Νεφρικός Μεταβολισμός και Υπέρταση

edmund.chen@wecistanche.com

Η υπέρταση αποτελεί κορυφαίο παράγοντα κινδύνου για επιβάρυνση ασθενειών παγκοσμίως. ονεφρά, που έχουν υψηλό ειδικό μεταβολικό ρυθμό, παίζουν ουσιαστικό ρόλο στη μακροπρόθεσμη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης. Σε αυτήν την ανασκόπηση, συζητάμε τον αναδυόμενο ρόλο τουνεφρώνμεταβολισμού στην ανάπτυξη υπέρτασης.Νεφρώνο μεταβολισμός της ενέργειας και του υποστρώματος χαρακτηρίζεται από πολλά σημαντικά και, σε ορισμένες περιπτώσεις, μοναδικά χαρακτηριστικά. Οι πρόσφατες εξελίξεις υποδηλώνουν ότι οι αλλαγές τουνεφρώνΟ μεταβολισμός μπορεί να προκύψει από γενετικές ανωμαλίες ή να χρησιμεύσει αρχικά ως φυσιολογική απόκριση σε περιβαλλοντικούς στρεσογόνους παράγοντες για την υποστήριξη της σωληναριακής μεταφοράς, η οποία μπορεί τελικά να επηρεάσει τις ρυθμιστικές οδούς και να οδηγήσει σε δυσμενείς κυτταρικές και παθοφυσιολογικές συνέπειες που συμβάλλουν στην ανάπτυξη υπέρτασης. Η υπέρταση εξακολουθεί να είναι ο κύριος παράγοντας κινδύνου για επιβάρυνση ασθενειών παγκοσμίως, παρά τη διαθεσιμότητα αρκετών προληπτικών και θεραπευτικών προσεγγίσεων. Η υπέρταση αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο εγκεφαλικού, καρδιακών παθήσεων, χρόνιωνΝεφρική Νόσος, και γνωστική έκπτωση23. Οι περισσότεροι υπερτασικοί ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν συνεχώς αντιυπερτασικά φάρμακα, καθώς δεν υπάρχει θεραπεία. Εκατομμύρια ασθενείς παραμένουν υπερτασικοί παρά τη λήψη τριών ή περισσότερων αντιυπερτασικών φαρμάκων4. Πολυάριθμοι γενετικοί, επιγενετικοί, τρόποι ζωής και περιβαλλοντικοί παράγοντες μπορεί να συμβάλλουν στην ανάπτυξη υπέρτασης. Η κατανόηση των φυσιολογικών και μοριακών μηχανισμών που διέπουν τη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης και η χρήση αυτής της μηχανιστικής κατανόησης σε υποομάδες υπερτασικών ασθενών για πρόληψη και θεραπεία ακριβείας αποτελούν σημαντικές προκλήσεις στην ιατρική και βιοϊατρική έρευνα3.

Λέξεις-κλειδιά:νεφρική λειτουργία? νεφρική βλάβη? νεφρό; Νεφρική Νόσος; νεφρών

Το CISTANCHE ΘΑ ΒΕΛΤΙΩΣΕΙ ΤΗ ΝΕΦΡΙΚΗ/ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟ

Η καρδιακή παροχή και η συνολική περιφερική αγγειακή αντίσταση καθορίζουν τη συστηματική αρτηριακή πίεση. Πολλά όργανα και ιστοί, συμπεριλαμβανομένων των νεφρών, των αρτηριολίων αντίστασης, του κεντρικού νευρικού συστήματος και του ανοσοποιητικού συστήματος, συμβάλλουν στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης ρυθμίζοντας την καρδιακή παροχή ή την αγγειακή αντίσταση. Οι νεφροί μπορεί να ρυθμίζουν τον όγκο του σωματικού υγρού και την αγγειακή αντίσταση αλλάζοντας άμεσα τη νεφρική σωληναριακή μεταφορά υγρού και νατρίου ή έμμεσα, αλλάζονταςνεφρώναιμοδυναμικοί ή ενδοκρινικοί παράγοντες,5. Σχεδόν όλα τα αναγνωρισμένα αιτιολογικά γονίδια για τις Μεντελικές μορφές ανωμαλιών της ανθρώπινης αρτηριακής πίεσης περιλαμβάνουννεφρική λειτουργία78 και τα περισσότερα από τα ζωικά μοντέλα υπέρτασης που χρησιμοποιούνται συνήθωςνεφρόανωμαλίες 9.Εκτός από τις βασικές του λειτουργίες τροφοδοσίας και καθαριότητας, ο ενδιάμεσος μεταβολισμός αναγνωρίζεται όλο και περισσότερο για τον ρυθμιστικό του ρόλο στον οποίο οι μεταβολικές οδοί και τα ενδιάμεσα προϊόντα επηρεάζουν την έκφραση γονιδίων, τη μεταγωγή σήματος και άλλες ρυθμιστικές οδούς στο κύτταρο10. Οι αλλαγές στον ενδιάμεσο μεταβολισμό έχουν συσχετιστεί με την ανάπτυξη διαφόρων καταστάσεων, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου και των καρδιακών παθήσεων,12. Στα νεφρά, ο ενδιάμεσος μεταβολισμός και οι σχετικές κυτταρικές λειτουργίες όπως η μιτοχονδριακή λειτουργία παίζουν ουσιαστικό ρόλο στην ανάπτυξη οξείαςνεφρική βλάβηκαι χρόνια νεφρική νόσο3,I Το μεγαλύτερο μέρος της ενέργειας που παράγεται στονεφράχρησιμοποιείται για την υποστήριξη της νεφρικής σωληναριακής μεταφοράς5, η οποία είναι απαραίτητη για τη μακροπρόθεσμη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης. Αλλαγές σενεφρώνΟ μεταβολισμός της ενέργειας και του υποστρώματος μπορεί να επηρεάσει τη σωληναριακή μεταφορά αλλάζοντας τη διαθεσιμότητα τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) και τα επίπεδα άλλων μεταβολικών ενδιάμεσων με ρυθμιστική λειτουργία. Επομένως, η νεφρική ενέργεια και ο μεταβολισμός του υποστρώματος μπορεί να είναι σημαντικά για τη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης και την ανάπτυξη υπέρτασης. Επιπλέον, ο μεταβολισμός της ενέργειας και του υποστρώματος μπορεί να παρέχει νέους επεμβατικούς στόχους για την πρόληψη ή τη θεραπεία της υπέρτασης. Σε αυτήν την ανασκόπηση, παρέχουμε μια σύντομη επισκόπηση του νεφρικού μεταβολισμού και της συσχέτισής του με τη σωληναριακή μεταφορά, συνοψίζουμε τις μελέτες σε μοντέλα ανθρώπων και ζώων που έχουν εξετάσεινεφρώνμεταβολισμός ενέργειας και υποστρωμάτων στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης και της υπέρτασης και σκιαγράφησε προκλήσεις και ευκαιρίες σε αυτόν τον συναρπαστικό ερευνητικό τομέα.

Νεφρικός μεταβολισμόςΗ δομή και η λειτουργία τουνεφράείναι εξαιρετικά διαμερισματικά. Η κύρια λειτουργική μονάδα τουνεφράείναι ο νεφρώνας. Ο αριθμός των νεφρώνων είναι κατά μέσο όρο ~ 1 εκατομμύριο σε έναν ανθρώπινο νεφρό. Κάθε νεφρώνας αποτελείται από ένα σπειράμα και μια κάψουλα Bowman συνδεδεμένα σειριακά με έναν εγγύς σωληνάριο, έναν βρόχο Henle και έναν περιφερικό σωληνάριο και αρκετοί νεφρώνες παροχετεύονται σε έναν κοινό αγωγό συλλογής. Μια ποικιλία υποστρωμάτων μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως καύσιμο στα νεφρά. Οι κύριες βιοχημικές οδοί που σχετίζονται με το μεταβολισμό του νεφρικού υποστρώματος συνοψίζονται στο Σχήμα 1Α. Αρκετές από τις μεταβολικές οδούς που φαίνονται στο Σχ. ΙΑ είναι στόχοι εγκεκριμένων ή υπό έρευνα φαρμάκων. Εξέχοντα παραδείγματα αυτών των φαρμάκων και οι οδοί που στοχεύουν φαίνονται στο Σχ. 1Β. Ο νεφρικός μεταβολισμός χαρακτηρίζεται από πολλά σημαντικά και, σε ορισμένες περιπτώσεις, μοναδικά χαρακτηριστικά. Προηγούμενες κριτικές έχουν περιγράψει διεξοδικά την περίπλοκη σχέση μεταξύνεφρώνμεταβολισμού και σωληναριακής μεταφοράς6-19. Η ακόλουθη ενότητα υπογραμμίζει τα κύρια σημεία και τις πρόσφατες μελέτες σε αυτόν τον τομέα που σχετίζονται ιδιαίτερα με την κατανόηση του ρόλου του νεφρικού μεταβολισμού στην υπέρταση:

