Επικοινωνία:jerry.he@wecistanche.com

MV Blagosklonny*,1

Στη σλαβική λαογραφία, ο Koschei ο Αθάνατος ήταν αποστεωμένος, αδύνατος και αδύνατος. Η κατάστασή του προκλήθηκε από σοβαρό περιορισμό θερμίδων (CR); Το CR απενεργοποιεί το στόχο της οδού της ραπαμυκίνης και επιβραδύνειγηράσκων. Αλλά η επιμήκυνση της ζωής της σοβαρής CR περιορίζεται από την πείνα. Τι κι αν του Koscheiαντι γήρανσηη φόρμουλα περιελάμβανε ραπαμυκίνη; Και η ραπαμυκίνη (ή άλλο ραπαλόγο) συνδυάστηκε με κοινώς διαθέσιμα φάρμακα όπως η μετφορμίνη, η ασπιρίνη, η προπρανολόλη, οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ και οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης.

Cell Death and Disease (2014) 5, e1552; doi:10.1038/cddis.2014.520; Δημοσιεύθηκε διαδικτυακά στις 4 Δεκεμβρίου 2014

Το Cistanche έχει αντιγηραντική δράση

Γεγονότα

Ο περιορισμός θερμίδων απενεργοποιεί το mTOR και αυξάνει τη διάρκεια ζωής

Η ραπαμυκίνη προλαμβάνει την παχυσαρκία και παρατείνει τη διάρκεια ζωής

Στα παραμύθια, οι μακρόβιοι ήρωες ήταν αδύνατοι, αδύνατοι και αποστεωμένοι

Ανοιχτές Ερωτήσεις

Η αδύνατη και η μακροζωία τους οφείλονταν σε γενετική αναστολή του mTOR;

Μπορεί η ραπαμυκίνη να επιτύχει αδύναμη και μακροζωία;

Πώς να συνδυάσετε πέντε κλινικά διαθέσιμααντι γήρανσηφάρμακα με περιορισμό θερμίδων;

Ο Koschei ο αθάνατος (ένας κακός στα ρωσικά, πολωνικά και ουκρανικά παραμύθια) ήταν αθάνατος, δυνατός, αποστεωμένος και αδύνατος (Εικόνα 1). Ήταν το πάθος του για τη νεαρή πριγκίπισσα Βασιλίσα, την Ωραία, που τον έκανε αθάνατο; Έχασε την όρεξή του εξαιτίας του τραγικού έρωτά του; Ή έπαιρνε κρυφά ένα rapalog όπως το rapamyin (Sirolimus), το Temsirolimus, το Everolimus και τοDeforolimus. Και επωφελήθηκε ο Koschei από την καλοπροαίρετη δυσανεξία στη γλυκόζη; Ή, αντίθετα, ήταν υπερευαίσθητος στην ινσουλίνη; Ακολουθούν μερικές απαντήσεις και επόμενες ερωτήσεις.

Η ραπαμυκίνη προλαμβάνει την παχυσαρκία

Σε ποντίκια σε δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, η ραπαμυκίνη μειώνει την παχυσαρκία και αποτρέπει την αύξηση βάρους.1–4 Σε αρουραίους, η ραπαμυκίνη (3 φορές την εβδομάδα) μείωσε την αύξηση βάρους που σχετίζεται με την ηλικία.5 Επίσης, η χρόνια (καθημερινή) θεραπεία με ραπαμυκίνη μειώνει λίπος και σωματικό βάρος.6,7 (Σε ορισμένα στελέχη, η χρόνια καθημερινή θεραπεία συσχετίστηκε με αντίσταση στην ινσουλίνη (IR), αλλά περισσότερο σε αυτό το τελευταίο). Στους ανθρώπους, η ραπαμυκίνη μειώνει το μέγεθος των λιποκυττάρων (λιποκύτταρα) και το σωματικό βάρος.5 Στον άνθρωπο, η μεταμόσχευση νεφρού σχετίζεται με αύξηση βάρους, η οποία μπορεί να προληφθεί με τη ραπαμυκίνη.8 Έτσι, τουλάχιστον σε υψηλές δόσεις, η ραπαμυκίνη μπορεί να μειώσει το βάρος κέρδος σε ποντίκια, αρουραίους και ανθρώπους. Ωστόσο, ο Koschei ήταν ασυνήθιστα αδύνατος και δεν υπάρχουν δεδομένα ότι η ραπαμυκίνη μπορεί να προκαλέσει τόσο σοβαρή απώλεια βάρους.

