Contact:jerry.he@wecistanche.com

Μιχαήλ κατά Μπλαγκόσκκλονι

Βιολογία του στρες των κυττάρων; Ινστιτούτο καρκίνου του Ρόσγουελ Παρκ. Μπάφαλο, Νέα Υόρκη ΗΠΑ

Λέξεις-κλειδιά: καρκίνος, γήρανση, γερομετατροπή, γεροκαταστολή, ραπαμυκίνη, rapalogs, mTOR

Πρόσφατες πρωτοποριακές ανακαλύψεις αποκάλυψαν ότι τα iGF- 1, Ras, MeK, AMPK, TSC1/2, FOXO, Pi3K, mTOR, S6K και NFκB εμπλέκονται στη διαδικασία γήρανσης. Αυτό είναι αξιοσημείωτο επειδή τα ίδια μόρια σηματοδότησης, οι ογκοπρωτεΐνες και οι πρέσες όγκου, είναι γνωστοί στόχοι για τη θεραπεία του καρκίνου. Επιπλέον, έχουν ήδη αναπτυχθεί αντικαρκινικά φάρμακα που στοχεύουν σε ορισμένους από αυτούς τους στόχους. Αυτό το οπλοστάσιο θα μπορούσε ενδεχομένως να χρησιμοποιηθεί γιααντιγήρανσηπαρεμβάσεις (δεδομένου ότι παρόμοια μόρια sig- naling εμπλέκονται τόσο στον καρκίνο όσο και στη γήρανση). στον καρκίνο, η εγγενής και επίκτητη αντίσταση, η ετερογένεια του όγκου, η προσαρμογή και η γενετική αστάθεια των καρκινικών κυττάρων εμποδίζουν τη θεραπεία που κατευθύνεται από τον καρκίνο. Αλλά γιααντιγήρανσηεφαρμογές, αυτά τα εμπόδια είναι άσχετα. Για παράδειγμα, δεδομένου ότιαντιγήρανσηοι παρεμβάσεις θα πρέπει να στοχεύουν σε φυσιολογικά μεταμιτοτικά κύτταρα, δεν αναμένεται επιλογή για αντοχή. Σε χαμηλές δόσεις, ορισμένοι παράγοντες μπορεί να επιβραδύνουν τη γήρανση και τις ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία. είναι σημαντικό ότι η επιβράδυνση της γήρανσης μπορεί με τη σειρά της να αναβάλει τον καρκίνο, ο οποίος είναι μια ασθένεια που σχετίζεται με την ηλικία.

Το Cistanche έχει αντιγηραντική δράση

Εισαγωγή

Τις τελευταίες τρεις δεκαετίες, έχουν εντοπιστεί εκατοντάδες πιθανοί στόχοι που σχετίζονται με τον καρκίνο (oncotargets) και έχουν αναπτυχθεί θεραπευτικά μέσα. Μερικοί από αυτούς τους ογκο-στοχευμένους παράγοντες έχουν εγκριθεί για τη θεραπεία του καρκίνου. Το πρώτο και ακόμα ένα από τα πιο θεαματικά παραδείγματα είναι το imatinib (Gleevec), που στοχεύει τα Bcr-Abl, PDGFR και c-kit (Ref).1-5 Η κλινική χρήση του imatinib αποκάλυψε περιορισμούς της στοχευμένης θεραπείας, όπως η επιλογή για αντίσταση,1,2,6 η οποία είναι στην πραγματικότητα προβλέψιμη για θεωρητικούς λόγους.7 Επιπλέον, η αντίσταση σε ογκο-στοχευμένα φάρμακα συχνά συνδυάζεται με εξαιρετικά κακοήθη και επιθετική συμπεριφορά καρκίνου.8, 9 Αυτό συνοδεύεται από εξέλιξη του καρκίνου. Υπάρχουν αρκετές στρατηγικές για να ξεπεραστούν μερικά από αυτά τα εμπόδια4,10,11 και ακόμη και να τα εκμεταλλευτούμε.12,13 Εδώ συζητώ ότι τα ογκο-στοχευμένα φάρμακα μπορούν να διερευνηθούν για την καταστολή της διαδικασίας γήρανσης (μηδενική καταστολή). Για παράδειγμα, οι επιλεκτικοί αντικαρκινικοί παράγοντες παρατείνουν τη διάρκεια ζωής στη Δροσόφιλα.14 Με την πρώτη ματιά, αυτό μπορεί να φαίνεται παράδοξο, δεδομένου ότι (α) τα κλασικά αντικαρκινικά φάρμακα προκαλούν βλάβη στο DNA και τις πρωτεΐνες και (β) η γήρανση πιστεύεται ότι καθοδηγείται από τη συσσώρευση βλάβης. Ωστόσο, οι ογκο-στοχευμένοι παράγοντες δεν προκαλούν βλάβη στο DNA ή τις πρωτεΐνες, αλλά αντίθετα αναστέλλουν τη μεταγωγή σήματος. Δεύτερον, προκύπτουν τα στοιχεία ότι η γήρανση δεν οδηγείται από βλάβες, αλλά αντίθετα καθοδηγείται από μονοπάτια ανίχνευσης-σηματοδότησης που διέπουν τον κυτταρικό μεταβολισμό και την ανάπτυξη.15-17 Και αυτές οι οδοί σηματοδότησης είναι πανομοιότυπες με τις ογκογόνες οδούς που οδηγούν τον καρκίνο.18 Οι ογκοτάργκοι εμπλέκονται στην κυτταρική ορομετατροπή, τη μακροζωία των οργανισμών και τις ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία.