Πρώτον, τα νεφρά έχουν υψηλό μεταβολικό ρυθμό. Ο μεταβολικός ρυθμός στον άνθρωπονεφράhas been estimated to be >400 kcal/kg tissue/day, which is the same as the heart, twice as high as the liver and the brain, and much higher than other organs20. Second, >Το 80 τοις εκατό του οξυγόνου που καταναλώνεται από τους νεφρούς χρησιμοποιείται για την υποστήριξη μηχανημάτων ενεργού μεταφοράς, κυρίως Na plus /K συν -ATPase που βρίσκεται στη βασοπλευρική μεμβράνη των σωληναριακών κυττάρων5. Το Na plus /K συν -ATPase δημιουργεί ηλεκτροχημικές διαβαθμίσεις που οδηγούν άμεσα ή έμμεσα τις περισσότερες από τις υπόλοιπες δραστηριότητες μεταφοράς στο σωληνάριο. Τρίτον, η ροή του αίματος και η οξυγόνωση των ιστών ποικίλλουν σημαντικά μεταξύ τουςνεφρόπεριφέρειες. Ο νεφρικός φλοιός λαμβάνει μια ροή αίματος που υπερβαίνει τις μεταβολικές του ανάγκες, αλλά είναι απαραίτητη για τη μαζική διήθηση στα σπειράματα που είναι απαραίτητη για την απομάκρυνση των μεταβολικών αποβλήτων ολόκληρου του σώματος2!. Η μερική πίεση του οξυγόνου (PO2) είναι~50 mmHg στον νεφρικό φλοιό. Το PO ιστού, μειώνεται σταδιακά στον νεφρικό μυελό, φτάνοντας τα 10-15 mmHg στον νεφρικό έσω μυελό19. Τέταρτον, οι ουσίες που χρησιμοποιούνται ως καύσιμο για ενέργεια μπορεί να διαφέρουν μεταξύ τωννεφράκαι άλλα όργανα. Για παράδειγμα, δειγματοληψία αρτηριοφλεβικού αίματος και πειράματα ανίχνευσης ισοτόπων σε χοίρους υποδεικνύουν ότι το κυκλοφορούν κιτρικό συμβάλλει στον κύκλο του τρικαρβοξυλικού οξέος (TCA) κυρίως στους νεφρούς και σε βαθμό παρόμοιο με τη γλουταμίνη και το γαλακτικό22.

Μεταβολισμός και φυσιολογία του τμήματος νεφρώνωνΚάθε τμήμα νεφρώνα έχει διαφορετικά φυσιολογικά χαρακτηριστικά και η χρήση του υποστρώματος και οι δραστηριότητες του μεταβολικού μονοπατιού ποικίλλουν σημαντικά μεταξύ των τμημάτων νεφρώνων και γενικά συνάδουν με τη διαθεσιμότητα οξυγόνου (Εικ. 1C). ενώ τα τμήματα όπου η ΡΟ είναι χαμηλή βασίζονται κυρίως στη γλυκόλυση. Ωστόσο, η τρέχουσα κατανόηση του τμηματικού μεταβολισμού νεφρώνων βασίζεται κυρίως σε μελέτες που μέτρησαν τη χρήση ειδικού υποστρώματος, την παραγωγή ATP και την αφθονία ή τις δραστηριότητες ενός μικρού αριθμού μεταβολικών ενζύμων σε τμήματα νεφρώνων που απομονώθηκαν από μοντέλα αρουραίων, ποντικών και άλλων ζώων{{ 1}},23. Κάποιος θα πρέπει να είναι προσεκτικός με την παρέκταση αυτών των ευρημάτων στον τμηματικό μεταβολισμό των νεφρώνων in vivo, επειδή ο μεταβολισμός είναι εξαιρετικά δυναμικός και εξαρτάται από το κυτταρικό περιβάλλον και το ανατομικό πλαίσιο.

Το CISTANCHE ΘΑ ΒΕΛΤΙΩΣΕΙ ΤΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΩΝ ΝΕΦΡΩΝ/ΝΕΦΡΩΝ

Το εγγύς σωληνάριο επαναρροφεί-65 τοις εκατό του φιλτραρισμένου NaCl και νερού και σχεδόν όλη τη φιλτραρισμένη γλυκόζη και αμινοξέα21. Μέρος αυτής της επαναρρόφησης μπορεί να συμβεί παθητικά μέσω του παρακυτταρικού χώρου. Η δραστηριότητα Na συν /Κ συν -ATPase ανά μονάδα μήκους του τμήματος του σωληναρίου και η μιτοχονδριακή πυκνότητα και η αφθονία ενζύμων στο εγγύς σωληνάριο είναι χαμηλότερη ή παρόμοια με το παχύ ανιούσα άκρο του βρόχου του Henle και του περιφερικού σπειροειδούς σωληναρίου, αλλά υψηλότερη από άλλα τμήματα νεφρώνα23. Τα ελεύθερα λιπαρά οξέα φαίνεται να είναι μια σημαντική πηγή ενέργειας για το εγγύς σωληνάριο (Εικ. 1C). Άλλες ουσίες που μπορεί να χρησιμοποιήσει το εγγύς σωληνάριο ως καύσιμο είναι η γλουταμίνη, το γαλακτικό και το κετονικό σώμα7-19,23. Το εγγύς σωληνάριο έχει σημαντικές γλυκονεογενετικές ικανότητεςl7-19,23. Η γλυκονεογένεση μπορεί να ανταγωνίζεται το Na συν /Κ συν -ATPase για το ATP στο εγγύς σωληνάριο.

Το παχύ ανερχόμενο σκέλος του βρόχου του Henle επαναρροφά 20-25 τοις εκατό του φιλτραρισμένου NaCl χωρίς να επαναρροφεί νερό21. Η γλυκόζη μπορεί να είναι η κύρια πηγή ενέργειας στα παχιά ανιόντα άκρα, παρόλο που το γαλακτικό, τα λιπαρά οξέα και τα κετονικά σώματα μπορεί επίσης να συνεισφέρουν. Οι γλυκολυτικές ικανότητες είναι παρούσες στο παχύ ανιόν άκρο και στα επόμενα τμήματα νεφρώνα και απουσιάζουν σε μεγάλο βαθμό στο εγγύς σωληνάριο7-1923. Τα λεπτά κατερχόμενα και ανοδικά σκέλη του βρόχου του Henle δεν έχουν σημαντική ενεργή μεταφορά21. Το άπω περιελιγμένο σωληνάριο και ο αγωγός συλλογής επαναρροφούν 5-10 τοις εκατό του φιλτραρισμένου νατρίου και είναι τα τελικά τμήματα που μπορούν να ελέγχουν την έκκριση νατρίου και τον ρυθμό ροής των ούρων2l. Η χρήση του υποστρώματος στον αγωγό συλλογής του φλοιού είναι ποιοτικά παρόμοια με το παχύ ανιούσα άκρο17-19,23. Η σημασία της γλυκόζης ως κύριας πηγής ενέργειας φαίνεται να αυξάνεται και αυτή των λιπαρών οξέων μειώνεται, καθώς ο αγωγός συλλογής εξελίσσεται προς την περιοχή του νεφρικού έσω μυελού. Ολοκληρωμένες αναλύσεις μεταγραφωμάτων και πρωτεϊνών έχουν παράσχει σφαιρικές απόψεις για την αφθονία mRNA και πρωτεϊνών των μεταβολικών ενζύμων στις περιοχές των νεφρών και στα τμήματα νεφρώνα24-27 που είναι γενικά συνεπείς με τα αποτελέσματα προηγούμενων στοχευμένων αναλύσεων της ενζυμικής δραστηριότητας, της αφθονίας πρωτεϊνών ή της χρήσης υποστρώματος.

Ο ρόλος του νεφρικού μεταβολισμού στην υπέρτασηΝεφρικός μεταβολισμός στην ανθρώπινη υπέρταση. Τα επίπεδα οξυγόνωσης των ιστών καθορίζονται από την παροχή και την κατανάλωση οξυγόνου και μπορεί να αντικατοπτρίζουν τις μεταβολικές δραστηριότητες των ιστών. Η κατανάλωση οξυγόνου καθορίζεται από τον αερόβιο μεταβολισμό, ο οποίος, στα νεφρά, καθορίζεται σε μεγάλο βαθμό από τη δραστηριότητα σωληναριακής μεταφοράς. Η παροχή οξυγόνου στις περιοχές του νεφρικού ιστού καθορίζεται από τη ροή του αίματος. Τα επίπεδα οξυγόνωσης του νεφρικού περιφερειακού ιστού στον άνθρωπο μπορούν να μετρηθούν με μαγνητική τομογραφία εξαρτώμενης από το επίπεδο οξυγόνωσης του αίματος (BOLD-MRI)28. Μια ανάλυση BOLD-MRI σε 10 άτομα με φυσιολογική πίεση και οκτώ υπερτασικούς ασθενείς που δεν έλαβαν θεραπεία έδειξε ότι μια δίαιτα χαμηλή σε αλάτι αύξησε τα επίπεδα οξυγόνωσης του νεφρικού μυελού και στις δύο ομάδες σε σύγκριση με μια δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε αλάτι2. Στην ομάδα με φυσιολογική πίεση, η νεφρική μυελική οξυγόνωση συσχετίστηκε θετικά με την εγγύς σωληναριακή επαναρρόφηση του νατρίου και αρνητικά με την απομακρυσμένη επαναρρόφηση νατρίου. Σε μια άλλη μελέτη που εξέτασε ασθενείς με υπέρταση, τα επίπεδα οξυγόνωσης του νεφρικού μυελού ήταν σημαντικά χαμηλότερα σε μια ομάδα 20 Αφροαμερικανών σε σύγκριση με 29 Αμερικανούς ευρωπαϊκής καταγωγής30. Φουροσεμίδη, η οποία αναστέλλει