Πώς η ραπαμυκίνη προλαμβάνει την παχυσαρκία

ένα. Η ραπαμυκίνη αυξάνει τη λιπόλυση, απελευθερώνοντας λιπαρά οξέα από τον λιπώδη ιστό.9–12

σι. Η ραπαμυκίνη εμποδίζει την είσοδο λιποπρωτεϊνών στους ιστούς.6

ντο. Η ραπαμυκίνη μειώνει την έκκριση ινσουλίνης, επομένως, αποτρέπει την επαγόμενη από την ινσουλίνη παχυσαρκία.13

ρε. Η ραπαμυκίνη αποτρέπει τη διαφοροποίηση των λιποκυττάρων.10,14–16

Η ραπαμυκίνη αυξάνει τη λιπόλυση και μειώνει, αυτό μπορεί να οδηγήσει σε υπερλιπιδαιμία (βλ. για την επεξήγηση σχήμα 2 σε 17). Η υπερλιπιδαιμία (ή δυσλιπιδαιμία) είναι ένας βιοδείκτης της θεραπείας με υψηλές δόσεις ραπαμυκίνης και evirolimus.9 Η επαγόμενη από το Rapalog δυσλιπιδαιμία είναι ένα καλοπροαίρετο σημάδι θεραπευτικών αποτελεσμάτων. Μάλιστα η ραπαμυκίνη προλαμβάνει την αθηροσκλήρωση.18–20

Η υπερλιπιδαιμία είναι ταχέως αναστρέψιμη.21 Τελικά, η υπερλιπιδαιμία εξαφανίζεται παρά τη χρόνια χρήση ραπαμυκίνης.22 Αξίζει να σημειωθεί ότι η υπερλιπιδαιμία μπορεί να μειωθεί με φάρμακα που μειώνουν τα λιπίδια, όπως φαίνεται σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού που λάμβαναν ραπαμυκίνη.23

Τα λιπαρά οξέα καίγονται από τους μύες (ειδικά κατά τη διάρκεια της σωματικής άσκησης) και επίσης ενσωματώνονται στις λιποπρωτεΐνες από το συκώτι.

Μπορούμε να υποθέσουμε ότι η καλοπροαίρετη δυσλιπιδαιμία μπορεί να μειωθεί με τα ακόλουθα:

ένα. Σωματική άσκηση (ο μυς καίει λιπίδια).

σι. Περιορισμός θερμίδων.

Αυτές οι δύο προβλέψεις πρέπει να δοκιμαστούν.

Το mTOR προκαλεί παχυσαρκία και IR. Ο στόχος των θηλαστικών της ραπαμυκίνης (mTOR) είναι μια οδός ανίχνευσης θρεπτικών συστατικών.24–31

Θρεπτικά συστατικά όπως η γλυκόζη, τα αμινοξέα και τα λιπαρά οξέα ενεργοποιούν το mTOR και επίσης αυξάνουν την ινσουλίνη, η οποία επίσης ενεργοποιεί το mTOR.

