Χρόνια φλεγμονή στην εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής νόσου: Ρόλος Nrf2
Mar 16, 2022
Επικοινωνία: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com
Peter Stenvinkel1, Glenn M. Chertow2, Prasad Devarajan3, Adeera Levin4, Sharon P. Andreoli5, Σριπάλ Μπανγκαλόρ6και Bradley A. Warady7
1 Τμήμα Νεφρικής Ιατρικής M99, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Karolinska στο Huddinge, Karolinska Institutet, Στοκχόλμη, Σουηδία;
2Division of Nephrology, Stanford University, Stanford, California, USA;
3Τμήμα Παιδιατρικής, Πανεπιστήμιο του Σινσινάτι, Σινσινάτι, Οχάιο, Η.Π.Α.
4Τμήμα Ιατρικής, Πανεπιστήμιο Βρετανικής Κολομβίας, Βανκούβερ, Καναδάς;
5Τμήμα Παιδιατρικής, Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου της Ιντιάνα, Πανεπιστήμιο της Ιντιάνα, Ιντιανάπολη, Ιντιάνα, Η.Π.Α.
6Division of Cardiology, New York University, New York, New York, USA; και
7Division of Pediatric Nephrology, Children's Mercy Kansas City, Kansas City, Missouri, USA
Παρά τις πρόσφατες εξελίξεις στη διαχείριση τουχρόνια νεφρική νόσος(ΧΝΝ), τα ποσοστά νοσηρότητας και θνησιμότητας σε αυτούς τους ασθενείς παραμένουν υψηλά. Αν και ο τραυματισμός που προκαλείται από την πίεση είναι ένας καλά αναγνωρισμένος μηχανισμός εξέλιξης της νόσου στη ΧΝΝ, τα αναδυόμενα δεδομένα δείχνουν ότι ένας ενδιάμεσος φαινότυπος που περιλαμβάνει χρόνια φλεγμονή, οξειδωτικό στρες, υποξία, γήρανση και μιτοχονδριακή δυσλειτουργία παίζει βασικό ρόλο στην αιτιολογία, την εξέλιξη και την παθοφυσιολογία. της ΧΝΝ. Διάφοροι παράγοντες προάγουν τη χρόνια φλεγμονή στη ΧΝΝ, συμπεριλαμβανομένου του οξειδωτικού στρες και της υιοθέτησης ενός προφλεγμονώδους φαινοτύπου από μόνιμα νεφρικά κύτταρα. Ρύθμιση προφλεγμονωδών και αντιφλεγμονωδών παραγόντων μέσω NF-κB– και πυρηνικού παράγοντα, ερυθροειδής 2 όπως 2 (Nrf2)–η μεσολαβούμενη γονιδιακή μεταγραφή, αντίστοιχα, παίζει κρίσιμο ρόλο στην απόκριση των σπειραματικών και σωληναριακών κυττάρων σε νεφρική βλάβη. Η χρόνια φλεγμονή συμβάλλει στη μείωση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης (GFR) στη ΧΝΝ. Ενώ ο ρόλος της χρόνιας φλεγμονής στους διαβητικούςΝεφρική Νόσος(DKD) έχει αποσαφηνιστεί καλά, δεν υπάρχουν ουσιαστικά στοιχεία που να υποδεικνύουν ότι οι ανεπίλυτες φλεγμονώδεις διεργασίες οδηγούν σε ίνωση και σε τελικό στάδιοΝεφρική Νόσος(ESKD) σε αρκετές άλλες ασθένειες, όπως το σύνδρομο Alport, το αυτοσωματικό επικρατές πολυκυστικόΝεφρική Νόσος(ADPKD), IgA νεφροπάθεια (IgAN) και εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρωση (FSGS). Σε αυτή την ανασκόπηση, στοχεύουμε να διευκρινίσουμε τους μηχανισμούς της χρόνιας φλεγμονής στην παθοφυσιολογία και την εξέλιξη της νόσου σε όλο το φάσμα τηςνεφρικές παθήσεις, με έμφαση στοNrf2.
ΛΕΞΕΙΣ ΚΛΕΙΔΙΑ:χρόνια φλεγμονή; χρόνια νεφρική νόσος; μιτοχονδριακή δυσλειτουργία;Nrf2; οξειδωτικό στρες? μόνιμα νεφρικά κύτταρα
Θεραπεία του χρόνια νεφρική νόσος: εκχύλισμα κιστάνχου
Ο τραυματισμός που προκαλείται από την πίεση είναι ένας καλά αναγνωρισμένος μηχανισμός για τη δομική βλάβη στη ΧΝΝ.1, 2, 3 Θεραπείες που μειώνουν την ενδοσπειραματική πίεση (αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης ή αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης) χρησιμοποιούνται συχνά για τη θεραπεία της ΧΝΝ και έχουν σταθερά αποτελέσματα σε παθογόνους μηχανισμούς που σχετίζονται με την αρτηριακή πίεση και την πρωτεϊνουρία. Ωστόσο, οι επιδράσεις των αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και των αναστολέων των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης σε κλινικά σημαντικά αποτελέσματα, συμπεριλαμβανομένης της επιβράδυνσης της προοδευτικής απώλειας της νεφρικής λειτουργίας και της μείωσης της συχνότητας εμφάνισης ESKD, είναι πιο μέτριες.4, 5, 6, 7, 8, 9 Για να μετριάσουν, να σταματήσουν ή να αναστρέψουν την εξέλιξη της ΧΝΝ, οι νεφρολόγοι θα χρειαστεί να στοχεύσουν παθογενετικούς μηχανισμούς εκτός από την αλλοιωμένη σπειραματική αιμοδυναμική.10,11
Ο ρόλος του Nrf2 για τη χρόνια φλεγμονή στην εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής νόσου
Η χρόνια φλεγμονή και η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία αναγνωρίζονται όλο και περισσότερο ότι συμβάλλουν στην ίνωση των νεφρών και στην ESKD.12,13 Ανεξάρτητα από την αιτιολογία της ΧΝΝ, η χρόνια φλεγμονή είναι πιθανό να υπάρχει τόσο ως αιτία όσο και ως συνέπεια της σπειραματικής και της σωληναριδικής παθολογίας.12,14, 15, 16, 17 Σε πολλές μορφές ΧΝΝ, η πρωτεϊνουρία είναι ένας καλά αναγνωρισμένος προγνωστικός παράγοντας της εξέλιξης της νόσου18 και οι ασθενείς με ασυμπτωματική πρωτεϊνουρία εμφανίζουν φλεγμονή χαμηλού βαθμού που συνδέεται με ενδοθηλιακή δυσλειτουργία.19 Ενώ η πρωτεϊνουρία συμβάλλει στην παθολογία της ΧΝΝ προκαλώντας δυσμενείς αλλαγές στη σπειραματική λειτουργία , όπως η έλλειψη επιλεκτικότητας του σπειραματικού φραγμού, η σπειραματική υπερτροφία20 και η άμεση βλάβη στα επιθηλιακά κύτταρα των σωληναρίων, το κάνει επίσης προάγοντας χρόνια φλεγμονή.21,22
Τα αποτελέσματα από μια ολοκληρωμένη ανάλυση χάρτη μονοπατιών συνόλων γονιδίων που συνδέονται με εκτιμώμενο GFR σε 157 Ευρωπαίους ασθενείς με 9 διαφορετικούς τύπους ΧΝΝ έδειξαν ότι η φλεγμονή και ο μεταβολισμός ήταν οι 2 κύριες οδοί στην παθολογία που οδηγούσαν στην εξέλιξη της ΧΝΝ (Εικόνα 1).23 Σταθερή κατάσταση Τα προφίλ έκφρασης mRNA σε πολλαπλές αιτιολογίες της ΧΝΝ αποκάλυψαν αύξηση της ρύθμισης των προφλεγμονωδών γονιδίων, συμπεριλαμβανομένων των ισομορφών ανθρώπινων λευκοκυττάρων αντιγόνων, των υποδοχέων τύπου Toll 1 και 3 και του NF-κB1.23 Αυτή η ανάλυση αποκάλυψε αλληλεπιδράσεις γονιδίων και πρωτεϊνών και καθόρισε γνωστούς και νέους μηχανισμούς. που προκαλούν βιολογικές βλάβες σε πολλούςνεφρικές παθήσεις, συμπεριλαμβανομένης της νόσου της λεπτής βασικής μεμβράνης, του FSGS, της μεμβρανώδους νεφροπάθειας, της νόσου ελάχιστης αλλαγής, της διαβητικής νεφροπάθειας, της υπερτασικής νεφροπάθειας, της IgAN και της νεφρίτιδας του λύκου. σε αυτήν την ανασκόπηση, χρησίμευσε ως κόμβος μεταξύ 2 ομάδων φλεγμονωδών και μεταβολικών οδών που ενεργοποιούνται σε πολλαπλές αιτιολογίες της ΧΝΝ, υποδεικνύοντας έναν κοινό μηχανισμό ρύθμισης της φλεγμονής και του μεταβολισμού.23 Ο στόχος αυτής της ολοκληρωμένης ανασκόπησης είναι να συζητήσει τον ρόλο της φλεγμονής καιNrf2στην εξέλιξη της ΧΝΝ διαφορετικών αιτιολογιών.
Εικόνα 1. Φλεγμονή και μεταβολισμός στην εξέλιξη της ΧΝΝ.23 Η φλεγμονή και ο μεταβολισμός είναι 2 κύριες οδοί που οδηγούν στην εξέλιξη της ΧΝΝ, μεNrf2χρησιμεύει ως κόμβος. Αναπαράγεται με άδεια από την Αμερικανική Εταιρεία Νεφρολογίας, από: Η ολοκληρωμένη βιολογία προσδιορίζει κοινά μεταγραφικά δίκτυα στο CKD, Martini S et al., Vol 25, Issue 11, copyright 2014; άδεια που παρέχεται μέσω του Κέντρου Εκκαθάρισης Πνευματικών Δικαιωμάτων, Inc. CKD,χρόνια νεφρική νόσος.
Χρόνια φλεγμονή στην εξέλιξη της ΧΝΝ
Χρόνια φλεγμονή και οξειδωτικό στρες
Η επίμονη φλεγμονή χαμηλού βαθμού24 και το οξειδωτικό στρες (δηλαδή, η αύξηση των αντιδραστικών ειδών οξυγόνου [ROS])25 είναι εταίροι στο έγκλημα και κοινά χαρακτηριστικά του ουραιμικού φαινοτύπου που προάγει την πρόωρη γήρανση26 και την ίνωση των νεφρών.27,28 Η φλεγμονή και το οξειδωτικό στρες συμμετέχουν σε ένας βρόχος θετικής ανάδρασης, στον οποίο το καθένα ενισχύει το άλλο.29 Το οξειδωτικό στρες προκαλεί φλεγμονή ενεργοποιώντας το NF-κΒ με την επακόλουθη παραγωγή κυτοκινών (π.χ. ιντερλευκίνη [IL]-1 , IL-1 , νέκρωση όγκου παράγοντας [TNF], IL{-6)30, 31, 32 που σχετίζεται με την προοδευτική μείωση του εκτιμώμενου GFR.33 Τα δεδομένα που προέρχονται από τη μελέτη Cohort για χρόνια νεφρική ανεπάρκεια αποκάλυψαν ότι η κυκλοφορούσα IL-6 και ο υποδοχέας 2 TNF είναι σχετίζεται με το περιστατικό CKD34 και ότι ο υποδοχέας TNF 2 σχετίζεται ανεξάρτητα με μια πιο γρήγορη απώλεια της νεφρικής λειτουργίας στη ΧΝΝ.35
Μόνιμοι Νεφροκύτταρα σε Χρόνια Φλεγμονή
Η εξέλιξη της ΧΝΝ συμβαίνει κυρίως με ίνωση των νεφρών, μια διαδικασία στην οποία οι ενεργοποιημένοι μυοϊνοβλάστες είναι τα κύρια κύτταρα που παράγουν κολλαγόνο.36, 37, 38 Το κολλαγόνο, κυρίως ινιδώδη κολλαγόνα Ι και ΙΙΙ, συμβάλλει σημαντικά στην κυτταρική απώλεια που προκαλείται από ίνωση στη ΧΝΝ.39 Μεταξύ ενός αριθμού προσεγγίσεων που μειώνουν την πειραματική ίνωση, όπως η στόχευση μεταγραφικών παραγόντων, σηματοδοτικών και αναπτυξιακών οδών, και οι επιγενετικοί ρυθμιστές, όπως τα microRNAs, οι αντιφλεγμονώδεις προσεγγίσεις έχουν λάβει πρόσφατη προσοχή.11 Όπως σημειώθηκε προηγουμένως, η χρόνια φλεγμονή συνδέεται στενά με τόσο έναρξη όσο και εξέλιξη ΧΝΝ.40, 41, 42, 43 Σε αντίθεση με την οξεία φλεγμονή, η οποία είναι μια φυσική ανοσολογική απόκριση σε νεφρική βλάβη44,45 που παίζει ρόλο στην επισκευή του νεφρικού ιστού μετά από έκθεση σε επιβλαβή ερεθίσματα, η χρόνια φλεγμονή είναι μια δυσπροσαρμοστική απόκριση που προκύπτει από επίμονη διέγερση προφλεγμονωδών μονοπατιών σηματοδότησης.2,3,17,44,46,47
Αν και η οξεία φλεγμονή χαρακτηρίζεται από διείσδυση λευκών αιμοσφαιρίων,48 η χρόνια φλεγμονή χαρακτηρίζεται από την ενεργοποίηση μόνιμων νεφρικών κυττάρων που εμφανίζουν προφλεγμονώδη φαινότυπο. , τα σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα και τα ποδοκύτταρα, έχουν ως αποτέλεσμα την παραγωγή προφλεγμονωδών χημειοκινών που είναι υπεύθυνες για τη διαιώνιση του κύκλου της χρόνιας φλεγμονής που τελικά οδηγεί σε ίνωση των νεφρών και απώλεια της νεφρικής λειτουργίας (Εικόνα 2).50,53,54
Εικόνα 2. Η ενεργοποίηση των εγκατεστημένων νεφρικών κυττάρων συμβάλλει στη χρόνια φλεγμονή στη ΧΝΝ.53 Τα μόνιμα νεφρικά κύτταρα πολλαπλασιάζονται και παράγουν προφλεγμονώδεις χημειοκίνες υπεύθυνες για τη διαιώνιση του κύκλου της χρόνιας φλεγμονής που οδηγεί σε ίνωση των νεφρών. Προσαρμόστηκε με άδεια από το Springer Nature. Nat Rev Immunol. Το ανοσοποιητικό σύστημα καιΝεφρική Νόσος: βασικές έννοιες και κλινικές επιπτώσεις. Kurts C et αϊ. Πνευματικά δικαιώματα 2013. IFN-ɑ, ιντερφερόνη άλφα; IL-6, ιντερλευκίνη 6; TNF, παράγοντας νέκρωσης όγκου.