επαναρρόφηση νατρίου στο παχύ ανιόν άκρο, αυξημένη οξυγόνωση του μυελικού ιστού σε παρόμοια επίπεδα στις δύο ομάδες, υποδηλώνοντας ότι το παχύ ανιόν άκρο στους Αφροαμερικανούς μπορεί να έχει μεγαλύτερες επαναπορροφητικές δραστηριότητες και να καταναλώνει περισσότερο οξυπένιο0. Το επίπεδο ευαισθησίας στο αλάτι δεν ήταν γνωστό για τα άτομα που εξετάστηκαν σε αυτήν την προηγούμενη μελέτη, ωστόσο, η αρτηριακή πίεση στους Αφροαμερικανούς είναι πιο πιθανό να είναι ευαίσθητη στο αλάτι σε σύγκριση με τους Αμερικανούς ευρωπαϊκής καταγωγής31.

Η δοκιμή Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH)-Sodium εξέτασε την επίδραση ~ 30 ημερών πρόσληψης 50.100 ή 150 mmol νατρίου στην αρτηριακή πίεση χρησιμοποιώντας μια τυχαιοποιημένη. διασταυρούμενη μελέτη μελέτης-2. Η δοκιμή έδειξε ότι η υψηλότερη πρόσληψη νατρίου αύξησε σημαντικά την αρτηριακή πίεση. Μια στοχευμένη μεταβολομική ανάλυση εντόπισε μια σημαντική αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων του -αμινοϊσοβουτυρικού οξέος (BAIBA) στα ούρα, ενός μεταβολίτη της θυμίνης και της βαλίνης, και της συστολικής αρτηριακής πίεσης σε ένα υποσύνολο ατόμων DASH-Νατρίου που λάμβαναν χαμηλή ή υψηλή πρόσληψη νατρίου3. Το BAIBA είχε προηγουμένως αναφερθεί ότι συσχετίζεται αντιστρόφως με παράγοντες καρδιομεταβολικού κινδύνου στην κοόρτη της Καρδιολογικής Μελέτης Framingham4. Εντοπίστηκαν θετικές συσχετίσεις για την κυστεΐνη, την κιτρουλίνη, την ομοκυστεΐνη και τη λυσίνη με τη συστολική αρτηριακή πίεση και την κυστίνη με τη διαστολική αρτηριακή πίεση στους συμμετέχοντες στο DASH-Sodium33. Τα επίπεδα αρκετών μεταβολιτών στα ούρα, συμπεριλαμβανομένου του φουμαρικού, ενός ενδιάμεσου του κύκλου TCA, φάνηκε ότι μπορούν να ταξινομήσουν τους συμμετέχοντες ως ευαίσθητους στο άλας ή ως μη ευαίσθητους στο άλας33.

Απουσία αλλαγής στη σπειραματική διήθηση ή σωληναριακή επαναρρόφηση και έκκριση ενός μεταβολίτη, μια διάσταση των αλλαγών στα επίπεδα του μεταβολίτη στα ούρα και στο πλάσμα θα υποδηλώνει ότι η ενδονεφρική σύνθεση ή ο καταβολισμός του μεταβολίτη έχει αλλοιωθεί. Ο νεφρικός χειρισμός ενός μεταβολίτη, συμπεριλαμβανομένου του ενδονεφρικού μεταβολισμού, μπορεί επίσης να επηρεάσει τα επίπεδα του μεταβολίτη στο πλάσμα. Αρκετές μελέτες έχουν εντοπίσει μεταβολίτες ορού ή πλάσματος που σχετίζονται με την αρτηριακή πίεση ή την υπέρταση ή προγνωστικά της περιστατικής υπέρτασης35-37. Αυτοί οι μεταβολίτες περιλαμβάνουν αμινοξέα, όπως γλυκίνη και σερίνη, γαλακτικό, φωσφολιπίδια και λιπαρά οξέα. Ο ρόλος των νεφρών στον προσδιορισμό των κυκλοφορούντων επιπέδων αυτών των μεταβολιτών και η επίδραση αυτών των μεταβολιτών στη νεφρική λειτουργία μένει να εξεταστεί.

Το CISTANCHE ΘΑ ΒΕΛΤΙΩΣΕΙ ΤΗΝ ΝΕΦΡΙΚΗ/ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ

Γενετικοί παράγοντες που σχετίζονται με τον ενδιάμεσο μεταβολισμό και την υπέρταση. Αρκετές παραλλαγές αλληλουχίας DNA που επηρεάζουν τον ενδιάμεσο μεταβολισμό ή τη μιτοχονδριακή λειτουργία έχει αποδειχθεί ότι συμβάλλουν στην ανάπτυξη υπέρτασης ή σχετίζονται με την αρτηριακή πίεση στους ανθρώπους. Μια ομοπλασματική μετάλλαξη που υποκαθιστά την κυτιδίνη για την ουριδίνη αμέσως 5 στο μιτοχονδριακό αντικωδικόνιο tRNAle προκαλεί ένα σύμπλεγμα μητρικών κληρονομικών ασθενειών, συμπεριλαμβανομένης της υπέρτασης38. Τα μιτοχονδριακά tRNA απαιτούνται για τη μετάφραση πρωτεϊνών, συμπεριλαμβανομένων πολλών συστατικών της αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων, που κωδικοποιούνται από το μιτοχονδριακό γονιδίωμα. Άλλες μεταλλάξεις στα μιτοχονδριακά tRNAs φέρεται να προκαλούν επίσης μητρική κληρονομική υπέρταση και αυτές οι μεταλλάξεις μειώνουν την αποτελεσματικότητα της χρήσης του μιτοχονδριακού οξυγόνου39.

Genome-wide association studies involving as many as 1 million humans have identified >1000 genomic loci that are significantly associated with blood pressure4041. The >26,000 μονονουκλεοτιδικοί πολυμορφισμοί (SNP) σε αυτούς τους τόπους περιλαμβάνουν μη συνώνυμα και δυνητικά επιβλαβή SNP σε 63 γονίδια42. Συνολικά, 12 από τα 63 γονίδια είναι γνωστό ότι εμπλέκονται στον ενδιάμεσο μεταβολισμό ή τη μιτοχονδριακή λειτουργία (Πίνακας 1). Τα περισσότερα από τα SNP που σχετίζονται με την αρτηριακή πίεση βρίσκονται σε μη κωδικοποιητικές περιοχές του γονιδιώματος και μπορεί να επηρεάσουν την αρτηριακή πίεση επηρεάζοντας τη γονιδιακή έκφραση. Ένας τόπος ποσοτικού χαρακτηριστικού έκφρασης (eQTL) είναι μια παραλλαγή αλληλουχίας DNA για την οποία άτομα που διαθέτουν διαφορετικά αλληλόμορφα της παραλλαγής εμφανίζουν διαφορετικά επίπεδα έκφρασης ενός γονιδίου σε έναν ή περισσότερους ιστούς42. Αρκετές εκατοντάδες SNP που σχετίζονται με την αρτηριακή πίεση είναι eQTL σε περιφερειακούς ιστούς ή ιστούς των νεφρών που προκαλούνται στο Πρόγραμμα έκφρασης γονότυπου-ιστού για 50 γονίδια που είναι γνωστό ότι επηρεάζουν τη φυσιολογία της ρύθμισης της αρτηριακής πίεσης. Συνολικά, 23 από αυτά τα 50 γονίδια είναι γνωστό ότι εμπλέκονται στον ενδιάμεσο μεταβολισμό ή τη μιτοχονδριακή λειτουργία (Πίνακας 2).

Ο ειδικός ρόλος των νεφρών στη μεσολάβηση της επίδρασης αυτών των παραλλαγών της αλληλουχίας του μιτοχονδριακού ή πυρηνικού DNA και των σχετικών μεταβολικών ενζύμων στην αρτηριακή πίεση παραμένει προς διερεύνηση. Η υπέρταση δεν αποτελεί ένδειξη για βιοψία νεφρού και η υπέρταση εμφανίζεται συχνά μαζί με άλλες παθήσεις, γεγονός που καθιστά δύσκολη τη μελέτη του ρόλου των νεφρικών μοριακών ή μεταβολικών αλλαγών στην ανάπτυξη της ανθρώπινης υπέρτασης. Ωστόσο, μια ανάλυση μικροσυστοιχίας γονιδιακής έκφρασης δείχνει ουσιαστική μείωση του καταβολισμού και της σύνθεσης αμινοξέων και οξείδωση λιπαρών οξέων στους νεφρούς που υποβλήθηκαν σε βιοψία από ασθενείς με υπερτασική νεφροσκλήρωση σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες, η οποία σχετίζεται με χαμηλότερη απέκκριση αρκετών αμινοξέων στα ούρα43. Αυτές οι προαναφερθείσες αναλύσεις που πραγματοποιήθηκαν σε ανθρώπους υποδεικνύουν ότι η υπέρταση ή η ευαισθησία στα άλατα της αρτηριακής πίεσης σχετίζεται με αλλαγές στην οξυγόνωση του νεφρικού περιφερειακού ιστού και στον μεταβολισμό ενέργειας και υποστρωμάτων, ιδιαίτερα στον μεταβολισμό των αμινοξέων. Ο μεταβολισμός της ενέργειας και του υποστρώματος μπορεί να συμβάλει στην επίδραση σπάνιων και κοινών γενετικών παραλλαγών στην αρτηριακή πίεση στον άνθρωπο.