Στον λιπώδη ιστό, το mTOR προάγει τη διαφοροποίηση και την υπερτροφία των λιποκυττάρων, αυξάνει τη λιπογένεση (σύνθεση τριγλυκεριδίων) και μειώνει τη λιπόλυση (υδρόλυση τριγλυκεριδίων), οδηγώντας σε συσσώρευση λίπους ή παχυσαρκία. Σε έναν φαύλο κύκλο, η παχυσαρκία ενεργοποιεί το mTOR.32,33

Για να περιοριστεί η υπερενεργοποίησή του, το mTOR μπλοκάρει τη σηματοδότηση της ινσουλίνης, προκαλώντας IR.34–39 Η ραπαμυκίνη και ο περιορισμός θερμίδων (CR) μπορεί να αντιστρέψει το IR.32,34,40–49 Για παράδειγμα, σε υγιείς άνδρες, η έγχυση αμινοξέων ενεργοποιεί το mTOR που προκαλεί IR. 44,46 Η χορήγηση 6 mg ραπαμυκίνης πριν από τα αμινοξέα αποτρέπει την IR.46 Αξίζει να σημειωθεί ότι το IR και το μεταβολικό σύνδρομο είναι πολυπαραγοντικά.50–61

Το παρεξηγημένο αποτέλεσμα: Καλοπροαίρετο IR

Το πιο κοινό επιχείρημα κατά της ραπαμυκίνης είναι ότι προκαλεί IR. Κάπως έτσι, αυτή είναι η μόνη φήμη που πολλοί επιστήμονες άκουσαν για τη ραπαμυκίνη. Στην πραγματικότητα, δυσανεξία στη γλυκόζη και IR παρατηρήθηκε σε μερικά στελέχη τρωκτικών που υποβλήθηκαν σε καθημερινή θεραπεία με υψηλές δόσεις ραπαμυκίνης.2,62-64 Ωστόσο, αυτό δεν ήταν επιβλαβές για την υγεία των ζώων. Αντίθετα, το IR συσχετίστηκε με απώλεια βάρους ή/και παρατεταμένη διάρκεια ζωής. Επιπλέον, σε αντίθεση με τα ποντίκια C57BL/6,64 γενετικά ετερογενή ποντίκια HET3 σε δίαιτα ραπαμυκίνης ήταν δυσανεκτικά στη γλυκόζη αλλά ευαίσθητα στην ινσουλίνη.65 Κατά ειρωνικό τρόπο, αν και πιστεύουν ότι η ραπαμυκίνη είναι επικίνδυνη, οι περισσότεροι επιστήμονες δεν γνωρίζουν τη διαφορά μεταξύ δυσανεξίας στη γλυκόζη και IR. Γνωρίζουν ακόμη λιγότερα για τις κλασικές καταστάσεις θεαματικής δυσανεξίας στη γλυκόζη και IR. Ο Claude Bernard (19ος αιώνας) περιέγραψε ότι κατά τη διάρκεια της ασιτίας οι άνθρωποι και οι σκύλοι αναπτύσσουν αναστρέψιμο διαβήτη από ασιτία.66 Εάν ένα πεινασμένο ζώο (ή άνθρωπος) καταναλώσει ζάχαρη, αυτό το σάκχαρο θα εμφανιστεί στα ούρα, αναγκάζοντας το νερό να ακολουθήσει (πολυουρία). Η λέξη «διαβήτης» σημαίνει αυξημένη ποσότητα ούρων (πολυουρία). Και «Mellitus» σημαίνει γλυκό. Αυτή τη γλυκιά γεύση είχαν παρατηρήσει στα ούρα οι αρχαίοι Έλληνες. Έτσι η πείνα συνοδεύεται από το πιο οριστικό σύμπτωμα του «σακχαρώδους διαβήτη». Αυτή είναι μια αναστρέψιμη κατάσταση για να αντιμετωπίσετε την πείνα.

