Σύνθετα τελικά σημεία καρδιο/νεφρού: Μια εκ των υστέρων ανάλυση της δοκιμής EMPA-REG OUTCOME

Επικοινωνία:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

João Pedro Ferreira, et al

ΙΣΤΟΡΙΚΟ:Τα σύνθετα τελικά σημεία καρδιο/νεφρού είναι κλινικά σημαντικά αλλά σπάνια αναλύονται σε καρδιαγγειακές δοκιμές. Αυτή η εκ των υστέρων ανάλυση της δοκιμής EMPA-REG OUTCOME (Δοκιμή συμβάντος καρδιαγγειακής έκβασης Empagliflozin σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2) αξιολόγησε τα σύνθετα τελικά σημεία καρδιο/νεφρού με 2 στατιστικές προσεγγίσεις.

ΜΕΘΟΔΟΙ ΚΑΙ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ:Συνολικά 7020 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη 10 ή 25 mg (n=4687) ή εικονικό φάρμακο (n=2333) επιπλέον της τυπικής φροντίδας. Τα σύνθετα τελικά σημεία καρδιο/νεφρού που μελετήθηκαν ήταν: (1) καρδιακά ήνεφρόθάνατος, νεφρική ανεπάρκεια, νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια, παρατεταμένη μείωση του εκτιμώμενου ποσοστού σπειραματικής διήθησης Μεγαλύτερο ή ίσο με 40 τοις εκατό από την αρχική τιμή ή παρατεταμένη εξέλιξη σε μακρολευκωματινουρία. (2) καρδιακή ήνεφρικός θάνατος, νεφρική ανεπάρκεια, νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια ή παρατεταμένη εκτιμώμενη μείωση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης Μεγαλύτερη ή ίση με 40 τοις εκατό από την αρχική τιμή. και (3) καρδιακός ή νεφρικός θάνατος, νεφρική ανεπάρκεια, νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια ή παρατεταμένος διπλασιασμός της κρεατινίνης ορού από την έναρξη. Εφαρμόστηκε η παλινδρόμηση Cox χρησιμοποιώντας ανάλυση χρόνου προς πρώτο συμβάν και αναλογία νίκης (WR) χρησιμοποιώντας ιεραρχική σειρά γεγονότων. Η εμπαγλιφλοζίνη μείωσε τον κίνδυνο όλων των σύνθετων καρδιο/νεφρών. Τα αποτελέσματα διέφεραν μόνο ελαφρώς μεταξύ Cox και WR (π.χ. σύνθετος 1: λόγος κινδύνου, 0.56 [95 τοις εκατό CI, 0.49–0.64]· WR, 1.76 [95 τοις εκατό CI, 1.53 Το WR δίνει προτεραιότητα στα συμβάντα με βάση την κλινική σημασία· συγκεκριμένα, όλα τα θανατηφόρα συμβάντα αξιολογούνται, ενώ η παλινδρόμηση Cox αγνοεί τους θανάτους όταν προηγούνται μη θανατηφόρα συμβάντα. Από τους 285 καρδιο/νεφρικούς θανάτους στην ανάλυση, 44 έως 56 (15 τοις εκατό -20 τοις εκατό), ανάλογα με το σύνθετο, συνέβη μετά από ένα μη θανατηφόρο συμβάν και δεν αξιολογήθηκαν στην παλινδρόμηση Cox αλλά αξιολογήθηκαν από το WR.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ:Λαμβάνοντας υπόψη την κλινική συνάφεια διαφορετικών τύπων συμβάντων, το WR αντιπροσωπεύει μια κατάλληλη μέθοδο για τη συμπλήρωση της παραδοσιακής ανάλυσης από το χρόνο έως το πρώτο συμβάν στα καρδιο/νεφρικά αποτελέσματα.

ΕΓΓΡΑΦΗ:URL: https://www.clinicaltrials.gov; Μοναδικό αναγνωριστικό: NCT01131676.