Νεφρικός μεταβολισμός σε ζωικά μοντέλα υπέρτασης.Τα ζωικά μοντέλα είναι απαραίτητα για την έρευνα για την υπέρταση, καθώς δεν είναι δυνατό να μοντελοποιηθεί επαρκώς η ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης με οποιοδήποτε πειραματικό σύστημα in vitro44. Ο νεφρικός μεταβολισμός έχει μελετηθεί σε πολλά ζωικά μοντέλα υπέρτασης, ιδιαίτερα στον ευαίσθητο στο άλας Dahl (SS) αρουραίο και στον αυθόρμητα υπερτασικό αρουραίο (SHR). Ο αρουραίος SS είναι το πιο ευρέως χρησιμοποιούμενο γενετικό μοντέλο ανθρώπινης ευαίσθητης στο αλάτι υπέρτασης31. Οι αρουραίοι SS παρουσιάζουν ταχεία και προοδευτική αύξηση της αρτηριακής πίεσης εντός ημερών μετά την έκθεση σε δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε αλάτι. Οι νεφροί, συμπεριλαμβανομένου του νεφρικού μυελού, παίζουν ουσιαστικό ρόλο στην ανάπτυξη υπέρτασης που προκαλείται από το αλάτι σε αρουραίους SS45,6. Τα SHR εμφανίζουν σταδιακή και αυθόρμητη αύξηση της αρτηριακής πίεσης με την ηλικία.

Τα μεταβολικά μονοπάτια είναι εξέχοντα ευρήματα παγκόσμιων, αγνωστικών αναλύσεων των νεφρών από ζωικά μοντέλα υπέρτασης, παρόμοια με ευρήματα από βιοψίες ανθρώπινου νεφρού με υπερτασική νεφροσκλήρωση. Η ανάλυση ακολουθίας RNA του νεφρικού έξω μυελού εντόπισε εννέα μονοπάτια που άλλαξαν μεταξύ αρουραίων SS σε δίαιτα που περιείχε 0,4 τοις εκατό αλάτι και μετά από επτά ημέρες στην ίδια δίαιτα που περιείχε 4 τοις εκατό αλάτι4. Επτά από τα εννέα μονοπάτια εμπλέκονταν στον μεταβολισμό των αμινοξέων και ένα άλλο ήταν η σηματοδότηση του υποδοχέα που ενεργοποιείται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος (PPAR), ο οποίος είναι ένας ισχυρός ρυθμιστής του κυτταρικού μεταβολισμού. Μια άλλη ανάλυση αλληλουχίας RNA του νεφρικού έξω μυελού που συγκρίνει αρουραίους SS στη δίαιτα 0.4 τοις εκατό με αλάτι και μετά από 14 ημέρες σε δίαιτα με 4 τοις εκατό αλάτι εντόπισε οκτώ μονοπάτια που περιελάμβαναν σηματοδότηση PPAR και πέντε οδούς που εμπλέκονται στο μεταβολισμό αμινοξέων47 .

Μεταβολισμός οξυγόνου και μιτοχονδριακή βιοενεργητική.Η νεφρική υποξία μπορεί να εμφανιστεί στην υπέρταση και να συμβάλει στην ανάπτυξη υπερτασικής νεφρικής βλάβης8. Το αν οι αλλαγές στον μεταβολισμό του οξυγόνου στους νεφρούς συμβάλλουν στην ανάπτυξη υπέρτασης είναι λιγότερο σαφές. Ο μεταβολισμός του νεφρικού οξυγόνου μεταβάλλεται στο SHR9,50. Η νεφρική εσωτερική μυελική ροή αίματος μειώνεται στην προυπερτασική SHR51. Η PO2 είναι σημαντικά χαμηλότερη στα εξωτερικά φλοιώδη εγγύς και περιφερικά σπειροειδή σωληνάρια, αλλά όχι στα απαγωγά αρτηρίδια του SHR σε σύγκριση με τους νορμοτασικούς αρουραίους Wistar Kyoto (WKY)52. Οι νεφροί του SHR εμφανίζουν απότομη μείωση της αποτελεσματικότητας χρήσης οξυγόνου με σημαντικά υψηλότερη κατανάλωση οξυγόνου για μια μονάδα σωληναριακής επαναρρόφησης νατρίου-2. Το μονοξείδιο του αζώτου (NO) μπορεί να μειώσει την κατανάλωση οξυγόνου αναστέλλοντας πολλά μιτοχονδριακά ένζυμα, συμπεριλαμβανομένης της ακονιτάσης, των συμπλεγμάτων αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων I και Il, και της οξειδάσης του κυτοχρώματος53. Διεγέρτες της ενδογενούς παραγωγής ΝΟ μειώνουν την κατανάλωση οξυγόνου του νεφρικού φλοιού πιο εμφανή στο WKY5 από ό,τι στο SHR. Αυτή η διαφορά μεταξύ του SHR και του WKY θα μπορούσε να εξαλειφθεί από το tempol καθαρισμού υπεροξειδίου. Ο ρυθμός βασικής κατανάλωσης οξυγόνου, ο ρυθμός κατανάλωσης οξυγόνου που συνδέεται με τη σύνθεση ATP και η μέγιστη και η εφεδρική αναπνοή είναι υψηλότερα σε κύτταρα εγγύς νεφρικού σωληναρίου σε πρωτογενή καλλιέργεια από SHR55. Η θεραπεία με διχλωροξικό, έναν αναστολέα της πυροσταφυλικής αφυδρογονάσης κινάσης, αυξάνει τη δραστηριότητα της πυροσταφυλικής αφυδρογονάσης και τη συστολική αρτηριακή πίεση σε αρουραίους SHR και WKY ηλικίας 3-4 εβδομάδων55.

SS rats exhibit elevated reabsorption activities in the tubular loop that includes the thick ascending limb, which may contribute to the impaired pressure natriuresis in SS rats56,57 High-salt diet decreases cell surface Na+-K+-2Cl- cotransporter (NKCC2)expression and furosemide-sensitive oxygen consumption, an index of NKCC2-sensitive sodium reabsorption, in the thick ascending limb of salt-resistant (SR)rats but not in SS rats58, Renal medullary blood flow is decreased in SS rats within a few days after the start of a high-salt diet59,60. Mitochondrial alterations have been reported in the kidneys of SS rats （Fig. 2）. Longer mitochondria （>2μm）, που μπορεί να υποδηλώνει υγιέστερα μιτοχόνδρια, αντιπροσωπεύουν σημαντικά μικρότερο κλάσμα μιτοχονδρίων στα μυελώδη παχιά ανιούσα άκρα του βρόχου του Henle, αλλά ένα μεγαλύτερο κλάσμα στα εγγύς σωληνάρια, σε αρουραίους SS σε σύγκριση με τους ευαίσθητους στο άλας συνωμικούς αρουραίους SS.13BN Sprague-Dawley (SD)rats6l. Αυτές οι αλλαγές συμβαίνουν πριν από την ανάπτυξη σημαντικής υπέρτασης και εμφανούς νεφρικής βλάβης. Ο ρυθμός κατανάλωσης οξυγόνου των ανέπαφων μυελικών παχύρρευστων ανιόντων κυττάρων του άκρου και της κατάστασης 3 αναπνοής των μιτοχονδρίων που απομονώθηκαν από τον έξω μυελό του νεφρού είναι χαμηλότερος σε αρουραίους SS.13BN που τρέφονταν με δίαιτα 8 τοις εκατό NaCl για 7 ημέρες62. Η πρωτεομική ανάλυση μιτοχονδρίων που απομονώθηκαν από μυελικά παχιά ανιούσα άκρα εντόπισε αρκετές πρωτεΐνες που εκφράζονται διαφορετικά μεταξύ των δύο στελεχών αρουραίου2, τα περιεχόμενα ATP των μιτοχονδρίων που απομονώθηκαν από τον νεφρικό φλοιό ή το μυελό είναι