Γιατί η πείνα εκδηλώνεται από τον καλοπροαίρετο ψευδοδιαβήτη;

Κατά τη διάρκεια της νηστείας, η λιπόλυση αυξάνεται παρέχοντας το «καύσιμο» (ελεύθερα λιπαρά οξέα και γλυκερίνη) για τους περιφερικούς ιστούς. Ο εγκέφαλος εξαρτάται από τη γλυκόζη (και τις κετόνες). Στο ήπαρ, τα αμινοξέα μετατρέπονται σε γλυκόζη (γλυκονεογένεση) και τα λιπαρά οξέα σε κετόνες. Για να εξοικονομηθεί γλυκόζη για τον εγκέφαλο, η έκκριση ινσουλίνης αναστέλλεται και οι περιφερειακοί ιστοί γίνονται ανθεκτικοί στην ινσουλίνη. Τα χαμηλά επίπεδα ινσουλίνης και το IR εκδηλώνονται ως δυσανεξία στη γλυκόζη: εάν ένα άτομο που λιμοκτονεί καταναλώνει γλυκόζη, δεν μεταβολίζεται από τους ιστούς, τα επίπεδα στο αίμα του αυξάνονται και η γλυκόζη εμφανίζεται στα ούρα. Επίσης, το συκώτι παράγει κετόνες από λιπίδια (για να τροφοδοτήσει τον εγκέφαλο). Η παραγωγή κετονών είναι χαρακτηριστικό γνώρισμα του διαβήτη τύπου Ι. Ο ψευδοδιαβήτης που προκαλείται από την πείνα είναι καλοπροαίρετος επειδή σχετίζεται με ανασταλμένο mTOR.67 Αντίθετα, στη σύγχρονη εποχή, το IR (όπως το ξέρουμε) σχετίζεται με την παχυσαρκία και οδηγεί σε διαβήτη τύπου II.40,13 Αυτό το επιβλαβές IR σχετίζεται με -ενεργοποίηση mTOR καιγηράσκων(Σχήμα 2).

Περιορισμός θερμίδων

Η CR επεκτείνει τη διάρκεια ζωής σε πολλά είδη από σκουλήκια έως θηλαστικά.11,28,68–81 Η CR προλαμβάνει ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου και της σαρκοπενίας.82–84 Ενώ η μέτρια CR αυξάνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη, η σοβαρή CR προκαλεί σημεία IR.85 Μεταξύ των ατόμων που είχαν ασκήσει σοβαρή CR, το 40 τοις εκατό των ατόμων με CR παρουσίασαν δυσανεξία στη γλυκόζη «όπως η διαβήτη». Αλλά οι υψηλές δόσεις ραπαμυκίνης μπορούν να μιμηθούν τη σοβαρή CR χωρίς πραγματική ανεπάρκεια θρεπτικών συστατικών, με αποτέλεσμα να λείπουν οι επιβλαβείς συνέπειες της ασιτίας.

Ο Koschei δεν λιμοκτονούσε

Σίγουρα, ο Koschei δεν λιμοκτονούσε. Ήταν καλοσυνάτος και δυνατός και αυτό δεν είναι συμβατό με την πείνα. Η νηστεία που εκδηλώνεται με «διαβήτη» (σάκχαρο στα ούρα) δεν μπορεί να διαρκέσει πολύ για να παρατείνει τη διάρκεια ζωής, αλλά η ραπαμυκίνη μπορεί. Και δεδομένου ότι η ραπαμυκίνη δεν μειώνει την κατανάλωση τροφής, μπορεί να παρατείνει δραματικά τη διάρκεια ζωής, ενώ προλαμβάνει μέτρια την παχυσαρκία. Είναι σημαντικό ότι η ραπαμυκίνη αυξάνει τους σκελετικούς μυς και την οστική μάζα.86 Δεδομένου ότι ο Koschei ήταν άθανος, υγιής, δυνατός (μυώδης) και οστεώδης, ίσως χρησιμοποίησε μιμητικό CR, όπως η ραπαμυκίνη, αντί για σοβαρό CR.

