Κλινικοί παράγοντες που σχετίζονται με σοβαρή υποφωσφαταιμία μετά από μεταμόσχευση νεφρού

Επικοινωνία:tina.xiang@wecistanche.comΓια περισσότερες πληροφορίες

Αφηρημένη

Ιστορικό:Ο μηχανισμός με τον οποίουποφωσφαταιμίααναπτύσσεται ακολουθώνταςμεταμόσχευση νεφρούπαραμένει υπό συζήτηση και περιορισμένη έρευνα είναι διαθέσιμη σχετικά με τους παράγοντες κινδύνου. Αυτή η μελέτη είχε στόχο να αξιολογήσει τη συσχέτιση μεταξύ των μεταβλητών λήπτη και δότη και τη σοβαρότητα της υποφωσφαταιμίας μετά τη μεταμόσχευση.

Μέθοδοι:Πραγματοποιήσαμε μια μονοκεντρική αναδρομική μελέτη παρατήρησης. Αξιολογήσαμε τη συσχέτιση μεταξύ δημογραφικών, κλινικών και βιοχημικών μεταβλητών και την ανάπτυξη υποφωσφαταιμίας. Χρησιμοποιήσαμε ανάλυση γραμμικής παλινδρόμησης για να αξιολογήσουμε τη συσχέτιση μεταξύ αυτών των μεταβλητών και του φωσφορικού ναδίρ.

Αποτελέσματα:Το 87,6 τοις εκατό των ασθενών ανέπτυξανυποφωσφαταιμία. Οι ασθενείς που ανέπτυξαν υποφωσφαταιμία ήταν νεότεροι, είχαν μικρότερο χρόνο σε θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης, ήταν λιγότερο πιθανό να έχουν υποβληθεί σε παραθυρεοειδεκτομή ή να εμφανίσουν καθυστερημένη λειτουργία μοσχεύματος, ήταν πιο πιθανό να είχαν λάβει μόσχευμα ζωντανού δότη, από νεότερο δότη. Είχαν υψηλότερα επίπεδα ασβεστίου πριν από τη μεταμόσχευση και χαμηλότερα επίπεδα αλκαλικής φωσφατάσης.

Η λήψη μοσχεύματος ζωντανού δότη, η χαμηλότερη ηλικία δότη, η μη υποβληθείσα σε παραθυρεοειδεκτομή, η λήψη μοσχεύματος κατά την εποχή της ανοσοκαταστολής με βάση την τακρόλιμους, η μη καθυστερημένη λειτουργία μοσχεύματος, το υψηλότερο ασβέστιο πριν από τη μεταμόσχευση και το υψηλότερο φωσφορικό προ της μεταμόσχευσης συσχετίστηκαν με χαμηλότερο φωσφορικό ναδίρ με πολλαπλή γραμμική παλινδρόμηση.

Συμπεράσματα:Αυτή η ανάλυση καταδεικνύει μια συσχέτιση μεταξύ μεταβλητών που σχετίζονται με την καλύτερη λειτουργία του μοσχεύματος και την υποφωσφαταιμία. Οι σχέσεις με τα βιοχημικά μέτρα της νόσου των ορυκτών-οστών παραμένουν λιγότερο σαφείς. Λέξεις κλειδιά: μεταμόσχευση νεφρού, υποφωσφαταιμία, υπερπαραθυροειδισμός. Λειτουργία μοσχεύματος

F

Κάντε κλικ εδώ για περισσότερες πληροφορίες

Εισαγωγή

Υποφωσφαταιμίαείναι ένα σύνηθες φαινόμενο που ακολουθείμεταμόσχευση νεφρού, εμφανίζεται σε έως και 93 τοις εκατό των ασθενών, αλλά ο μηχανισμός του εξακολουθεί να συζητείται [1-6]. Είχε προταθεί προηγουμένως ότι ο επίμονος υπερπαραθυρεοειδισμός μετά τη μεταμόσχευση, που οφείλεται σε διαταραχή των ανόργανων οστών που σχετίζεται με χρόνια νεφρική νόσο (CKD-MBD), οδήγησε σε μειωμένη επαναρρόφηση φωσφορικών στο εγγύς σωληνάριο με μείωση των συμμεταφορέων φωσφορικού νατρίου, με αποτέλεσμα υπερφωσφατουρία και υποφωσφαταιμία [ 7, 8]. Περαιτέρω μελέτες, ωστόσο, έχουν δείξει έναν ανεξάρτητο από την παραθυρεοειδική ορμόνη μηχανισμό υποφωσφαταιμίας στον πληθυσμό μετά τη μεταμόσχευση [9, 10]. Υπάρχει ένας σημαντικός ρόλος που διαδραματίζει η «φωσφοροποίηση» κυρίως ο αυξητικός παράγοντας ινοβλαστών-23 (FGF{-23). Ο FGF-23 αυξάνεται νωρίς στη ΧΝΝ-ΜΒΔ και επίσης δρα με τη μείωση του νατρίου συμμεταφορείς φωσφορικών [11-16]. Αυτή η προσαρμοστική απόκριση στο CKD-MBD για τον έλεγχο των επιπέδων φωσφορικών στον ορό μπορεί να συνεχιστεί μετά τη μεταμόσχευση και να προάγει την ανάπτυξη υποφωσφαταιμίας [7,{17-23]. Επιπλέον, τα ανοσοκατασταλτικά φαρμακευτικά σχήματα, ιδιαίτερα τα γλυκοκορτικοειδή, μπορεί επίσης να συμβάλλουν στην υποφωσφαταιμία [2,24-26].

Η υποφωσφαταιμία έγινε συμπτωματική, και έτσι θα εμφανιζόταν μετά την επίτευξη του ναδίρ φωσφορικών και επομένως δεν θα επηρεάσει τα αποτελέσματα της ανάλυσής μας.

Η σοβαρή υποφωσφαταιμία μπορεί να έχει επιβλαβείς επιδράσεις στη μυοσκελετική, νευρολογική, αιματολογική, καρδιαγγειακή και αναπνευστική λειτουργία[3,6,27-29]. Ωστόσο, δεν είναι σαφές σε ποιο βαθμό αυτές οι πιθανές συνέπειες επηρεάζουν τους ασθενείς στην περίοδο μετά τη μεταμόσχευση. Το φωσφορικό ορό αποτελεί ένα μικρό ποσοστό του συνολικού φωσφορικού άλατος του σώματος και το φωσφορικό μπορεί να κινητοποιηθεί ταχέως από τα σκελετικά αποθέματα ως απόκριση σε χαμηλά επίπεδα ορού, με τη μεσολάβηση κυρίως της καλσιτριόλης του ορού [30]. Ως αποτέλεσμα, μπορεί να υπάρξει σημαντική ολική υποφωσφαταιμία του σώματος με φυσιολογικά ή ελαφρώς μόνο μειωμένα επίπεδα ορού.

