ασθενείς με CFS.

3.6. Μη κωδικοποιητικά RNA

Τα μη κωδικοποιητικά RNA (ncRNA) ελέγχουν διάφορα επίπεδα γονιδιακής έκφρασης, τη χρωματίνηαρχιτεκτονική, επιγενετική μνήμη, μεταγραφή, μάτισμα RNA, επεξεργασία και μετάφραση [160]. Ένας συγκεκριμένος τύπος ncRNA, τα microRNA (miRNA), αλλάζουν και ρυθμίζουν αρκετά αναπτυξιακά, φυσιολογικές και παθοφυσιολογικές διεργασίες [161]. Αυτή η διαμόρφωση μπορεί να είναιεπιτυγχάνεται με διάφορους τρόπους: με τη σίγαση των γονιδίων, με την έναρξη της διάσπασης των αντίστοιχωνmRNA στόχου ή με αναστολή της μετάφρασης γονιδίων μετά από πλήρη ή μερική δέσμευση σε αυτάαλληλουχία στόχου [162]. Η αλλοιωμένη έκφραση πρωτεΐνης χαρακτηρίζει τον χρόνιο πόνο και συμβάλλει στην ανάπτυξητης μακροχρόνιας υπερδιέγερσης των νευρώνων που προκαλούν πόνο στην περιφέρεια. Εξάλλου,το κεντρικό νευρικό σύστημα χαρακτηρίζεται από εκφραστικές αλλαγές των μορίων σηματοδότησης,πομπούς, κανάλια ιόντων ή δομικές πρωτεΐνες [163]. Καθώς τα miRNA αποτελούν μέρος μηχανισμώνγονιδιακής έκφρασης, είναι πιθανό να συμβάλλουν σε αυτές τις αλλαγές.Υπάρχει ανάγκη για αμερόληπτους, ειδικούς διαγνωστικούς βιοδείκτες για την επιτάχυνση του ME/CFSδιάγνωση και θεραπεία ασθενών, όπως ορισμένοι προηγουμένως προτεινόμενοι βιοδείκτες όπως η ακτιβίνη Βσυζητούνται επίμαχα [164,165]. Τα προφίλ miRNA αντιπροσωπεύουν μια πολλά υποσχόμενη στρατηγική γιαανακαλύπτουν βιοδείκτες και πιο πρόσφατα για τη διάγνωση ασθενών. Ένας περιορισμός για τον βιοδείκτηΟι μελέτες ανακάλυψης στο ME/CFS είναι ο χαμηλός αριθμός συμμετεχόντων που έχουν στρατολογηθεί.Οι ασθενείς με ME/CFS εμφανίζουν διαφορική έκφραση των γονιδίων που κωδικοποιούν miRNA που ρυθμίζουνκυτταροτοξικότητα, έκκριση κυτοκίνης και απόπτωση [166]. Επομένως, τα miRNAs έχουν τη δυνατότητανα χρησιμοποιηθούν ως βιοδείκτες για τη διάγνωση και την πρόγνωση της νόσου, αλλά είναι επιτακτική ανάγκη να βρεθείένας τρόπος να γίνουν οι δείκτες όσο το δυνατόν ακριβέστεροι για τον ασθενή, λαμβάνοντας υπόψη το φύλο, την ηλικία του,και τον τρόπο ζωής. Πράγματι, έχει προηγουμένως αποδειχθεί ότι η διαφορική έκφραση των miRNAsστο ME/CFS εξαρτάται επίσης από το φύλο, την άσκηση και την κατάσταση της νόσου. Είναι εξαιρετικά σημαντικόγια την ευθυγράμμιση της αξιολόγησης και της αναφοράς με τα κοινά στοιχεία δεδομένων (CDE) σε ανθρώπινο υποκείμενοέρευνα για τη βελτίωση της ποιότητας των δεδομένων που επιτρέπει συγκρίσεις μεταξύ πολλαπλών μελετών [167]. 