Αυξημένα επίπεδα φλεγμονωδών κυτοκινών και εναπόθεση εξωκυτταρικής μήτρας (ECM) προκαλούν σωληνοειδή διάμεση ίνωση, μεσαγγειακή επέκταση και επακόλουθη μείωση του GFR.55 Κατά την ενεργοποίηση, τα μεσαγγειακά κύτταρα απελευθερώνουν χημειοκίνες και κυτοκίνες, οι οποίες δρουν τοπικά σε μεσαγγειακά κύτταρα, άλλα μόνιμα σπειραματικά κύτταρα, και λευκοκύτταρα. Παρουσία χρόνιας ενεργοποίησης μεσαγγειακών κυττάρων, η επέκταση του ECM στον διάμεσο χώρο προκαλεί διάμεση ίνωση, η οποία οδηγεί σε σπειραματοσκλήρωση. ρυθμίζεται προς τα πάνω.56 Το NF-κB είναι ένας ρυθμιστής προφλεγμονωδών γονιδίων που ενορχηστρώνει και παράγει εκατοντάδες φλεγμονώδεις κυτοκίνες και μεσολαβητές.36,57,58 Η ενεργοποίηση του TGF- προκαλεί προοδευτική ίνωση.2 Τα ποδοκύτταρα εκφράζουν τον TGF- μετά την έναρξη της πρωτεϊνουρίας,59 το οποίο στη συνέχεια προάγει τον μετασχηματισμό των επιθηλιακών και μεσαγγειακών κυττάρων σε ινοβλάστες και μυοϊνοβλάστες.2 Ο TGF- προκαλεί επίσης τα ποδοκύτταρα να παράγουν πρωτεΐνες ECM που συσσωρεύονται στο διάμεσο του σωληναρίου. ίνωση.60
Προφλεγμονώδεις Μεσολαβητές στη ΧΝΝ
Η σπειραματική βλάβη προκύπτει από την αποτυχία εξάλειψης επιβλαβών προφλεγμονωδών ερεθισμάτων σε σπειραματικά κύτταρα ή γενετικές μεταλλάξεις που οδηγούν σε μια προφλεγμονώδη κατάσταση. υποξία που προκύπτει από ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και άμεσος τραυματισμός λόγω ανοσολογικών, λοιμωδών, τοξικών, μεταβολικών ή ισχαιμικών προσβολών.17 Επιπλέον, η γήρανση των σωληναριακών κυττάρων και των ποδοκυττάρων που προάγει έναν εκκριτικό φαινότυπο που σχετίζεται με τη γήρανση με αυξημένη τοπική έκκριση φλεγμονωδών πρωτεϊνών συνδέει την απώλεια νεφρικών πρωτεϊνών λειτουργία στη φλεγμονή των ιστών.61 Η νεφρική υποξία/ισχαιμία συμβάλλει στην εξέλιξη τηςΝεφρική Νόσοςτόσο από τη φλεγμονή όσο και από το οξειδωτικό στρες.62 ΑφούNrf2η ανεπάρκεια ενισχύει την ευαισθησία σε νεφρική βλάβη που προκαλείται από ισχαιμία-επαναιμάτωση,63 προς τα πάνω ρύθμιση τηςNrf2μπορεί να προστατεύσει τους ευάλωτους νεφρούς από επαναλαμβανόμενα επεισόδια ισχαιμίας κατά τη διάρκεια ανεπιθύμητων κλινικών συμβάντων.
Η ενεργοποίηση των σωληναριακών κυττάρων προάγει περαιτέρω βλάβες μέσω της στρατολόγησης και ενεργοποίησης των διάμεσων λευκοκυττάρων, της έκκρισης προφιβωτικών αυξητικών παραγόντων (π.χ. αυξητικός παράγοντας που προέρχεται από αιμοπετάλια, αυξητικός παράγοντας συνδετικού ιστού και TGF- ) και διέγερσης της συσσώρευσης και ενεργοποίησης μυοϊνοβλαστών με αποτέλεσμα την εναπόθεση ενδιάμεσου κολλαγόνου και ίνωση.17,64 Οι πολλαπλοί φλεγμονώδεις μεσολαβητές που εμπλέκονται στις πολύπλοκες διαδικασίες της χρόνιας φλεγμονής, της αναδιαμόρφωσης, της ίνωσης και της απώλειας της νεφρικής λειτουργίας συνοψίζονται στο Σχήμα 3.36 Οι γενετικοί και επιγενετικοί παράγοντες είναι ισχυροί καθοριστικοί παράγοντες της φλεγμονής στη ΧΝΝ.23,65 Μία εκτεταμένη ανάλυση έδειξε ότι ο γονότυπος συσχετίζεται με την παρουσία φλεγμονής σε ασθενείς με ΧΝΝ, όπως ορίζεται από κυκλοφορούντα επίπεδα CRP υψηλής ευαισθησίας, ενώ τα φαινοτυπικά χαρακτηριστικά διακρίνουν λιγότερο αποτελεσματικά τους ασθενείς με φλεγμονή από αυτούς χωρίς.66
Εικόνα 3. Μεσολαβητές της χρόνιαςΝεφρική Νόσος.36 Διάφοροι φλεγμονώδεις μεσολαβητές εμπλέκονται στις πολύπλοκες διεργασίες που οδηγούν στην απώλεια της νεφρικής λειτουργίας. Προσαρμόστηκε με άδεια του Elsevier. Αρχικά δημοσιεύτηκε στο Eur J Pharmacol. Τόμος 820. Lv W et al. Φλεγμονή και νεφρική ίνωση: πρόσφατες εξελίξεις σε βασικά μόρια σηματοδότησης ως πιθανούς θεραπευτικούς στόχους. Σελίδες 65 έως 76. Πνευματικά δικαιώματα 2018, Elsevier. ECM, εξωκυτταρική μήτρα; EMT, επιθηλιακή-μεσεγχυματική διαδιαφοροποίηση; GFR, ρυθμός σπειραματικής διήθησης; ROS, δραστικά είδη οξυγόνου. TNF, παράγοντας νέκρωσης όγκου; TGF-, μετασχηματιστικός αυξητικός παράγοντας βήτα. TWEAK, αδύναμος επαγωγέας απόπτωσης που μοιάζει με TNF.
Προφλεγμονώδης Ρόλος του NF-κB στη ΧΝΝ
Στη ΧΝΝ, η ενεργοποίηση των ενζύμων που δημιουργούν ROS (π.χ. νικοτιναμιδική αδενινο δινουκλεοτιδική φωσφορική οξειδάση και οξειδάση της ξανθίνης) συμβάλλει σε αυξημένο οξειδωτικό στρες στους νεφρούς.67 Το οξειδωτικό στρες πυροδοτεί την ενεργοποίηση του NF-κΒ, ενισχύοντας τη φλεγμονώδη απόκριση. Το NF-κΒ ενορχηστρώνει και διεγείρει την παραγωγή μιας ποικιλίας φλεγμονωδών κυτοκινών και μεσολαβητών.2,36,57,58 Οι κυτοκίνες που παράγονται από πολλά μόνιμα νεφρικά κύτταρα προσλαμβάνουν μακροφάγα σε κατεστραμμένο ιστό, γεγονός που οδηγεί σε αυξημένη παραγωγή προφλεγμονωδών παραγόντων και προοδευτική σπειραματοσκλήρωση.2 , 3
Ο αντιφλεγμονώδης ρόλος του Nrf2 στη ΧΝΝ
Nrf2αντιπροσωπεύει έναν κρίσιμο κυτταρικό παράγοντα που εξελίχθηκε ως προστασία από το οξειδωτικό στρες όταν οργανισμοί πριν από εκατοντάδες εκατομμύρια χρόνια άρχισαν να εξερευνούν τον κόσμο πάνω από τους ωκεανούς και εκτέθηκαν στο οξυγόνο.68, 69, 70, 71 Μέλος της οικογένειας μεταγραφής bZIP παράγοντες—ειδικά στην υποοικογένεια CNC—το Nrf2 έχει 7 δομικούς τομείς (Neh1 έως Neh7) με ποικίλες συναρτήσεις. Το Nrf2 ετεροδιμερίζεται με τις πρωτεΐνες sMaf K, G και F εντός του πυρήνα, γεγονός που διευκολύνει την αναγνώριση μιας αλληλουχίας ενισχυτή γνωστής ως στοιχείο αντιοξειδωτικής απόκρισης που βρίσκεται στις ρυθμιστικές περιοχές περισσότερων από 250 γονιδίων.3,70,72, 73, 74
Ο ρόλος του Nrf2 στη ρύθμιση της φλεγμονής
Το Nrf2 προστατεύει τα κύτταρα των νεφρών και άλλους ιστούς ρυθμίζοντας προς τα πάνω μια σειρά γονιδίων και κατά συνέπεια μειώνοντας την παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών.15 Μόρια με επίπεδα που αυξάνονται από Nrf2 περιλαμβάνουν καταλάση, υπεροξειδική δισμουτάση, υπεροξειδάση γλουταθειόνης, οξυγονάση αίμης{3}}, μειωμένη νικοτίναμη αδενινο δινουκλεοτίδιο φωσφορική κινόνη οξειδορεδουκτάση και γλουταμινική-κυστεϊνική λιγάση.15 Απαιτείται ισορροπία μεταξύ της πρωτεϊνικής σύνθεσης και της πρωτεασωμικής αποικοδόμησης για να διατηρηθεί η ενδοκυτταρική συγκέντρωση του Nrf2 σε χαμηλό επίπεδο.74 Ο κυτοσολικός αναστολέας Keap1 συνδέεται μεNrf2στο κυτταρόπλασμα.67,71,75
Υπό κανονικές συνθήκες, το Keap1 στοχεύειNrf2για αποικοδόμηση από το σύστημα ουβικιτίνης-πρωτεασώματος (Συμπληρωματικό Σχήμα S1).55,76 Υπό συνθήκες οξειδωτικού στρες, τα ηλεκτρόφιλα και τα ROS αλλάζουν τη διαμόρφωση του Keap1 σχηματίζοντας άμεσα προϊόντα προσθήκης με συγκεκριμένα υπολείμματα κυστεΐνης αισθητήρα.55,76 Τέτοιες τροποποιήσεις αλλάζουν την αλληλεπίδραση μεταξύ Keap1 και Nrf2, με αποτέλεσμα μειωμένη αποικοδόμηση Nrf2 σε κύτταρα που εκτίθενται σε οξειδωτικό στρες. Στη συνέχεια, το Nrf2 μετατοπίζεται στον πυρήνα όπου ενεργοποιεί τη μεταγραφή των γονιδίων-στόχων του.