Παρά τη συχνή εμφάνιση υποφωσφαταιμίας μετά τη μεταμόσχευση, υπάρχουν πολύ περιορισμένα δεδομένα στη δημοσιευμένη βιβλιογραφία σχετικά με τους παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξή της. Εάν ήταν δυνατόν να προβλεφθεί η ανάπτυξη σοβαρής υποφωσφαταιμίας με εύλογη ακρίβεια, μπορεί να είναι δυνατή η ταχύτερη θεραπεία και συνεπώς να μειωθεί ο κίνδυνος εμφάνισης επιπλοκών στην περίοδο μετά τη μεταμόσχευση. Ο στόχος αυτής της μελέτης ήταν να διερευνήσει ποιοι παράγοντες πριν και μετά τη μεταμόσχευση συσχετίστηκαν με τον κίνδυνο ανάπτυξης πρώιμης υποφωσφαταιμίας μετά τη μεταμόσχευση.

Ασθενείς και μέθοδοι

Σχεδιασμός μελέτης & πληθυσμός

Πραγματοποιήσαμε μια αναδρομική μελέτη παρατήρησης ενός κέντρου, χρησιμοποιώντας δεδομένα που συλλέχθηκαν προοπτικά. Όλοι οι ενήλικες ασθενείς που έλαβαν μεταμόσχευση νεφρού μεταξύ 01/01/1999 και 31/12/2018 που παρακολουθήθηκαν για τουλάχιστον 90 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση ήταν επιλέξιμοι για ένταξη. Αναλύσαμε αναδρομικά ανώνυμα δεδομένα από το Ηλεκτρονικό Αρχείο Νεφρικών Ασθενών Δυτικής Σκωτίας: φύλο αποδέκτη. ηλικία κατά τη μεταμόσχευση? διάρκεια της θεραπείας νεφρικής υποκατάστασης πριν από τη μεταμόσχευση. Τρόπος θεραπείας νεφρικής υποκατάστασης κατά τη στιγμή της μεταμόσχευσης· φωσφορικό ορό πριν από τη μεταμόσχευση. ασβέστιο ορού πριν από τη μεταμόσχευση (προσαρμοσμένο για αλβουμίνη ορού). αλκαλική φωσφατάση ορού πριν από τη μεταμόσχευση. παραθυρεοειδική ορμόνη ορού πριν από τη μεταμόσχευση (PTH). έχοντας υποβληθεί σε προμεταμόσχευση παραθυρεοειδικής εκτομής. στη λήψη συνταγής για αλφακαλσιδόλη, καλσιτριόλη ή σινακαλσέτη κατά τη μεταμόσχευση· τύπος δότη μοσχεύματος (αποθανόντος έναντι ζωντανού). φύλο δότη; ηλικία δότη? ημερομηνία μεταμόσχευσης πριν ή μετά την αλλαγή της τυπικής ανοσοκαταστολής (βλ. Ανοσοκαταστολή παρακάτω). η παρουσία καθυστερημένης λειτουργίας μοσχεύματος. Η καθυστερημένη λειτουργία του μοσχεύματος ορίστηκε ως η απαίτηση για θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης εντός των πρώτων 7 ημερών μετά τη μεταμόσχευση.

Η συνταγογράφηση συμπληρωμάτων αλφακαλσιδόλης, καλσιτριόλης, σινακαλσέτης και φωσφορικών αλάτων ήταν όλα στη διακριτική ευχέρεια του υπεύθυνου νεφρολόγου και δεν υπόκεινταν σε πρωτόκολλο θεραπείας. Η γενική πρακτική θα ήταν να συνταγογραφείται συμπλήρωμα φωσφορικών αν ένας ασθενής με Βιοχημεία μετρούνταν τα φωσφορικά ορού σε κάθε επίσκεψη παρακολούθησης μαζί με την κρεατινίνη ορού. Οι βιοχημικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν σε εργαστήρια βιοχημείας νοσοκομείων ως μέρος της κλινικής φροντίδας ρουτίνας. Οι τιμές βιοχημείας πριν από τη μεταμόσχευση (κρεατινίνη ορού, ασβέστιο (προσαρμοσμένο για αλβουμίνη ορού), φωσφορικά άλατα, αλκαλική φωσφατάση, ΡΤΗ) υπολογίστηκαν ως η μέση τιμή της πρώτης μέτρησης που λήφθηκε σε κάθε έναν από τους τρεις μήνες πριν από τη μεταμόσχευση. Τα αποτελέσματα των φωσφορικών ορού μετά τη μεταμόσχευση λήφθηκαν ως η πρώτη μέτρηση σε καθεμία από τις ακόλουθες χρονικές περιόδους μετά τη μεταμόσχευση:7-10ημέρες;14-17 ημέρες;21-25ημέρες;28-33ημέρες; {{7 ημέρες; 179-240ημέρες;269-330ημέρες; 364-424 ημέρες. Η υποφωσφαταιμία ορίστηκε ως<0.70mmol .="" post-transplant="" serum="" creatinine="" results="" were="" taken="" as="" the="" first="" measurement="" between="" 7-10days="" after="" transplantation.="" the="" assay="" platform="" used="" by="" the="" hospital="" biochemistry="" labs="" to="" measure="" pth="" changed="" on="" 19/07/2010="" from="" diasorin="" liaison,="" with="" a="" normal="" range="" of="" 0.8-5.0pmol/l,="" to="" abbot="" architect,="" with="" a="" normal="" range="" of="" 1.6-7.5pmol/l.="" to="" allow="" the="" time="" periods="" before="" and="" after="" this="" change="" to="" be="" included,="" pth="" results="" are="" displayed="" as="" multiples="" of="" the="" upper="" limit="" of="">