Οι οδοί στις οποίες κάθε miRNA ασκεί τη δραστηριότητά του δεν είναι ακόμη σαφείς, αλλά αρκετά miRNAέχουν αναγνωριστεί ως αλλοιωμένοι σε ασθενείς με ME/CFS.Τα περισσότερα από τα miRNA που εκφράζονται διαφορικά σε ασθενείς με CFS εμπλέκονται στο ανοσοποιητικόκανονισμός απόκρισης. Για παράδειγμα, η προς τα πάνω ρύθμιση του miR-150-5p παρατηρείται και στα δύο Τ-κύτταρακαι την ωρίμανση και διαφοροποίηση των Β-κυττάρων και επηρεάζει την απελευθέρωση του προφλεγμονώδους cyτοκίνες. Το MiR-199-3p είναι ένας αρνητικός ρυθμιστής του NF-κB και IL-8. Χαμηλή έκφραση miR-199-3p,παρατηρείται σε άτομα με ME/CFS, συνδέεται με φτωχά αποτελέσματα επιβίωσης στα καρκινώματα, που πιθανώς επηρεάζουντο φυσιολογικό φορτίο που σχετίζεται με την ασθένεια. Ένα άλλο μη ρυθμισμένο miR-223 διαμορφώνειτο TLR4/TLR2/NF-κΗ οδός σηματοδότησης B/STAT3 επηρεάζει κατά συνέπεια τη φλεγμονώδηέκφραση κυτοκίνης [161]. Οι κυτοκίνες που απελευθερώνονται ως απάντηση στη φλεγμονώδη επίθεση,ιδιαίτερα TNF- , καταστέλλονται άμεσα από το miR-130a-3p, μειώνοντας τη φλεγμονή καιπου σχετίζεται με το οξειδωτικό στρες. Το MiR-146a ρυθμίζει την έκφραση του STAT1 και μειώνει την IFN- έκκριση, με αποτέλεσμα την απώλεια της κατασταλτικής δράσης των ρυθμιστικών Τ λεμφοκυττάρων, ενώΤο miR-374a-5p ρυθμίζει την έκφραση της λιγάσης της ουβικιτίνης, της οδού σηματοδότησης mTOR καιμονοκυτταρική χημειοελκυστική πρωτεΐνη (MCP)-1, κρίσιμη για τη φλεγμονώδη και την ανοσοαπόκριση.Το υπερεκφρασμένο miR-4443 αυξάνει τις προφλεγμονώδεις κυτοκίνες ενεργοποιώντας το NF-κB μονοπάτι μέσω στόχευσης TRAF4. Η έκφραση των miR-558, miR-146a, miR-150, miR-124,και miR-143 σχετίζονται άμεσα με υψηλότερη έκφραση ανοσολογικών φλεγμονωδώνγονίδια που κωδικοποιούν TNF- , IL-6 και COX-2 σε εφήβους με CFS [161]. Επιπλέον, ο Ν.ΚΤα κύτταρα έχουν δείξει τις μεγαλύτερες αλλαγές στην έκφραση του miRNA με ανοδική ρύθμισητου hsa-miR-99b και του hsa-miR- 330-3σελ. Αυτό είναι σύμφωνο με τον φαινότυπο ME/CFSχαρακτηρίζεται από μεταβολές της δραστηριότητας των κυττάρων ΝΚ [168]. Ένας άλλος σημαντικός παράγοντας στο ME/CFS είναι η ενδοθηλιακή λειτουργία. Σιωπηλή πληροφορίαρυθμιστής 1 (Sirt1) μειώνει τη φλεγμονή και το οξειδωτικό στρες και αυξάνει την παραγωγήτου μονοξειδίου του αζώτου με την ενεργοποίηση της ενδοθηλιακής συνθάσης του μονοξειδίου του αζώτου. MiR-21, miR-34a, miR-92a, miR-126 και miR-200c ρυθμίζουν την ενδοθηλιακή λειτουργία μέσω του άξονα Sirt1/eNOS