Λέξεις κλειδιά:καρδιο/νεφρικά σύνθετα τελικά σημεία ■ καρδιονεφρική ■ εμπαγλιφλοζίνη ■ αναλογία κινδύνου ■ αναλογία νίκης

πού μπορώ να αγοράσω φλοιό κιστάνσι

Τα σύνθετα τελικά σημεία (δηλαδή, που ενσωματώνουν 1 ή περισσότερα μη θανατηφόρα συν ένα θανατηφόρο συμβάν, συνήθως καρδιαγγειακό θάνατο) είναι επί του παρόντος η τυπική προσέγγιση για την πρωτογενή ανάλυση των περισσότερων τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών στο καρδιαγγειακό πεδίο. Σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, το αποτέλεσμα της θεραπείας συνήθως εκτιμάται χρησιμοποιώντας το μοντέλο χρόνου έως το πρώτο συμβάν (π.χ. μοντέλο Cox) που παράγει αναλογία κινδύνου (HR) και αντίστοιχο 95 τοις εκατό CI.1 Αυτή η προσέγγιση είναι απλή και γνωστή στους περισσότερους δοκιμαστές και κλινικούς γιατρούς. Ωστόσο, σε ένα μοντέλο από το χρόνο έως το πρώτο συμβάν, οι συνιστώσες του τελικού σημείου έχουν την ίδια σημασία, αν και μπορεί να διαφέρουν σημαντικά ως προς τη σοβαρότητα (δηλ. νοσηλεία έναντι θανάτου).2 Για να ξεπεράσουν αυτούς τους περιορισμούς, οι Schoenfeld και Finkelstein ανέπτυξαν ένα μοντέλο που είναι είναι σε θέση να συνδυάζει μετρήσεις από το χρόνο έως το πρώτο συμβάν και τις διαχρονικές μετρήσεις.3 Αργότερα, ο Pocock και οι συνεργάτες του προσάρμοσαν αυτήν την προσέγγιση εισάγοντας τον λόγο νίκης (WR), ο οποίος λαμβάνει υπόψη τόσο την κλινική συνάφεια όσο και το χρόνο των συνιστωσών του αποτελέσματος, όπου η Το πιο σημαντικό συστατικό, ο συνήθης θάνατος, έχει την υψηλότερη προτεραιότητα στην ανάλυση.4

Τα συνήθως χρησιμοποιούμενα συνδυασμένα καρδιαγγειακά τελικά σημεία περιλαμβάνουν συνήθως μείζονα ανεπιθύμητα καρδιακά συμβάντα που περιλαμβάνουν συνδυασμούς μη θανατηφόρου εγκεφαλικού, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, καρδιαγγειακής ή νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια (HHF) και καρδιαγγειακό θάνατο. σε καρδιαγγειακές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές.6 Ωστόσο, οι καρδιαγγειακές καινεφρόνόσοςμοιράζονται κοινούς παράγοντες κινδύνου (π.χ. ηλικία, σακχαρώδης διαβήτης, παχυσαρκία, υπέρταση και κάπνισμα), παθοφυσιολογία (π.χ. ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, φλεγμονή και ίνωση) και έχουν αμοιβαία κλινική επίδραση.6 Επομένως, τέτοια καρδιαγγειακά καινεφρόΤα συμβάντα μπορούν να συνδυαστούν σε ένα σύνθετο καρδιο/νεφρό.7 Η χρήση κλινικά σημαντικών σύνθετων καρδιο/νεφρών θα αυξήσει τον αριθμό των παρατηρούμενων συμβάντων έκβασης, τα οποία, υποθέτοντας το ίδιο αποτέλεσμα θεραπείας, θα μειώσουν το απαιτούμενο μέγεθος δείγματος για την επίτευξη ισχύος στόχου και μείωση των προκλήσεων και του κόστους πρόσληψης. Στη δοκιμή EMPA-REG OUTCOME (Δοκιμή συμβάντος καρδιαγγειακής έκβασης της εμπαγλιφλοζίνης σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2), η εμπαγλιφλοζίνη μείωσε τον καρδιαγγειακό θάνατο κατά 38 τοις εκατό, τη νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια κατά 35 τοις εκατό και το επεισόδιο ή επιδείνωση της νεφροπάθειας κατά 38 τοις εκατό5,5.

Οι στόχοι των τρεχουσών αναλύσεων ήταν: (1) η ενσωμάτωση των καρδιαγγειακών και νεφρικών αποτελεσμάτων σε κλινικά σημαντικά καρδιο/νεφρικά σύνθετα και (2) η διερεύνηση του WR ως πιθανής μεθόδου για την ανάλυση της επίδρασης της θεραπείας, ως μέθοδος που ενσωματώνει όλα τα θανατηφόρα γεγονότα, ακόμη και αυτά που συμβαίνουν μετά από ένα μη θανατηφόρο συμβάν.