Rapamycin Plus Μέτρια CR

Επειδή η ραπαμυκίνη αναστέλλει το mTOR αλλά όχι την κατανάλωση τροφής, η ραπαμυκίνη αναμένεται να αυξήσει δυσανάλογα τη διάρκεια ζωής σε σύγκριση με τις μέτριες επιδράσεις της στο σωματικό βάρος. Για παράδειγμα, σε χαμηλές δόσεις και συχνότητες, που δεν προκαλούν IR και άλλες μεταβολικές αλλοιώσεις, η ραπαμυκίνη εξακολουθεί να παρατείνει τη διάρκεια ζωής στα ποντίκια.87 Όπως συζητήσαμε, η οξεία θεραπεία με ραπαμυκίνη αυξάνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη. Η παλμική (διαλείπουσα) θεραπεία με ραπαμυκίνη (είτε μία φορά την εβδομάδα είτε κάθε δεύτερη εβδομάδα ή διαλείπουσες σύντομες δόσεις) παρατείνει τη διάρκεια ζωής, 88–93 διατηρώντας παράλληλα την ευαισθησία στην ινσουλίνη. εβδομάδες βελτιωμένη μεταβολική και ανοσοποιητική κατάσταση. Τα ποντίκια που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ραπαμυκίνη ήταν πιο αδύνατα και προστατεύτηκαν έναντι του IR και η δραστηριότητα του mTORC2 ήταν ανέπαφη.4 Έτσι, η παράταση της ζωής από τη ραπαμυκίνη μπορεί να συσχετιστεί είτε με IR είτε με ευαισθητοποίηση στην ινσουλίνη ανάλογα με τη δόση και τη συχνότητα χορήγησης. Η παράταση της ζωής και τα αντικαρκινικά αποτελέσματα ήταν ανιχνεύσιμα σε χορήγηση χαμηλής συχνότητας, όταν παρατηρήθηκε μικρή επίδραση στο βάρος. Ωστόσο, ο Koschei ήταν εξαιρετικά αδύνατος. Μπορούμε να εξετάσουμε δύο σενάρια. Πρώτον, μπορεί να χρησιμοποιήσει πολύ υψηλές δόσεις ραπαμυκίνης για να αναπτύξει «διαβήτη σαν της πείνας», που μπορεί να ακολουθηθεί από απώλεια βάρους. (Σημείωση: η απώλεια βάρους είναι σύμπτωμα του διαβήτη τύπου Ι). Παρόλο που οι υψηλές χρόνιες δόσεις ραπαμυκίνης σε ορισμένα στελέχη ποντικών προκαλούν IR, αυτό το IR δεν έφτασε το μέγεθος του πλήρους «ψευδοδιαβήτη». Σύμφωνα με το δεύτερο σενάριο, ο Koschei συνδύασε τη ραπαμυκίνη με το τυπικό CR (όχι την πείνα). Μπορούμε να περιμένουμε ότι αυτό θα παρατείνει τη διάρκεια ζωής και θα εξαλείψει τον λιπώδη ιστό. Σε συμφωνία με το δεύτερο σενάριο, ο Koschei ήταν γνωστό ότι ήταν άπληστος, οπότε το CR προστέθηκε φυσικά στη ραπαμυκίνη. Και δεν πρέπει να βιώνει πολυουρία που μοιάζει με διαβήτη επειδή δεν έτρωγε γλυκά ή ζάχαρη, αλλά η διατροφή του αποτελούνταν από μικρή ποσότητα κρέατος (άνθρωπος), ψάρι (γοργόνα) και φρέσκα λαχανικά (τσουκνίδα).