αλλά είναιαναγκαίο να διερευνηθεί περαιτέρω ο τρόπος με τον οποίο προκύπτει αυτός ο κανονισμός και οι επιπτώσεις του [169]. Το 2020, μια νέα τεχνική που αποτελείται από μια πρόκληση στρες μετά την άσκηση που προκαλείΤο PEM σε ασθενείς με ME/CFS αναπτύχθηκε, επιτρέποντας τη λήψη μετρήσεων του διαφορικούέκφραση των κυκλοφορούντων miRNAs σε σοβαρά προσβεβλημένους ασθενείς. Η μελέτη αυτή οδήγησε στοανακάλυψη και επικύρωση έντεκα miRNA που σχετίζονται με το ME/CFS και τη δημιουργίαένας αλγόριθμος μηχανικής μάθησης που επιτρέπει την ταξινόμηση των ασθενών με ME/CFS σε τέσσεριςομάδες που σχετίζονται με τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων, παρέχοντας τη βάση για την ανάπτυξηενός νέου μη επεμβατικού τεστ για τη διάγνωση ME/CFS. Αυτές οι υπογραφές και συμπλέγματα miRNAθα μπορούσε ενδεχομένως να χρησιμοποιηθεί για την πρόβλεψη ανταποκρίσεων σε φαρμακολογικές θεραπείες για ME/CFSκαι μπορεί ακόμη και να επιτρέψει στους κλινικούς γιατρούς να εντοπίσουν άτομα για τα οποία θα μπορούσαν να είναι τέτοιες θεραπείεςευεργετικός [170]. Τα MiRNA δεν είναι ο μόνος τύπος ncRNA με πολλά υποσχόμενο ρόλο στη διάγνωση CFS καιπρόγνωση. Αναδυόμενοι ρόλοι των μακρών μη κωδικοποιητικών RNA (lncRNAs) στην ανοσολογική ρύθμιση και ανακαλύπτονται διαδικασίες ασθενειών. Τα επίπεδα στο περιφερικό αίμα μονοπύρηνακύτταρα (PMBCs) NTT και EMX2OS (δύο lncRNA που σχετίζονται με την ανοσολογική απόκριση)έχουν συσχετιστεί με πιο σοβαρό ME/CFS, υποδηλώνοντας μια πιθανή διαγνωστική αξίααπό αυτά τα lncRNA. Για το NTT, έχει προταθεί η άσκηση της λειτουργίας του σε κοντινά γονίδιαεμπλέκεται στον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, την απόπτωση ή τη φλεγμονή, λόγω του μεγάλου μεγέθους του (17 kb). ΕΝΑΣημαντική θετική συσχέτιση μεταξύ NTT και IFNGR1, ενός άλλου lncRNA, παρατηρήθηκε στοME/CFS, υποδηλώνοντας ότι ο άξονας NTT/IFNGR1 μπορεί να παίζει ρόλο στην παθογένεση της νόσου.Το επίπεδο έκφρασης του EMX2OS βρέθηκε να έχει αυξημένα PBMC σε ασθενείς με CFS.Ο ρόλος του EMX2OS στο PBMC είναι επί του παρόντος ασαφής και απαιτεί περισσότερα πειράματα για να γίνει αυτόδιευκρινίστηκε [171]. Μαζί, οι προαναφερθείσες μελέτες παρέχουν τη βάση για την ανάπτυξη ενός ολοκληρώματοςπρόγραμμα διάγνωσης και πρόγνωσης που περιλαμβάνει όχι μόνο μεταβολικούς αναλυτές αλλά καιμοριακά, όπως το miRNA ή το lncRNA, για τη διάγνωση και την επιλογή της καλύτερης θεραπείαςγια ασθενείς με ME/CFS.