Το Nrf2 καταστέλλει επίσης άμεσα την έκφραση των προφλεγμονωδών γονιδίων-στόχων NF-κB δεσμεύοντας τους προαγωγείς τους και αναστέλλοντας τη μεταγραφή.77 Η ουσιαστική διασύνδεση μεταξύ των μονοπατιών Nrf2 και NF-κB ελέγχει την έκφραση πολλαπλών γονιδίων στόχων κατάντη.78 Έτσι, το Keap{6 }}Nrf2Το σύστημα διαδραματίζει βασικό ρόλο στη φάση επίλυσης της φλεγμονής, εναντιώνεται στην οξειδωτική βλάβη και μέσω της αναστολής της προφλεγμονώδους σηματοδότησης NF-κB.72,79,80
Στοιχεία από το ζωικό βασίλειο υποδηλώνουν ότι οι αντιοξειδωτικοί αμυντικοί μηχανισμοί με βάση το Nrf2-έχουν εξελιχθεί για να προστατεύουν τα είδη σε ακραίες συνθήκες.68 Η αναστολή της δραστηριότητας του Nrf2 προάγει τον επαγόμενο από το στρες φαινότυπο πρόωρης γήρανσης81 και η έκφραση Nrf2 μειώνεται με τη γήρανση στα ποντίκια.82 Με βάση πρόσφατα ευρήματα που έδειξαν ότι η προς τα κάτω ρύθμιση της δραστηριότητας Nrf2 προήγαγε το οξειδωτικό στρες και επιτάχυνε την κυτταρική γήρανση, προτάθηκε ότι τα φάρμακα που στοχεύουνNrf2η σηματοδότηση θα μπορούσε να καταστείλει παθολογίες που σχετίζονται με τη γήρανση των κυττάρων.83 Δεδομένου ότι η δραστηριότητα τουNrf2μειώνεται στο σύνδρομο Hutchinson-Gilford progeria, ένα σπάνιο σύνδρομο πρόωρης γήρανσης,84 και μια μελέτη ποντικών Nrf2 νοκ-άουτ που στρεσάρονταν από τα διαστημικά ταξίδια έδειξε αυξημένη παραγωγή μεταβολιτών που σχετίζονται με την ηλικία,85 ο Nrf2 μπορεί να παίζει προστατευτικό ρόλο στις διαδικασίες γήρανσης. Πράγματι, η επίμονη φλεγμονή χαμηλού βαθμού (δηλαδή, «φλεγμονή») και η μειωμένη έκφραση Nrf2 είναι κύρια χαρακτηριστικά της ΧΝΝ και άλλων ασθενειών που σχετίζονται με την πρόωρη γήρανση.68 Νεφρική ίνωση και επιθηλιακή-μεσεγχυματική μετάβαση—μια διαδικασία κατά την οποία τα επιθηλιακά κύτταρα υφίστανται μια φαινοτυπική μετατροπή που δημιουργεί ινοβλάστες και μυοϊνοβλάστες που παράγουν μήτρα—συμβάλλουν στη γήρανση του νεφρού86 και μπορεί να αντικατοπτρίζουν μια διαδικασία πρόωρης γήρανσης που περιορίζεται στον νεφρικό ιστό.11 Καθώς άλλα όργανα υφίστανται διεργασίες πρόωρης γήρανσης στη φλεγμονή ουραιμικό περιβάλλον, εξέλιξη τουΝεφρική Νόσοςλόγω ίνωσης και φλεγμονής συχνά συνδέεται με την παράλληλη ανάπτυξη ενός ουραιμικού φαινοτύπου που χαρακτηρίζεται από αγγειακή ασβέστωση, σαρκοπενία, οστεοπόρωση κ.λπ. (Συμπληρωματικό Σχήμα S2).87
Ο ρόλος του Nrf2 για τη χρόνια φλεγμονή στην εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής νόσου
Ο ρόλος του Nrf2 στη Νεφρική Νόσο
Τα αποτελέσματα από πολλαπλές μελέτες υπογραμμίζουν τον κρίσιμο ρόλο του Nrf2 σεΝεφρική Νόσος.88, 89, 90, 91 Μια πρόσφατη συστηματική ανασκόπηση 32 μελετών καταλήγει στο συμπέρασμα ότι ενώNrf2Η έκφραση ήταν σταθερά μειωμένη στη ΧΝΝ, το NQO1 και το HO-1 εμφάνισαν ποικίλες αλλοιώσεις που σχετίζονται με τη φλεγμονή, τις συννοσηρότητες και τη σοβαρότητα της νεφρικής βλάβης.92 Οι Jiang et al.69 έδειξαν ότι δείγματα βιοψίας νεφρού από ασθενείς με DKD έδειξαν υψηλά επίπεδα ROS που προκαλούνται από τη γλυκόζη σε μεσαγγειακά κύτταρα καθώς και ενεργοποίηση τουNrf2και γονίδια κατάντη. Με ανοσοϊστοχημεία, καταδείχθηκε ότι ενώ το Nrf2 εκφραζόταν σε χαμηλά επίπεδα στα φυσιολογικά σπειράματα, ρυθμίστηκε προς τα πάνω στα σπειράματα από ασθενείς με DKD.69 Αντίθετα, μια ανάλυση 20 ασθενών σε αιμοκάθαρση, 20 επιπλέον ασθενών με ΧΝΝ που δεν απαιτούσαν αιμοκάθαρση και 11 υγιή άτομα που περιελάμβαναν αξιολόγηση της έκφρασης Nrf2 και NF-κB με αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης σε πραγματικό χρόνο έδειξαν ότι η έκφραση του γονιδίου Nrf2 μειώθηκε και η έκφραση NF-κΒ αυξήθηκε στα μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικού αίματος από ασθενείς σε αιμοκάθαρση σε σύγκριση με αυτά από υγιή άτομα και ασθενείς με ΧΝΝ που δεν χρειάζονται αιμοκάθαρση.93
Τα πειράματα σε ζώα καταδεικνύουν επίσης βασικό ρόλο γιαNrf2στον έλεγχο της ουραιμικής φλεγμονής. Τα ποντίκια Nrf2-knockout στα οποία χορηγήθηκε στρεπτοζοτοκίνη έχουν υψηλότερη παραγωγή ROS και πιο έντονη οξειδωτική βλάβη DNA και νεφρική βλάβη σε σύγκριση με ζώα άγριου τύπου που έλαβαν παρόμοια θεραπεία.69 Η εξασθενημένη ενεργοποίηση Nrf2 έχει επίσης συσχετιστεί με ίνωση των νεφρών και εξέλιξη της νόσου σε ένα μοντέλο ποντικού εστιακή σπειραματοσκλήρωση.94 Σύμφωνα, η εξασθενημένη σηματοδότηση Nrf2 και η ενεργοποίηση NF-κB προάγουν τη φλεγμονή και το οξειδωτικό στρες σε ένα μοντέλο υπολειμματικού νεφρού ποντικού.15,95
Η ενεργοποίηση Nrf2 επίσης προλαμβάνει ή εξασθενεί την ίνωση. Η μονόπλευρη απόφραξη του ουρητήρα σε ποντικούς έχει ως αποτέλεσμα την προς τα κάτω ρύθμιση του Keap1, επιτρέποντας την ταχεία συσσώρευση του Nrf2 στον πυρήνα και την επαγωγήNrf2-εξαρτώμενη γονιδιακή έκφραση, η οποία εμποδίζει τη δημιουργία ROS. Ωστόσο, η πιο μακροχρόνια απόφραξη οδηγεί σε προοδευτική μείωση του πυρηνικού Nrf2 καθώς και σε μειωμένα επίπεδα αντιοξειδωτικών και αυξημένο οξειδωτικό στρες, φλεγμονή, ίνωση και σωληναριακή βλάβη.96 Αυτές οι μελέτες αποκαλύπτουν την πιθανή μεταβλητότητα τουNrf2έκφραση στη ΧΝΝ με βάση την εξέλιξη της νόσου, καθώς το Nrf2 μπορεί να ρυθμιστεί προς τα πάνω σε πρώιμα στάδια λόγω ROS, αλλά μπορεί να μειωθεί, καθώς η νόσος επιδεινώνεται και η φλεγμονή επιδεινώνεται.
Οι αναστολείς συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης 2 —μια νέα κατηγορία νενοπροστατευτών— έχει βρεθεί ότι προάγουν σημαντική μείωση της λευκωματουρίας και μειωμένο κίνδυνο εξέλιξης σε ESKD τόσο σε διαβητικό τύπου 2 όσο και σε μη διαβητική ΧΝΝ.97 Ως μέρος των νενοπροστατευτικών επιδράσεων του νατρίου Οι αναστολείς του συμμεταφορέα γλυκόζης 2 φαίνεται να προκαλούνται από τη βελτίωση της νεφρικής υποξίας98 που συνοδεύεται από μειωμένη φλεγμονή99 και βελτίωση της έκφρασης αντιοξειδωτικής άμυνας,100 είναι ενδιαφέρον ότι πρόσφατα αναφέρθηκε ότι η δαπαγλιφλοζίνη περιορίζει την απόπτωση και ενεργοποιεί την αυτοφαγία εν μέρει με την ενεργοποίησηNrf2/HO-1 μονοπάτια.101
Μιτοχονδριακή Δυσλειτουργία και Nrf2 στην Πρόοδο της ΧΝΝ
Τα συσσωρευμένα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία προάγει την ανάπτυξη και την εξέλιξη της ΧΝΝ ανεξάρτητα από την υποκείμενη αιτία.13 Τα μιτοχόνδρια είναι πολύπλοκα οργανίδια με διάφορες λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένης της παραγωγής τριφωσφορικής αδενοσίνης με οξειδωτική φωσφορυλίωση.102
Πιο πρόσφατα, η κατανόησή μας για τους ρόλους που παίζουν τα μιτοχόνδρια έχει επεκταθεί πέρα από την παραγωγή τριφωσφορικής αδενοσίνης για να συμπεριλάβει την εκτίμηση της λειτουργίας τους ως οργανιδίων που ρυθμίζουν τις κυτταρικές διεργασίες, όπως ο πολλαπλασιασμός, η διαφοροποίηση και ο θάνατος.103 Τα μιτοχόνδρια λειτουργούν ως κεντρικός κόμβος εντός του κυττάρου. ανίχνευση αλλαγών στο κυτταρικό περιβάλλον και ταχεία ανακατεύθυνση των μεταβολικών ενδιάμεσων για την κατάλληλη κάλυψη των απαιτήσεων που τίθενται στο κύτταρο.104 Είναι πλέον προφανές ότι ο μεταβολικός επαναπρογραμματισμός παίζει κρίσιμο ρόλο στη φλεγμονώδη απόκριση.105 Η αντιμετώπιση ενός παθογόνου προκαλεί μια φαινοτυπική αλλαγή στα μακροφάγα. χαρακτηρίζεται από μείωση του ρυθμού οξειδωτικής φωσφορυλίωσης και οξείδωσης λιπαρών οξέων και έντονη αύξηση του ρυθμού γλυκόλυσης, σύνθεσης λιπιδίων και παραγωγής ROS. εισβολείς, όπως τα βακτήρια,103 η υπερπαραγωγή τους οδηγεί σε οξειδωτική στρες που οδηγεί σε βλάβη και δυσλειτουργία των ιστών.30 Αυτός ο μεταβολικός επαναπρογραμματισμός προορίζεται να είναι βραχύβιος και να περιορίζεται στην περιοχή της μόλυνσης ή της βλάβης. Μόλις εξαλειφθεί το στρες, είναι κρίσιμο τα κύτταρα να επιστρέψουν στην ομοιόσταση—μια ισορροπημένη κατάσταση όπου οι φλεγμονώδεις διεργασίες απενεργοποιούνται, τα ROS εξουδετερώνονται και ο μιτοχονδριακός μεταβολισμός επανέρχεται σε μια φυσιολογική κατάσταση οξειδωτικής φωσφορυλίωσης.108 Ωστόσο, στη ΧΝΝ αυτό. ο διακόπτης απενεργοποίησης» αποτυγχάνει και οι βλαβερές διεργασίες διατηρούνται, οδηγώντας τελικά σε βλάβη των ιστών και απώλεια της νεφρικής λειτουργίας.44,73
Nrf2Είναι γνωστό ότι μειώνει τα επίπεδα ROS και καταστέλλει τη φλεγμονή. Ωστόσο, πρόσφατες μελέτες έχουν βρει ότι αυτός ο μεταγραφικός παράγοντας ρυθμίζει επίσης τον κυτταρικό και μιτοχονδριακό μεταβολισμό.30,109, 110, 111, 112 Nrf2 κατευθύνει τον μεταβολικό επαναπρογραμματισμό ρυθμίζοντας το μεταβολισμό της γλυκόζης και των λιπιδίων, αυξάνοντας την αποτελεσματική παραγωγή τριφωσφορικής αδενοσίνης, προάγοντας την μιτογονική311111 και την αύξηση της μιτοφωσφορικής αδενοσίνης. Με την καταστολή της φλεγμονής, τη μείωση των επιπέδων ROS και την υποστήριξη της δομικής και λειτουργικής ακεραιότητας των μιτοχονδρίων, το Nrf2 βελτιώνει την ικανότητα του κυττάρου να ανακάμπτει από το κυτταρικό στρες και αποκαθιστά την κυτταρική ομοιόσταση.109,112,113
Οι νεφροί είναι υψηλά μεταβολικά όργανα που απαιτούν μεγάλες ποσότητες τριφωσφορικής αδενοσίνης για να λειτουργήσουν κανονικά.102 Λόγω της υψηλής κατανάλωσης οξυγόνου, οι νεφροί είναι ευαίσθητοι σε βλάβες που προκαλούνται από ROS, οι οποίες μπορεί να επιταχύνουννεφρόνόσοςεξέλιξη.13.114 Η υπερπαραγωγή ROS και η ελαττωματική μιτοφαγία, μαζί με την ενεργοποίηση των αποπτωτικών οδών, που ρυθμίζονται από τα μιτοχόνδρια, είναι αλληλένδετοι οδηγοί της εξέλιξης της ΧΝΝ.13 Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία στα νεφρικά κύτταρα φαίνεται να εμπλέκεται στον κίνδυνοΝεφρική Νόσος. Ο υψηλότερος αριθμός αντιγράφων μιτοχονδριακού DNA, ένας υποκατάστατος δείκτης βελτίωσης της μιτοχονδριακής λειτουργίας, έχει συσχετιστεί με χαμηλότερο κίνδυνο ΧΝΝ, ανεξάρτητα από τους παραδοσιακούς παράγοντες κινδύνου και τη φλεγμονή.115 Αντίθετα, η μειωμένη έκφραση των πεπτιδίων που προέρχονται από μιτοχόνδρια έχει συσχετιστεί με φλεγμονή και μειωμένη έκφραση τουNrf2στη ΧΝΝ.116 Επιπλέον, η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία πιστεύεται ότι παίζει ρόλο στην ίνωση των νεφρών117 και στην εξέλιξη της νεφρικής νόσου.Νεφρική Νόσος.118 Μια πρόσφατη μελέτη αποκάλυψε ότι ένα ανάλογο της βαρδοξολόνης μεθυλίου, ενός ισχυρού ενεργοποιητήNrf2, παρέχει προστασία από μιτοχονδριακή βλάβη που προκαλείται από πρωτεϊνουρία στα σωληνάρια τόσο in vitro όσο και σε ζωικό μοντέλο με βελτιωμένη ισορροπία οξειδοαναγωγής των μιτοχονδρίων και μιτοχονδριακή λειτουργία.21