Μια φορά ξανά στο Benevolent IR

Αντίθετα, το IR που προκαλείται από ασιτία/ραπαμυκίνη σχετίζεται με ανασταλμένο mTOR (Εικόνα 1). Σε όλα τα ζωικά μοντέλα, το IR σε συνδυασμό με χαμηλό mTOR σχετίζεται με την υγεία και την παράταση της διάρκειας ζωής.67 Είναι ο καλοπροαίρετος IR και ο ψευδοδιαβήτης στόχος της θεραπείας με ραπαμυκίνη για μέγιστη παράταση της διάρκειας ζωής; Ή, μέσα

Αντίθετα, αυτό πρέπει να αποφευχθεί; Με άλλα λόγια, πρέπει να χρησιμοποιούμε υψηλές δόσεις ραπαμυκίνης καθημερινά ή παλμική (διαλείπουσα) θεραπεία.

Εκτός από το ερώτημα εάν το IR που προκαλείται από τη ραπαμυκίνη είναι καλοπροαίρετο ή όχι, δεν είναι σαφές ποιος είναι ο ακριβής μηχανισμός του. Σε διάφορες μελέτες, το IR συνοδεύτηκε είτε από χαμηλό είτε από υψηλό

ενεργοποίηση του Akt από την ινσουλίνη, 64,94 ενώ σε άλλες μελέτες η ραπαμυκίνη προήγαγε IR παρά την κανονική ενεργοποίηση του άξονα Akt.

Έτσι, οι λεπτομέρειες του επαγόμενου από τη ραπαμυκίνη IR είναι ακόμα ασαφείς. Αυτό που είναι ξεκάθαρο είναι ότι τόσο σε υψηλές όσο και σε χαμηλές δόσεις, σε χρόνιες και διαλείπουσες χορηγήσεις, η ραπαμυκίνη παρατείνει τη διάρκεια ζωής και υγείας στα ποντίκια. Επίσης, λαμβανόταν από εκατομμύρια ανθρώπους σε υψηλές δόσεις καθημερινά, παρόλο που οι ασθενείς με μεταμόσχευση και καρκίνο ήταν αρχικά σε κακή υγεία. Οι πιο αξιοσημείωτες παρενέργειες των ραπαλόγων (ραπαμυκίνη, tecrlolimus, everolimus) είναι η πρόληψη του καρκίνου96-98 και η υποχώρηση της υπερτροφίας της καρδιάς σε λήπτες νεφρού.99 Τα ραπαλόγ είναι αντικαρκινικά φάρμακα.100-109

Τα Rapalogs ως αντιγηραντικά φάρμακα

Τα θρεπτικά συστατικά ενεργοποιούν το μονοπάτι mTOR, το οποίο οδηγεί την κυτταρική ανάπτυξη και λειτουργίες, και στη συνέχεια τη γεωμετατροπή και τις υπερλειτουργίες.110 Σε επίπεδο οργανισμού, το mTOR οδηγεί την ανάπτυξη νωρίς στη ζωή καιγηράσκωναργότερα στη ζωή.111.112 Η ραπαμυκίνη επιβραδύνει τη γήρανση και παρατείνει τη διάρκεια ζωής στα ποντίκια.113–121 Ποιος είναι ο κυτταρικός μηχανισμός που επιτρέπει στη ραπαμυκίνη να επιβραδύνει τη γήρανση του οργανισμού; Η ραπαμυκίνη επιβραδύνει τη γερομετατροπή: μετατροπή από ηρεμία σε μη αναστρέψιμη γήρανση.122–130 Η γήρανση χαρακτηρίζεται από κυτταρική υπερλειτουργία (υπερέκκριση, υπερτροφία, προφλεγμονή και ούτω καθεξής. Ένας συνδυασμός υπερλειτουργιών και αντίστασης σήματος οδηγεί σε αλλαγές στην ομοιόσταση και προκαλεί ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία, όπως η παχυσαρκία, η αθηροσκλήρωση, η υπέρταση, ο νευροεκφυλισμός, η οστεοπόρωση, η σαρκοπενία.30,119,137,138 Ο καρκίνος μπορεί να προληφθεί με τη ραπαμυία. 96–98,136,139–146 Η ραπαμυκίνη προλαμβάνει ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία σε τρωκτικά από εκφύλιση της ωχράς κηλίδας και παχυσαρκία έως καρκίνο και καρδιακή δυσλειτουργία.142,146,147–152 Η ραπαμυκίνη παρατείνει επίσης τη διάρκεια ζωής σε φυσιολογικά και επιρρεπή σε καρκίνο ποντίκια καθώς και σε ποντίκια με πρόωραγηράσκωνσύνδρομα.93.153 Στην τελευταία περίπτωση, η ραπαμυκίνη σε μια μέση παρατεταμένη διάρκεια ζωής έχει περισσότερο 100 τοις εκατό και η μέγιστη επιβίωση 4300 τοις εκατό .153