3.7. ME/CFS και COVID-19

Από τον Αύγουστο του 2021, το ξέσπασμα της νόσου του Coronavirus 2019 (COVID-19) που προκλήθηκε απόΤο Σοβαρό Οξύ Αναπνευστικό Σύνδρομο Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) έχει οδηγήσει σε σχεδόν 216 εκατομμύριασωρευτικά κρούσματα, με 4,5 εκατομμύρια θανάτους παγκοσμίως (ΠΟΥ, 2021, πρόσβαση στις 31 Αυγούστου 2021).Το κλινικό ενδιαφέρον πρόσφατα μετατοπίστηκε από την οξεία στη χρόνια φάση του COVID-19που προκαλεί πρόσθετα προβλήματα διαχείρισης της νόσου. Πράγματι, ένα ποσοστό του COVID-19οι επιζώντες δεν καταφέρνουν να επιστρέψουν στην προϋπάρχουσα κατάστασή τους και αναφέρουν επίμονα εξουθενωτικά συμπτώματαπαρομοιάζεται με CFS αρκετούς μήνες μετά την οξεία μόλυνση από COVID-19ανάλυση [172–174]. Αυτό το χρόνιο μετα-ιικό σύνδρομο έχει χαρακτηριστεί ως "μακροχρόνια COVID-COVID" ή "μετα-οξεία COVID-19» και έχει αναφερθεί ότι επηρεάζει ασθενείς ανεξάρτητα από τη βαρύτητα τουοξεία λοίμωξη [175]. Ωστόσο, πρέπει να σημειωθεί ότι ο όρος «μακροχρόνια COVID», αν καιχρησιμοποιείται ευρέως τώρα, εξακολουθεί να είναι ανεπαρκώς καθορισμένο, όπως είναι πολλαπλές οντότητες πέρα ​​από τη χρόνια κόπωσηπεριλαμβάνεται, εγείροντας έτσι ερωτήματα σχετικά με την καταλληλότητα των μελετών για τη μακροχρόνια COVID. ΣεΑπό αυτή την άποψη, η βασική έρευνα για τους υποκείμενους μοριακούς και κυτταρικούς μηχανισμούς μπορεί να είναι απόμεγάλη βοήθεια στον καθορισμό περισσότερων στοιχείων σχετικά με τη σχέση μετά τον COVID-COVID-19 και τα συμπτώματα ME/CFS.Οι εκτιμήσεις για τη μακροχρόνια COVID-19 ποικίλλουν ευρέως με βάση το χρόνο παρακολούθησης. Μια μελέτη αναφέρειότι σχεδόν το 90 τοις εκατό των 143 ασθενών παρουσίασαν τουλάχιστον ένα σύμπτωμα, ιδιαίτερα κόπωσηκαι δύσπνοια, δύο μήνες μετά την αποκατάσταση της οξείας λοίμωξης [176]. Το ποσοστό των ασθενώνμε επίμονα συμπτώματα στους εννέα μήνες παρακολούθησης αναφέρθηκε ότι μειώθηκε στο 30 τοις εκατό,σύμφωνα με μια διαχρονική προοπτική μελέτη κοόρτης που περιλαμβάνει επίσης εξωτερικούς ασθενείς με ήπιαοξεία πορεία της νόσου, με κόπωση, απώλεια όσφρησης και γεύσης, και η «ομίχλη του εγκεφάλου» είναι μεταξύ τωντα πιο συχνά αναφερόμενα παράπονα [177]. Με ένα ευρύ φάσμα συμπτωμάτων που επικεντρώνονται γύρω από την κόπωση, την ομίχλη του εγκεφάλου, τη διάχυτη μυαλγία,μη επανορθωτικό ύπνο και συμπτώματα κατάθλιψης, η μακροχρόνια CoVID μοιάζει με ME/CFS, που είναισυχνά σχετίζεται με ιογενείς λοιμώξεις [178,179]. Είναι ενδιαφέρον ότι συμπλέγματα που μοιάζουν με ME/CFSσυμπτώματα έχουν παρατηρηθεί μετά από άλλα κρούσματα κορωνοϊού, συμπεριλαμβανομένου του SARS2001 και MERS το 2012 [180]. Μειωμένη ποιότητα ζωής και επίμονος πόνος και κόπωση ήταναναφέρθηκε στους 6 μήνες μετά την έξοδο από το νοσοκομείο