παρόμοια μεταξύ αρουραίων SS και SS.13BN σε δίαιτα 0,4 τοις εκατό με αλάτι, ενώ το δυναμικό της μιτοχονδριακής μεμβράνης και ο ρυθμός παραγωγής ATP είναι χαμηλότερα στους SSrats63. Η θεραπεία με δίαιτα 4 τοις εκατό NaCl για 7 ή 21 ημέρες είχε ως αποτέλεσμα χαμηλότερες αναλογίες ATP/ADP, GTP/GDP και NADH/NAD συν στα σπειράματα, αλλά όχι στον φλοιώδη ιστό, αρουραίων SS4. Αυτές οι μελέτες υποδεικνύουν ότι ενδέχεται να συμβούν δομικές και λειτουργικές αλλαγές στα μιτοχόνδρια στους νεφρούς των μοντέλων υπέρτασης. Οι αλλαγές στον μεταβολισμό του νεφρικού οξυγόνου ή στη μιτοχονδριακή βιοενεργειακή μπορεί να οδηγήσουν σε αλλαγές στο επίπεδο των μεταβολικών ενδιάμεσων υποστρωμάτων, οι οποίες με τη σειρά τους επηρεάζουν τη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης, όπως συζητείται σε επόμενα τμήματα αυτού του άρθρου. Οι αλλαγές στον μεταβολισμό του νεφρικού οξυγόνου και στη μιτοχονδριακή βιοενεργειακή μπορεί επίσης να οδηγήσουν σε αλλαγές στην παραγωγή ενεργών ειδών οξυγόνου (ROS) (Εικ. 2). Το υπερβολικό ROS, ιδιαίτερα το υπεροξείδιο και το υπεροξείδιο του υδρογόνου, υπάρχει στους νεφρούς των ζωικών μοντέλων υπέρτασης και μπορεί να συμβάλει στην ανάπτυξη υπέρτασης μέσω αρκετών μηχανισμών, όπως η μείωση της βιοδιαθεσιμότητας του NO6,65, η NADP(H)οξειδάση ρυθμίζεται προς τα πάνω και τα ένζυμα σάρωσης ROS Η δισμουτάση του υπεροξειδίου και η καταλάση ρυθμίζονται προς τα κάτω στους νεφρούς των SS αρουραίων που ακολουθούν δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε αλάτι-6. Στα μιτοχόνδρια, οι «διαρροές» ηλεκτρονίων από την αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων μπορεί να οδηγήσουν σε μείωση του O2 κατά ένα ηλεκτρόνιο και στη δημιουργία υπεροξειδίου69-71. Τα μιτοχονδριακά ROS μπορεί να συμβάλλουν στην ανάπτυξη υπέρτασης και τα αντιοξειδωτικά που στοχεύουν τα μιτοχόνδρια μπορεί να μετριάσουν την υπέρταση72-76. Οι πρωτεΐνες αποσύνδεσης (UCP) επιτρέπουν τη διαρροή πρωτονίου πίσω στην εσωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη χωρίς να παράγουν ATP και θα μπορούσαν να μειώσουν τη χρήση οξυγόνου για την παραγωγή ATP και να αυξήσουν κατανάλωση οξυγόνου. Τα ποντίκια null για τον ευαίσθητο στην οξειδοαναγωγή συνοδό DJ-1 εμφανίζουν υπέρταση και ανοδική ρύθμιση της νεφρικής έκφρασης UCP2. Η αναστολή της UCP2 με νεφρική υποκαψική έγχυση ενός siRNA μετριάζει την υπέρταση και αυξάνει τα επίπεδα μεταβολίτη ΝΟ στον ορό σε αυτά τα ποντίκια77. Ο τρόπος με τον οποίο οι αλλαγές στον μεταβολισμό του νεφρικού οξυγόνου και στη μιτοχονδριακή βιοενέργεια σε μοντέλα υπερτασικών ζώων μπορεί να αλλάξουν την παραγωγή των μιτοχονδριακών ROS μένει να διερευνηθεί.

Ο κύκλος TCA.Η πρωτεομική ανάλυση του νεφρικού φλοιού και του μυελού αναγνώρισε τη φουμαράση ως μία από τις πρωτεΐνες που έδειξε τις πιο ουσιαστικές διαφορές στην έκφραση μεταξύ των αρουραίων SS και SS.13BN26. Η φουμαράση μετατρέπει το φουμαρικό σε L-μηλικό στον κύκλο TCA. Το γονίδιο που κωδικοποιεί τη φουμαράση, Fh, περιέχει μια νουκλεοτιδική διαφορά μεταξύ του αλληλόμορφου SS και του αλληλόμορφου BN που έχει ως αποτέλεσμα την παρουσία λυσίνης στη θέση αμινοξέος 481 σε αρουραίους SS και γλουταμικού οξέος σε αρουραίους BN και SS-13BN78. Παρά τη φαινομενική αντισταθμιστική αύξηση της αφθονίας φουμαράσης σε αρουραίους SS, η συνολική δραστηριότητα φουμαράσης στους νεφρούς είναι σημαντικά χαμηλότερη στους αρουραίους SS.13BN σε σύγκριση με τους αρουραίους SS.13BN78,79. Η διαγονιδιακή υπερέκφραση της φουμαράσης σε αρουραίους SS εξασθενεί την υπερένταση που προκαλείται από το άλας80. Η καταστροφή της νεφρικής φουμαράσης σε αρουραίους SD με χρήση ενός siRNA που χορηγείται απευθείας στο νεφρικό μυελικό διάμεσο επιδεινώνει την υπέρταση που προκαλείται από το αλάτι80. Η ενδοφλέβια έγχυση ενός προδρόμου φουμαρικού σε αρουραίους SS.13BN οδηγεί σε περίσσεια φουμαρικού στον νεφρικό μυελό συγκρίσιμη με αυτή που παρατηρείται σε αρουραίους SS και επιδεινώνει σημαντικά την επαγόμενη από αλάτι υπέρταση σε αρουραίους SS.13BN78. Το νεφρικό μυελικό H2O2 συμβάλλει στην ανάπτυξη υπέρτασης που προκαλείται από αλάτι σε αρουραίους SS81. Το φουμαρικό αυξάνει τα επίπεδα του H2O2 στον νεφρικό μυελό in vivo και σε καλλιεργημένα ανθρώπινα νεφρικά επιθηλιακά κύτταρα in vitro, ο μηχανισμός του οποίου παραμένει ασαφής78,82. Το ROS που προέρχεται από την οξειδάση NADPH μπορεί να μειώσει τη φουμαράση και να αυξήσει το φουμαρικό στα σπειράματα ποντικού83, σχηματίζοντας δυνητικά έναν φαύλο κύκλο μεταξύ φουμαρικού και ROS.

Το L-μηλικό μετατρέπεται σε οξαλοξικό από τη μηλική αφυδρογονάση. Το οξαλοξικό μπορεί να συνδυαστεί με ακετυλο-CoA για να σχηματίσει κιτρικό στον κύκλο TCA, αλλά μπορεί επίσης να μετατραπεί σε ασπαρτικό μέσω ασπαρτικής τρανσαμινάσης. Το ασπαρτικό μπορεί να συνδυαστεί με κιτρουλίνη με αργινινοηλεκτρική συνθάση για να σχηματίσει αργινινοηλεκτρικό, το οποίο μετατρέπεται σε L-αργινίνη και φουμαρικό από αργινινοηλεκτρική λυάση. Η L-αργινίνη είναι το υπόστρωμα για τη συνθάση ΝΟ (NOS) για την παραγωγή ΝΟ και κιτρουλίνης. Το νεφρικό ΝΟ προστατεύει από την ανάπτυξη υπέρτασης μέσω της αγγειοδιασταλτικής του δράσης καθώς και της άμεσης αναστολής της επαναρρόφησης νατρίου σε πολλά τμήματα νεφρώνα84,85. Η L-αργινίνη, χορηγούμενη συστηματικά ή απευθείας στο νεφρικό διάμεσο, μετριάζει ουσιαστικά την υπέρταση σε αρουραίους SS86,87. Τα επίπεδα ασπαρτικού, κιτρουλίνης, L-αργινίνης και ΝΟ μειώνονται στους νεφρούς των αρουραίων SS σε σύγκριση με τους αρουραίους SS.13BN79. Η από του στόματος συμπλήρωση με L-μηλικό ή ασπαρτικό σε αρουραίους SS αναστρέφει τη μείωση αυτών των μεταβολιτών στα νεφρά και εξασθενεί την υπέρταση που προκαλείται από το αλάτι79. Μια ετερόζυγη μετάλλαξη στο Nos3 που οδηγεί σε απλοανεπάρκεια του eNOS επιδεινώνει την υπέρταση και τη νεφρική βλάβη σε αρουραίους SS. Η διαγονιδιακή υπερέκφραση της φουμαράσης σε αυτούς τους αρουραίους αυξάνει το ΝΟ και την αναλογία L-αργινίνης/κιτρουλίνης στον έξω μυελό του νεφρού και καταργεί την υπέρταση και τη νεφρική βλάβη που μπορεί να αποδοθεί στην ετερόζυγη μετάλλαξη Nos388. Επιπλέον, η από του στόματος συμπλήρωση μηλικού εξασθενεί την αύξηση του H2O2 που προκαλείται από υψηλό αλάτι και την υπεροξείδωση των λιπιδίων στον νεφρικό μυελό των SS αρουραίων82. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η ανεπάρκεια φουμαράσης σε αρουραίους SS μπορεί να συμβάλει στην προδιάθεση για ανάπτυξη ευαίσθητης στο άλας υπέρτασης μειώνοντας το ΝΟ και αυξάνοντας το H2O2 στους νεφρούς (Εικ. 2). Σε ανθρώπους ή ζώα που δεν είναι ευαίσθητα στο αλάτι, μια δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε αλάτι μπορεί να προκαλέσει προσαρμοστικές αποκρίσεις στον νεφρικό μεταβολισμό που εμποδίζουν την ανάπτυξη υπέρτασης. Προϋπάρχοντα ελαττώματα σε ευαίσθητα στο αλάτι άτομα, όπως η ανεπάρκεια φουμαράσης, μπορεί να εμποδίσουν τέτοιες προσαρμοστικές αποκρίσεις στην υψηλή πρόσληψη αλατιού, με αποτέλεσμα την ανάπτυξη υπέρτασης.