Κυτταρική γερομετατροπή

Τα θρεπτικά συστατικά, οι αυξητικοί παράγοντες, οι φλεγμονώδεις κυτοκίνες, η ινσουλίνη και άλλες ορμόνες ενεργοποιούν την οδό mTOR (στόχος θηλαστικών της ραπαμυκίνης).19-23 Όταν διακόπτεται ο κυτταρικός κύκλος, τότε οι υπερδραστήριες οδοί MAPK και mTOR προκαλούν κυτταρική ανάπτυξη σε μέγεθος, οδηγώντας σε έναν ρινικό φαινότυπο.24 Ο φαινότυπος senescent χαρακτηρίζεται από μια μεγάλη, επίπεδη κυτταρική μορφολογία (υπερ- τρόπαιο), κυτταρικές υπερσυναρτήσεις όπως υπερέκκριση και προφλεγμονή, και αυξημένη λυσοσωμική δραστηριότητα και συσσώρευση λιπιδίων.24-33 Τα senescent κύτταρα έχουν αυξημένα επίπεδα κυκλίνης D1. Παρά την υπερμιτογενή κίνηση, το επαναληπτικό (αναγεννητικό) δυναμικό είναι χαμηλό.24,34 Η μετατροπή από την ηρεμία ή την αναστρέψιμη διακοπή του κυτταρικού κύκλου στη γήρανση ονομάζεται γερογονική μετατροπή (γερομετατροπή).18,35 Οι αναστολείς της οδού PI-3K/mTOR καταστέλλουν τη γερομετατροπή.34-42 Έτσι, η υπερδιέγερση των ήρεμων κυττάρων οδηγεί σε υδρομετατροπή. Στον οργανισμό, η γερομετατροπή συνδέεται με μεταβολές της ομοιόστασης, οι οποίες επιταχύνουν τις ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία, οδηγώντας σε θάνατο του οργανισμού.

Κάποτε οι στόχοι και η μακροζωία

Πολλά γονίδια επηρεάζουν τη γήρανση σε μαγιά, σκουλήκι, μύγες και θηλαστικά. Η απενεργοποίηση των Ras, PI-3K, TOR και S6K αυξάνει τη διάρκεια ζωής. Οι οδοί προγήρανσης ανταγωνίζονται από γεροκατασταλτικούς παράγοντες όπως οι PTEN, AMPK, TSC1/2, sirtuins και p53, οι οποίοι είναι επίσης γνωστοί ως καταστολείς όγκων.47-63 Η οδός IGF-1 / PI3K / mTOR / S6K εμπλέκεται σε ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία, όπως η αθηροσκλήρωση, η υπερτροφία οργάνων, οι διαβητικές επιπλοκές και η νευροεκφύλιση.64-72

Κοινοί στόχοι στον καρκίνο και τη γήρανση

Πολλοί παράγοντες που στοχεύουν σε mTOR, PI-3K, υποδοχείς αυξητικού παράγοντα και σχετικές κινάσες τυροσίνης, Ras, Raf και B-Raf, S6K, MEK1/2 έχουν δοκιμαστεί για τη θεραπεία του καρκίνου.73-86 Η οδός mTOR ενεργοποιείται σχεδόν υποχρεωτικά στον καρκίνο.18 Όταν ο κυτταρικός κύκλος είναι μπλοκαρισμένος, τότε το mTOR οδηγεί σε υδρομετατροπή. Όταν ενεργοποιείται ο κυτταρικός κύκλος, το mTOR οδηγεί στην ανάπτυξη και εμπλέκεται στον κακοήθη φαινότυπο. Επομένως, στον καρκίνο, ο έλεγχος του κυτταρικού κύκλου θα πρέπει να απενεργοποιηθεί, για παράδειγμα, λόγω της απώλειας των p53, p16, p27 ή Rb. Αξιοσημείωτο, το p53 αναστέλλει τόσο την εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου όσο και την οδό mTOR.18,36,87-90 Rapalogs (ραπαμυκίνη και τα ανάλογά της), τα οποία όχι μόνο αναστέλλουν το mTOR αλλά και επιβραδύνουν τον κυτταρικό κύκλο, υποκαθιστούν εν μέρει το p53.18