Ανοσοκαταστολή

Πριν από την 01/01/2007, η ανοσοκαταστολή συντήρησης αποτελούνταν από πρεδνιζολόνη, αζαθειοπρίνη και κυκλοσπορίνη, με τους λήπτες να θεωρούνταν υψηλού ανοσολογικού κινδύνου να είχαν θεραπεία επαγωγής με μονοκλωνικό ανταγωνιστή υποδοχέα IL-2 και συντήρηση με μυκοφαινολάτη μοφετιλίνη αντί για αζαθιόπ. Μετά την 01/01/2007 η τυπική ανοσοκαταστολή συνίστατο σε επαγωγή και συντήρηση μονοκλωνικού ανταγωνιστή υποδοχέα IL{-2 με πρεδνιζολόνη, μυκοφαινολάτη μοφετίλ και τακρόλιμους [31]. Δεδομένα σε ατομικό επίπεδο για συνταγογραφούμενα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα δεν ήταν άμεσα διαθέσιμα. Αυτή η μεταβλητή επιλέχθηκε για διάφορους λόγους. Η τακρόλιμους έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τη νεφρική σπατάλη φωσφορικών σε λήπτες μεταμόσχευσης σε σύγκριση με ένα σχήμα που αποτελείται από κυκλοσπορίνη και αζαθειοπρίνη [24]. Η θεραπεία με στεροειδή έχει αποδειχθεί ότι συμβάλλει στην υποφωσφαταιμία μετά από μεταμόσχευση νεφρού και η δοσολογία στεροειδών διέφερε σημαντικά μεταξύ της ομάδας χαμηλής δόσης tacrolimus και των ομάδων κυκλοσπορίνης στη μελέτη ELITE-Symphony [25, 31]. Υποθέσαμε ότι αυτοί οι παράγοντες θα μπορούσαν να συμβάλλουν στον επιπολασμό και τη σοβαρότητα της υποφωσφαταιμίας μετά τη μεταμόσχευση.

Στατιστική ανάλυση

Πραγματοποιήσαμε μια στατιστική σύγκριση μεταξύ ασθενών που ανέπτυξαν σοβαρή υποφωσφαταιμία (Μικρότερη ή ίση με {{0}},30 mmol/L), εκείνων που ανέπτυξαν ήπια-μέτρια υποφωσφαταιμία (0.31-0.69 mmol/ L), και όσοι δεν εμφάνισαν υποφωσφαταιμία μετά τη μεταμόσχευση. Όλες οι συνεχείς μεταβλητές απέτυχαν σε μια δοκιμή κανονικότητας Shapiro-Wilk, και έτσι τα αποτελέσματα παρουσιάζονται ως διάμεσος και διατεταρτημοριακός εύρος (IQR). Πραγματοποιήσαμε συγκρίσεις μεταξύ ομάδων χρησιμοποιώντας τη δοκιμή Kruskal-Wallis. Οι τιμές P διορθώθηκαν για πολλαπλές δοκιμές χρησιμοποιώντας τη διαδικασία Benjamini & Hochberg [32].

Στη συνέχεια, πραγματοποιήσαμε ανάλυση πολλαπλής γραμμικής παλινδρόμησης της συσχέτισης μεταξύ των ανεξάρτητων μεταβλητών και του φωσφορικού ναδίρ μετά τη μεταμόσχευση. Προκειμένου να αυξηθεί η κλινική συνάφεια, τα δεδομένα για την ηλικία αναλύθηκαν ανά 10 χρόνια (και όχι ανά έτος) και τα επίπεδα αλκαλικής φωσφατάσης ορού αναλύθηκαν ανά 10 διεθνείς μονάδες ανά λίτρο. Τα δεδομένα πληρούσαν την υπόθεση της γραμμικότητας, αλλά έδειξαν ετεροσκεδαστικότητα και τα υπολείμματα δεν ήταν κατά προσέγγιση κανονικά κατανεμημένα. Ως αποτέλεσμα, μετασχηματίσαμε την εξαρτημένη μεταβλητή (το χαμηλότερο μετρημένο επίπεδο φωσφορικών ορού τις πρώτες 90 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση) που παρείχε δεδομένα που πληρούσαν τις παραπάνω υποθέσεις του μοντέλου γραμμικής παλινδρόμησης. Οι εκτιμήσεις των συντελεστών που προέκυψαν στη συνέχεια κατέστησαν δυνατή την ερμηνεία. Στη συνέχεια πραγματοποιήθηκε μια ανάλυση σχετικής σημασίας χρησιμοποιώντας τη μέτρηση που περιγράφεται στο Lindemann, Merenda & Gold [33].

Πραγματοποιήσαμε μια εκ των υστέρων ανάλυση ευαισθησίας τόσο της σύγκρισης μεταξύ των ομάδων όσο και της πολλαπλής γραμμικής παλινδρόμησης, συμπεριλαμβανομένων μόνο των ασθενών που έλαβαν την πρώτη τους μεταμόσχευση.

Πραγματοποιήσαμε στατιστική ανάλυση χρησιμοποιώντας R, εκτελώντας R έκδοση 4.0.2, χρησιμοποιώντας πακέτα tidyverse, ggplot2, Nagpur; σκούπα, θυρωρός, καρέ και ανάκτηση

Αποτελέσματα

Ταυτοποιήθηκαν οι λήπτες μεταμοσχεύσεων νεφρού του 1920. 20 δεν είχαν καταγραφεί μετρήσεις φωσφορικών ορού μετά τη μεταμόσχευση, και έτσι αποκλείστηκαν. Άλλα 62 αποκλείστηκαν λόγω της πρώιμης απώλειας του μοσχεύματος (που ορίζεται ως επιστροφή στη θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης εντός 30 ημερών από τη μεταμόσχευση). Στις αναλύσεις συμπεριλήφθηκαν αποδέκτες συνολικά 1838 μεταμοσχεύσεων νεφρού. Από αυτούς, 1751 ασθενείς είχαν μόνο μία μεταμόσχευση σε αυτήν την κοόρτη, 86 είχε δύο και 1 ασθενής είχε τρεις μεταμοσχεύσεις σε αυτήν την κοόρτη.