Ο σχεδιασμός της μελέτης της δοκιμής EMPA-REG OUTCOME έχει δημοσιευτεί στο παρελθόν. Εν συντομία, 7020 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο και εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR, τροποποίηση δίαιτας σε νεφρική νόσο) μεγαλύτερο από ή ίσο με 30 mL/min ανά 1,73 m2 τυχαιοποιήθηκαν και υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη 10 mg. εμπαγλιφλοζίνη 25 mg (n=4687, για τις συγκεντρωτικές δόσεις) ή εικονικό φάρμακο (n=2333) και παρατηρήθηκαν για διάμεσο διάστημα 3,1 ετών.5,8

cistanche tubulosa

ΜΕΘΟΔΟΙ

Η μελέτη εγκρίθηκε από ένα θεσμικό συμβούλιο αναθεώρησης και οι ασθενείς έδωσαν ενημερωμένη συγκατάθεση. Ο χορηγός της δοκιμής EMPA-REG OUTCOME (Boehringer Ingelheim) δεσμεύεται στην υπεύθυνη κοινή χρήση των αναφορών κλινικών μελετών, των σχετικών κλινικών εγγράφων και των δεδομένων κλινικών μελετών σε επίπεδο ασθενή.

Η έρευνα επικεντρώθηκε σε 3 σύνθετα τελικά σημεία καρδιο/νεφρού που συνδύαζαν κλινικά σχετικά καρδιακά και νεφρικά αποτελέσματα και αντανακλούσαν το προφίλ συμβάντων ασθενών υψηλού κινδύνου με καρδιαγγειακή νόσο. Τα σύνθετα αποτελέσματα που μελετήθηκαν, λαμβάνοντας υπόψη τη σειρά προτεραιότητας συμβάντων (δηλαδή, από την υψηλότερη προς τη χαμηλότερη) σε κάθε σύνθετο ήταν: (1) καρδιακός ή νεφρικός θάνατος, νεφρική ανεπάρκεια (KF· ορίστηκε ως παρατεταμένος eGFR<15 ml/="" min="" per="" 1.73="" m2="" [equation="" developed="" by="" the="" chronic="" kidney="" disease="" epidemiology="" collaboration],="" sustained="" initiation="" of="" continuous="">νεφρόθεραπεία υποκατάστασης συμπεριλαμβανομένης της μεταμόσχευσης), HHF, παρατεταμένη μείωση του eGFR Μεγαλύτερη ή ίση με 40 τοις εκατό (Συνεργασία επιδημιολογίας για χρόνια νεφρική νόσο) από την έναρξη ή παρατεταμένη εξέλιξη σε μακρολευκωματινουρία. (2) καρδιακός ή νεφρικός θάνατος, KF, HHF ή παρατεταμένη μείωση του eGFR Μεγαλύτερη ή ίση με 40 τοις εκατό (ΧρόνιοςΝεφρόΝόσοςΕπιδημιολογική Συνεργασία) από την αρχική τιμή. και (3) καρδιακός ή νεφρικός θάνατος, KF, HHF ή παρατεταμένος διπλασιασμός της κρεατινίνης ορού από την έναρξη. Τα νεφρικά συστατικά των σύνθετων δεν κρίθηκαν ανεξάρτητα. Η θεραπευτική επίδραση της εμπαγλιφλοζίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου σε αυτά τα αποτελέσματα αναλύθηκε χρησιμοποιώντας ανάλυση παλινδρόμησης Cox από το χρόνο έως το πρώτο συμβάν και WR. Τα μοντέλα Cox περιελάμβαναν όρους για την ηλικία, το φύλο, τη γεωγραφική περιοχή, την αρχική γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, την αρχική τιμή eGFR, τον βασικό δείκτη μάζας σώματος, καθώς και τη θεραπεία. Το WR ενσωμάτωσε όλα τα αποτελέσματα κατά ιεραρχική σειρά σημασίας και σχετική χρονική στιγμή εμφάνισης, όσον αφορά το γεγονός/λογοκρισία που εμφανίζεται αργά ή γρήγορα και αντιπροσωπεύεται από την αναλογία νικητών μεταξύ των ενεργών ομάδων και των ομάδων ελέγχου. Το WR μπορεί να οριστεί ως οι πιθανότητες ότι ο ασθενής στη θεραπεία τα πήγε καλύτερα από τον ασθενή στον έλεγχο για ένα συγκεκριμένο αποτέλεσμα ενδιαφέροντος με βάση μια σύγκριση κατά ζεύγη ξεκινώντας από το συμβάν με την υψηλότερη κλινική προτεραιότητα, συνήθως θάνατο, έως τη χαμηλότερη (π.χ. μακρολευκωματουρία ή αλλαγές κρεατινίνης). Η απαράμιλλη προσέγγιση WR συνέκρινε κάθε ασθενή που λάμβανε εμπαγλιφλοζίνη με κάθε ασθενή που λάμβανε εικονικό φάρμακο.4,9,10 Τα αποτελέσματα των 3 σύνθετων τελικών σημείων που αναλύθηκαν συγκρίθηκαν με κάθε στρατηγική (δηλαδή, WR και HR με βάση το μοντέλο Cox). Μια ευνοϊκή θεραπευτική επίδραση της εμπαγλιφλοζίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου οδηγεί σε HR<1 and="" a="" wr="">1. Για να διευκολυνθεί η σύγκριση μεταξύ των 2 μεθόδων, τα αποτελέσματα εμφανίζονται επίσης ως 1/HR στον Πίνακα. Τα μοντέλα Cox αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας SAS έκδοση 9.4 (SAS Institute).