Ο ρόλος του Nrf2 για τη χρόνια φλεγμονή στην εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής νόσου
Χρόνια φλεγμονή σε όλο το φάσμα της νεφρικής νόσου
Σύνδρομο Alport
Η χρόνια φλεγμονή στο σύνδρομο Alport, παρόμοια με άλλες καταστάσεις που οδηγούν σε ΧΝΝ, είναι αποτέλεσμα επίμονης ενεργοποίησης προφλεγμονωδών μονοπατιών σηματοδότησης.2,3,17,44, 45, 46, 47 Ενεργοποιημένα μακροφάγα έχει βρεθεί ότι συμβάλλουν στην εξέλιξη της νόσου στο σύνδρομο Alport.2 ποντίκια νοκ-άουτ COL4A3 αναπτύσσουν πρωτεϊνουρία ήδη από την ηλικία των 5,5 εβδομάδων.119 Η υπερβολική πρωτεΐνη στο σπειραματικό διήθημα ("παθολογική πρωτεϊνουρία") ενεργοποιεί προφλεγμονώδεις και προφλεγμονώδεις οδούς σηματοδότησης στα εγγύς σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα2 και οδηγεί στην έκφραση των γονιδίων χημειοτακτικά μόρια. Αυτά τα μόρια προάγουν τη διήθηση των ανοσοκυττάρων, οδηγώντας σε σωληναριακή ατροφία και σωληναριακή διάμεση ίνωση.2 Ο TGF- εμπλέκεται επίσης στις διαδικασίες σπειραματοπάθειας και ίνωσης.2,59,120,121 Καθώς οι ασθενείς με σύνδρομο Alport παρουσιάζουν απώλεια της νεφρικής λειτουργίας παρά τη χρήση αγγειοτενσίνης- μετατρεπτικοί αναστολείς ενζύμου και αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης και υπάρχει ένα τεκμηριωμένο φλεγμονώδες συστατικό, οι επιδράσεις τουNrf2διέγερση με μεθυλική βαρδοξολόνη διερευνώνται επί του παρόντος σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (CARDINAL).122
Αυτοσωμική-κυρίαρχη πολυκυστική νόσος των νεφρών
Η φλεγμονή είναι εμφανής νωρίς κατά τη διάρκεια της πορείας της ADPKD όταν οι ασθενείς έχουν φυσιολογική ή σχεδόν φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Τα αποτελέσματα από διάφορες μελέτες υποστηρίζουν το ρόλο της φλεγμονής στην ανάπτυξη κύστης ADPKD και στην εξέλιξη της νόσου. Ο σχηματισμός κύστης έχει βρεθεί ότι προηγείται της συσσώρευσης διάμεσης μακροφάγου, υποδηλώνοντας ότι αυτά τα κύτταρα μεταναστεύουν σε θέσεις φλεγμονής.123,124 Η ρύθμιση της ανάπτυξης κύστης από τον ανασταλτικό παράγοντα μετανάστευσης μακροφάγων παρέχει περαιτέρω υποστήριξη για τη φλεγμονή ως διεγερτικό παράγοντα στην ανάπτυξη κύστεων και για τη συμμετοχή μακροφάγων στην ADPKD .125 Μελέτες σε ζώα υποστηρίζουν επίσης σημαντικό ρόλο της φλεγμονής στην ανάπτυξη και εξέλιξη της ADPKD. Για παράδειγμα, η εξάντληση των μακροφάγων στην πολυκυστίνη 1, ένα παροδικό κανάλι δυνητικού υποδοχέα που αλληλεπιδρά (Pkd) 1-στοχεύει PKD ποντίκι, έχει ως αποτέλεσμα έναν λιγότερο σοβαρό κυστικό φαινότυπο και καλύτερη λειτουργία των νεφρών.126 NF-κΒ έχει ανιχνευθεί στους πυρήνες του κύτταρα που επενδύουν την κύστη σε ένα μοντέλο PKD ποντικού,127 και αυξημένα επίπεδα προφλεγμονωδών κυτοκινών, συμπεριλαμβανομένων των IL-1 , TNF και IL-2, έχουν αναφερθεί στην ADPKD.128.129 Αυτές οι παρατηρήσεις υποδεικνύουν ότι η χρόνια φλεγμονή μπορεί όχι μόνο προάγουν την έναρξη της νόσου και της κυστεογένεσης μέσω των κυτταρικών τελεστών της, αλλά παίζουν επίσης ρόλο στην επέκταση της κύστης και στην εξέλιξη της νόσου.123.125 Πράγματι, πρόσφατα αναφέρθηκε ότι η ενεργοποίηση τηςNrf2βελτιώνει το οξειδωτικό στρες και την κυστογένεση σε ένα μοντέλο ποντικού ADPKD.91
Νεφροπάθεια IgA
Η φλεγμονή στο IgAN προκύπτει από τον σχηματισμό ανοσοσυμπλεγμάτων IgA1 με ανεπάρκεια γαλακτόζης στο σπειραματικό μεσάγγιο.130 Ο σχηματισμός ανοσοσυμπλεγμάτων προκύπτει μετά από πολλαπλά διαδοχικά ανοσοπαθογόνα «χτυπήματα»,131, 132, 133, συμπεριλαμβανομένης της επαγωγής τοπικών αποκρίσεων φλεγμονώδους δράσης, Ig. και ενεργοποίηση—και βλάβη—μεσαγγειακών κυττάρων. Τα ενεργοποιημένα μεσαγγειακά κύτταρα εκκρίνουν συστατικά του ECM και απελευθερώνουν πολλαπλούς μεσολαβητές που συμβάλλουν στην νεφρική βλάβη, συμπεριλαμβανομένων των προφλεγμονωδών και προφλεγμονωδών κυτοκινών,134 που διεγείρουν τον πολλαπλασιασμό των μεσαγγειακών κυττάρων και τη στρατολόγηση των φλεγμονωδών κυττάρων στο σπείραμα. τραυματισμός των ποδοκυττάρων ("σπειραματοποδοκυτταρική διασταύρωση") και διήθηση ανοσοσυμπλεγμάτων IgA, συμπεριλαμβανομένης της τμηματικής σπειραματοσκλήρωσης.132,135, 136, 137, 138 Μια μελέτη σε ζώα έχει προτείνει ότι η διέγερσηNrf2Το μονοπάτι έχει τη δυνατότητα να ρυθμίζει τη φλεγμονή στο IgAN. Σε ποντίκια με επαγόμενη επιταχυνόμενη και προοδευτική IgAN, διέγερση τουNrf2μονοπάτι με την αντροκινονόλη ανέστειλε την ενεργοποίηση Τ-λεμφοκυττάρων και εμπόδισε την ενεργοποίηση της περιοχής πυρίνης της οικογένειας NLR που περιέχει 3 φλεγμονοσώματα. Επίσης βελτίωσε σημαντικά την πρωτεϊνουρία, τη λειτουργία των νεφρών και την ιστοπαθολογία σε επιταχυνόμενους και προοδευτικούς ποντικούς IgAN με εγκατεστημένη νόσο.139
Ο ρόλος του Nrf2 για τη χρόνια φλεγμονή στην εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής νόσου
Διαβητική ΧΝΝ
Οι προφλεγμονώδεις οδοί σηματοδότησης και τα κατάντη προϊόντα τους αναδεικνύονται ως νέοι βιοδείκτες στη DKD και μπορεί να είναι πολλά υποσχόμενοι θεραπευτικοί στόχοι σε ασθενείς με αυτή τη νόσο. και μονοπάτια, συμπεριλαμβανομένων των μακροφάγων, των μαστοκυττάρων και της μεταγραφής φλεγμονωδών κυτοκινών με τη μεσολάβηση NF-κΒ, συμπεριλαμβανομένων των IL-1, IL-6, IL-18 και TNF.141, 142, 143 , 144, 145 Μια υπογραφή κυκλοφορούντων φλεγμονωδών πρωτεϊνών εμπλουτισμένων στα μέλη της υπεροικογένειας των υποδοχέων TNF προέβλεπε τον 10-ετή κίνδυνο ESKD στον διαβήτη,146 υποδηλώνοντας ότι φάρμακα που στοχεύουν τη φλεγμονή θα μπορούσαν να βοηθήσουν στη διακοπή της εξέλιξης της DKD. Οι υπερδομικές αλλαγές στη σπειραματική βασική μεμβράνη προκύπτουν από την παρουσία δεικτών φλεγμονής οξείας φάσης, όπως η IL{14}}. , νεφρική ανεπάρκεια σε αυτούς τους ασθενείς.141 Ένας ρόλος γιαNrf2σε DKD βρέθηκε σε μια μελέτη διαβητικών αρουραίων που αποκάλυψε ότι η μειωμένη νεφρική λειτουργία συσχετίστηκε με το οξειδωτικό στρες και τη μειωμένη μετατόπισηNrf2στον πυρήνα.148 αποτελέσματα από μια μελέτη ποντικών Nrf2-knockout που έλαβαν θεραπεία με στρεπτοζοτοκίνη αποκάλυψαν μειωμένη προστασία έναντι φλεγμονής, μειωμένη νεφρική λειτουργία, ίνωση και οξειδωτική βλάβη.149
Εστιακή Τμηματική Σπειραματοσκλήρωση
Αν και ο τραυματισμός και η απώλεια των ποδοκυττάρων μπορεί να είναι οι κύριοι οδηγοί του FSGS, η φλεγμονή 150 θεωρείται επίσης ότι παίζει βασικό ρόλο στην εξέλιξη της νόσου. 3}}θετικά Τ κύτταρα και μακροφάγα σε βιοψίες νεφρού από ασθενείς με FSGS.153 Το οξειδωτικό στρες συμβάλλει επίσης στην παθογένεση του FSGS.154 Η βλάβη στα ποδοκύτταρα οδηγεί σε περαιτέρω τραυματισμό που προκαλείται από την απελευθέρωση κυτοκίνης (π.χ. TGF- ), η οποία έχει ως αποτέλεσμα την στρατολόγηση μονοκυττάρων, μακροφάγων και Τ κυττάρων και ενισχυμένη έκφραση και έκκριση άλλων κυτοκινών (π.χ. IL-1 και TNF) και χημειοκινών.152 Η βασική νεφρική λειτουργία σε ασθενείς με FSGS συσχετίζεται αντιστρόφως με την έκταση της σφαιρικής σκλήρυνσης και σωληναρισιακή διάμεση ίνωση, συμπεριλαμβανομένης της απέκκρισης στα ούρα της IL-12, της ιντερφερόνης, της IL-4, της IL-5 και της IL-13.155 Η διήθηση φλεγμονωδών κυττάρων στο FSGS έχει ως αποτέλεσμα την συσσώρευση του μεσαγγειακή ECM, η οποία μπορεί να προκαλέσει σπειραματική κατάρρευση ("παραλλαγή κατάρρευσης").152 Η βλάβη στα σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα οδηγεί σε μετασχηματισμό σε μεσεγχυματικά κύτταρα, με αποτέλεσμα την εναπόθεση της μήτρας του κολλαγόνου και τη σωληναριακή διάμεση ίνωση. του FSGS και μπορεί να προκαλέσει σπειραματική ουλή και τελικά ESKD.157 Ένας ρόλος γιαNrf2στην εξέλιξη του FSGS βρέθηκε στο μοντέλο αρουραίου Imai, στο οποίο η εξασθενημένη σηματοδότηση Nrf2 σε συνδυασμό με την ενεργοποίηση του NF-κΒ προήγαγε τη φλεγμονή και το οξειδωτικό στρες, τα οποία και τα δύο σχετίζονταν με προοδευτική σπειραματοσκλήρωση.158
συμπέρασμα
Τα αυξανόμενα στοιχεία υποδεικνύουν σημαντικό ρόλο της φλεγμονής και των μεταβολικών οδών στην εξέλιξη της ΧΝΝ πολλαπλών αιτιολογιών.23 Η ανάλυση σταυροειδούς μονοπατιού των συνόλων γονιδίων που συνδέονται με εκτιμώμενο GFR αποκαλύπτει ότι τα περισσότερα μονοπάτια σηματοδότησης ΧΝΝ συγκεντρώνονται είτε σε ένα σύμπλεγμα που σχετίζεται με τη φλεγμονή ή με το μεταβολισμό .23 Τα μοτίβα έκφρασης mRNA σταθερής κατάστασης σε όλο το φάσμα της ΧΝΝ συνάδουν με την προς τα πάνω ρύθμιση των φλεγμονωδών γονιδίων.23Nrf2Η οδός χρησιμεύει ως κόμβος που συνδέει τις μεταβολικές και φλεγμονώδεις οδούς στη ΧΝΝ.23 Η κατασταλμένη έκφραση αυτού του κυτταροπροστατευτικού παράγοντα συνδέεται με αρκετούς παθογόνους μηχανισμούς που είναι γνωστό ότι προάγουν την ίνωση και την εξέλιξη τηςνεφρικές παθήσεις, όπως γήρανση, φλεγμονή, μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και υποξία ιστών. επομένως,Nrf2Η ενεργοποίηση είναι ένας ελκυστικός στόχος για τη διακοπή της εξέλιξης της ΧΝΝ.12,13,61,62 Η αύξηση της δράσης του Nrf2 και των μεταγενέστερων μεσολαβητών του στη ΧΝΝ έχει τη δυνατότητα να μετριάσει, να σταματήσει ή ακόμα και να αναστρέψει την έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας.