Το 39,9 τοις εκατό των ληπτών μοσχευμάτων ήταν γυναίκες και η διάμεση ηλικία λήπτη κατά τη μεταμόσχευση ήταν τα 48 έτη. Το 73,8 τοις εκατό των μοσχευμάτων ήταν από νεκρούς δότες, το 49,5 τοις εκατό από γυναίκες δότριες και η διάμεση ηλικία του δότη ήταν 50 (IQR

{{0}}) έτη στη δωρεά. Οι λήπτες ήταν σε RRT για διάμεσο 1,93 (IQR0.75-3,79) χρόνια πριν από τη μεταμόσχευση. Τα διάμεση αποτελέσματα βιοχημείας πριν από τη μεταμόσχευση φαίνονται στον Πίνακα 1. Κατά τη στιγμή της μεταμόσχευσης στο 55,2 τοις εκατό των ασθενών συνταγογραφήθηκε αλφακαλσιδόλη ή καλσιτριόλη, το 11,2 τοις εκατό συνταγογραφήθηκε σινακαλσέτ και το 9,7 τοις εκατό των ασθενών είχαν υποβληθεί σε προμεταμόσχευση παραθυρεοειδεκτομής. Το 30,4 τοις εκατό των μεταμοσχεύσεων έγιναν πριν από την 01/01/2007, όταν η τυπική ανοσοκαταστολή στο κέντρο άλλαξε σε ένα σχήμα βασισμένο στην τακρόλιμους, όπως περιγράφεται παραπάνω. Το 20,1 τοις εκατό των ασθενών είχαν καθυστερημένη λειτουργία μοσχεύματος. Το 10,5 τοις εκατό των ασθενών έλαβαν συνταγή για συμπλήρωμα φωσφορικών αλάτων κατά τους πρώτους 6 μήνες μετά τη μεταμόσχευση.

Χίλιοι εξακόσιοι δέκα ασθενείς (87,6 τοις εκατό) ανέπτυξαν υποφωσφαταιμία (φωσφορικό ορό<0.70mmol )="" within="" the="" first="" 90days="" following="" kidney="" transplantation,="" of="" whom="" 199="" patients="" (10.8%)="" developed="" severe="" hypophosphataemia="" (serum="" phosphate="">

Χαρακτηριστικά ασθενών που αναπτύσσουν υποφωσφαταιμία μετά τη μεταμόσχευση

Υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων ασθενών που εμφάνισαν σοβαρή, ήπια/μέτρια ή καθόλου υποφωσφατική-μία μετά τη μεταμόσχευση στη μέση ηλικία κατά τη μεταμόσχευση (45[35-54] έναντι 48 [37-57] έναντι 49 [41-59] έτη, p=0.004), διάμεση διάρκεια θεραπείας νεφρικής υποκατάστασης πριν από τη μεταμόσχευση (1,64[{{23}) }.70-2.95]vs.1.90[0.75-3.75]vs.2.55[0.91-4.43]χρόνια, σ{{26} }.02), επιπολασμός προμεταμοσχεύσεως παραθυρεοειδεκτομής (2,0 τοις εκατό έναντι 8,6 τοις εκατό έναντι 22,8 τοις εκατό, p<0.001), type="" of="" graft="" donation(61.8%="" vs.72.8%="" vs.89.9%="" for="" deceased=""><0.001),median age="" of="" transplant="" donor(47="" [36-58]="" vs.50="" [38-58]="" vs.56="" [45-64]years,=""><0.001), and="" in="" the="" incidence="" of="" delayed="" graft="" function(10.1%="" vs.="" 18.0%="" vs.42.1%,=""><0.001).there were="" also="" statistically="" significant="" differences="" between="" the="" groups="" on="" median="" pre-transplantation="" serum="" calcium(2.42="" [2.33-2.51]vs.="" 2.40="" [2.29-2.50]="" vs.2.36="" [2.22-2.48]mmol/l,p="0.001)and" median="" pre-transplantation="" serum="" alkaline="" phos-phatase="" (86="" [64-145]="" vs.109="" [76-176]="" vs.126=""><0.001) (table="">

Δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων ως προς το φύλο του λήπτη, το φύλο του δότη, εάν η μεταμόσχευση πραγματοποιήθηκε την εποχή πριν ή μετά τη μετάβαση σε ένα τυπικό σχήμα ανοσοκαταστολής που βασίζεται στην τακρόλιμους ή ως προς τον επιπολασμό της συνταγογράφησης αλφακαλσιδόλης ή καλσιτριόλης ή του cinacalcet. Όσον αφορά τα βιοχημικά μέτρα, δεν υπήρχαν διαφορές μεταξύ των ομάδων ως προς το μέσο όρο του φωσφορικού ορού πριν από τη μεταμόσχευση ή της παραθυρεοειδούς ορμόνης ορού πριν από τη μεταμόσχευση (Πίνακας 2).

Συσχέτιση μεταβλητών με φωσφορικό ναδίρ μετά τη μεταμόσχευση

Το διάμεσο ναδίρ φωσφορικού ορού στον πληθυσμό της μελέτης ήταν {{0}},46mmol/L(IQR 0.37-0.59), με εύρος 0.{{6} }.66mmol/L. Το φωσφορικό ναδίρ εμφανίστηκε κατά μέσο όρο 22 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση (IQR 10-40). Η εξέλιξη των επιπέδων φωσφορικών αλάτων κατά το πρώτο έτος μετά τη μεταμόσχευση φαίνεται στο Σχήμα 1.

Με ανάλυση πολλαπλής γραμμικής παλινδρόμησης, λήψη μοσχεύματος ζωντανού δότη, χαμηλότερη ηλικία δότη, μεταμόσχευση μετά την αλλαγή σε σχήμα ανοσοκαταστολής με βάση την τακρόλιμους, υψηλότερο μέσο ασβέστιο πριν από τη μεταμόσχευση, υψηλότερο μέσο όρο φωσφορικών προμεταμοσχεύσεων, χωρίς παραθυρεοειδεκτομή πριν -η μεταμόσχευση και η μη εμφάνιση καθυστερημένης λειτουργίας μοσχεύματος συσχετίστηκαν σημαντικά με χαμηλότερο ναδίρ φωσφορικού ορού μετά τη μεταμόσχευση (Πίνακας 3). Ωστόσο, θα πρέπει να σημειωθεί ότι το προσαρμοσμένο R²{=0.13, υποδηλώνοντας ότι μόνο το 13 τοις εκατό της διακύμανσης του ναδίρ φωσφορικού μετά τη μεταμόσχευση εξηγήθηκε από τις μεταβλητές που περιλαμβάνονται σε αυτό το μοντέλο.