Ράπαλογκς

Η ραπαμυκίνη (σιρόλιμους) και τα ανάλογά τους (everolimus, tem- sirolimus και deforolimus) δεσμεύουν το FKBP12 και έτσι αναστέλλουν το σύμπλοκο mTOR 1 (mTORC1).91-93 Τα rapalogs είναι αντικαρκινικά φάρμακα.20,22,94-103 Η ραπαμυκίνη (σιρόλιμους) και ο εβερόλιμους μειώνουν τη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού.104-107

Το Temsirolimus και το everolimus έχουν εγκριθεί για τη θεραπεία του νεφροκυτταρικού καρκινώματος, του καρκίνου του μαστού, των προοδευτικών νευροενδοκρινικών όγκων παγκρεατικής προέλευσης και του υποεπενδυματικού αστροκυτώματος των γιγαντοκυττάρων και διερευνώνται για πολλές άλλες κακοήθειες.94-111 Επιπλέον, οι ανταγωνιστικοί αναστολείς atp της κινάσης TOR υποβάλλονται σε κλινικές δοκιμές. Σε αντίθεση με τα rapalogs, αναστέλλουν τόσο το σύμπλοκο mTOR 1 όσο και το σύμπλοκο mTOR 2 και επίσης τις ανεξάρτητες από τη ραπαμυκίνη λειτουργίες του mTORC1.79,112-121

Αναστολείς Akt και PI3K

Το Knockout του PI3K επεκτείνει τη διάρκεια ζωής του C. elegans σχεδόν 10 φορές.122 Και το PI3K είναι ένα από τα πιο ελπιδοφόρα oncotargets123-131 Οι μεταλλάξεις στο PI3Kα διευκολύνουν την εισβολή και τη μετάσταση. Οι αναστολείς μικρών μορίων του PI3Kα απέτρεψαν το σχηματισμό μετάστασης σε ποντίκια αλλά όχι σε ξενομοσχεύματα ή πρωτοπαθείς ενδοκοιλιακούς όγκους.132 Το Perifosine, ένας αναστολέας Akt, μπορεί να χορηγηθεί με ασφάλεια, αλλά δεν διαθέτει επαρκή αντικαρκινική αποτελεσματικότητα σε καρκινοπαθείς.133-135

Αναστολείς MEK και Raf

Το trametinib, ένας αναστολέας MEK, έχει εγκριθεί για τη θεραπεία του μελανώματος.136 Το trametinib, σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία, τα βελτιωμένα ποσοστά χωρίς εξέλιξη της νόσου και τη συνολική επιβίωση μεταξύ των ασθενών που είχαν μεταστατικό μελάνωμα με μετάλλαξη BRAF (V600E ή V600K).137 Οι αναστολείς ΜΕΚ υποβάλλονται επίσης σε πολυάριθμες κλινικές δοκιμές μόνο και σε συνδυασμούς. Άλλοι αναστολείς ΜΕΚ στην κλινική ανάπτυξη περιλαμβάνουν σελουμετινίμπη, πιμασερτίμπη, τραμετινίμπη, PD-0325901, TAK733, MEK162, RO5126766, WX-554, RO4987655, GDC-0973 και AZD8330.136,138,139 Επίσης, οι αναστολείς ΜΕΚ μπορούν να συνδυαστούν με ογκο-στοχευμένους παράγοντες.140,141 Η αντίσταση και η διασταυρούμενη αντίσταση είναι κοινή142-144