Ο ρόλος του Nrf2 για τη χρόνια φλεγμονή στην εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής νόσου
Αποκάλυψη
ΥΓ: επιστημονικά συμβουλευτικά συμβούλια για τις Reata Pharmaceuticals, Inc., AstraZeneca, Vifor Pharma και Baxter Healthcare. GMC: διοικητικό συμβούλιο για τη Satellite Healthcare, Inc. σύμβουλος/σύμβουλος για Akebia Therapeutics, Amgen, Ardelyx, Inc., AstraZeneca, Baxter Healthcare, CloudCath, Cricket Health, DiaMedica Therapeutics, Inc., Direct Corp, DxNow, Inc., Gilead Sciences, Inc., Miromatrix Medical, Inc., Outset Medical, Reata Pharmaceuticals, Inc., Sanifit και Vertex Pharmaceuticals Inc. PD: ιατρική συμβουλευτική επιτροπή για την Reata Pharmaceuticals, Inc.; γραφείο ηχείων για την BioPorto Inc. βασικός επικεφαλής της γνώμης για την Alnylam Pharmaceuticals και την Dicerna Pharmaceuticals. coinventor σε υποβληθέντα διπλώματα ευρεσιτεχνίας για τη χρήση του NGAL ως βιοδείκτη νεφρικής βλάβης· συμφωνίες αδειοδότησης με την Abbott Diagnostics και την BioPorto Inc. για την ανάπτυξη του NGAL ως βιοδείκτη νεφρικής βλάβης. AL: συμβουλευτική επιτροπή για τη Reata Pharmaceuticals, Inc. επιχορηγήσεις από την Otsuka America Pharmaceutical, Inc., την AstraZeneca και την Boehringer Ingelheim International GmbH. SPA: σύμβουλος σύμβουλος της Alexion Pharmaceuticals και της Reata Pharmaceuticals, Inc. SB: συμβουλευτική επιτροπή για τη Reata Pharmaceuticals, Inc. BAW: συμβουλευτική επιτροπή για τη Reata Pharmaceuticals, Inc. η ιατρική συμβουλευτική επιτροπή του Ιδρύματος για το σύνδρομο Alport· σύμβουλος για τις Bayer AG, Akebia Therapeutics, Relypsa, Inc., Amgen, FibroGen, Inc. και UpToDate, Inc. ερευνητική υποστήριξη από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας και Baxter Healthcare.
Ευχαριστίες
Αυτή η εργασία έλαβε υποστήριξη από την Reata Pharmaceuticals, Inc.
Συνεισφορές Συγγραφέων
Οι PS, GMC και BAW συνέταξαν το χειρόγραφο. Οι PD, AL, SPA και SP παρείχαν πληροφορίες σύνταξης.
Συμπληρωματικό υλικό
Συμπληρωματικό αρχείο (PDF).
Εικόνα S1. Μοριακός μηχανισμός του Keap1-Nrf2σύστημα κατά την απόκριση του οξειδωτικού στρες76 Υπό κανονικές συνθήκες, το Nrf2 αποικοδομείται και αδρανοποιείται αφού συλληφθεί από τα ομοδιμερή Keap1. Υπό συνθήκες οξειδωτικού στρες, η αλληλεπίδραση μεταξύ Keap1 και Nrf2 απενεργοποιείται, με αποτέλεσμα τη μείωσηNrf2υποβιβασμός. Η πυρηνική μετατόπιση του σταθεροποιημένου Nrf2 επιτρέπει τη μεταγραφική ενεργοποίηση των γονιδίων-στόχων Nrf2. Cys, υπολείμματα κυστεΐνης; Keap1, πρωτεΐνη σχετιζόμενη με ECH που μοιάζει με kelch-1; Nrf2, πυρηνικός παράγοντας, ερυθροειδές 2 όπως 2; Ub, αποικοδόμηση εξαρτώμενη από ουβικιτίνη-πρωτεάσωμα. Αναπαράγεται με άδεια από Nezu M et al. Στόχευση του συστήματος KEAP{10}}NRF2 για πρόληψηΝεφρική Νόσοςπροχώρηση. Am J Nephrol. 2017;45(6):473-483. Πνευματικά δικαιώματα © 2017 Karger Publishers, Βασιλεία, Ελβετία.
Εικόνα S2. Πρόοδος τουΝεφρική Νόσοςως μέρος των διαδικασιών πρόωρης γήρανσης στη ΧΝΝ.87 Το τοξικό ουραιμικό περιβάλλον προάγει τη φλεγμονή και την καταστολή της έκφρασηςNrf2, ένα φαινόμενο που συνδέεται με το οξειδωτικό στρες, τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, την υποξία των ιστών και τη γήρανση. Τα στοιχεία υποδεικνύουν ότι αυτά τα χαρακτηριστικά είναι βασικοί οδηγοί ενός φαινοτύπου πρόωρης γήρανσης στη ΧΝΝ, συμπεριλαμβανομένης της πρώιμης αγγειακής γήρανσης (αγγειακή ασβεστοποίηση), της σαρκοπενίας, της οστεοπόρωσης, της καρδιακής ανεπάρκειας, της κατάθλιψης και της γνωστικής δυσλειτουργίας. Επιπλέον, τα ίδια χαρακτηριστικά μπορεί να οδηγήσουν στην πρόωρη γήρανση των νεφρών από ίνωση και φλεγμονή των νεφρών. Εκτός από τους αιμοδυναμικούς και μεταβολικούς παράγοντες, η φλεγμονή και η ίνωση μπορεί να οδηγήσουν στην εξέλιξη της νεφρικής νόσου, δημιουργώντας έναν φαύλο κύκλο. Οι νεφρολόγοι μπορεί να παρέμβουν σε αυτό το σενάριο χρησιμοποιώντας καθιερωμένες, νέες και πιθανές μελλοντικές στρατηγικές θεραπείας, όπως ACEi/ARB, SGLT2i, αγωνιστής Nrf2 και αναστολείς MR. Αναστολέας του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης/αναστολέας υποδοχέα αγγειοτενσίνης (ACEi/ARB); ΧΝΝ, χρόνιαΝεφρική Νόσος; MR, υποδοχέας μεταλλοκορτικοειδών;Nrf2, πυρηνικός παράγοντας, ερυθροειδές 2 όπως 2; αναστολέας πρωτεΐνης μεταφοράς νατρίου-γλυκόζης 2 (SGLT2i).
βιβλιογραφικές αναφορές
1. Helal I, Fick-Brosnahan GM, Reed-Gitomer B, Schrier RW. Σπειραματική υπερδιήθηση: ορισμοί, μηχανισμοί και κλινικές επιπτώσεις. Nat Rev Nephrol. 2012; 8:293–300.
2. Noone D, Licht C. Μια ενημέρωση για τους παθομηχανισμούς και τις μελλοντικές θεραπείες του συνδρόμου Alport. Pediatr Nephrol. 2013; 28:1025-1036.
3. Σύνδρομο Savige J. Alport: οι επιπτώσεις του στο φράγμα της σπειραματικής διήθησης και οι επιπτώσεις για μελλοντική θεραπεία. J Physiol. 2014, 592:4013–4023.
4. Wright JT Jr, Bakris G, Greene T, et al. Επίδραση της κατηγορίας φαρμάκων μείωσης της αρτηριακής πίεσης και αντιυπερτασικών στην εξέλιξη της υπέρτασηςΝεφρική Νόσος: αποτελέσματα από τη δοκιμή AASK. ΤΖΑΜΑ. 2002; 288:2421-2431.
5. SPRINT Research Group, Wright JT Jr, Williamson JD, et al. Μια τυχαιοποιημένη δοκιμή εντατικού έναντι τυπικού ελέγχου της αρτηριακής πίεσης. N Engl J Med. 2015; 373:2103–2116.
6. Hebert LA, Kusek JW, Greene Τ, et al. Επιδράσεις του ελέγχου της αρτηριακής πίεσης στην προοδευτική νεφρική νόσο σε μαύρους και λευκούς. Τροποποίηση Διατροφής σε Ομάδα Μελέτης Νεφρικής Νόσου. Υπέρταση. 1997; 30:428-435.
7. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Επιδράσεις της λοσαρτάνης στα νεφρικά και καρδιαγγειακά αποτελέσματα σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και νεφροπάθεια. N Engl J Med. 2001;345:861–869.
8. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Ρενοπροστατευτική δράση του ανταγωνιστή των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ιρβεσαρτάνη σε ασθενείς με νεφροπάθεια λόγω διαβήτη τύπου 2. N Engl J Med. 2001; 345:851-860.
9. Zheng CM, Wang JY, Chen ΤΤ, et al. Οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης ή η μονοθεραπεία με αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης επιβραδύνουν την επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας στην Ταϊβάνχρόνια νεφρική νόσοςπληθυσμός. Sci Rep. 2019; 9:2694.
10. Johnson RJ, Rodriguez-Iturbe B. Επανεξέταση της εξέλιξης της ΧΝΝ ως διαδικασία στίξης ισορροπίας. Nat Rev Nephrol. 2018; 14:411–412.
11. Ruiz-Ortega M, Rayego-Mateos S, Lamas S, et al. Στοχεύοντας την εξέλιξη τουχρόνια νεφρική νόσος. Nat Rev Nephrol. 2020; 16:269-288.
12. Akchurin OM, Kaskel F. Ενημέρωση για τη φλεγμονή στη χρόνια νεφρική νόσο. Καθαρισμός αίματος. 2015; 39:84–92.
13. Wei PZ, Szeto CC. Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία σε διαβητικούςΝεφρική Νόσος. Clin Chim Acta. 2019; 496:108–116. 14. Imig JD, Ryan MJ. Ανοσοποιητικός και φλεγμονώδης ρόλος στη νεφρική νόσο. Compr Physiol. 2013; 3:957–976.
15. Kim HJ, Βαζίρη ΝΔ. Συμβολή απομειωμένωνNrf2-Οδός Keap1 προς το οξειδωτικό στρες και τη φλεγμονή σε χρόνια νεφρική ανεπάρκεια. Am J Physiol Ren Physiol. 2010;298:F662–F671.