Αναλύσεις ευαισθησίας

Πραγματοποιήθηκε μια εκ των υστέρων ανάλυση ευαισθησίας, εξαιρουμένων των δεδομένων για δεύτερη και τρίτη μεταμόσχευση. Αυτό δεν έδειξε σημαντική διαφορά σε καμία μεταβλητή σε καμία από τις δύο αναλύσεις.

Συζήτηση

Αυτή είναι η μεγαλύτερη μέχρι σήμερα μελέτη που αναλύει παράγοντες πρόβλεψηςυποφωσφαταιμίαστην πρώιμη περίοδο μετά τη μεταμόσχευση. Βρήκαμε ότι οι παράγοντες που σχετίζονται με την καλή λειτουργία πρώιμης μεταμόσχευσης (ζωντανός δότης, χαμηλότερη ηλικία δότη, μη καθυστερημένη λειτουργία μοσχεύματος) και ο προμεταμοσχευτικός υπερπαραθυρεοειδισμός (απουσία της προηγούμενης παραθυρεοειδεκτομής και αύξηση ασβεστίου και φωσφορικού ορού πριν από τη μεταμόσχευση) συσχετίστηκαν ανεξάρτητα με χαμηλότερο ναδίρ φωσφορικού ορού μετά τη μεταμόσχευση. Αυτά τα ευρήματα είναι σημαντικά γιατί μπορεί να βοηθήσουν τους κλινικούς ιατρούς να προβλέψουν σοβαρή υποφωσφαταιμία σε ασθενείς με αυτά τα χαρακτηριστικά κατά τη στιγμή της μεταμόσχευσης. Ωστόσο, τα δεδομένα μας υποδεικνύουν ότι οι σχέσεις μεταξύ των παραγόντων πριν από τη μεταμόσχευση και της ανάπτυξης υποφωσφαταιμίας μετά τη μεταμόσχευση είναι πολύπλοκες και πιθανόν να περιλαμβάνουν παράγοντες που δεν μετρήσαμε, δεδομένης της προσαρμοσμένης γραμμικής παλινδρόμησης R2=0.13. Μας εξέπληξε το γεγονός ότι τα επίπεδα PTH πριν από τη μεταμόσχευση δεν ήταν προγνωστικά της υποφωσφαταιμίας μετά τη μεταμόσχευση, αλλά αυτό μπορεί να σχετίζεται με το γεγονός ότι οι ασθενείς βρίσκονταν σε θεραπείες για τη διατήρηση των επιπέδων PTH εντός των συνιστώμενων ορίων πριν από τη μεταμόσχευση. Είναι επίσης πλέον γνωστό ότι το FGF-23 είναι σημαντικό για τη διατήρηση της συγκέντρωσης φωσφορικών στον ορό, αλλά επειδή η μέτρηση δεν αποτελεί μέρος της συνήθους φροντίδας, δεν περιλαμβάνεται στη μελέτη μας.

Η συχνότητα μετά τη μεταμόσχευσηυποφωσφαταιμίαήταν υψηλή σε αυτήν την κοόρτη ασθενών (87,6 τοις εκατό ), σε συμφωνία με τα αποτελέσματα από προηγούμενες μικρότερες μελέτες [7,17,28,34-38]. Οι χαμηλότερες μετρήσεις φωσφορικών αλάτων παρατηρήθηκαν κατά μέσο όρο 3 εβδομάδες μετά τη μεταμόσχευση και η διάμεση τιμή του φωσφορικού ορού για τον πληθυσμό της μελέτης αυξήθηκε σταδιακά σε όλη την περίοδο παρακολούθησης σε 12 μήνες μετά τη μεταμόσχευση. Αυτό είναι σύμφωνο με τις αλλαγές με την πάροδο του χρόνου που παρατηρήθηκαν σε προηγούμενες μελέτες [7, 20, 37].

Στη μελέτη μας, η λήψη μοσχεύματος ζωντανού δότη και η λήψη μοσχεύματος από νεότερο δότη συσχετίστηκαν με αυξημένη επίπτωση και σοβαρότητα υποφωσφαταιμίας. Η αύξηση της ηλικίας του δότη είναι γνωστό ότι αποτελεί παράγοντα κινδύνου για

φτωχότερη λειτουργία αλλομοσχεύματος [39-41], όπως είναι η λήψη μοσχεύματος από έναν νεκρό δότη [42]. Αυτό μπορεί να υποδηλώνει ότι παράγοντες που σχετίζονται με βελτιωμένη λειτουργία του μοσχεύματος θέτουν τους ασθενείς σε αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης υποφωσφαταιμίας μετά τη μεταμόσχευση. Αυτό θα ήταν σύμφωνο με έναν παθοφυσιολογικό μηχανισμό υπερφωσφατουρίας που προκύπτει από τη μεταβολική διαταραχή του CKD-MBD, στον οποίο η καλύτερη λειτουργία του μοσχεύματος θα συσχετίστηκε με αυξημένη φωσφατουρία λόγω αυξημένου αριθμού λειτουργικών νεφρώνων [4,5]. Αυτή μπορεί να είναι η εξήγηση για τη γνωστή συσχέτιση μεταξύ των υψηλών επιπέδων φωσφορικών στον ορό μετά τη μεταμόσχευση και του αυξημένου ποσοστού αποτυχίας του μοσχεύματος [36,43-48]. Αυτό ενισχύεται από τη συσχέτιση μεταξύ αυξημένης συχνότητας καθυστερημένης λειτουργίας μοσχεύματος και υψηλότερων επιπέδων φωσφορικών ορού μετά τη μεταμόσχευση που παρατηρήθηκαν στη μελέτη μας. Αυτοί οι παράγοντες κινδύνου είναι παρόμοιοι με αυτούς που εντοπίστηκαν σε μια πρόσφατα δημοσιευμένη μελέτη [38]. Η σχέση μεταξύ της υποφωσφαταιμίας και των βιοχημικών μετρήσεων της CKD-MBD που διατίθενται επί του παρόντος στην κλινική πρακτική είναι λιγότερο σαφής από αυτή τη μελέτη. Η PTH ορού πριν από τη μεταμόσχευση δεν συσχετίστηκε ούτε με την απόλυτη ανάπτυξη υποφωσφαταιμίας ούτε μετο φωσφορικό ναδίρ μετά τη μεταμόσχευση. Αυτό είναι σύμφωνο με την πρόσφατη βιβλιογραφία ότι η PTH δεν είναι ο κύριος καθοριστικός παράγοντας μετά τη μεταμόσχευσηυποφωσφαταιμία, και ότι το FGF-23 παίζει πιο σημαντικό ρόλο σε αυτό [4, 17, 19,20, 22, 23, 49-52]. Ωστόσο, υπάρχουν ορισμένες προτάσεις ότι η επίμονη υποφωσφαταιμία πέραν του έτους μετά τη μεταμόσχευση μπορεί να οφείλεται σε υπερπαραθυρεοειδισμό, καθώς τα επίπεδα FGF-23 έχουν συνήθως μειωθεί σημαντικά πριν από αυτό το σημείο [4,18,22,53]. Επομένως, μπορεί η περίοδος παρακολούθησης σε αυτή τη μελέτη να ήταν πολύ μικρή για να καταγραφεί η επίδραση του επίμονου υπερπαραθυρεοειδισμού στα επίπεδα φωσφορικών ορού.