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

Η εμπαγλιφλοζίνη μείωσε τον κίνδυνο και των 3 σύνθετων καρδιο/νεφρών ανεξάρτητα από τη μέθοδο που εφαρμόστηκε (π.χ. για τη σύνθετη 1 εμπαγλιφλοζίνη έναντι εικονικού φαρμάκου: HR, 0.56 [95 τοις εκατό CI, 0.49–{{ 7}}.64]· Εικόνα 1· και WR, 1,76 [95 τοις εκατό CI, 1,53–2,02]· Εικόνα 2). Το Composite 1 ενσωμάτωσε μακρολευκωματινουρία και κατά συνέπεια αξιολόγησε περισσότερα συμβάντα και στα δύο σκέλη θεραπείας και έδειξε αυξημένο θεραπευτικό αποτέλεσμα σε σύγκριση με τα σύνθετα 2 και 3 λόγω της πρόσθετης επίδρασης στην εξέλιξη σε μακρολευκωματινουρία.

Αν και είναι λογικό να αναγνωρίσουμε επίσημα τις δυνατότητες του cardio/νεφρόσύνθετα τελικά σημεία, πρέπει επίσης να ληφθεί υπόψη η κλινική συνάφεια των επιμέρους συστατικών. Από αυτή την άποψη, μετά το θάνατο, φαίνεται λογικό να θεωρηθεί η εμφάνιση της KF ως πιο σοβαρή για έναν ασθενή από την εμφάνιση HHF, μείωση του eGFR ή εξέλιξη σε μακρολευκωματινουρία. Αυτή η ιεραρχία αντικατοπτρίζεται κομψά κατά τη χρήση της προσέγγισης WR όπως απεικονίζεται για τα μεμονωμένα στοιχεία στο Σχήμα 2, ενώ η ανάλυση από το χρόνο έως το πρώτο συμβάν αντικατοπτρίζει πιο ήπια αποτελέσματα όπως η λευκωματουρία και η πτώση του eGFR, αλλά συνολικά ενσωματώνει λιγότερα συμβάντα για τα περισσότερα συστατικά (Τραπέζι). Από τα 285 συνολικά καρδιακά ήνεφρόΟι θάνατοι, 44 έως 56 (15 τοις εκατό -20 τοις εκατό), ανάλογα με το σύνθετο, δεν αξιολογούνται στην παλινδρόμηση Cox λόγω ενός προηγούμενου μη θανατηφόρου συμβάντος σε αυτούς τους ασθενείς, αλλά περιλαμβάνονται στην ανάλυση WR (Πίνακας). Επιπλέον, στο σχεδιασμό καρδιο/νεφρόσύνθετα τελικά σημεία για μελλοντικές δοκιμές αποτελεσμάτων, μπορεί να είναι σημαντικό να αντικατοπτρίζονται επαρκώς τα επηρεαζόμενα όργανα οργάνων (δηλαδή, τα ποσοστά συμβάντων που καταγράφουν καρδιακές καινεφρόαποτελέσματα). Είναι ενδιαφέρον ότι τα προτεινόμενα σύνθετα υλικά διέφεραν ως προς αυτό. Στο σύνθετο 1, τα πιο συχνά πρώτα συμβάντα ήταν η εξέλιξη σε μακρολευκωματουρία και καρδιακός ή νεφρικός θάνατος και τα ποσοστά συμβάντων ήταν ισορροπημένα για καρδιακές καινεφρόσυστατικά. Ωστόσο, στο σύνθετο 2 και ειδικά στο 3, τα σύνθετα αποτελέσματα περιελάμβαναν πιο συχνά σκληρά καρδιακά από τα νεφρικά επεισόδια, επειδή ο πληθυσμός της δοκιμής παρουσίασε λίγα σκληρά νεφρικά αποτελέσματα όπως η KF (Πίνακας). Αυτό το αποτέλεσμα εμφανίστηκε τόσο σε αναλύσεις χρόνου έως πρώτου συμβάντος όσο και σε αναλύσεις WR, αντανακλώντας το χαμηλό ποσοστό των αποτελεσμάτων των σκληρών νεφρών στη δοκιμή EMPA-REG OUTCOME.

ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Πώς εφαρμόζεται το WR σε αυτήν και σε άλλες μελέτες; Το WR είναι μια χρήσιμη μέθοδος για την αξιολόγηση σύνθετων αποτελεσμάτων που περιλαμβάνουν συμβάντα διαφορετικής κλινικής σημασίας, ακόμη και σε διαφορετικά συστήματα οργάνων. Παρόλα αυτά, πρέπει να σημειωθεί ότι το WR έχει περιορισμούς. Σε αντίθεση με το μοντέλο Cox, δεν υπάρχουν υποθέσεις μοντέλου εκτός από την ιεραρχία των διαφορετικών συστατικών και η ιεραρχία των μη θανατηφόρων αποτελεσμάτων μπορεί να είναι συζητήσιμη. Για παράδειγμα, στην περίπτωσή μας, θα μπορούσε να υποστηριχθεί ότι ο διπλασιασμός της κρεατινίνης ορού, που αντιπροσωπεύει μια μείωση κατά 57 τοις εκατό του eGFR, είναι εξίσου σημαντικός με ένα HHF. Κάποιος μπορεί επίσης να συνδυάσει ανάλυση WR και επαναλαμβανόμενων συμβάντων, το οποίο είναι ένα θέμα της τρέχουσας έρευνας. Αυτό θα χρησιμοποιήσει στη συνέχεια πληροφορίες από το σύνολο των γεγονότων αλλά με κόστος την αυξημένη πολυπλοκότητα της ανάλυσης και της ερμηνείας. Στις αναλύσεις μας, τα επαναλαμβανόμενα μη θανατηφόρα συμβάντα αγνοούνται. αξιολογείται μόνο το πρώτο συμβάν ανά τύπο συμβάντος. Το WR εκτελεί ξεχωριστές συγκρίσεις ανά τύπο συμβάντος, ξεκινώντας από τον τύπο συμβάντος της υψηλότερης προτεραιότητας και προχωρώντας στη σύγκριση του τύπου συμβάντος της επόμενης χαμηλότερης προτεραιότητας μόνο σε περίπτωση που δεν μπορούσε να ληφθεί ακόμη σαφής απόφαση. Αντίθετα, το μοντέλο Cox χρησιμοποιεί μόνο το πρώτο γεγονός ανεξάρτητα από τη σημασία των γεγονότων. Θα πρέπει επίσης να σημειωθεί ότι παρόμοιο με ένα μοντέλο συνδυασμένου τελικού σημείου Cox, οι περιγραφικές αναλύσεις από το χρόνο έως το συμβάν για τα μεμονωμένα στοιχεία θα πρέπει πάντα να αξιολογούνται επιπλέον της ανάλυσης WR. Αυτό συμβαίνει επειδή το WR δεν αξιολογεί την ακριβή ώρα μέχρι το συμβάν, αλλά μόνο εάν το συμβάν συνέβη νωρίτερα σε έναν ασθενή σε σύγκριση με τον συγκριτή του/της.