16. Impellizzeri D, Esposito E, Attley J, Cuzzocrea S. Targeting inflammation: new therapeutic approaches inχρόνια νεφρική νόσος(ΧΝΝ). Pharmacol Res. 2014; 81:91-102.
17. Meng XM, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY. Φλεγμονώδεις διεργασίες στη νεφρική ίνωση. Nat Rev Nephrol. 2014; 10:493–503.
18. Ying T, Clayton P, Naresh C, Chadban S. Προγνωστική αξία κηλίδας έναντι 24-ωριαίων μετρήσεων πρωτεϊνουρίας για θάνατο, τελικό στάδιοΝεφρική Νόσοςή εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής νόσου. BMC Nephrol. 2018; 19:55.
19. Paisley KE, Beaman Μ, Tooke JE, et al. Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και φλεγμονή σε ασυμπτωματική πρωτεϊνουρία. Kidney Int. 2003; 63:624-633.
20. Cravedi P, Remuzzi G. Παθοφυσιολογία της πρωτεϊνουρίας και η αξία της ως μέτρο έκβασης σεχρόνια νεφρική νόσος. Br J Clin Pharmacol. 2013; 76:516-523.
21. Nagasu Η, Sogawa Υ, Kidokoro Κ, et αϊ. Το μεθυλικό ανάλογο της Bardoxolone εξασθενεί τη σωληναριακή βλάβη που προκαλείται από πρωτεϊνουρία ρυθμίζοντας τη λειτουργία των μιτοχονδρίων. FASEB J. 2019, 33: 12253–12263.
22. Gorriz JL, Martinez-Castelao A. Πρωτεϊνουρία: ανίχνευση και ρόλος στην εξέλιξη της εγγενούς νεφρικής νόσου. Transplant Rev (Ορλάντο). 2012; 26:3–13.
23. Martini S, Nair V, Keller BJ, et αϊ. Η ολοκληρωμένη βιολογία προσδιορίζει κοινά μεταγραφικά δίκτυα στη ΧΝΝ. J Am Soc Nephrol. 2014; 25:2559–2572.
24. Cobo G, Lindholm B, Stenvinkel P. Χρόνια φλεγμονή σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου και αιμοκάθαρση. Μεταμόσχευση Nephrol Dial. 2018; 33 (suppl 3): iii35–iii40.
25. Himmelfarb J, Stenvinkel Ρ, Ikizler ΤΑ, Hakim RM. Ο ελέφαντας στην ουραιμία: το οξειδωτικό στρες ως ενοποιητική έννοια της καρδιαγγειακής νόσου στην ουραιμία. Kidney Int. 2002, 62: 1524–1538.
26. Kooman JP, Dekker MJ, Usvyat LA, et al. Φλεγμονή και πρόωρη γήρανση σε προχωρημένο στάδιοχρόνια νεφρική νόσος. Am J Physiol Ren Physiol. 2017;313:F938–F950.
27. Nlandu Khodo S, Dizin E, Sossauer G, et al. Η NADPH-οξειδάση 4 προστατεύει από ίνωση των νεφρών κατά τη διάρκεια χρόνιας νεφρικής βλάβης. J Am Soc Nephrol. 2012; 23:1967–1976.
28. Therrien FJ, Agharazii M, Lebel M, Larivière R. Η εξουδετέρωση του παράγοντα νέκρωσης όγκου-άλφα μειώνει τη νεφρική ίνωση και την υπέρταση σε αρουραίους με νεφρική ανεπάρκεια. Am J Nephrol. 2012; 36:151-161.
29. Zhang K. Ενσωμάτωση του στρες ER, του οξειδωτικού στρες και της φλεγμονώδους απόκρισης στην υγεία και τις ασθένειες. Int J Clin Exp Med. 2010; 3:33–40.
30. Ruiz S, Pergola PE, Zager RA, Vaziri ND. Στόχευση του παράγοντα μεταγραφήςNrf2για τη βελτίωση του οξειδωτικού στρες και της φλεγμονήςχρόνια νεφρική νόσος. Kidney Int. 2013, 83: 1029–1041.
31. Grande MT, Pérez-Barriocanal F, López-Novoa JM. Ο ρόλος της φλεγμονής στη σωληναριακή διάμεση βλάβη που σχετίζεται με την αποφρακτική νεφροπάθεια. J Inflflamm (Λονδίνο). 2010; 7:19.
32. Queisser N, Schupp N. Αλδοστερόνη, οξειδωτικό στρες και ενεργοποίηση NF-kB σε καρδιαγγειακές και νεφρικές παθήσεις που σχετίζονται με την υπέρταση. Free Radic Biol Med. 2012; 53:314-327.
33. Amdur RL, Feldman ΗΙ, Gupta J, et αϊ. Φλεγμονή και εξέλιξη της ΧΝΝ: η μελέτη CRIC. Clin J Am Soc Nephrol. 2016, 11:1546–1556.
34. Shankar Α, Sun L, Klein BE, et al. Οι δείκτες της φλεγμονής προβλέπουν τον μακροπρόθεσμο κίνδυνο ανάπτυξηςχρόνια νεφρική νόσος: μια μελέτη κοόρτης με βάση τον πληθυσμό. Kidney Int. 2011, 80: 1231–1238.
35. Tonelli Μ, Sacks F, Pfeffer Μ, et αϊ. Βιοδείκτες φλεγμονής και εξέλιξης χρόνιας νεφρικής νόσου. Kidney Int. 2005; 68:237-245.
36. Lv W, Booz GW, Wang Y, et al. Φλεγμονή και νεφρική ίνωση: πρόσφατες εξελίξεις σε βασικά μόρια σηματοδότησης ως πιθανούς θεραπευτικούς στόχους. Eur J Pharmacol. 2018; 820:65–76.
37. Khwaja A, El Kossi M, Floege J, El Nahas M. The management of CKD: a look to the future. Kidney Int. 2007, 72: 1316–1323.
38. Liu Y. Νεφρική ίνωση: νέες γνώσεις για την παθογένεση και τη θεραπευτική. Kidney Int. 2006; 69:213-217.
39. Έντι Α.Α. Επισκόπηση της κυτταρικής και μοριακής βάσης της ινώδους του νεφρού. Kidney Int Suppl (2011). 2014; 4:2–8.
40. Nangaku M. Χρόνια υποξία και σωληνοειδής διάμεσος τραυματισμός: μια τελική κοινή οδός νεφρικής ανεπάρκειας τελικού σταδίου. J Am Soc Nephrol. 2006; 17:17–25.
41. Mimura I, Nangaku M. Ο ασφυκτικός νεφρός: σωληναρισιακή διάμεση υποξία σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου. Nat Rev Nephrol. 2010; 6:667-678.
42. Yamaguchi J, Tanaka T, Nangaku M. Πρόσφατες εξελίξεις στην κατανόηση τουχρόνια νεφρική νόσος. F1000 Res. 2015; 4. F1000 Faculty Rev.-1212
43. Oberg BP, McMenamin Ε, Lucas FL, et al. Αυξημένος επιπολασμός του οξειδωτικού στρες και της φλεγμονής σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή χρόνια νεφρική νόσο. Kidney Int. 2004; 65:1009-1016.
44. Tecklenborg J, Clayton D, Siebert S, Coley SM. Ο ρόλος του ανοσοποιητικού συστήματος στηνΝεφρική Νόσος. Clin Εχρ Immunol. 2018; 192:142–150.
45. Mullins LJ, Conway BR, Menzies RI, et αϊ. Παθοφυσιολογία και θεραπεία νεφρικής νόσου: συνεισφορές από τον αρουραίο. Dis Model Mech. 2016; 9: 1419-1433.
46. Schlondorff DO. Επισκόπηση παραγόντων που συμβάλλουν στην παθοφυσιολογία της προοδευτικής νεφρικής νόσου. Kidney Int. 2008;74:860–866.
47. Falke LL, Gholizadeh S, Goldschmeding R, et al. Διαφορετική προέλευση των μυοϊνοβλαστών - επιπτώσεις για την ίνωση των νεφρών. Nat Rev Nephrol. 2015; 11:233–244.
48. Lee SA, Noel S, Sadasivam Μ, et al. Ο ρόλος των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος στην οξεία νεφρική βλάβη και αποκατάσταση. Νέφρων. 2017; 137:282–286.
49. Kwok SK, Tsokos GC. Νέες ιδέες για το ρόλο των νεφρικών κυττάρων στην παθογένεση της νεφρίτιδας του λύκου. Κορεάτης J Intern Med. 2018; 33:284–289.
50. Kitching AR, Hutton HL. Οι παίκτες: κύτταρα που εμπλέκονται στη σπειραματική νόσο. Clin J Am Soc Nephrol. 2016, 11: 1664–1674.
51. Jourde-Chiche N, Fakhouri F, Dou L, et al. Δομή και λειτουργία του ενδοθηλίου στην υγεία και τη νόσο των νεφρών. Nat Rev Nephrol. 2019; 15:87–108.
52. Gómez-Guerrero C, Hernández-Vargas P, López-Franco O, et al. Μεσαγγειακά κύτταρα και σπειραματική φλεγμονή: από την παθογένεση στις νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις. Το Curr φάρμακο στοχεύει στην φλεγμονώδη αλλεργία. 2005; 4:341-351.
53. Kurts C, Panzer U, Anders HJ, Rees AJ. Το ανοσοποιητικό σύστημα καιΝεφρική Νόσος: βασικές έννοιες και κλινικές επιπτώσεις. Nat Rev Immunol. 2013; 13:738-753.
54. Warady BA, Agarwal R, Bangalore S, et al. Ταξινόμηση και διαχείριση του συνδρόμου Alport. Kidney Med. 2020; 2:639–649.
55. Yamawaki K, Kanda H, Shimazaki R.Nrf2ενεργοποιητής για τη θεραπεία νεφρικών παθήσεων. Toxicol Appl Pharmacol. 2018; 360:30–37.
56. Aminzadeh MA, Reisman SA, Vaziri ND, et al. Το συνθετικό τριτερπενοειδές RTA dh404 (CDDO-dhTFEA) αποκαθιστά τη δραστηριότητα Nrf2 και εξασθενεί το οξειδωτικό στρες, τη φλεγμονή και την ίνωση σε αρουραίους μεχρόνια νεφρική νόσος. Ξενοβιοτικά. 2014; 44:570–578.
57. Li Q, Verma ΙΜ. Ρύθμιση NF-kappaB στο ανοσοποιητικό σύστημα. Nat Rev Immunol. 2002; 2:725-734.
58. Liu T, Zhang L, Joo D, Sun SC. Σηματοδότηση NF-kB σε φλεγμονή. Στόχος μεταδόσεως σήματος Ther. 2017; 2:17023.
59. Sayers R, Kalluri R, Rodgers KD, et al. Ρόλος για τον μετασχηματισμό του αυξητικού παράγοντα-βήτα1 στην εξέλιξη της νεφρικής νόσου Alport. Kidney Int. 1999, 56:1662-1673.
60. Lee SB, Kalluri R. Μηχανιστική σύνδεση μεταξύ φλεγμονής και ίνωσης. Kidney Int Suppl. 2010;(119): S22–S26.
61. Wiley CD. Ο ρόλος των γηρασμένων νεφρικών κυττάρων στην παθοφυσιολογία του διαβητικούΝεφρική Νόσος. Curr Diab Rep. 2020; 20:33.
62. Fine LG, Norman JT. Η χρόνια υποξία ως μηχανισμός εξέλιξης τηςχρόνιες νεφρικές παθήσεις: από την υπόθεση στη νέα θεραπευτική. Kidney Int. 2008;74:867–872.
63. Liu Μ, Reddy NM, Higbee ΕΜ, et αϊ. οNrf2Ο ενεργοποιητής τριτερπενοειδή, CDDO-ιμιδαζολίδη, προστατεύει τα νεφρά από τραυματισμό ισχαιμίας-επαναιμάτωσης σε ποντίκια. Kidney Int. 2014, 85: 134–141.
64. Schnaper HW, Hayashida T, Poncelet AC. Είναι ένας κόσμος Smad: ρύθμιση της σηματοδότησης TGF-beta στο νεφρό. J Am Soc Nephrol. 2002; 13:1126-1128.
65. Witasp Α, Ekström TJ, Lindholm Β, et αϊ. Νέες ιδέες από γενετικές και επιγενετικές μελέτες για την κατανόηση του πολύπλοκου ουραιμικού φαινοτύπου. Μεταμόσχευση Nephrol Dial. 2014, 29: 964–971.
66. Luttropp Κ, Debowska Μ, Lukaszuk Τ, et αϊ. Γονοτυπικοί και φαινοτυπικοί προγνωστικοί παράγοντες φλεγμονής σε ασθενείς μεχρόνια νεφρική νόσος.Μεταμόσχευση Nephrol Dial. 2016; 31: 2033–2040.
67. Choi BH, Kang KS, Kwak MK. Επίδραση των ενεργοποιητών NRF2 που διαμορφώνουν οξειδοαναγωγή σεχρόνια νεφρική νόσος. Μόρια. 2014; 19:12727–12759.