Η αντιγηραντική φόρμουλα

Ο Koschei πολεμούσε συνεχώς με τους εχθρούς. Η σωματική άσκηση λοιπόν ήταν μέρος της καθημερινότητάς του. Κινητοποιημένα από τη ραπαμυκίνη, τα λιπίδια μπορούν να καούν από τους μυς κατά τη διάρκεια της σωματικής άσκησης. Από μόνη της, η χρόνια σωματική άσκηση αναστέλλει το mTOR και αυξάνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη.154 Έτσι, η ραπαμυκίνη συνδυάστηκε με μέτρια CR (με βάση τα λαχανικά και τα ψάρια) και τη σωματική άσκηση.

Υπάρχουν αρκετά κλινικά εγκεκριμένα, ευρέως χρησιμοποιούμενα φάρμακα που θα μπορούσαν να προστεθούν στον συνδυασμό ραπαμυκίνης CR/άσκησης. Περιλαμβάνουν μετφορμίνη, ασπιρίνη, αναστολείς της αγγειοτενσίνης ΙΙ και προπρανολόλη.

Έχει αποδειχθεί σχεδόν πριν από 50 χρόνια ότι η φαινφορμίνη και η μετφορμίνη, αντιδιαβητικά φάρμακα που βελτιώνουν την IR, επιβραδύνουν επίσηςγηράσκωνκαι την πρόληψη του καρκίνου σε τρωκτικά.100,106,155–163 Αυτές οι επιδράσεις εξηγήθηκαν από την άποψη του mTOR, αποκαλύπτοντας μια λογική για συνδυασμό ραπαμυκίνης και μετφορμίνης.164 Δύο παράγοντες μπορεί ακόμη και να ακυρώσουν ο ένας τον άλλον παρενέργειες. Για παράδειγμα, ενώ η μετφορμίνη μπορεί να αυξήσει την παραγωγή γαλακτικού, η ραπαμυκίνη τη μειώνει.165 Η μετφορμίνη επίσης προλαμβάνει τον καρκίνο και άλλες ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία στους ανθρώπους.166–174

Η ασπιρίνη, ένας αντιφλεγμονώδης παράγοντας, μειώνει την προ-φλεγμονή, έναν δείκτη γήρανσης, καθώς και αναστέλλει τις υπερλειτουργίες των αιμοπεταλίων και των ενδοθηλιακών κυττάρων. σχετικές ασθένειες και οι επιπλοκές τους.177–184 Η ασπιρίνη αυξάνει τη διάρκεια ζωής των γενετικά ετερογενών αρσενικών ποντικών179 και ακόμη και στο σκουλήκι Caenorhabditis elegans.185

Η αγγειοτενσίνη ΙΙ ενεργοποιεί την οδό mTOR186 και εμπλέκεται σεγηράσκωνκαι ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία στα θηλαστικά.187.188 Η διαταραχή του υποδοχέα Ang II τύπου 1 προάγει τη μακροζωία στα ποντίκια. Στο