στο 30 τοις εκατό των επιζώντων από SARS και MERS [181]. Εκτός από αυτό, μια μελέτη ανέφερε ότι το 27 τοις εκατό των επιζώντων από SARS πληρούσαν τα κριτήρια για ME/CFS41 μήνες μετά τη μόλυνση [182]. Επιπλέον, σε πρόσφατη μετα-ανάλυση της μεταμολυσματικήςσυμπτώματα μετά από SARS και MERS, η κόπωση ήταν το πιο εξουθενωτικό σύμπτωμα στο 19,3 τοις εκατόασθενών έως και 39 μήνες μετά την υποχώρηση της λοίμωξης [183]. Ο επιπολασμός και η διάρκεια των μακροχρόνιων συμπτωμάτων COVID που μοιάζουν με ME/CFS εξακολουθούν να είναιυπό διερεύνηση και υπάρχουν κάποιες αβεβαιότητες λόγω ετερογενούς ασθενούςπληθυσμοί, διάρκεια παρακολούθησης και κριτήρια ένταξης [184]. Λίγες μόνο μελέτες μέχρι στιγμήςέχουν εφαρμόσει διαγνωστικά κριτήρια ME/CFS. Μια αναδρομική ανάλυση ανέφερε ότι το 85,3 τοις εκατόαπό 231 επιζώντες του COVID-19 που συγκεντρώθηκαν από τη βάση δεδομένων γονιδιώματος του πληθυσμού της Λετονίας η εθνική βιοτράπεζα έφτασε στο όριο για τη διάγνωση ME/CFS, με τρεις ή περισσότερες μακροπρόθεσμεςΣυμπτώματα παρόμοια με ME/CFS που επιμένουν σε παρακολούθηση 6 μηνών [185]. Ένα ενιαίο κέντροπροοπτική διαχρονική μελέτη διαπίστωσε ότι μόνο το 13 τοις εκατό από 130 ασθενείς με μέτρια έως σοβαρήΗ πνευμονία COVID-19 πληρούσε τα κριτήρια για ME/CFS 6 μήνες μετά το εξιτήριο [186]. Σε μια μικρή, μονοκεντρική πιλοτική μελέτη, χαρακτηριστικά που μοιάζουν με ME/CFS βρέθηκαν στο 27 τοις εκατό των 37 COVID-19 επιζώντες, έξι μήνες μετά την ανάρρωση, χωρίς διαφορά στην κλινική φλεγμονή, πνεύμοναλειτουργία, ελαφριά αλυσίδα νευρονήματος ορού (βιοδείκτης αξονικής βλάβης) και στόχοςγνωστικές δοκιμές κατά τη σύγκριση ασθενών με έναντι χωρίς ME/CFS χαρακτηριστικά [187]. Μια άλλη μελέτη διαπίστωσε ότι το 14,2 τοις εκατό από τους 120 επιζώντες του COVID-19 πληρούσαν το διαγνωστικό ME/CFSκριτήρια 6 μήνες μετά την έναρξη της μόλυνσης [188]. Μια σειρά περιπτώσεων περιέγραψε μοτίβα που μοιάζουν με ME/CFSμετά την επίλυση της λοίμωξης από τον COVID-19 σε τρεις εφήβους και νεαρούς ενήλικες 6 μήνες μετάανάκτηση [189]. Παρά τις ομοιότητες μεταξύ των συμπτωμάτων των ασθενών με μακροχρόνια COVID-19 και του ME/CFS,Απαιτούνται περαιτέρω στοιχεία για την καταχώριση του COVID-19 μεταξύ των λοιμώξεων που σχετίζονται με το ME/CFS.Τελευταία, πρόσθετες έρευνες με μεγαλύτερη παρακολούθηση, πιο ομοιόμορφα κριτήρια για ME/CFSδιάγνωση, συμπεριλαμβανομένων τόσο των εσωτερικών όσο και των εξωτερικών ασθενών με λοιμώξεις διαφορετικής βαρύτητας και αΗ ομάδα ελέγχου των ατόμων που επηρεάζονται από άλλες λοιμώξεις απαιτείται για τον καλύτερο χαρακτηρισμό του κινδύνουπαράγοντες, επικράτηση και εξέλιξη χαρακτηριστικών που μοιάζουν με μακροχρόνια COVID ME/CFS και να σχεδιάσουνσυγκεκριμένες παρεμβάσεις και θεραπείες.