Άλλα συστατικά του κύκλου TCA στα νεφρά μπορεί επίσης να εμπλέκονται στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης. Η ενδοφλέβια ένεση ηλεκτρικού σε αρουραίους και ποντικούς προκαλεί υπέρταση μέσω της ενεργοποίησης του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης και αυτή η απόκριση καταργείται σε ποντίκια με ανεπάρκεια GPR91-9. Η ενεργοποίηση του υποδοχέα ηλεκτρικού GPR91 θα μπορούσε να πυροδοτήσει την απελευθέρωση ρενίνης από τα κύτταρα της ωχράς κηλίδας στο άπω τυλιγμένο σωληνάριο,91. Το ηλεκτρικό που κυκλοφορεί σχετίζεται με την αύξηση της αρτηριακής πίεσης στο SHR92. Το ηλεκτρικό αυξάνει στο πλάσμα, αλλά όχι στον νεφρικό μυελό αρουραίων SS, σε σύγκριση με αρουραίους SS,13BN78,93 Η μεθυλίωση του DNA και η απομεθυίωση στον νεφρικό μυελό εμπλέκονται στην ανάπτυξη υπέρτασης σε αρουραίους SS,95. Η απομεθυλίωση DNA καταλύεται από δέκα -11 translocase απαιτεί α-κετογλουταρικό. Το κυκλοφορούν κιτρικό μπορεί να είναι μια σημαντική πηγή ενέργειας στο νεφρό21. Παρά τις προόδους αυτές, ο ακριβής ρόλος αυτών των ενδιάμεσων του κύκλου TCA στους νεφρούς στην ανάπτυξη υπέρτασης μένει να διερευνηθεί. Μεταβολισμός υδατανθράκων. Το εγγύς σωληνάριο έχει κανονικά χαμηλή, εάν υπάρχει, γλυκολυτική δραστηριότητα2325. Ωστόσο, τα εγγύς σωληνάρια κύτταρα στην πρωτογενή καλλιέργεια από SHR έδειξαν υψηλότερο ρυθμό εξωκυτταρικής οξίνισης από τα κύτταρα από αρουραίους WKY, υποδηλώνοντας αυξημένη γλυκολυτική δραστηριότητα και ικανότητα στο SHRβ5. Τα επίπεδα γαλακτικού στο ομογενοποιημένο προϊόν του νεφρικού φλοιού είναι ελαφρώς υψηλότερα στο SHR από το WKY5. Αρκετοί μεταβολίτες και ένζυμα στις οδούς γλυκόλυσης και φωσφορικής πεντόζης του καταβολισμού γλυκόζης, συμπεριλαμβανομένων των 3-φωσφογλυκερικών, 6-φωσφογλυκονικών και ριβουλόζης-5-φωσφορικών, είναι αυξημένα στους νεφρούς των αρουραίων SS. δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε αλάτι (Εικ. 2) 2 τοις εκατό 6. Η οδός φωσφορικής πεντόζης παράγει NADPH από NADP. Η αναλογία NADPH/NADP είναι υψηλότερη σε αρουραίους SS που τρέφονται με δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε αλάτι6. Το NADPH είναι ένας περιοριστικός παράγοντας για τη δραστηριότητα της οξειδάσης NADPH που παράγει υπεροξείδιο και η 6-φωσφογλυκονική αφυδρογονάση μπορεί να αλληλεπιδράσει άμεσα με το σύμπλεγμα οξειδάσης NADPH97-9.

Η μεθυλγλυοξάλη(MG) μπορεί να παραχθεί ως παραπροϊόν της γλυκόλυσης. Το MG θα μπορούσε να αντιδράσει με υπολείμματα λυσίνης, αργινίνης και cwsteine ​​πρωτεϊνών για να δημιουργήσει μη αναστρέψιμα τελικά προϊόντα προχωρημένης γλυκοζυλίωσης.{{0}}. Τα επίπεδα MG στο πλάσμα και τα νεφρά και τα νεφρικά επίπεδα των τελικών προϊόντων προχωρημένης γλυκοζυλίωσης που προκαλούνται από MG ήταν υψηλότερα σε Το SHR από τους αρουραίους WKY101.MG αυξάνει την αρτηριακή πίεση και επιδεινώνει τη νεφρική βλάβη και το οξειδωτικό στρες σε αρουραίους SS σε δίαιτα 1 τοις εκατό με NaCl και αυτές οι επιδράσεις μετριάστηκαν από τον αναστολέα του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης II candesartan102. Τα υψηλά επίπεδα ινσουλίνης στο πλάσμα μπορεί να συμβάλλουν στην υπέρταση διεγείροντας τη νεφρική σωληναριακή επαναρρόφηση νατρίου103104. Οι αρουραίοι SS παρουσιάζουν σημεία αντίστασης στην ινσουλίνη105. Δεν είναι σαφές εάν αυτή η αντίσταση στην ινσουλίνη συμβάλλει στην κατακράτηση νατρίου ή στην υπέρταση σε αρουραίους SS. Τα επίπεδα γλυκόζης πλάσματος νηστείας και ινσουλίνης πλάσματος, τα επίπεδα mRNA του νεφρικού υποδοχέα ινσουλίνης και οι παράμετροι δέσμευσης ινσουλίνης είναι παρόμοιες μεταξύ των αρουραίων SS και SR που τρέφονται είτε με χαμηλή ή υψηλή περιεκτικότητα σε αλάτι τροφή105,106. Ιδιαίτερα, οι μηχανισμοί στους οποίους βασίζεται η αντίσταση στην ινσουλίνη σε αρουραίους SS δεν φάνηκε να περιλαμβάνουν κανονική σηματοδότηση ινσουλίνης.0.

Μεταβολισμός αμινοξέων. Οι συστηματικές αλλαγές στα επίπεδα αμινοξέων σχετίζονται με την υπέρταση και την ομοιόσταση του υγρού και του νατρίου. Χαμηλότερα επίπεδα πλάσματος μεγάλου αριθμού αμινοξέων παρατηρήθηκαν σε μια ομάδα νεαρών υπερτασικών ανδρών σε σύγκριση με τον έλεγχο6. Μια συνδυασμένη θεραπεία μιας δίαιτας υψηλής περιεκτικότητας σε αλάτι με κατανάλωση φυσιολογικού ορού σε ποντίκια προκαλεί ευρείες αλλαγές στον μεταβολισμό της ενέργειας και του υποστρώματος στο ήπαρ και τους σκελετικούς μυς, συμπεριλαμβανομένου του καταβολισμού αμινοξέων στους μυς. Οι αρουραίοι SS παρουσιάζουν σημαντικές αλλαγές στα επίπεδα αμινοξέων στο πλάσμα και στους σκελετικούς μυς μεταβολισμός αμινοξέων σε σύγκριση με αρουραίους SS.13BN ή ως απόκριση σε δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε αλάτι, ιδιαίτερα μεταβολισμό γλυκίνης, σερίνης και θρεονίνης και μεταβολισμού αλνίνης, τριμερούς και γλουταμικού9109. Επίπεδο ορού μεταβολίτη, συμπεριλαμβανομένων πολλών αμινοξέων και κύκλου TCA ενδιάμεσα, έχουν αναφερθεί σε κυκλικά κυκλώματα Shgwy που μπορεί να είναι μεταξύ αρουραίων SHR και WKY-10.

Η νεφρική μεταδοτικότητα όλων των αμινοξέων μπορεί να συμβάλει στην ανάπτυξη της υπέρτασης επηρεάζοντας τους μηχανισμούς της νεφρικής ενέργειας. τα νεφρά Ωστόσο, είναι πιθανό τα αμινοξέα να χρησιμοποιούνται ως καύσιμο στο νεφρό όταν εμφανίζονται νεφρικές μεταβολικές ανωμαλίες. Η αντιυπερτασική επίδραση της L-αργινίνης, πιθανόν μέσω της ενίσχυσης της παραγωγής ΝΟ, είναι καλά εδραιωμένη στο ζωικό μοντέλο. Η παραγωγή NO και η ενδοθηλιακή έκφραση NOS μειώνονται στο SHR σε σύγκριση με το WKY'Ill-ll3. Η περιγεννητική διατροφική αγωγή με λαργινίνη και αντιοξειδωτικά μειώνει την οστική πίεση στο SHRl14.L-αργινίνη, ωστόσο, μπορεί να μην μετριάσει την υπέρταση στο SHR87,15 .Η νεφρική κεφαλή της λαργινίνης και του ΝΟ είναι χαμηλότερα στον αρουραίο SS79. Η δραστηριότητα των NOS στον εξωτερικό μυελό του νεφρού είναι χαμηλότερη σε αρουραίους SS που συγκρίνονται με αρουραίους SS13N μετά από έξι εβδομάδες θανάτωσης με υψηλή περιεκτικότητα σε αλάτι. χορηγούμενη μέσω νεφρικής μυελικής διάμεσης έγχυσης*6, ενδοφλέβιας έγχυσηςnl17,1, ενδοπεριτοναϊκών ενέσεων37 ή από του στόματος συμπλήρωσης37I3i3, αυξάνει το gReratbn του ΝΟ και μειώνει σταθερά την υπέρταση σε SS rt.