Από τις 2 προσεγγίσεις για τον υπολογισμό του WR (προσέγγιση ταιριασμένων ζευγών έναντι όλων των ζευγών), χρησιμοποιήσαμε την τελευταία. Αναγνωρίζουμε ότι αυτό οδηγεί σε άδικες συγκρίσεις ασθενών με βασικές μεταβλητές υψηλού κινδύνου με ασθενείς με χαμηλό κίνδυνο κατά την έναρξη και προς τις δύο κατευθύνσεις και, με τη σειρά του, σε μια συντηρητική εκτίμηση του αποτελέσματος της θεραπείας. Ωστόσο, η προσέγγιση των ταιριασμένων ζευγών βασίζεται σε μεγάλο βαθμό σε μια κατάλληλα καθορισμένη βαθμολογία κινδύνου για την αντιστοίχιση. Αυτό θεωρήθηκε πρόκληση στην περίπτωσή μας λόγω του συνδυασμού καρδιαγγειακών και νεφρικών συμβάντων, αν και οι παράγοντες κινδύνου για νεφρικό και καρδιαγγειακό κίνδυνο είναι ευρέως γνωστοί. Ειδικότερα, η μίμηση της προσέγγισης όπως περιγράφεται από τους Pocock et al.4 πιθανότατα δεν θα αντικατοπτρίζει επαρκώς τον κίνδυνο για το συνδυασμό συμβάντων όπως αναλύεται στο WR, επειδή θα χρησιμοποιούσε τον σχετικό κίνδυνο που υπολογίζεται από μια συνδυασμένη τελική παλινδρόμηση Cox με γνωστό νεφρό και καρδιαγγειακοί βασικοί παράγοντες κινδύνου ως συμμεταβλητές. Σε κάθε περίπτωση, δεν θα είναι μια απλή προσέγγιση, θα απαιτούσε πρόσθετο έλεγχο της σωστής εξισορρόπησης κινδύνου και εισάγει ένα άλλο υποκειμενικό στοιχείο στην ανάλυση, πάνω από την ιεραρχία των γεγονότων. Επίσης, το WR εξαρτάται από την κατανομή λογοκρισίας των εξαρτημάτων, καθώς τα δεμένα ζεύγη απλώς απορρίπτονται από την ανάλυση, κάτι που είναι ιδιαίτερα σημαντικό για τα σύνθετα 2 (85,6 τοις εκατό δεσίματα) και 3 (87,8 τοις εκατό δεσίματα) σε σύγκριση με 79,4 τοις εκατό δεσμούς στο σύνθετο 1 , ενώ η παλινδρόμηση Cox χρησιμοποιεί λογοκριτικές πληροφορίες από όλους τους ασθενείς. Για μια συζήτηση σχετικά με την εφαρμογή της μεθόδου WR σε διαφορετικές ρυθμίσεις σε δοκιμές καρδιαγγειακής έκβασης, αναφερόμαστε στους Pocock et al.4 και Ferreira et al.9

Συμπερασματικά, η WR λαμβάνει υπόψη την κλινική συνάφεια διαφορετικών τύπων συμβάντων, και ειδικότερα, δεν αγνοεί θανατηφόρα συμβάντα που συμβαίνουν μετά από ένα προγενέστερο μη θανατηφόρο συμβάν. Έτσι, αντιπροσωπεύει μια κατάλληλη μέθοδο για τη μελέτη των σύνθετων αποτελεσμάτων καρδιο/νεφρών και μπορεί να συμπληρώσει τις παραδοσιακές αναλύσεις από το χρόνο έως το πρώτο συμβάν. Η εμπαγλιφλοζίνη μείωσε τον κίνδυνο καρδιο/νεφρικών σύνθετων καταληκτικών σημείων εφαρμόζοντας οποιαδήποτε μέθοδο.

cistanche pdf

ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΑΡΘΡΟΥ

Λήψη 4 Νοεμβρίου 2020. δεκτό στις 10 Φεβρουαρίου 2021.

Συνεταιρισμοί

Από το Centre d'Investigation Clinique-Plurithématique INSERM CIC-P 1433, και INSERM U1116, CHRU Nancy Brabois, F-CRIN INI-CRCT, Université de Lorraine, Nancy, Γαλλία (JPF, FZ). Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim, Γερμανία (BJK, AK, JTG); Τμήμα Εσωτερικής Ιατρικής I, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Würzburg, Würzburg, Γερμανία (BJK, AK, CW); Comprehensive Heart Failure Centre, University of Würzburg, Würzburg, Germany (BJK); Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Ingelheim, Γερμανία (IZ, SL); Ερευνητικό Ινστιτούτο Lunenfeld-Tanenbaum, Νοσοκομείο Mount Sinai, Πανεπιστήμιο του Τορόντο, Οντάριο, Καναδάς (BZ); Division of Cardiology, St. Michael's Hospital, University of Toronto, Ontario, Canada (DHF); Τμήμα Διαβήτη, Κεντρική Κλινική Σχολή, Πανεπιστήμιο Monash, Μελβούρνη, Αυστραλία (AK); και Boehringer Ingelheim Norway KS, Asker, Norway (APO).