68. Stenvinkel P, Meyer CJ, Block GA, et al. Κατανόηση του ρόλου του κυτταροπροστατευτικού μεταγραφικού παράγοντα πυρηνικού παράγοντα ερυθροειδούς 2 που σχετίζεται με τον παράγοντα 2 - μαθήματα από την εξέλιξη, το ζωικό βασίλειο και τα σπάνια προγεροειδή σύνδρομα. Μεταμόσχευση Nephrol Dial. 2020; 35:2036–2045.
69. Jiang Τ, Huang Ζ, Lin Υ, et αϊ. Ο προστατευτικός ρόλος τουNrf2σε διαβητική νεφροπάθεια που προκαλείται από στρεπτοζοτοκίνη. Διαβήτης. 2010; 59:850-860.
70. Cuadrado A, Manda G, Hassan A, et al. Ο μεταγραφικός παράγοντας NRF2 ως θεραπευτικός στόχος για χρόνιες ασθένειες: μια προσέγγιση ιατρικής συστημάτων. Pharmacol Rev. 2018; 70:348-383.
71. Ebert Τ, Pawelzik S, Witasp Α, et αϊ. Φλεγμονή και πρόωρη γήρανση σεχρόνια νεφρική νόσος. Τοξίνες (Βασιλεία). 2020; 12:227.
72. Ma Q. Role ofNrf2στο οξειδωτικό στρες και στην τοξικότητα. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2013; 53:401-426.
73. Nezu M, Suzuki N. Roles of Nrf2 στην προστασία του νεφρού από οξειδωτική βλάβη. Int J Mol Sci. 2020; 21:2951.
74. Guerrero-Hue M, Rayego-Mateos S, Vazquez-Carballo C, et al. Προστατευτικός ρόλος τουNrf2σε νεφρική νόσο. Αντιοξειδωτικά (Βασιλεία). 2020; 10:39.
75. Pedruzzi LM, Stockler-Pinto MB, Leite M Jr, Mafra D. Nrf2- keap1 system versus NF-kB: the good and the evil inχρόνια νεφρική νόσος? Biochimie. 2012; 94:2461-2466.
76. Nezu M, Suzuki N, Yamamoto M. Στόχευση του συστήματος KEAP1-NRF2 για πρόληψηΝεφρική Νόσοςπροχώρηση. Am J Nephrol. 2017; 45:473–483.
77. Kobayashi EH, Suzuki Τ, Funayama R, et αϊ.Nrf2καταστέλλει τη φλεγμονώδη απόκριση των μακροφάγων αναστέλλοντας την προ-φλεγμονώδη μεταγραφή κυτοκίνης. Nat Commun. 2016; 7:11624.
78. Ahmed SM, Luo L, Namani Α, et al. Μονοπάτι σηματοδότησης Nrf2: βασικοί ρόλοι στη φλεγμονή. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2017;1863:585–597.
79. Kong X, Thimmulappa R, Craciun F, et al. ΕνίσχυσηNrf2Η οδός με τη διακοπή του Keap1 στα μυελοειδή λευκοκύτταρα προστατεύει από τη σήψη. Am J Respir Crit Care Med. 2011, 184: 928–938.
80. Li W, Khor TO, Xu C, et al. Η ενεργοποίηση της αντιοξειδωτικής σηματοδότησης Nrf2- εξασθενεί τη φλεγμονώδη απόκριση του NFkappaB και προκαλεί απόπτωση. Biochem Pharmacol. 2008;76:1485–1489.
81. Volonte D, Liu Z, Musille PM, et al. Αναστολή του πυρηνικού παράγοντα ερυθροειδούς 2 παράγοντα (Nrf2) από το caveolin-1 προάγει την πρόωρη γήρανση που προκαλείται από το στρες. ΜοΙ Biol Cell. 2013, 24:1852–1862.
82. Duan W, Zhang R, Guo Y, et al.Nrf2Η δραστηριότητα χάνεται στον νωτιαίο μυελό και στα αστροκύτταρά του σε ηλικιωμένα ποντίκια. In Vitro Cell Dev Biol Anim. 2009; 45:388-397.
83. Luo X, Zhou J, Wang Ζ, et αϊ. Ένας ανασταλτικός ρόλος του Nrf2 στη ρύθμιση της γήρανσης και της δυσλειτουργίας του μυοκαρδίου μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου. Life Sci. 2020; 259:118199.
84. Kubben Ν, Zhang W, Wang L, et αϊ. Καταστολή του αντιοξειδωτικούNRF2μονοπάτι στην πρόωρη γήρανση. Κύτταρο. 2016, 165: 1361–1374.
85. Suzuki Τ, Uruno Α, Yumoto Α, et αϊ. Το Nrf2 συμβάλλει στην αύξηση βάρους των ποντικών κατά τη διάρκεια του διαστημικού ταξιδιού. Commun Biol. 2020; 3:496.
86. Dong D, Cai GY, Ning YC, et al. Ανακούφιση της γήρανσης και της επιθηλιακής-μεσεγχυματικής μετάβασης σε γηρασμένο νεφρό με βραχυπρόθεσμο περιορισμό θερμίδων και μιμητικά θερμιδικού περιορισμού μέσω διαμόρφωσης σηματοδότησης AMPK/mTOR. Oncotarget. 2017; 8:16109–16121.
87. Kooman JP, Kotanko P, Schols AM, et al.Χρόνια νεφρική νόσοςκαι πρόωρη γήρανση. Nat Rev Nephrol. 2014, 10: 732–742.
88. Al-Sawaf O, Clarner T, Fragoulis A, et al.Nrf2στην υγεία και τις ασθένειες: τρέχουσες και μελλοντικές κλινικές επιπτώσεις. Clin Sci (Λονδίνο). 2015; 129:989–999.
89. Lu MC, Zhao J, Liu ΥΤ, et αϊ. CPUY192018, ένας ισχυρός αναστολέας του Keap1-Nrf2αλληλεπίδραση πρωτεΐνης-πρωτεΐνης, ανακουφίζει τη νεφρική φλεγμονή σε ποντίκια περιορίζοντας το οξειδωτικό στρες και την ενεργοποίηση του NF-kB. Redox Biol. 2019; 26:101266.
90. Feng YL, Chen Η, Chen DQ, et αϊ. Τα ενεργοποιημένα μονοπάτια NF-kB/Nrf2 και Wnt/b-κατενίνης σχετίζονται με το μεταβολισμό των λιπιδίων σε ασθενείς με ΧΝΝ με μικρολευκωματινουρία και μακρολευκωματινουρία. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019;1865:2317–2332.
91. Lu Y, Sun Y, Liu Z, et αϊ. Ενεργοποίηση τουNRF2βελτιώνει το οξειδωτικό στρες και την κυστεογένεση σε αυτοσωμικά κυρίαρχα πολυκυστικάΝεφρική Νόσος. Sci Transl Med. 2020; 12:eaba3613.
92. Juul-Nielsen C, Shen J, Stenvinkel P, Scholze A. Συστηματική ανασκόπηση του συστήματος σχετιζόμενου με τον πυρηνικό παράγοντα ερυθροειδές 2-παράγοντα 2 (NRF2) στην ανθρώπινη χρόνια νεφρική νόσο: αλλοιώσεις, παρεμβάσεις και σχέση με τη νοσηρότητα. e-pub πριν από την εκτύπωση]. Μεταμόσχευση Nephrol Dial. https://doi.org/10.1093/ndt/ gfab031. Πρόσβαση στις 8 Ιουνίου 2021.
93. Leal VO, Saldanha JF, Stockler-Pinto MB, et al.NRF2και έκφραση mRNA NF-kB σεχρόνια νεφρική νόσος: εστίαση σε ασθενείς που δεν υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Int Urol Nephrol. 2015; 47:1985–1991.
94. Tsai PY, Ka SM, Chao TK, et al. Η αντροκινονόλη μειώνει το οξειδωτικό στρες ενισχύοντας τοNrf2μονοπάτι σηματοδότησης και αναστέλλει τη φλεγμονή και τη σκλήρυνση σε ποντικούς με εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρωση. Free Radic Biol Med. 2011, 50: 1503–1516.
95. Aminzadeh MA, Reisman SA, Vaziri ND, et al. Το συνθετικό τριτερπενοειδές RTA dh404 (CDDO-dhTFEA) αποκαθιστά την ενδοθηλιακή λειτουργία που επηρεάζεται από τη μειωμένη δραστηριότητα Nrf2 στη χρόνια νεφρική νόσο. Redox Biol. 2013; 1:527–531.
96. Rinaldi Tosi ME, Bocanegra V, Manocha W, et al. Η κυτταρική οδός άμυνας Nrf2- Keap1 και η απόκριση πρωτεΐνης θερμικού σοκ 70 (Hsp70). Ρόλος στην προστασία από το οξειδωτικό στρες στην πρώιμη νεογνική μονόπλευρη απόφραξη του ουρητήρα (UUO). Κυτταρικό στρες Chaperones. 2011; 16:57–68.
97. Palmer SC, Tendal B, Mustafa RA, et al. Αναστολείς συμμεταφορικής πρωτεΐνης νατρίου-γλυκόζης-2 (SGLT-2) και αγωνιστές υποδοχέα πεπτιδίου τύπου γλυκαγόνης-1 (GLP-1) για διαβήτη τύπου 2: συστηματική ανασκόπηση και μετα- ανάλυση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών. BMJ. 2021; 372: m4573.
98. Hesp AC, Schaub JA, Prasad PV, et al. Ο ρόλος της νεφρικής υποξίας στην παθογένεση του διαβητικούΝεφρική Νόσος: ένας πολλά υποσχόμενος στόχος για νεότερους αντιπροστατευτικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων SGLT2; Kidney Int. 2020; 98:579-589.
99. Elkazzaz SK, Khodeer DM, El Fayoumi HM, Moustafa YM. Ο ρόλος των αναστολέων του συμμεταφορέα γλυκόζης νατρίου τύπου 2 dapagli-flflozin στη διαβητική νεφροπάθεια σε αρουραίους. φλεγμονή, αγγειογένεση και απόπτωση [e-pub πριν από την εκτύπωση]. Life Sci. HTTPS:// doi.org/10.1016/j.lfs.2021.119018. Πρόσβαση στις 8 Ιουνίου 2021.
100. Yaribeygi H, Atkin SL, Butler AE, Sahebkar A. Sodiumglucose cotransporter inhibitors and oxidative stress: an update. J Cell Physiol. 2019; 234:3231–3237.
101. Arab HH, Al-Shorbagy MY, Saad MA. Η ενεργοποίηση της αυτοφαγίας και η καταστολή της απόπτωσης από τη δαπαγλιφλφλοζίνη εξασθενεί την πειραματική φλεγμονώδη νόσο του εντέρου σε αρουραίους: στόχευση οδών AMPK/mTOR, HMGB1/RAGE και Nrf2/HO-1. Chem Biol Interact. 2021;335:109368.
102. Forbes JM, Thorburn DR. Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία σε διαβητικούςΝεφρική Νόσος. Nat Rev Nephrol. 2018; 14:291–312.
103. Weinberg SE, Sena LA, Chandel NS. Τα μιτοχόνδρια στη ρύθμιση της έμφυτης και προσαρμοστικής ανοσίας. Ασυλία, ανοσία. 2015; 42:406–417.
104. Breda CNS, Davanzo GG, Basso PJ, et al. Τα μιτοχόνδρια ως κεντρικός κόμβος του ανοσοποιητικού συστήματος. Redox Biol. 2019; 26: 101255.
105. Και οι δύο B, Cassel SL. Τα μιτοχόνδρια στην έμφυτη ανοσολογική σηματοδότηση. Transl Res. 2018; 202:52–68.
106. Jung J, Zeng H, Horng T. Metabolism as a guiding force for immunity. Nat Cell Biol. 2019; 21:85–93.
107. West AP, Brodsky ΙΕ, Rahner C, et αϊ. Η σηματοδότηση TLR αυξάνει τη βακτηριοκτόνο δραστηριότητα των μακροφάγων μέσω των μιτοχονδριακών ROS. Φύση. 2011; 472:476-480.
108. Galvan DL, Green NH, Danesh FR. Τα χαρακτηριστικά της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας σεχρόνια νεφρική νόσος. Kidney Int. 2017; 92:1051-1057.
109. Hayes JD, Dinkova-Kostova AT. οNrf2Το ρυθμιστικό δίκτυο παρέχει μια διεπαφή μεταξύ οξειδοαναγωγής και ενδιάμεσου μεταβολισμού. Trends Biochem Sci. 2014; 39:199–218.
110. Yamamoto M, Kensler TW, Motohashi H. The KEAP1-NRF2σύστημα: μια συσκευή αισθητήρα-ενεργού με βάση τη θειόλη για τη διατήρηση της ομοιόστασης οξειδοαναγωγής. Physiol Rev. 2018; 98:1169-1203.