Αν και οι αναστολείς BRAF και MEK έχουν αποδεδειγμένα κλινικά οφέλη στο μελάνωμα, οι περισσότεροι ασθενείς αναπτύσσουν αντίσταση. Η αντίσταση στη θεραπεία με αναστολείς της κινάσης BRAF σχετίζεται με την επανενεργοποίηση τουMAPKpathway. Η συνδυασμένη θεραπεία με dabrafenib, έναν αναστολέα BRAF, και trametinib, έναν αναστολέα MEK, μπορεί να βελτιώσει την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου.145 Ωστόσο, οι μηχανισμοί αντίστασης αναστολέα BRAF μπορεί επίσης να προσδώσουν αντοχή στον αναστολέα MEK και τη συνδυασμένη θεραπεία.142,146,147 Η αντίσταση μπορεί να σχετίζεται με την ενεργοποίηση των MAPK και S6 κινάσης. Ένας συνδυασμός νταμπραφενίμπης, τραμετινίμπης και του αναστολέα PI3K/mTOR GSK2126458 μπορεί να αναστείλει την ανάπτυξη του όγκου.143 Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι η μονοθεραπεία με αναστολείς RAF βεμουραφενίμπη και σοραφενίμπη μπορεί να προκαλέσει δερματικό επιθηλιακό πολλαπλασιασμό (πύλα κεράτωσης, σμηγματορροϊκή κεράτωση, verruca Vulgaris, ακτινική κεράτωση, κερατοακάνθωμα και καρκίνωμα από πλακώδες επιθήλιο).148 Ενώ οι αναστολείς raf είναι αποτελεσματικοί κατά των μελανωμάτων με μεταλλάξεις BRAF V600E, Μπορούν να προκαλέσουν κερατοακανθώματα και δερματικά ακανθοκυτταρικά καρκινώματα επιλέγοντας κύτταρα με προφυλαγμένο με RAS. Η αναστολή του MEK μαζί με τη RAF αποτρέπει το σχηματισμό αυτών των όγκων.149 Έτσι, λόγω της πιθανής επιλογής για τα μεταλλαγμένα κύτταρα Ras, οι αναστολείς Raf είναι απίθανο να μπορούν να χρησιμοποιηθούν γιααντιγήρανσηΕφαρμογές.

Η Cistanche έχει ένααντιγήρανσηεπίδραση

Πρόληψη του καρκίνου

Η πρόταση ότι οι στοχευμένοι παράγοντες μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την πρόληψη του καρκίνου δεν είναι νέα. Ωστόσο, θεωρήθηκε ότι αυτά τα ειδικά για τον καρκίνο φάρμακα θα πρέπει να στοχεύουν ειδικά σε προ-κακοήθη και κακοήθη κύτταρα. Εδώ συζητώ μια πολύ διαφορετική προσέγγιση. Θεωρητικά, ορισμένοι ογκο-στοχευμένοι παράγοντες μπορεί να αποτρέψουν τον καρκίνο, εάν επιβραδύνουν τη διαδικασία γήρανσης και καταστέλλουν τη γερομετατροπή. Είναι σημαντικό ότι μια τέτοια προσέγγιση δεν απαιτεί άμεση στόχευση κακοήθων κυττάρων. Η χημειοπροφύλαξη λόγω γεροκαταστολής δεν εξαρτάται από το προφίλ μετάλλαξης των καρκινικών κυττάρων ή από οποιαδήποτε χαρακτηριστικά των καρκινικών κυττάρων. Για παράδειγμα, εάν η ραπαμυκίνη καταστέλλει τη γήρανση, θα αποτρέψει οποιονδήποτε καρκίνο, συμπεριλαμβανομένων εκείνων με μεταλλάξεις p53 και Rb ή ενεργοποίηση ErbB. Στην πραγματικότητα, η ραπαμυκίνη προλαμβάνει τον καρκίνο σε ποντίκια με ανεπάρκεια p53 και ανεπάρκεια Rb150-153 καθώς και κοινούς καρκίνους σε ποντίκια nor- mal.154-160 Η μετφορμίνη, η οποία επηρεάζει την οδό mTOR και επιβραδύνει τη γήρανση, αποτρέπει επίσης μια ποικιλία καρκίνων.161-165 Η κυτταρική γήρανση προδιαθέτει για καρκίνο18,166-169 και η CR μπορεί να μειώσει την κυτταρική γήρανση.

Ο περιορισμός θερμίδων (CR) επιβραδύνει τη γήρανση. Η CR καθυστερεί τον καρκίνο σε ανθρώπους και άλλα θηλαστικά. Οτιδήποτε επιβραδύνει τη γήρανση (για παράδειγμα, περιορισμός θερμίδων και γενετικοί χειρισμοί) αναβάλλει επίσης τον καρκίνο.170-175 Αυτό προβλέπει ότι τα φάρμακα που επιβραδύνουν τη διαδικασία γήρανσης θα καθυστερήσουν ή θα αποτρέψουν τον καρκίνο.176