Ευχαριστίες

Οι συγγραφείς ευχαριστούν τους ερευνητές, τους συντονιστές και τους ασθενείς που συμμετείχαν σε αυτή τη δοκιμή. Η συντακτική βοήθεια, με την οικονομική υποστήριξη της Boehringer Ingelheim, παρασχέθηκε από τους Paul Lidbury και Charlie Bellinger της Elevate Scientific Solutions. Συνεισφορές συγγραφέων: Οι Δρ Zwiener και Lauer πραγματοποίησαν τις στατιστικές αναλύσεις και οι Δρ Ferreira και Kraus συνέταξαν το χειρόγραφο. Όλοι οι συγγραφείς συμμετείχαν σε όλα τα στάδια της ανάπτυξης του χειρογράφου, ενέκριναν την τελική έκδοση και συμφώνησαν να είναι υπεύθυνοι για όλες τις πτυχές του έργου.

Πηγές Χρηματοδότησης

Αυτή η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από την Boehringer Ingelheim and Eli Lilly and Company Diabetes Alliance.

κάψουλες σύνθετων βιοφλαβονοειδών εσπεριδοειδών 100mg

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ
1. Cox DR. Μοντέλα παλινδρόμησης και πίνακες ζωής. JR Stat Soc Series B Stat Methodol. 1972; 34:187-220.
2. Ferreira-González I, Permanyer-Miralda G, Domingo-Salvany A, Busse JW, Heels-Ansdell D, Montori VM, Akl EA, Bryant DM, Alonso-Coello P, Alonso J, et al. Προβλήματα με τη χρήση σύνθετων τελικών σημείων σε καρδιαγγειακές δοκιμές: συστηματική ανασκόπηση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών. BMJ. 2007; 334:786.
3. Finkelstein DM, Schoenfeld DA. Συνδυασμός θνησιμότητας και διαχρονικών μέτρων σε κλινικές δοκιμές. Stat Med. 1999; 18:1341-1354.
4. Pocock SJ, Ariti CA, Collier TJ, Wang D. Η αναλογία νίκης: μια νέα προσέγγιση στην ανάλυση των σύνθετων τελικών σημείων σε κλινικές δοκιμές με βάση τις κλινικές προτεραιότητες. Eur Heart J. 2012; 33:176–182.
5. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, et al. Εμπαγλιφλοζίνη, καρδιαγγειακά αποτελέσματα και θνησιμότητα στον διαβήτη τύπου 2. N Engl J Med. 2015; 373:2117–2128.
6. Zannad F, Rossignol P. Cardionenal syndrome revisited. Κυκλοφορία. 2018; 138:929–944.
7. Patel RB, Ter Maaten JM, Ferreira JP, McCausland FR, Shah SJ, Rossignol P, Solomon SD, Vaduganathan Μ, Packer Μ, Thompson Α, et al. Προκλήσεις των σύνθετων αποτελεσμάτων καρδιο-νεφρών σε κλινικές δοκιμές μεγάλης κλίμακας. Κυκλοφορία. 2021; 143:949-958.
8. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Zinman B. Empagliflozin και εξέλιξη της νεφρικής νόσου στον διαβήτη τύπου 2. N Engl J Med. 2016; 375:323-334.
9. Ferreira JP, Jhund PS, Duarte K, Claggett BL, Solomon SD, Pocock S, Petrie MC, Zannad F, McMurray JJV. Χρήση της αναλογίας νίκης σε καρδιαγγειακές δοκιμές. Καρδιακή ανεπάρκεια JACC. 2020; 8:441–450.
10. Redfors B, Gregson J, Crowley A, McAndrew T, Ben-Yehuda O, Stone GW, Pocock SJ. Η προσέγγιση αναλογίας νίκης για σύνθετα τελικά σημεία: πρακτική καθοδήγηση με βάση την προηγούμενη εμπειρία. Eur Heart J. 2020; 41:4391–4399.