111. Kasai S, Shimizu S, Tatara Υ, et αϊ. Ρύθμιση του Nrf2 από μιτοχονδριακά δραστικά είδη οξυγόνου στη φυσιολογία και την παθολογία. Βιομόρια. 2020; 10:320.
112. Holmström KM, Baird L, Zhang Y, et αϊ. Το Nrf2 επηρεάζει την κυτταρική βιοενέργεια ελέγχοντας τη διαθεσιμότητα του υποστρώματος για τη μιτοχονδριακή αναπνοή. Biol Open. 2013; 2:761–770.
113. Dinkova-Kostova AT, Abramov AY. Ο αναδυόμενος ρόλος τουNrf2στη μιτοχονδριακή λειτουργία. Free Radic Biol Med. 2015; 88:179–188.
114. Daenen K, Andries A, Mekahli D, et al. Οξειδωτικό στρες σεχρόνια νεφρική νόσος. Pediatr Nephrol. 2019; 34:975–991.
115. Tin Α, Grams ΜΕ, Ashar FN, et al. Συσχέτιση μεταξύ του αριθμού αντιγράφων του μιτοχονδριακού DNA στο περιφερικό αίμα και του περιστατικού ΧΝΝ στον κίνδυνο αθηροσκλήρωσης σε μελέτη κοινοτήτων. J Am Soc Nephrol. 2016; 27:2467–2473.
116. Liu C, Gidlund EK, Witasp Α, et al. Μειωμένη έκφραση των σκελετικών μυών των πεπτιδίων που προέρχονται από μιτοχόνδρια ανθρωπίνη και MOTS-C καιNrf2σεχρόνια νεφρική νόσος. Am J Physiol Ren Physiol. 2019;317:F1122–F1131.
117. Yoon YM, Go G, Yun CW, et al. Η μελατονίνη καταστέλλει την ίνωση του νεφρικού φλοιού αναστέλλοντας την αναδιοργάνωση του κυτταροσκελετού και τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία μέσω της ρύθμισης του miR- 4516. Int J Mol Sci. 2020; 21:5323.
118. Console L, Scalise M, Giangregorio N, et al. Η σχέση μεταξύ της διαταραχής οξείδωσης των μιτοχονδριακών λιπαρών οξέων και της βλάβης των νεφρών. Front Physiol. 2020; 11:794.
119. Cosgrove D, Meehan DT, Grunkemeyer JA, et al. Κολλαγόνο COL4A3 knockout: ένα μοντέλο ποντικιού για αυτοσωμικό σύνδρομο Alport. Genes Dev. 1996; 10:2981-2992.
120. Cosgrove D. Σπειραματική παθολογία στο σύνδρομο Alport: μια μοριακή προοπτική. Pediatr Nephrol. 2012; 27:885–890.
121. Cosgrove D, Rodgers K, Meehan D, et al. Η ιντεγρίνη άλφα1 βήτα1 και ο αυξητικός παράγοντας μετασχηματισμού-βήτα1 παίζουν ξεχωριστούς ρόλους στην σπειραματική παθογένεση του Alport και χρησιμεύουν ως διπλοί στόχοι για τη μεταβολική θεραπεία. Am J Pathol. 2000;
157:1649–1659.
122. Chertow GM, Appel GB, Andreoli S, et al. Σχεδιασμός μελέτης και βασικά χαρακτηριστικά της δοκιμής CARDINAL: μελέτη φάσης 3 του Bardoxolone methyl σε ασθενείς με σύνδρομο Alport. Am J Nephrol. 2021; 52:180-189.
123. Li X, επιμ. ΠολυκυστικήΝεφρική Νόσος. Kansas City, KS: Εκδόσεις Codon; 2015.
124. Phillips JK, Hopwood D, Loxley RA, et αϊ. Χρονική σχέση μεταξύ ανάπτυξης νεφρικής κύστης, υπέρτασης και καρδιακής υπερτροφίας σε ένα νέο μοντέλο αρουραίου αυτοσωμικού υπολειπόμενου πολυκυστικούΝεφρική Νόσος. Kidney Blood Press Res. 2007; 30:129-144.
125. Chen L, Zhou X, Fan LX, et αϊ. Ο ανασταλτικός παράγοντας μετανάστευσης μακροφάγων προάγει την ανάπτυξη κύστης σε πολυκυστικέςΝεφρική Νόσος. J Clin Invest. 2015; 125:2399–2412.
126. Karihaloo Α, Koraishy F, Huen SC, et αϊ. Τα μακροφάγα προάγουν την ανάπτυξη κύστεων στην πολυκυστική νόσο των νεφρών. J Am Soc Nephrol. 2011; 22:1809–1814.
127. Park EY, Seo MJ, Park JH. Επιδράσεις συγκεκριμένων γονιδίων που ενεργοποιούν το RAGE σε πολυκυστικάΝεφρική Νόσος. Am J Nephrol. 2010; 32:169-178.
128. Gardner KD Jr, Burnside JS, Elzinga LW, Locksley RM. Κυτοκίνες σε υγρά από πολυκυστικούς νεφρούς. Kidney Int. 1991; 39:718-724.
129. Li X, Magenheimer BS, Xia S, et αϊ. Μια οδός με τη μεσολάβηση του παράγοντα νέκρωσης όγκου που προάγει την αυτοσωμική επικρατούσα πολυκυστικήΝεφρική Νόσος.Nat Med. 2008;14:863–868.
130. Wyatt RJ, Julian BA. Νεφροπάθεια IgA. N Engl J Med. 2013; 368:2402–2414.
131. Wu MY, Chen CS, Yiang GT, et al. Ο αναδυόμενος ρόλος της παθογένεσης της IgA νεφροπάθειας. J Clin Med. 2018; 7:225.
132. Yeo SC, Cheung CK, Barratt J. Νέες ιδέες για την παθογένεση της νεφροπάθειας IgA. Pediatr Nephrol. 2018, 33: 763–777.
133. Rodrigues JC, Haas M, Reich HN. Νεφροπάθεια IgA. Clin J Am Soc Nephrol. 2017; 12:677–686.
134. Chan LY, Leung JC, Tsang AW, et al. Ενεργοποίηση σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων από TNF-άλφα προερχόμενο από μεσαγγειακό στόμιο: σπειραματοσωληναριακή επικοινωνία στη νεφροπάθεια IgA. Kidney Int. 2005; 67:602-612.
135. Lai KN, Leung JC, Chan LY, et αϊ. Τραυματισμός ποδοκυττάρων που προκαλείται από κυτοκίνες προερχόμενες από μεσαγγεία σε νεφροπάθεια IgA. Μεταμόσχευση Nephrol Dial. 2009; 24:62–72.
136. Hara M, Yanagihara T, Kihara I. Η αθροιστική απέκκριση των ποδοκυττάρων στα ούρα αντανακλά την εξέλιξη της νόσου στη νεφροπάθεια IgA και στη νεφρίτιδα από πορφύρα Schönlein-Henoch. Clin J Am Soc Nephrol. 2007; 2:231-238.
137. Wang C, Ye Z, Peng Η, et al. Επίδραση της συσσωματωμένης ανοσοσφαιρίνης Α1 από ασθενείς με νεφροπάθεια ανοσοσφαιρίνης Α στην έκφραση νεφρίνης στα ποδοκύτταρα. Νεφρολογία (Carlton). 2009; 14:213-218.
138. Lai KN, Leung JC, Chan LY, et αϊ. Ενεργοποίηση ποδοκυττάρων από μεσαγγειακό TNF-alpha: σπειραματο-ποδοκυτταρική επικοινωνία στη νεφροπάθεια IgA. Am J Physiol Ren Physiol. 2008;294:F945–F955.
139. Yang SM, Ka SM, Hua KF, et αϊ. Η αντροκινονόλη μετριάζει ένα επιταχυνόμενο και προοδευτικό μοντέλο νεφροπάθειας IgA σε ποντίκια ενεργοποιώντας τηνNrf2μονοπάτι και αναστολή των Τ κυττάρων και του φλεγμονώδους NLRP3. Free Radic Biol Med. 2013, 61: 285–297.
140. Alicic RZ, Johnson EJ, Tuttle KR. Οι φλεγμονώδεις μηχανισμοί ως νέοι βιοδείκτες και θεραπευτικοί στόχοι για τους διαβητικούςΝεφρική Νόσος.Adv Chronic Kidney Dis. 2018; 25:181–191.
141. García-García PM, Getino-Melián MA, DomínguezPimentel V, Navarro-González JF. Φλεγμονή σε διαβητικούςΝεφρική Νόσος. World J Διαβήτης. 2014; 5:431-443.
142. Navarro-González JF, Mora-Fernández C. Ο ρόλος των φλεγμονωδών κυτοκινών στη διαβητική νεφροπάθεια. J Am Soc Nephrol. 2008; 19:433-442.
143. Navarro-González JF, Mora-Fernández C, Muros de Fuentes M, García-Pérez J. Inflammatory molecules and pathways in the pathogenesis of diabetic nephropathy. Nat Rev Nephrol. 2011; 7:327-340.
144. Wolkow PP, Niewczas MA, Perkins B, et al. Συσχέτιση φλεγμονωδών δεικτών ούρων και νεφρικής έκπτωσης σε μικρολευκωματουρικούς διαβητικούς τύπου 1. J Am Soc Nephrol. 2008, 19: 789–797.
145. Donate-Correa J, Martín-Núñez E, Muros-de-Fuentes M, et al. Φλεγμονώδεις κυτοκίνες στη διαβητική νεφροπάθεια. J Diabetes Res. 2015; 2015: 948417.
146. Niewczas MA, Pavkov ME, Skupien J, et al. Μια υπογραφή των κυκλοφορούντων φλεγμονωδών πρωτεϊνών και η ανάπτυξη νεφρικής νόσου τελικού σταδίου στο διαβήτη. Nat Med. 2019; 25: 805–813.
147. Dalla Vestra Μ, Mussap Μ, Gallina Ρ, et αϊ. Δείκτες οξείας φάσης φλεγμονής και σπειραματικής δομής σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. J Am Soc Nephrol. 2005; 16 (παράρτημα 1): S78–S82.
148. Arellano-Buendía AS, Tostado-González M, García-Arroyo FE, et al. Η αντιφλεγμονώδης θεραπεία ρυθμίζειNrf2-Keap1 στα νεφρά από αρουραίους με διαβήτη. Oxid Med Cell Longev. 2016;2016:4693801.
149. Kong L, Wang Y, Luo Μ, et αϊ. Πρόληψη της διαβητικής νεφροπάθειας που προκαλείται από στρεπτοζοτοκίνη από το MG132: πιθανοί ρόλοιNrf2και IkB. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:3671751.
150. Wiggins RC. Το φάσμα των ποδοκυτταροπαθειών: μια ενοποιητική άποψη των σπειραματικών παθήσεων. Kidney Int. 2007, 71: 1205–1214.
151. Abbate M, Zoja C, Remuzzi G. Πώς η πρωτεϊνουρία προκαλεί προοδευτική νεφρική βλάβη; J Am Soc Nephrol. 2006, 17: 2974–2984.
152. Reidy K, Kaskel FJ. Παθοφυσιολογία εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρωσης. Pediatr Nephrol. 2007; 22:350-354.
153. Benz Κ, Büttner Μ, Dittrich Κ, et αϊ. Χαρακτηρισμός διηθήσεων νεφρικών ανοσοκυττάρων σε παιδιά με νεφρωσικό σύνδρομο. Pediatr Nephrol. 2010; 25:1291–1298.
154. Musante L, Candiano G, Petretto Α, et al. Η ενεργή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρωση σχετίζεται με μαζική οξείδωση της λευκωματίνης του πλάσματος. J Am Soc Nephrol. 2007, 18: 799–810.
155. Stangou M, Spartalis M, Daikidou DV, et al. Επίδραση των κυτοκινών Th1 και Th2 στην εξέλιξη του ιδιοπαθούς νεφρωσικού συνδρόμου λόγω εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρωσης και νόσου ελάχιστης αλλαγής. J Nephropathol. 2017; 6:187–195.
156. Harris RC, Neilson EG. Προς μια ενοποιημένη θεωρία της νεφρικής εξέλιξης. Annu Rev Med. 2006; 57:365-380.
157. Kronbichler Α, Leierer J, Oh J, et al. Ανοσολογικές αλλαγές που εμπλέκονται στην παθογένεση της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρωσης. BioMed Res Int. 2016;2016:2150451.
158. Kim HJ, Sato T, Rodríguez-Iturbe B, Vaziri ND. Ο ρόλος της ενεργοποίησης του ενδονεφρικού συστήματος αγγειοτενσίνης, του οξειδωτικού στρες, της φλεγμονής και της εξασθενημένης δραστηριότητας του πυρηνικού παράγοντα-ερυθροειδούς-2 – σχετιζόμενης με τον παράγοντα 2 στην εξέλιξη της εστιακής σπειραματοσκλήρωσης. J Pharmacol Exp Ther. 2011; 337:583-590.