Η νεφρική L-αργινίνη μπορεί να προέρχεται από την ενδοσυστατική σύνθεση στους νεφρούς και την κυκλοφορία της λαργινίνης. Η L-αργινίνη που κυκλοφορεί προέρχεται κυρίως από την εντερική απορρόφηση της L-αργινίνης που προέρχεται από πρωτεΐνη και της ελεύθερης L-αργινίνης στα τρόφιμα. Η ενδογενής L-αργινίνη συντίθεται κυρίως στο ήπαρ και τα νεφρά μέσω του κύκλου της ουρίας. Η λαργινίνη που συντίθεται στο ήπαρ δεν φτάνει η συστερική κυκλοφορία αποτελεσματικά λόγω της υψηλής δραστικότητας df ηπατικής αργινάσης2212. Το χαμηλότερο επίπεδο της νεφρικής λαργινίνης σε αρουραίους SS οφείλεται, εν μέρει, σε ανεπάρκεια φουμαράσης και στην επακόλουθη μείωση της αναγέννησης L-αργινίνης από προγενέστερη κιτρουλίνη και δισκία σε αυτό το άρθρο (Fi 2). Το transpart της L-αργινίνης, το οποίο μπορεί να αναστέλλεται συγκριτικά από την L-λυσίνη, φαίνεται να εμπλέκεται στην επαγόμενη από την αγγειοτενσίνη Ⅱ νεφρική αντισυστολή του φλοιού σε SD επίμυες και νεφρικό ΝΟ αγελάδας. Η ικανότητα στο SHRI24 Κιτρουλίνη και ασπαρτικό είναι τα υποστρώματα της ενδογενούς σύνθεσης L-αργινίνης στον κλίβανο. Η κιτρουλίνη είναι ένα μη απαραίτητο αμινοξύ που προέρχεται κυρίως από την εντερική διάσπαση της γλουταμίνης. Το συκώτι δεν προσλαμβάνει κιτρουλίνη23-2· ωστόσο, οι νεφροί μπορεί να προσλαμβάνουν δρυτρουλίνη και να τη μετατρέπουν σε L-αργινίνη. Η αργινιναουδινική συνθάση είναι ένα ένζυμο που περιορίζει τον ρυθμό στην κιτρουίνη-NO gdk.ad είναι cmescn και η δραστηριότητα μπορεί να προκληθεί από την κιτρουλίνη-2. Η κιτρουλίνη βελτιώνει την νεφρική βαθμίδα του ΝΟ και μειώνει την υπέρταση σε αρουραίους SS και SHR71213, ο μεταβολισμός της γλυκίνης Το γλουταμικό και η κυστεΐνη μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην ανάπτυξη της υπέρτασης επηρεάζοντας την ομοιοστασία της γλουταθικής (GSH, ένα σημαντικό αντιοξειδωτικό, και της δισουλίδης της γλουταθειόνης (GSSG) (Εικ. 2). Αναστολή τροφοδοσίας GSSG131. Η κυστεΐνη, που εκλύεται από το σταθερό της ανάλογο Ν-ακετυλογυτεΐνη, έχει αντιυπερτασικές επιδράσεις σε ανθρώπους και ζωικά μοντέλα και μπορεί να επιδράσει άμεσα ή μέσω της GSH για να μειώσει το οξειδωτικό στρες32. Το επίπεδο της γλυκίνης και της γλουταμινικής εστέρας είναι ασύμμετρη με SS1sEN 2. Η αναλογία GSH/GSSG είναι χαμηλότερη στο νεφρό, ιδιαίτερα στο νεφρικό μυελό, της SS rt σε σύγκριση με την Ss13EN2.Rductase γλουταθειόνης h downreguhkd και της υπεροξειδάσης της γουταθειόνης upregu-hzd σε th Οι SS rts onhigh-ah de (9 τοις εκατό

Οι νεφροί επηρεάζουν τον λοβό του σώματος ενός άλλου αμινοξέος που σχετίζεται με τη γυσεΐνη, της ταυρίνης, ρυθμίζοντας τη σωληναριακή επαναρρόφηση της ταυρίνης3. Η ταυρίνη προκαλεί υπερτασικές διαταραχές στους ανθρώπους και σε πολλά ζώα, συμπεριλαμβανομένων των SSrats και του SHR34-B7. Η ταυρίνη μειώνει το στρες της ακατίγειας και αυξάνει την καϊκρεΐνη στους νεφρούς. Οι κατδαμίνες, συμπεριλαμβανομένης της ντοπαρίνης, της ναρεπινεφρίνης και της επινεφρίνης, παίζουν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της νεφρικής αιμοδυναμικής, της νεφρικής σωληναριακής μεταφοράς και της αρτηριακής πίεσης Cthol. Τα ορυχεία είναι μεταβολικά προϊόντα του αμινοξέος τυροσίνη. Οι εγγύς νεφρικοί σωληνίσκοι και πιθανώς ο περιφερικός νεφρώνας μπορεί να απορροφήσουν το προϊόν τυροίνης 3Α-διυδροξυφαινυαλανίνη και να το μετατρέψουν σε ντοπαμίνη13.

Τα ούρα lkevelk του BAIBA, αμινοξέων ανονπρωτεϊνών που παράγονται από τον μεταβολισμό κατάβδης της θυμίνης ή της διακλαδισμένης αλυσίδας αμινοξέων, συσχετίζονται αρνητικά με τη συστολική αρτηριακή πίεση στον άνθρωπο σε χαμηλής περιεκτικότητας και α5 α5 που συζητήθηκε προηγουμένως στο thiartilc呑. Η BAIBA σηµαντική ανεπαίσθητη επαγόµενη από slt υπέρταση σε αρουραίους SS33. Η αμινοτρανσφεράση alnine-gyaxyt-2(AGXT2) είναι ένα από τα ένζυμα που εμπλέκονται στο μεταβολισμό της BAIBA AGXT2 μπορεί να εξαλείψει την ασύμμετρη διμεθυλαργινίνη, έναν ενδογενή αναστολέα του NOS AGXT2 νοκ-άουτ ποντικών που εμφανίζουν αυξημένη ασύμμετρη NO3 και ανάπτυξη διμεθυλαργινίνης . Η θεραπεία του SS αρουραίου με δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε αλάτι μειώνει τη ρύθμιση της βαλίνης και μιας άλλης διακλαδισμένης αμινοακίλλευίνης στο glamneralf.

Η ποσότητα και η ποσότητα της διατροφικής πρωτεΐνης επηρεάζουν την ανάπτυξη της υπέρτασης47]4Qul. Μένει να διερευνηθεί εάν οι αλλαγές στον νεφρικό μεταδισμό, συμπεριλαμβανομένου του μεταβολισμού των αμινοξέων, συμβάλλουν στην επίδραση της πρωτεΐνης του λεξικού και στην ανάπτυξη υπέρτασης. Λιπιδομεκβισμός. Η παχυσαρκία μπορεί να συμβάλει στην ανάπτυξη της υπέρτασης αλλοιώνοντας το νεφρικό βάθρο μέσω της ενεργοποίησης του συμπαθητικού νευρικού συστήματος και του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αδοστερόνης. πολύ καύσιμο για το νεφρό, έχει εμπλακεί στην ανάπτυξη νεφρικής βλάβης. Ωστόσο, η επίδραση του νεφρικού βιοενεργού μεταβολισμού των λιπιδίων στην ανάπτυξη υπέρτασης είναι πολύ ασαφής. Η πίεση του αίματος, η περιεκτικότητα σε τριγλυκερίδια στον ρινικό ιστό και οι σταγόνες λιπιδίων στα σωληναριακά κύτταρα είναι μεγαλύτερες στους λιπαρούς αρουραίους Otsuka Long-Evans Tdkushima από τους Long-Evans Tokushima Otula rt. Θεραπεία με έναν αναστολέα διαύλων clcium, βενιδιπίνη, έναν υποδοχέα αγγειοτενσίνης τύπου 1 Hoder, λασαρτάνη, μειώνει την αρτηριακή πίεση, μειώνει τη συσσώρευση ιπιδίου στα νεφρά και αυξάνει την έκφραση της καρνιτίνης παλμιτοϋλοτρανσεράσης-]43. Τα ποντίκια με σύνδρομο Alport αναπτύσσουν υπερένταση και υπερένταση , δυναμίνη-3 και ανοδική ρύθμιση του υποδοχέα LDL, και δυσλειτουργικά μιτχόνδρια στο νεφρικό σωληνάριο4. Το Oscopontie gne dcktion προκαλεί νεφρική έκφραση της δυναμίνης-3 και της LDL reeptoe και μειώνει την αρτηριακή πίεση σε ποντίκια με σύνδρομο Alpart44.

Ένα υψηλό slt οδήγησε σε μείωση του επιπέδου του ορού του κετονικού σώματος -υδροξυβουυρικού σε νηστικούς αρουραίους Ss. Διατροφικός υπερπλαστικός προδρομικός παράγοντας -υδροξυβουτυρικού, 1.3-βουτανιδίδης, η εγκεφαλική πάθηση και η υπέρταση σε αρουραίους SSM5, έχει προταθεί ότι τα καρδιαγγειακά και νεφρικά οφέλη του wodiulucow μπορεί να είναι ο συνμεταφορέας 2inhbs. στον μεταδισμό του καρδιακού και νεφρικού καυσίμου από το ft και την οξείδωση της γλυκόζης σε κετόνη bolie. Δεν μου αρέσει καθόλου ο καιρός που η amy sch shft είναι επιβεβλημένη με την επίδραση μείωσης της πίεσης του αίματος της αναστολής SGLT?. Ο μη ενεργητικός μδαβολισμός των λιπιδίων στα νεφρά παράγει αρκετούς μεταβολίτες σημαντικοί ρόλοι στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης μέσω των επιδράσεών τους στις νεφρικές αιμοδυναμικές και σωληναριακές μεταφορές. «Αυτοί οι μεταβολίτες περιλαμβάνουν μεταβολίτες του κυτοχρώματος P450 των αραχιδονικών οξέων 20-υδροξυεικοσατετραενοϊκού οξέος και εποξυεικοσατριενοϊκού οξέος, εποξυεικοσατριενοϊκού οξέος, μεταβολίτης2 προηγουμένης Το Α2 και οι μεταβολίτες της λιποξυγενάσης λευκοτριένια, υδροξυεικοσατετραενοϊκά οξέα και λιποξίνες. ε από αυτούς τους μεταβολίτες στην ανάπτυξη υπέρτασης έχει ανασκοπηθεί αλλού147–149.

Περίληψη και προοπτικέςΣυνοπτικά, πρόσφατες μελέτες οδήγησαν σε αρκετές βασικές προόδους στην κατανόηση του ρόλου της νεφρικής ενέργειας και του μεταβολισμού του υποστρώματος στην ανάπτυξη υπέρτασης (Εικ. 3). Πρώτον, αρκετές σπάνιες και κοινές γενετικές παραλλαγές που επηρεάζουν την αρτηριακή πίεση στους ανθρώπους μπορεί να το κάνουν επηρεάζοντας τον μεταβολισμό της ενέργειας ή του υποστρώματος. Δεύτερον, η υπέρταση ή η ευαισθησία στα άλατα της αρτηριακής πίεσης σχετίζεται με αλλαγές στην οξυγόνωση του νεφρικού ιστού και στον μεταβολισμό του υποστρώματος, ιδιαίτερα στον μεταβολισμό των αμινοξέων, τόσο σε ανθρώπους όσο και σε καθιερωμένα ζωικά μοντέλα. Τρίτον, η νεφρική ενέργεια και ο μεταβολισμός του υποστρώματος μπορεί να επηρεάσουν την ανάπτυξη υπέρτασης μέσω μιας σειράς μηχανισμών, ορισμένοι απροσδόκητοι. Για παράδειγμα, τα ένζυμα ή τα ενδιάμεσα του κύκλου TCA μπορεί να επηρεάσουν την υπέρταση αλλάζοντας το επίπεδο των αμινοξέων, του ΝΟ ή του ROSor που δεσμεύονται σε ορφανούς υποδοχείς78,7989.Η νεφρική ενέργεια και ο μεταβολισμός του υποστρώματος συνδέονται στενά με την νεφρική αιμοδυναμική και τη σωληναριακή μεταφορά. Οι αλλαγές στη νεφρική σωληναριακή μεταφορά ή στην αιμοδυναμική μπορεί να μεταβάλλουν τις ενεργειακές απαιτήσεις ή την παροχή οξυγόνου, οδηγώντας σε αλλαγές στον μεταβολισμό της νεφρικής ενέργειας. Τα αναδυόμενα στοιχεία που εξετάζονται σε αυτό το άρθρο υποδηλώνουν ότι μπορεί να συμβεί και το αντίστροφο (Εικ. 3). Δηλαδή, μεταβολές της νεφρικής ενέργειας και του μεταβολισμού του υποστρώματος μπορεί να επηρεάσουν τη μεταφορά και την αιμοδυναμική των νεφρικών σωληναριών και ως εκ τούτου τη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης και την ανάπτυξη υπέρτασης. Αυτές οι μεταβολές της νεφρικής ενέργειας και του μεταβολισμού του υποστρώματος μπορεί να προκύψουν από εγγενείς ανωμαλίες, που περιλαμβάνουν γενετικά ελαττώματα, προσπάθειες των νεφρών να ανταποκριθούν σε περιβαλλοντικούς στρεσογόνους παράγοντες, όπως η υψηλή πρόσληψη αλατιού, ή συνδυασμό εσωτερικών και εξωτερικών παραγόντων. Οι μεταβολές της νεφρικής ενέργειας και του μεταβολισμού του υποστρώματος μπορεί να καλύψουν τη ζήτηση ενέργειας, αλλά διαταράσσουν τους ρυθμιστικούς μηχανισμούς, όπως τα επίπεδα ΝΟ και την ισορροπία οξειδοαναγωγής, με αποτέλεσμα τη δυσρύθμιση της νεφρικής σωληναριακής μεταφοράς και της αιμοδυναμικής και την ανάπτυξη υπέρτασης. Είναι μια ενδιαφέρουσα πιθανότητα ότι η νεφρική ενέργεια και ο μεταβολισμός του υποστρώματος μπορεί να επηρεάσουν την αρτηριακή πίεση μέσω μηχανισμών που δεν εξαρτώνται μόνο από τη βιοενέργεια.

Η διεξοδική διερεύνηση του ρυθμιστικού μοντέλου που φαίνεται στο Σχήμα 3 απαιτεί συντονισμένες προσπάθειες φυσιολόγων, βιοχημικών, γενετιστών και υπολογιστικών βιολόγων και μια προσέγγιση ιατρικής μοριακών συστημάτων94.150.151. Στο μέλλον, θα είναι πρωταρχικής σημασίας να κατανοήσουμε καλύτερα τα in vivo μεταβολικά προφίλ και τη δυναμική στα νεφρά και τα τμήματα νεφρώνων ζώων και ανθρώπων, καθώς και τη διερεύνηση γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων που οδηγούν στην ανάπτυξη υπέρτασης επηρεάζοντας τα Οι μεταβολικές διεργασίες μπορεί να βοηθήσουν στον εντοπισμό τυχόν προ-υπερτασικών ρυθμιστικών δυσλειτουργιών που προκύπτουν από τέτοιες μεταβολικές ανωμαλίες. Τελικά, θα είναι σημαντικό να εξεταστεί εάν η στόχευση αυτών των μεταβολικών ανωμαλιών μπορεί να αντιπροσωπεύει μια πλεονεκτική θεραπευτική προσέγγιση για ορισμένες υποομάδες υπερτασικών ασθενών. Πρόσφατες μελέτες έχουν αρχίσει να ρίχνουν φως σε αυτά τα ερωτήματα, αλλά η μελέτη του ρόλου της νεφρικής ενέργειας και του μεταβολισμού του υποστρώματος στην ανάπτυξη της υπέρτασης παραμένει σε μεγάλο βαθμό ανοιχτό πεδίο. Αρκετοί συναρπαστικοί τομείς έρευνας παρέχουν πρόσθετες ευκαιρίες για τη διερεύνηση του ρόλου της νεφρικής ενέργειας και του μεταβολισμού του υποστρώματος στην υπέρταση (Εικ. 3). Η παχυσαρκία, ο διαβήτης και άλλες συστηματικές μεταβολικές διαταραχές σχετίζονται στενά με την υπέρταση. Νέες θεραπείες για τον διαβήτη, όπως οι αναστολείς SGLT2, έχουν σημαντικά αποτελέσματα στη μείωση της αρτηριακής πίεσης52. Οι αλλαγές στη μικροχλωρίδα του εντέρου έχει επίσης αποδειχθεί ότι επηρεάζουν την αρτηριακή πίεση53. Θα ήταν ενδιαφέρον να κατανοήσουμε πώς οι ευρείες μεταβολικές διαταραχές σε ασθενείς με συστηματικές μεταβολικές διαταραχές ή αλλοιωμένη μικροχλωρίδα του εντέρου μπορεί να περιλαμβάνουν νεφρική ενέργεια και μεταβολισμό υποστρώματος και εάν η νεφρική μεταβολική εμπλοκή μπορεί να παίζει ρόλο στην ανάπτυξη και την εξέλιξη της υπέρτασης σε αυτές τις ασθενείς.