Είναι ενδιαφέρον ότι οι ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε παραθυρεοειδεκτομή πριν απόμεταμόσχευση νεφρούήταν λιγότερο πιθανό να αναπτυχθούνυποφωσφαταιμίαμετά από μεταμόσχευση και η παραθυρεοειδεκτομή συσχετίστηκε με σημαντικά υψηλότερα φωσφορικά ναδίρ μετά τη μεταμόσχευση. Ο FGF-23 είναι γνωστό ότι δρα στους παραθυρεοειδείς αδένες, κυρίως για τη μείωση της έκφρασης της PTH [54]. Ωστόσο, η ταυτόχρονη αύξηση τόσο του FGF-23 όσο και της PTH στη ΧΝΝ υποδηλώνει ότι οι παραθυρεοειδείς αδένες δεν ανταποκρίνονται στον FGF-23 και αυτό μπορεί να σχετίζεται με την ουραιμία [54,55]. Με την επίλυση της ουραιμίας μετά επιτυχήςμεταμόσχευση νεφρού, μπορεί οι παραθυρεοειδείς αδένες να ανταποκρίνονται ξανά στο FGF-23, οδηγώντας σε αυξημένη απέκκριση φωσφορικών και χαμηλότερα επίπεδα φωσφορικών ορού. Όσοι έχουν υποβληθεί σε παραθυρεοειδεκτομή πριν από τη μεταμόσχευση νεφρού δεν θα βιώσουν αυτή την αλλαγή στην ανταπόκριση στον FGF-23 (εξαιτίας της έλλειψης παραθυρεοειδών αδένων για δράση) και επομένως μπορεί να έχουν μικρότερη αλλαγή στα επίπεδα φωσφορικού ορού μετά μεταφύτευση. Μια εναλλακτική εξήγηση θα υποστήριζε ότι η απαίτηση παραθυρεοειδεκτομής μπορεί να συνεπάγεται μια πιο παρατεταμένη πορεία χρόνιας νεφρικής νόσου με φτωχότερο βιοχημικό έλεγχο. Αυτό με τη σειρά του μπορεί να σχετίζεται με τη λήψη περισσότερων νεφρών οριακού δότη και, επομένως, να σχετίζεται με φτωχότερη λειτουργία του μοσχεύματος και υψηλότερο ναδίρ φωσφορικού ορού μετά τη μεταμόσχευση. Ο FGF-23 απελευθερώνεται από οστεοκύτταρα στα οστά [56]. Οι ασθενείς με προηγούμενη παραθυρεοειδεκτομή είναι πιο πιθανό να έχουν την αδυναμική νόσο των οστών [57]. Φαίνεται άγνωστο εάν η αδυναμική νόσος των οστών συσχετίζεται στη συνέχεια με μειωμένη έκφραση FGF-23, που θα ήταν ένας άλλος πιθανός μηχανισμός με τον οποίο οι ασθενείς με προηγούμενη παραθυρεοειδεκτομή διατρέχουν χαμηλότερο κίνδυνο υποφωσφαταιμίας.

Τα επίπεδα φωσφορικών ορού πριν από τη μεταμόσχευση έδειξαν τάση προς σημαντική συσχέτιση μευποφωσφαταιμίασε μονομεταβλητή ανάλυση αλλά δεν πληρούσε το προκαθορισμένο όριο στατιστικής σημασίας μετά από διόρθωση για πολλαπλές δοκιμές. Ωστόσο, σε ανάλυση παλινδρόμησης, τα αυξημένα επίπεδα φωσφορικών ορού πριν από τη μεταμόσχευση συσχετίστηκαν με μειωμένο φωσφορικό ναδίρ μετά τη μεταμόσχευση. Πιστεύουμε ότι είναι πιθανό να πρόκειται για σφάλμα τύπου ΙΙ στη μονομεταβλητή ανάλυση, που προκύπτει από τις σχετικά μικρότερες ομάδες σοβαρής υποφωσφαταιμίας και χωρίς υποφωσφαταιμία, και από την προσαρμογή για πολλαπλές δοκιμές.

Παρά το γεγονός ότι έχουμε ολοκληρωμένα δεδομένα για μεγάλο αριθμό θεμάτων, η μελέτη μας έχει αρκετούς περιορισμούς που πρέπει να αναγνωριστούν. Πρώτον, αυτή ήταν μια αναδρομική μελέτη από ένα μόνο κέντρο. Ωστόσο, η χρήση ενός ολοκληρωμένου ηλεκτρονικού αρχείου ασθενών καθ' όλη την περίοδο της μελέτης σήμαινε ότι ελλείπουν λίγα δεδομένα και η κλινική πρακτική στη μονάδα μας είναι συνεπής με τα περισσότερα άλλα μεταμοσχευτικά κέντρα. Δεύτερον, δεν συμπεριλάβαμε μετρήσεις του FGF-23 σε αυτήν τη μελέτη, η οποία πρόσφατα αποδείχθηκε ότι σχετίζεται με την υποφωσφαταιμία μετά τη μεταμόσχευση. Ωστόσο, αυτό δεν μετράται συστηματικά στην κλινική μας πρακτική, και επομένως δεν θα μπορούσε να συμπεριληφθεί σε αυτήν την αναδρομική μελέτη. Τρίτον, αν και η ΧΝΝ-ΜΒΔ είναι μια χρόνια πάθηση, οι σχετικές βιοχημικές παράμετροι μετρήθηκαν σε σύντομο χρονικό διάστημα πριν από τη μεταμόσχευση. Ωστόσο, η μέθοδος παρουσίασης των τιμών ως μέσου όρου του πρώτου αποτελέσματος σε καθέναν από τους προηγούμενους 3 μήνες αντιπροσωπεύει σημαντική βελτίωση στην παροχή μιας μόνο μέτρησης τη στιγμή της μεταμόσχευσης. Τέλος, αναλύσαμε τη χρήση της αλφακαλσιδόλης ή της καλσιτριόλης και της σινακαλσέτης ως διχοτομικές κατηγορικές μεταβλητές, αντί να συμπεριλάβουμε διαφορές στη δόση. Ενώ η συμπερίληψη της δόσης μπορεί να έχει προσθέσει έναν βαθμό πρόσθετης απόχρωσης, αυτές οι δόσεις αλλάζουν με την πάροδο του χρόνου και αυτό θα πρόσθεσε σημαντική πολυπλοκότητα στη στατιστική ανάλυση.

Παρά τους περιορισμούς αυτούς, τα ευρήματα αυτής της μελέτης δημιουργούν ένα ερέθισμα για περαιτέρω έρευνα για τη διερεύνηση της αιτιολογίας και των συνεπειών της σοβαρής υποφωσφαταιμίας μετά τη μεταμόσχευση. Δεν είναι σαφές σε ποιο βαθμό η υποφωσφαταιμία μετά τη μεταμόσχευση σχετίζεται με δυσμενή έκβαση και απαιτείται περαιτέρω έρευνα σε αυτόν τον τομέα. Αυτή η έρευνα θα πρέπει να επικεντρωθεί στην αξιολόγηση των αποτελεσμάτων με επίκεντρο τον ασθενή, όπως νοσηλεία, νοσηρότητα (π.χ. κατάγματα, απώλεια μοσχεύματος) και θνησιμότητα. Η αξιολόγηση του κόστους της υποφωσφαταιμίας μετά τη μεταμόσχευση θα ήταν επίσης πολύτιμη, συμπεριλαμβανομένων πτυχών όπως οι συνταγές και οι εισαγωγές στο νοσοκομείο, για την αξιολόγηση του αντίκτυπου που έχει αυτό στο σύστημα υγειονομικής περίθαλψης. Η λήψη συμπληρωμάτων φωσφορικών αλάτων μπορεί να επιδεινώσει τον υπερπαραθυρεοειδισμό, να αυξήσει τα επίπεδα του FGF-23 και ακόμη και να προκαλέσει νεφροασβεστίωση [2], και επομένως απαιτείται έρευνα για τα αποτελέσματα των συμπληρωμάτων σε ασυμπτωματική ήπια έως μέτρια υποφωσφαταιμία. Η περιορισμένη σχέση μεταξύ ευρέως διαθέσιμων βιοχημικών παραμέτρων και υποφωσφαταιμίας μετά τη μεταμόσχευση υποδηλώνει ότι η μέτρηση του FGF-23 στην κλινική πρακτική ρουτίνας θα ήταν ενδιαφέρουσα, προκειμένου να βελτιωθεί η κλινική πρόβλεψη και να επιτραπεί πιο γρήγορη παρέμβαση. Δεδομένης της σχέσης μεταξύ της λειτουργίας του μοσχεύματος και της υποφωσφαταιμίας, τα ιστολογικά δεδομένα σχετικά με την έκταση της περιεγχειρητικής σωληναριακής βλάβης θα πρόσθεταν λεπτομέρεια, αλλά αυτά θα πρέπει να συλλέγονται από βιοψίες ρουτίνας, πρωτόκολλες, και όχι από αυτές που γίνονται ενδεικτικά, για να αποφευχθεί η μεροληψία επιλογής. Τέλος, συμπεριλάβαμε δεδομένα σχετικά με τη συνταγογράφηση φαρμάκων για τη θεραπεία της CKD-MBD τη στιγμή της μεταμόσχευσης, αλλά η ανάλυση της επίδρασης της συνέχισης ή της διακοπής αυτών των φαρμάκων μετά τη μεταμόσχευση θα ήταν δυνητικά σημαντική.

Συμπερασματικά, αυτή η μελέτη προτείνει ότι οι μεταβλητές που σχετίζονται με την καλύτερη λειτουργία του νεφρικού μοσχεύματος σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης υποφωσφαταιμίας μετά τη μεταμόσχευση. Ενισχύει την πολυπλοκότητα της σχέσης μεταξύ CKD-MBD, των διαθέσιμων βιοχημικών μετρήσεων και της υποφωσφαταιμίας μετά τη μεταμόσχευση.

Δηλώσεις

Έγκριση δεοντολογίας και συναίνεση συμμετοχής

Όλα τα πειραματικά πρωτόκολλα εγκρίθηκαν από το NHS Greater Glasgow and Clyde Information Governance Department και δεν υπήρχε απαίτηση για τη συναίνεση μεμονωμένων ασθενών. Δεν απαιτήθηκαν πρόσθετες διαχειριστικές άδειες για την πρόσβαση σε αυτά τα δεδομένα. Όλες οι μέθοδοι πραγματοποιήθηκαν σύμφωνα με τις σχετικές οδηγίες και κανονισμούς. Τα δεδομένα ανωνυμοποιήθηκαν πριν από την ανάλυση.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Miles CD, Westphal SG. Διαταραχές ηλεκτρολυτών στη μεταμόσχευση νεφρού. Clin J Am Soc Nephrol. 2020; 15 (3): 412–4.
2. Baia LC, Heilberg IP, Navis G, de Borst MH. Ομοιόσταση φωσφορικών και FGF-23 μετά από μεταμόσχευση νεφρού. Nat Rev Nephrol. 2015; 11 (11): 656–66.
3. Ghanekar H, Welch BJ, Moe OW, Sakhaee K. Υποφωσφαταιμία μετά τη μεταμόσχευση νεφρού: μια ανασκόπηση και νέες γνώσεις. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2006;15(2):97.
4. Taweesedt PT, Disthabanchong S. Διαταραχή ορυκτών και οστών μετά από μεταμόσχευση νεφρού. World J Transplant. 2015;

5. Manghat P Sodi R, Swaminathan R. Ομοιόσταση και διαταραχές φωσφορικών αλάτων. Ann Clin Biochem.2014;51(Pt 6):631-56.

6. Pochineni V, Rondon-Berrios H. Διαταραχές ηλεκτρολυτών και οξέος-βάσης στον λήπτη νεφρικού μοσχεύματος. Front Med. 2018; 5:261.