29 μήνες, όταν πέθαναν όλα τα άγρια ​​ζώα, το 85% των ποντικών που δεν είχαν τον υποδοχέα ήταν ακόμα ζωντανά. Αυτά τα εναπομείναντα ποντίκια AT1 − / − έζησαν για επιπλέον 7 μήνες, με διάρκεια ζωής 26 τοις εκατό μεγαλύτερη από τους μάρτυρες. , Enalapril, Ramipril) χρησιμοποιούνται ευρέως ως θεραπεία για την υπέρταση. Η μακροχρόνια αναστολή του μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτενσίνης ή η ARB διπλασιάζει τη διάρκεια ζωής των υπερτασικών αρουραίων.190,191 Σε υγιείς (φυσιολογική αρτηριακή πίεση) αρουραίους, η μακροχρόνια θεραπεία με εναλαπρίλη μειώνει την αύξηση του σωματικού βάρους και την παρατεταμένη διάρκεια ζωής.192 Η μακροχρόνια χρήση των ARB σχετίζεται με χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου

εμφάνιση, υποδηλώνοντας έτσι ότι τα ARBs μπορεί να αποτρέψουν την ανάπτυξη καρκίνου.193

Η προπρανολόλη, ένας μη εκλεκτικός β-αδρενεργικός αναστολέας, χρησιμοποιείται ευρέως για τη θεραπεία της υπέρτασης και της ισχαιμικής καρδιακής νόσου. Επιπλέον, η προπρανολόλη προλαμβάνει τον καρκίνο194–197 και την ηπατική στεάτωση.198 Επίσης, η βερβερίνη και οι στατίνες199 μπορούν να συμπεριληφθούν στοαντι γήρανσηφόρμουλα, ειδικά δεδομένου ότι οι στατίνες αποτρέπουν τη δυσλιπιδαιμία που προκαλείται από τη ραπαμυκίνη.23

Συμπέρασμα: Διδάγματα που αντλήθηκαν από τον Koschei

Οι δημιουργοί των παραμυθιών παρατήρησαν ότι η εξαιρετική μακροζωία συνδέεται με την αδυνατότητα, ενώ οι παχύσαρκοι δεν ζουν πολύ. Δεν είναι τυχαίο ότι ένας άλλος χαρακτήρας των σλαβικών παραμυθιών, ο Μπάμπα Γιάγκα το αποστεωμένο πόδι (kostianaia noga), ήταν εξαιρετικά ηλικιωμένος και αδύνατος. Αυτή μαγείρεψε φίλτρο (зелье), αναντι γήρανσημείγμα, για την Koschei και τον εαυτό της. Τώρα μπορούμε να συνθέσουμε αυτό το μείγμα χρησιμοποιώντας διαθέσιμα φάρμακα. Ο ακρογωνιαίος λίθος της φόρμουλας είναι ένα rapalog όπως η ραπαμυκίνη. Ωστόσο, οι γεροντολόγοι ισχυρίζονται ότι η ραπαμυκίνη δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ανθρώπους λόγω των τρομερών παρενεργειών της. Αυτή η σύγχρονη ιστορία για τις παρενέργειες της ραπαμυκίνης μπορεί να εκπλήξει τους γιατρούς, οι οποίοι έχουν συνταγογραφήσει ραπαμυκίνη, everalimus σε εκατομμύρια ασθενείς σε όλο τον κόσμο. Αλλά οι ασκούμενοι γιατροί δεν διαβάζουν εργασίες βασικής επιστήμης. Γιατί αυτή η παραπληροφόρηση κυκλοφορεί ανάμεσα σε γεροντολόγους και άλλους βασικούς επιστήμονες. Ίσως επειδή ο Koschei και ο Baba Yaga ήταν κακοί και είχαν μακριά σγουρά μαλλιά (παρενέργειες). Ή υπάρχουν άλλοι λόγοι. Θα το συζητήσω στο επόμενο άρθρο «Αξίζει η ανθρωπότητα τη ραπαμυκίνη».

Σύγκρουση συμφερόντων

Ο συγγραφέας δηλώνει ότι δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων.