Έρευνα Cistanche: Οξεία νεφρική βλάβη που σχετίζεται με τη σεμαγλουτίδη

Οξεία νεφρική βλάβη που σχετίζεται με τη σεμαγλουτίδη

Επικοινωνία: ali.ma@wecistanche.com

Λέξεις-κλειδιά: οξύςνεφρότραυματισμό, χρόνια νεφρική νόσο,σεμαγλουτίδη, νεφρό

ΙΣΤΟΡΙΚΟ

Αναφορές περιπτώσεων τουοξύςνεφρόβλάβησε ασθενείς που λαμβάνουν το γλυκαγόνο-όπως πεπτίδιο 1 (GLP-1) έχουν αναφερθεί αγωνιστές του υποδοχέα εξενατίδη και λιραγλουτίδη. Αναφέρουμε 2 ασθενείς μεχρόνιοςνεφρόνόσοςλόγω διαβητικούνεφρόασθένεια που παρουσίασε ταχεία επιδείνωσηνεφρόλειτουργία και αυξημένη πρωτεϊνουρία μετά τη συνταγογράφηση του αγωνιστή του υποδοχέα GLP-1 σεμαγλουτίδη. Σε 1 ασθενή,νεφρόΗ βιοψία έδειξε προχωρημένη διάχυτη και οζώδη σπειραματοσκλήρωση συνοδευόμενη από διάμεση λεμφοπλασματοκυτταρική και ηωσινοφιλική διήθηση και ενδείξεις οξείας σωληναριακής βλάβης. Αυτή τη στιγμή, τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα των ασθενών που βιώνουνοξύςνεφρόβλάβηπου σχετίζονται με αγωνιστές υποδοχέα GLP-1 δεν είναι γνωστές. Συνιστούμε να χρησιμοποιείται προσοχή με αυτούς τους παράγοντες σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρήχρόνιοςνεφρόνόσοςλόγω περιορισμένηςνεφρόκράτηση σε περίπτωση αρνητικής κατάστασηςνεφρόΕκδήλωση. Γιατί το πιο δυσμενέςνεφρόέχουν συμβεί συμβάντα σε ασθενείς που παρουσιάζουν ανεπιθύμητα γαστρεντερικά συμπτώματα, αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να υποβάλλονται σε εργαστηριακές εξετάσεις και να διακόπτεται η φαρμακευτική αγωγή εάν υπάρχει οξεία επιδείνωση τηςνεφρόλειτουργία.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Τα τελευταία χρόνια, 2 νέες κατηγορίες φαρμάκων για τη θεραπεία του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔ) έχουν εισαχθεί στην κλινική ιατρική: αγωνιστές του υποδοχέα πεπτιδίου 1 (GLP{4}}) τύπου γλυκαγόνης και αναστολείς του συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης 2 (SGLT2). . Σε μια πρόσφατη μελέτη σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 καιχρόνιοςνεφρόνόσος; εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης [eGFR], 30-<90 ml/min/1.73="" m="" 2="" and="" urinary="" albumin-creatinine="" ratio="" >="" 300="" mg/g="" creatinine),="" the="" sglt2="" inhibitor="" canagliflozin="" was="" shown="" to="" improve="">νεφρόκαι καρδιαγγειακά αποτελέσματα. 1 αγωνιστές του υποδοχέα GLP-1 έχει επίσης αποδειχθεί ότι έχουν καρδιοπροστατευτικές επιδράσεις και έχει προταθεί ότι έχουν επίσης νενοπροστατευτικές επιδράσεις, 2 αν και υπάρχουν λίγα δημοσιευμένα δεδομένα σε ασθενείς μεχρόνιοςνεφρόνόσος.

Έχουν υπάρξει κάποιες αναφορές μετά την κυκλοφορίαοξύςνεφρόβλάβηκαι επιδείνωσηχρόνιοςνεφρόνόσοςσε ασθενείς που λαμβάνουν τον αγωνιστή του υποδοχέα GLP-1 σεμαγλουτίδη. 3 Τα κλινικά στοιχεία αυτών των ασθενών δεν έχουν δημοσιευθεί. Αναφέρουμε 2 ασθενείς μεχρόνιοςνεφρόνόσοςλόγω διαβητικούνεφρόασθένεια που παρουσίασε ταχεία επιδείνωσηνεφρόλειτουργούν αφού του έχει συνταγογραφηθεί ο σεμαγλουτίδης αγωνιστής του υποδοχέα GLP-1 (Ozempic, Novo Nordisk, Inc., Bagsværd, Δανία).

Cistancheμπορεί να βελτιωθείνεφρόλειτουργίες και αποφυγήοξύςνεφρόβλάβηκαιχρόνιοςνεφρόνόσος.

Το Cistanche χρησιμοποιεί για νεφρική νόσο

ΕΚΘΕΣΕΙΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ

Περίπτωση 1

Μια γυναίκα στα 80 της χρόνια με ΣΔ, υπέρταση καιχρόνιοςνεφρόνόσοςεθεάθη στονεφρόκλινική για την αύξηση του οιδήματος στα πόδια. Τα φάρμακα περιελάμβαναν αμλοδιπίνη, ινσουλίνη, μετοπρολόλη και βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη. Πέντε μήνες πριν από την παρουσίαση, της είχαν συνταγογραφηθεί εβδομαδιαίες ενέσεις σεμαγλουτίδης. Εκείνη την εποχή, το επίπεδο κρεατινίνης ορού της ήταν 1,59 mg/dL (eGFR, 30 mL/min/1,73 m 2) και το επίπεδο λευκωματίνης ορού ήταν 3,3 g/dL. Η αναλογία πρωτεΐνης κρεατινίνης ούρων (UPCR) ήταν<1 g/g.="" the="" rate="" of="" decline="" in="" egfr="" for="" the="" previous="" 6="" years="" had="" been="" 1.5="" ml/min/="" 1.73="" m="" 2="" per="" year.="" the="" patient="" began="" weekly="" 0.25-mg="" injections="" in="" the="" 4="" months="" before="" presentation.="" after="" increasing="" the="" dose="" to="" 0.5="" mg,="" she="" experienced="" nausea="" and="" vomiting="" the="" day="" after="" the="" injection,="" so="" she="" was="" advised="" to="" stay="" on="" the="" 0.25-mg="" weekly="" dose="" and="" get="" laboratory="" studies="" (complete="" blood="" cell="" count="" and="" serum="" electrolytes,="" urea="" nitrogen,="" creatinine,="" glucose,="" amylase,="" and="" lipase).="" the="" patient="" did="" not="" have="" the="" laboratory="" studies="" done.="" a="" month="" before="" presentation,="" an="" increase="" in="" dose="" to="" 0.5="" mg="" was="" again="" attempted="" by="" the="" patient="" but="" resulted="" again="" in="" nausea="" and="" vomiting,="" so="" she="" stopped="" the="" injections="" a="" few="" weeks="">

Στονεφρόεπίσκεψη στην κλινική, η ασθενής δήλωσε ότι ένιωθε καλά εκτός από το πρήξιμο του ποδιού. Δεν είχε καμία ασθένεια ή νοσηλεία και δεν της συνταγογραφήθηκαν νέα φάρμακα (εκτός από τη σεμαγλουτίδη) ή προσαρμογές της δόσης φαρμάκων τους προηγούμενους 5 μήνες. Δεν ανέφερε καμία χρήση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (ΜΣΑΦ). Η εξέταση αποκάλυψε ότι η αρτηριακή της πίεση ήταν 162/82 mm Hg και υπήρχε περιφερικό οίδημα (3 +). Το επίπεδο κρεατινίνης ορού ήταν 3,50 mg/dL (eGFR, 11 mL/min/1,73 m2), το επίπεδο λευκωματίνης ορού ήταν 2,9 g/dL και το UPCR ήταν 4,9 g/g. Η ξαφνική μείωση του eGFR μετά την προηγούμενη αργή μείωση του eGFR φαίνεται στο Σχήμα 1. Η ανάλυση ούρων αποκάλυψε πρωτεΐνη (3 συν), γλυκόζη (2 συν), 8 λευκά αιμοσφαίρια και 1 ερυθρό αιμοσφαίριο ανά πεδίο υψηλής ισχύος. Η καλλιέργεια ούρων ήταν αρνητική. Οι ορολογικές μελέτες για τον αποκλεισμό της σπειραματονεφρίτιδας και των ελαφρών αλυσίδων χωρίς ορό είχαν φυσιολογικά αποτελέσματα.

Λόγω έλλειψης βελτίωσης σενεφρόλειτουργία μετά τη διακοπή της θεραπείας με σεμαγλουτίδη, ανεφρόΗ βιοψία πραγματοποιήθηκε 5 εβδομάδες μετά την παρουσίαση, η οποία αποκάλυψε προχωρημένη διάχυτη και οζώδη σπειραματοσκλήρωση. 23 από τα 36 σπειράματα ήταν σφαιρικά σκληρυμένα, με τα υπόλοιπα 13 σπειράματα να παρουσιάζουν τμηματική μεσαγγειακή επέκταση. Υπήρχε διάμεση λεμφοπλασματοκυτταρική και ηωσινοφιλική διήθηση και ενδείξεις οξείας σωληναριακής βλάβης. Δεν υπήρχαν ανοσοσυμπλέγματα ή περιορισμός ελαφριάς αλυσίδας (Εικόνα 2). Δεν έχει γίνει ανάκτησηνεφρόλειτουργία ή μείωση της πρωτεϊνουρίας από τη στιγμή που διακόπηκε η θεραπεία με σεμαγλουτίδη.

Περίπτωση 2

Ένας άντρας στα 60 του με ΣΔ, υπέρταση καιχρόνιοςνεφρόνόσοςεθεάθη αρχικά πριν από 8 χρόνια γιαχρόνιοςνεφρόνόσοςδιαχείριση. Η αρτηριακή πίεση ήταν καλά ελεγχόμενη και ο eGFR ήταν σταθερός στο

Εύρος 30- έως 35-mL/min/1,73 m 2, με UPCR 400 έως 500 mg/g για τα τελευταία 7 χρόνια. Η ανάλυση ούρων έδειξε πρωτεΐνη (2 συν) αλλά κατά τα άλλα δεν ήταν αξιοσημείωτη. Φάρμακα

περιελάμβανε λισινοπρίλη/υδροχλωροθειαζίδη, καρβεδιλόλη και αμλοδιπίνη. Δεν ανέφερε καμία χρήση ΜΣΑΦ. Τους 4 μήνες πριν από την παρουσίαση, ξεκίνησε θεραπεία

με εβδομαδιαίες ενέσεις σεμαγλουτίδης. Πήρε {{0}},25 mg για 2 εβδομάδες, μετά τις οποίες η δόση αυξήθηκε σε 0,5 mg. Πήρε 1 δόση των 0,75 mg αλλά στη συνέχεια επέστρεψε στα 0.5-mg.

δόση. Κατά την παρουσίαση, ο eGFR σημειώθηκε ότι μειώθηκε σε 24 mL/min/1,73 m 2 και η θεραπεία με λισινοπρίλη/υδροχλωροθειαζίδη σταμάτησε. Μια εβδομάδα αργότερα, eGFR

ήταν 22 mL/min/1,73 m2 συνοδευόμενο από αύξηση του UPCR σε 1.333 mg/g. Ο ασθενής δεν ανέφερε γαστρεντερικά συμπτώματα αλλά περιέγραψε μειωμένη όρεξη και

κόπωση και απώλεια βάρους 15- κιλών. Η θεραπεία με σεμαγλουτίδη διακόπηκε, με υποχώρηση των συμπτωμάτων και αύξηση του σωματικού βάρους. Ωστόσο, δεν υπήρξε καμία βελτίωσηνεφρόλειτουργία ή πρωτεϊνουρία.

ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Στους ασθενείς που περιγράφηκαν, η ταχεία μείωση τουνεφρόη λειτουργία συσχετίστηκε προσωρινά με τη χορήγηση σεμαγλουτίδης απουσία άλλης αιτίας όπως π.χ

αφυδάτωση, υπόταση ή χρήση ΜΣΑΦ ή άλλων νεφροτοξικών φαρμάκων. Στην περίπτωση 1, ανεφρόη βιοψία έδειξε στοιχεία διαβητικούνεφρόασθένεια με επάλληλο

διάμεση νεφρίτιδα και οξεία σωληναριακή βλάβη. Η περίπτωση 2 παρουσίασε σημαντική απώλεια βάρους (γνωστή επίδραση της σεμαγλουτίδης), η οποία μπορεί να συνέβαλε στην πτώση

σενεφρόλειτουργία. Σύμφωνα με την κλίμακα Naranjo, 4 και οι δύο ασθενείς είχαν πιθανή ανεπιθύμητη ενέργεια. Και στους δύο ασθενείς,οξύςνεφρόβλάβησυσχετίστηκε με αύξηση της πρωτεϊνουρίας. Ούτε πρωτεϊνουρία ούτενεφρόοι λειτουργίες βελτιώθηκαν σε κάθε ασθενή μετά τη διακοπή του φαρμάκου.

Σε δοκιμές φάσης 3b με σεμαγλουτίδη, υπήρχαν υψηλότερα ποσοστάοξύςνεφρόβλάβηαναφέρθηκαν με σεμαγλουτίδη παρά με συγκριτικά (8 συμβάντα με σεμαγλουτίδη έναντι 1 με ντουλαγλουτίδη και κανένα με εικονικό φάρμακο ή καναγλιφλοζίνη). 5-7 Υπάρχουν δημοσιευμένες αναφορές περιπτώσεωνοξύςνεφρόβλάβησε ασθενείς που λαμβάνουν εξενατίδη ή λιραγλουτίδη. από αυτούς που υποβλήθηκαννεφρόβιοψία, έχουν παρατηρηθεί τόσο οξεία σωληναριακή βλάβη όσο και διάμεση νεφρίτιδα. 8 Οι προσβεβλημένοι ασθενείς είχαν τυπικά γαστρεντερικά συμπτώματα (ναυτία, έμετο και περιστασιακά διάρροια). Μόνο μια μειοψηφία είχε υποκείμεναχρόνιοςνεφρόνόσος. Και οι δύο ασθενείς μας είχαν υποκείμενοχρόνιοςνεφρόνόσοςκαι γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες, αν και μόνο η περίπτωση 1 παρουσίασε ναυτία και έμετο.

Τόσο οι αναστολείς SGLT2 όσο και οι αγωνιστές των υποδοχέων GLP-1 έχουν συστηθεί ως παράγοντες δεύτερης γραμμής μετά τη μετφορμίνη και τις τροποποιήσεις του τρόπου ζωής σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 που διατρέχουν αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο. 9 Σε ασθενείς μεχρόνιοςνεφρό νόσος, οι αγωνιστές υποδοχέα GLP-1 προτείνονται για ασθενείς στους οποίους οι αναστολείς SGLT2 δεν είναι ανεκτοί, αντενδείκνυνται ή ο eGFR είναι λιγότερο από επαρκής. 9,10 Ωστόσο, υπάρχουν ελάχιστα στοιχεία για τις αντιπροστατευτικές επιδράσεις των αγωνιστών των υποδοχέων GLP-1. Στη δοκιμή για την αξιολόγηση των καρδιαγγειακών και άλλων μακροπρόθεσμων αποτελεσμάτων με τη σεμαγλουτίδη σε άτομα με διαβήτη τύπου 2 (SUSTAIN-6), αν και η σεμαγλουτίδη είχε ένα αξιοσημείωτο όφελος στο σύνθετονεφρόέκβαση συμπεριλαμβανομένης της μικρολευκωματινουρίας, δεν υπήρξε όφελος από την επιδείνωση τηςνεφρόλειτουργία. 11 Μια πρόσφατη μετα-ανάλυση μεγάλων δοκιμών καρδιαγγειακής έκβασης με αγωνιστές υποδοχέα GLP-1 έδειξε βελτίωση τόσο στα καρδιαγγειακά όσο και στανεφρόαποτελέσματα, αλλά τονεφρότα οφέλη οφείλονταν κυρίως στη μείωση της απέκκρισης λευκωματίνης στα ούρα. Η επιδείνωση της έκβασης της νεφρικής λειτουργίας ήταν μόνο ελαφρά και δεν μειώθηκε σημαντικά. 2 Αυτό έρχεται σε αντίθεση με μια πολύ μεγαλύτερη και εξαιρετικά σημαντική μείωση κατά 45 τοις εκατό στην εξέλιξη της νεφρικής νόσου σε μια συγκεντρωτική ανάλυση των 3 μεγάλων δοκιμών καρδιαγγειακής έκβασης ευρέως συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων SGLT2. 12 Τα ανεπιθύμητα νεφρικά συμβάντα δεν συζητήθηκαν σε αυτές τις μετα-αναλύσεις ούτε με αγωνιστές υποδοχέα GLP-1 ούτε με αναστολείς SGLT2. 2,12 Ωστόσο, στη μελέτη Canagliflozin και Νεφρικά Συμβάντα σε Διαβήτη με Καθιερωμένη Κλινική Αξιολόγηση (CREDENCE), ο κίνδυνος γιαοξύςνεφρόβλάβηδεν αυξήθηκε από τον αναστολέα SGLT2 καναγλιφλοζίνη.

Η μόνη κλινική δοκιμή με αγωνιστές υποδοχέα GLP-1 ειδικά σε ΣΔ τύπου 2 μεχρόνιοςνεφρόνόσοςείναι το Dulaglutide έναντι της ινσουλίνης Glargine σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και μέτριο έως σοβαρόΧρόνιοςΝεφρόΝόσος(ΒΡΑΒΕΙΟ-7) δοκιμή. 13 Σε αυτήν την πολυκεντρική ανοιχτή δοκιμή, ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 και στάδιο34χρόνιοςνεφρόνόσοςκατανεμήθηκαν τυχαία σε θεραπεία είτε με ντουλαγλουτίδη είτε με ινσουλίνη glargine. Τα δευτερεύοντα αποτελέσματα περιελάμβαναν το eGFR και την αναλογία λευκωματίνης-κρεατινίνης ούρων. Η αλλαγή από την αρχική τιμή του eGFR ήταν σημαντικά μεγαλύτερη στην ινσουλίνη από τις ομάδες ντουλαγλουτίδης σε ασθενείς με μακρολευκωματουρία. ΕκδικάστηκενεφρόΤα συμβάντα (αύξηση της κρεατινίνης ορού από την αρχική τιμή μεγαλύτερη από ή ίση με 30 τοις εκατό) δεν ήταν διαφορετικά μεταξύ της ντουλαγλουτίδης και της ινσουλίνης. Αυτά τα γεγονότα πιστεύεται ότι οφείλονται σε μια εγγενήνεφρόαιτία, εμφανίστηκε στο 2 τοις εκατό των ομάδων ντουλαγλουτίδης και στο 1 τοις εκατό της ομάδας της ινσουλίνης. Με τη ντουλαγλουτίδη παρατηρήθηκαν υψηλότερα ποσοστά ναυτίας και διάρροιας.

Ελλείψει πληροφοριών από τη βιβλιογραφία, κάναμε μια αναζήτηση για το Evidex (Advera Health).οξύςνεφρόβλάβησχετίζεται με τη χρήση σεμαγλουτίδης και άλλων αγωνιστών υποδοχέα GLP-1. 3 Όπως φαίνεται στον Πίνακα 1, η σεμαγλουτίδη σχετίζεται με υψηλότερο λόγο πιθανοτήτων αναφοράς (ROR) και στοιχείο πληροφοριών (IC) γιαοξύςνεφρόβλάβηαπό άλλους υποδοχείς-1GLP.

Ωστόσο, επειδή τα ROR και τα IC υπολογίζονται από αυθόρμητα αναφερόμενες πληροφορίες που δεν έχουν επαληθευτεί επιστημονικά ή με άλλο τρόπο ως προς την αιτία και το αποτέλεσμα

σχέση, δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την εκτίμηση της επίπτωσης ή του σχετικού κινδύνου. Από αυτά τα δεδομένα δεν μπορούν επίσης να γίνουν συγκρίσεις μεταξύ φαρμάκων, ακόμη και εντός της ίδιας κατηγορίας. Επομένως, δεν μπορούμε να δηλώσουμε εάν η σεμαγλουτίδη σχετίζεται συχνότερα μεοξύςνεφρόβλάβησε σύγκριση με άλλους αγωνιστές υποδοχέα GLP-1. Ωστόσο, υπάρχει λόγος ανησυχίας επειδή περισσότερες από 1 μετρήσεις ανίχνευσης σήματος υποδεικνύουν υψηλότερο από το μέσο ποσοστό αναφοράς γιαοξύςνεφρόβλάβημε σεμαγλουτίδη (διάστημα ROR > 1 και το IC είναι θετικό).

Ο σύλλογος τωνοξύςνεφρόβλάβημε αγωνιστές υποδοχέα GLP-1 και ιδιαίτερα τη σεμαγλουτίδη δεν είναι απαραίτητα αιτιολογική. Ωστόσο, πρόκειται για αυτόοξύςνεφρόβλάβησυμβάντα που σχετίζονται με το GLP-1

Οι αγωνιστές μπορεί να έχουν σοβαρές ανεπιθύμητες εκβάσεις, συμπεριλαμβανομένης σε ορισμένες περιπτώσεις της ανάγκης για αιμοκάθαρση. 15 Τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα ασθενών που βιώνουνοξύςνεφρόβλάβησχετίζεται με

Οι αγωνιστές των υποδοχέων GLP-1 δεν είναι επίσης γνωστοί. Συνιστούμε να χρησιμοποιείται προσοχή με αυτούς τους παράγοντες σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρήχρόνιοςνεφρόνόσοςλόγω περιορισμένηςνεφρόκράτηση σε περίπτωση αρνητικής κατάστασηςνεφρόΕκδήλωση. Επειδή οι περισσότερες περιπτώσειςοξύςνεφρόβλάβηέχουν εμφανιστεί σε ασθενείς που παρουσιάζουν ανεπιθύμητα γαστρεντερικά συμπτώματα, αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να υποβάλλονται σε εργαστηριακές εξετάσεις και να διακόπτεται η φαρμακευτική αγωγή εάν υπάρχει οξεία επιδείνωση τηςνεφρόλειτουργία.