7. Evenepoel P, Claes K, Kuypers D, Maes B, Bammens B, Vanrenterghem Y. Φυσική ιστορία της λειτουργίας του παραθυρεοειδούς και του μεταβολισμού του ασβεστίου μετά από μεταμόσχευση νεφρού: μελέτη ενός κέντρου. Μεταμόσχευση Nephrol Dial. 2004:19(5):1281-7.

8. Levi M. Υποφωσφαταιμία μετά τη μεταμόσχευση. KidneyInt. 2001:59(6):2377-87.

9. Green J, Debby H, Lederer E, Levi M, Zajicek HK, Bick T. Αποδεικτικά στοιχεία για έναν ανεξάρτητο χυμικό μηχανισμό PTH στην υποφωσφαταιμία και τη φωσφατουρία μετά τη μεταμόσχευση. Kidney Int. 2001; 60 (3): 1182–96.
10. Rosenbaum RW, Hruska KA, Korkor A, Anderson C, Slatopolsky E. Μειωμένη επαναρρόφηση φωσφορικών μετά από μεταμόσχευση νεφρού: στοιχεία για μηχανισμό ανεξάρτητο από το ασβέστιο και την παραθυρεοειδική ορμόνη. Kidney Int. 1981, 19(4):568-78.
11. Barros X, Torregrosa JV, Martínez de Osaba MJ, Casals G, Paschoalin R, Durán CE, et al. Προγενέστερη μείωση του FGF-23 και λιγότερη φαταιμία υπόπνοιας σε λήπτες προληπτικής μεταμόσχευσης νεφρού. Μεταφύτευση. 2012; 94 (8): 830–6.
12. Dhayat NA, Ackermann D, Pruijm M, Ponte B, Ehret G, Guessous I, et al. Ο αυξητικός παράγοντας ινοβλαστών 23 και δείκτες μεταβολισμού μετάλλων σε άτομα με διατηρημένη νεφρική λειτουργία. Kidney Int. 2016; 90 (3): 648–57.
13. Gutierrez Ο, Isakova Τ, Rhee Ε, Shah Α, Holmes J, Collerone G, et αϊ. Ο αυξητικός παράγοντας ινοβλαστών-23 μετριάζει την υπερφωσφαταιμία αλλά τονίζει την ανεπάρκεια καλσιτριόλης στη χρόνια νεφρική νόσο. J Am Soc Nephrol JASN. 2005; 16 (7): 2205–15.
14. Miyamoto K, Ito M, Tatsumi S, Kuwahata M, Segawa H. Νέα πτυχή της νεφρικής επαναρρόφησης φωσφορικών: ο εξαρτώμενος από το νάτριο μεταφορέας φωσφορικού τύπου IIc. Am J Nephrol. 2007; 27 (5): 503–15.
15. Sánchez Fructuoso AI, Maestro ML, Calvo N, De La Orden V, Pérez Flores I, Vidaurreta M, et al. Ο ρόλος του αυξητικού παράγοντα ινοβλαστών 23 (FGF23) στο μεταβολισμό του φωσφόρου και του ασβεστίου αμέσως μετά τη μεταμόσχευση νεφρού. Transplant Proc. 2012;44(9):2551–4.
16. Shimada Τ, Hasegawa Η, Yamazaki Υ, Muto Τ, Hino R, Takeuchi Υ, et αϊ. Το FGF-23 είναι ένας ισχυρός ρυθμιστής του μεταβολισμού της βιταμίνης D και της ομοιόστασης των φωσφορικών αλάτων. J Bone Miner Res. 2009; 19 (3): 429–35.
17. Bhan I, Shah A, Holmes J, Isakova T, Gutierrez O, Burnett SA, et al. Υποφωσφαταιμία μετά τη μεταμόσχευση: τριτογενής «υπερφωσφατονισμός»; Kidney Int. 2006;70(8):1486–94.
18. Evenepoel P. Ανάκτηση έναντι επιμονής διαταραγμένου μεταβολισμού ορυκτών σε λήπτες μεταμόσχευσης νεφρού. Semin Nephrol. 2013; 33 (2): 191–203.
19. Evenepoel P, Naesens M, Claes K, Kuypers D, Vanrenterghem Y. Τριτογενής «Υπερφωσφατονισμός» τονίζει την υποφωσφαταιμία και καταστέλλει τα επίπεδα καλσιτριόλης σε λήπτες νεφρικού μοσχεύματος. Am J Transplant. 2007;7(5):1193–200.
20. Evenepoel P, Meijers BKI, de Jonge H, Naesens M, Bammens B, Claes K, et al. Ανάρρωση του υπερφωσφατονισμού και της απώλειας νεφρικού φωσφόρου ένα χρόνο μετά την επιτυχή μεταμόσχευση νεφρού. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3(6):1829–36.
21. Hamdy N. Μεταβολισμός ασβεστίου και οστών πριν και μετά τη μεταφύτευση του νεφρού. Endocrinol Metab Clin N Am. 2007;36(4):923–35.
22. Prasad Ν, Jaiswal Α, Agarwal V, Kumar S, Chaturvedi S, Yadav S, et αϊ. Ο FGF23 σχετίζεται με την πρώιμη υποφωσφαταιμία μετά τη μεταμόσχευση και ομαλοποιείται γρηγορότερα από την iPTH σε ζωντανούς λήπτες νεφρικού μοσχεύματος από δότη: μια μελέτη διαχρονικής παρακολούθησης. Clin Kidney J. 2016;9(5):669–76.
23. Trombetti Α, Richert L, Hadaya Κ, Graf JD, Herrmann FR, Ferrari SL, et αϊ. Η πρώιμη υποφωσφαταιμία μετά τη μεταμόσχευση σχετίζεται με αυξημένα επίπεδα FGF-23. Eur J Endocrinol. 2011; 164 (5): 839–47.
24. Falkiewicz Κ, Nahaczewska W, Boratynska Μ, Owczarek Η, Klinger Μ, Kaminska D, et αϊ. Η τακρόλιμους μειώνει την απώλεια φωσφορικών σωληναρίων σε λήπτες νεφρικών αλλομοσχευμάτων. Transplant Proc. 2003;35(6):2213–5.