4. Συζήτηση

Συνολικά, οι πληροφορίες που παρουσιάζονται δείχνουν ότι το ME/CFS είναι μια πολύπλοκη συστηματική ασθένειαπου επηρεάζει πολλά όργανα. Με την ανασκόπηση των πιο σημαντικών οδών και συστημάτων που σχετίζονταιμε την παθογένεια της νόσου και τα συμπτώματα, η ανασκόπησή μας ενθαρρύνει να ληφθούν υπόψηΤο ME/CFS ως πολυπαραγοντική νόσος που δεν μπορεί να διαγνωστεί ή να αντιμετωπιστεί κατάλληλα εάν είναιδεν λαμβάνεται υπόψη στο σύνολό του. Κατά συνέπεια, οποιαδήποτε διαγνωστική μέθοδος βασίζεται σε εξετάσεις αίματοςή βιοδείκτες πρέπει να λαμβάνουν υπόψη την ετερογένεια και την πολυπλοκότητα της νόσου. Εξάλλου,Η μεταβλητότητα μεταξύ των ατόμων στις εκδηλώσεις ME/CFS είναι εντυπωσιακή και θα πρέπει να ληφθεί υπόψηκατά την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών εργαλείων. Θα πρέπει να υπάρχουν εξατομικευμένες και προσαρμοσμένες προσεγγίσειςαναφέρεται σε μια θεραπεία που ταιριάζει σε όλους από αυτή την άποψη, αλλά πολλά μένουν να διευκρινιστούνορίζει συγκεκριμένες υποομάδες ασθενών.Αν και χρειάζονται επειγόντως περισσότερες μελέτες, η περίληψή μας παρέχει μια γενική επισκόπησηπου μπορεί να είναι χρήσιμο για την καλύτερη κατανόηση της παθογένεσης του ME/CFS και για την εύρεσηνέες διαγνωστικές/θεραπευτικές ευκαιρίες για μια ασθένεια που, αν και έντονα εξουθενωτική,είναι ακόμη σε μεγάλο βαθμό ανεξερεύνητη.

ΒΡΕΙΤΕ ΤΗΝ ΚΑΛΥΤΕΡΗ ΒΟΤΑΝΙΚΗ ΟΛΙΣΤΙΚΗ ΦΡΟΝΤΙΔΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΑΚΟΥΦΩΣΗ ΤΗΣ ΚΟΠΩΣΗΣ

Η προσεκτικά χειροποίητη φόρμουλα Neuro Regen περιλαμβάνει τα βότανα που έχουν ερευνηθεί καλύτερα. Καθένα δείχνει εκπληκτικές δυνατότητες για διαχείριση κατά της κόπωσης, καθώς και γενική υποστήριξη νεύρων και νευρώνων συνολικά.

Περιλαμβάνει:

Ανακουφίστε τη σωματική κόπωση-

① Cistancheπεριέχει μια ποικιλία από πολυφαινόλες και γλυκοσίδες, οι οποίες μπορούν να αυξήσουν τη δραστηριότητα των αντιοξειδωτικών ενζύμων και να έχουν τη λειτουργία της εξάλειψης των ελεύθερων ριζών.

③ Cistancheέχει τη λειτουργία τουθρέψη των νεφρών και ενίσχυση του γιανγκ,και μπορεί να βελτιώσει την υπόφυση υποθάλαμου-υπόφυσης που προκαλείται από έντονη άσκηση. Η λειτουργία του άξονα των γονάδων προάγει την έκκριση τεστοστερόνης, είναι ευεργετική για τον αναβολισμό του σώματος και έχει αποτελέσματα κατά της κόπωσης.

④ Cistancheπεριέχει μια ποικιλία από αποτελεσματικά συστατικά, τα οποία μπορούν να προωθήσουν τον ενεργειακό μεταβολισμό του σώματος και να παίξουν έναδράση κατά της κούρασης.