Επιβάρυνση της αναιμίας στη χρόνια νεφρική νόσο: πέρα ​​από την ερυθροποιητίνη

Επικοινωνία: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Ramy M. Hanna . Ελάνη Στρέγια . Kamyar Kalantar-Zadeh

ΑΦΗΡΗΜΕΝΗ

Η αναιμία είναι μια συχνή συννοσηρότητα τουχρόνιοςνεφρό νόσος(ΧΝΝ) και συνδέεται με σημαντική επιβάρυνση λόγω της μειωμένης ποιότητας ζωής των ασθενών που σχετίζεται με την υγεία και της αυξημένης χρήσης πόρων υγειονομικής περίθαλψης. Με βάση δεδομένα παρατήρησης, η αναιμία σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισηςΧΝΝεξέλιξη, καρδιαγγειακά συμβάντα και θνησιμότητα από κάθε αιτία. Το τρέχον πρότυπο περίθαλψης περιλαμβάνει από του στόματος ή ενδοφλέβια συμπλήρωση σιδήρου, παράγοντες που διεγείρουν την ερυθροποίηση και μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων. Ωστόσο, κάθε μία από αυτές τις θεραπείες έχει το δικό της σύνολο ανησυχιών ασθενών για συγκεκριμένο πληθυσμό, συμπεριλαμβανομένου του αυξημένου κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου, θρόμβωσης και θνησιμότητας. Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση ή όσοι έχουν ταυτόχρονο διαβήτη ή υψηλή αρτηριακή πίεση μπορεί να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο να αναπτύξουν αυτές τις επιπλοκές. Συγκεκριμένα, η θεραπεία με υψηλές δόσεις παραγόντων που διεγείρουν την ερυθροποίηση έχει συσχετιστεί με αυξημένα ποσοστά νοσηλείας, καρδιαγγειακά συμβάματα και θνησιμότητα. Η αντοχή σε παράγοντες που διεγείρουν την ερυθροποίηση παραμένει μια θεραπευτική πρόκληση σε ένα υποσύνολο ασθενών. Οι παράγοντες μεταγραφής παραγόντων που επάγονται από την υποξία, που ρυθμίζουν πολλά γονίδια που εμπλέκονται στην ερυθροποίηση και τον μεταβολισμό του σιδήρου, μπορούν να σταθεροποιηθούν από μια νέα κατηγορία φαρμάκων που δρουν ως αναστολείς των ενζύμων προλυλ-υδροξυλάσης του επαγόμενου από την υποξία παράγοντα για την προώθηση της ερυθροποίησης και την αύξηση των επιπέδων αιμοσφαιρίνης. Εδώ, εξετάζουμε το βάρος της αναιμίας τουχρόνιοςνεφρόνόσος, τις ελλείψεις του τρέχοντος προτύπου περίθαλψης και τα πιθανά πρακτικά πλεονεκτήματα των αναστολέων του παράγοντα προλυλ-υδροξυλάσης που προκαλείται από υποξία στη θεραπεία ασθενών με αναιμίαΧΝΝ.

Λέξεις-κλειδιά:Αναιμία; Βάρος;Χρόνιοςνεφρόνόσος; Ερυθροποιητίνη; Παράγοντας που προκαλείται από υποξία; Σίδερο; Νεφρολογία

Το Cistanche deserticola προλαμβάνεινεφρόασθένεια, κάντε κλικ εδώ για να λάβετε το δείγμα

Αιμοσφαιρίνη (Hb)\13.0 g/dl για τους άνδρες και\12.0 g/dl για μη έγκυες γυναίκες [3] και οφείλεται σε μεγάλο βαθμό στη μειωμένη παραγωγή ερυθροποιητίνης (EPO) από την αποτυχίανεφρόκαι/ή τροποποιημένη ομοιόσταση σιδήρου [4, 5]. Το τρέχον πρότυπο φροντίδας για την αναιμία της ΧΝΝ περιλαμβάνει από του στόματος ή ενδοφλέβιο (IV) σίδηρο, παράγοντες διέγερσης της ερυθροποίησης (ESAs) και μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων (RBC), καθένα από τα οποία έχει πιθανά προβλήματα και ποικίλη αποτελεσματικότητα [2, 3]. Ο αντίκτυπος της διόρθωσης της αναιμίας στην ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία των ασθενών (HR-QOL) είναι άγνωστος και τα επίμονα ζητήματα ασφάλειας συμβάλλουν στην αβεβαιότητα σχετικά με τον βέλτιστο στόχο Hb. Αυτό το άρθρο εξετάζει την επιβάρυνση της αναιμίας της ΧΝΝ, συμπεριλαμβανομένης της επίδρασής της στη θνησιμότητα και τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, την HR-QOL, τις ανάγκες νοσηλείας και μετάγγισης, τις ανάγκες συμπληρωμάτων σιδήρου, τη συντηρητική αντιμετώπιση της ΧΝΝ για καθυστέρηση της αιμοκάθαρσης, τη μετάβαση της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου (ESRD). αποτελέσματα, διαχείριση αναιμίας στο σπίτι και διαχείριση αναιμίας σε λήπτες μεταμοσχεύσεων. Παρέχεται επίσης μια αξιολόγηση του κινδύνου για το προφίλ οφέλους που σχετίζεται με το τρέχον πρότυπο περίθαλψης και συζήτηση σχετικά με νέους παράγοντες σε ανάπτυξη με βάση εναλλακτικούς ερυθροποιητικούς μηχανισμούς. Αυτό το άρθρο βασίζεται σε μελέτες που έχουν πραγματοποιηθεί προηγουμένως και δεν περιέχει μελέτες με ανθρώπους που συμμετέχουν ή ζώα που πραγματοποιήθηκαν από κανέναν από τους συγγραφείς.

ΨΗΦΙΑΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ

Αυτό το άρθρο δημοσιεύεται με ψηφιακά χαρακτηριστικά, συμπεριλαμβανομένης μιας περιληπτικής διαφάνειας, για διευκόλυνση της κατανόησης του άρθρου. Για να δείτε τις ψηφιακές δυνατότητες αυτού του άρθρου, μεταβείτε στη διεύθυνση https://doi.org/10.6084/ m9.fifigshare.13035146.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η αναιμία είναι μια συχνή επιπλοκή τουχρόνιοςνεφρόνόσος(ΧΝΝ), που αντιπροσωπεύει σημαντική επιβάρυνση για τους ασθενείς και τα συστήματα υγειονομικής περίθαλψης [1, 2]. Σύμφωνα με τηνΝεφρόΝόσος: Βελτιώνοντας τις οδηγίες κλινικής πρακτικής για τα παγκόσμια αποτελέσματα (KDIGO), η αναιμία της ΧΝΝ ορίζεται ως αιμοσφαιρίνη (Hb)\13.0 g/dl για τους άνδρες και\12.0 g/dl για τις μη έγκυες γυναίκες. [3] και οφείλεται σε μεγάλο βαθμό στη μειωμένη παραγωγή ερυθροποιητίνης (EPO) από την αποτυχίανεφρόκαι/ή τροποποιημένη ομοιόσταση σιδήρου [4, 5]. Το τρέχον πρότυπο φροντίδας για την αναιμία της ΧΝΝ περιλαμβάνει από του στόματος ή ενδοφλέβιο (IV) σίδηρο, παράγοντες διέγερσης της ερυθροποίησης (ESAs) και μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων (RBC), καθένα από τα οποία έχει πιθανά προβλήματα και ποικίλη αποτελεσματικότητα [2, 3]. Ο αντίκτυπος της διόρθωσης της αναιμίας στην ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία των ασθενών (HR-QOL) είναι άγνωστος και τα επίμονα ζητήματα ασφάλειας συμβάλλουν στην αβεβαιότητα σχετικά με τον βέλτιστο στόχο Hb. Αυτό το άρθρο εξετάζει το βάρος της αναιμίας της ΧΝΝ, συμπεριλαμβανομένης της επίδρασής της στη θνησιμότητα και τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, το HR-QOL, τις ανάγκες νοσηλείας και μετάγγισης, τις ανάγκες σε συμπληρώματα σιδήρου, τη συντηρητική αντιμετώπισηΧΝΝνα καθυστερήσει την αιμοκάθαρση, τα αποτελέσματα μετάβασης τελικού σταδίου της νεφρικής νόσου (ESRD), τη διαχείριση της αναιμίας στο σπίτι και τη διαχείριση της αναιμίας σε λήπτες μεταμόσχευσης. Παρέχεται επίσης μια αξιολόγηση του κινδύνου για το προφίλ οφέλους που σχετίζεται με το τρέχον πρότυπο περίθαλψης και συζήτηση σχετικά με νέους παράγοντες σε ανάπτυξη με βάση εναλλακτικούς ερυθροποιητικούς μηχανισμούς. Αυτό το άρθρο βασίζεται σε μελέτες που έχουν πραγματοποιηθεί προηγουμένως και δεν περιέχει μελέτες με ανθρώπους που συμμετέχουν ή ζώα που πραγματοποιήθηκαν από κανέναν από τους συγγραφείς.

Επιδράσεις του cistanche: θεραπεία παθήσεων των νεφρών

ΕΠΙΒΑΡΥΝΣΗ ΑΣΘΕΝΕΙΩΝ

Επιπολασμός Ο εκτιμώμενος παγκόσμιος επιπολασμός της ΧΝΝ είναι 11 τοις εκατό για ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου 3 [εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR)\ 60 ml/min/ 1,73 m2 ] έως το στάδιο 5 (eGFR \ 15 ml/min/1,73 m2) και 13 τοις εκατό για ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου 1 (αναλογία λευκωματίνης προς κρεατίνη [30 συν eGFR [90 ml/min/1,73 m2) έως το στάδιο 5 [6]. Στις ΗΠΑ, ο επιπολασμός του σταδίου 1-5 της ΧΝΝ ήταν 14,0 τοις εκατό (που αντιπροσωπεύει * 31,4 εκατομμύρια άτομα) σύμφωνα με τα δεδομένα 2007-2010 από την Εθνική Έρευνα Εξέτασης Υγείας και Διατροφής (NHANES) [7]. Ομοίως, τα Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων των ΗΠΑ εκτίμησαν ότι ο επιπολασμός της ΧΝΝ σταδίου 1 έως 4 (eGFR 15–29 ml/min/ 1,73 m2) ήταν 15 τοις εκατό (*37 εκατομμύρια άτομα) το 2013–2016 [8].

Ο επιπολασμός της αναιμίας αυξάνεται με το στάδιο της ΧΝΝ. Στην ανάλυση NHANES, 15,4 τοις εκατό (*4,8 εκατομμύρια άτομα) είχαν αναιμία ΧΝΝ και ο επιπολασμός της αναιμίας ήταν 17,4 τοις εκατό , 50,3 τοις εκατό και 53,4 τοις εκατό στα στάδια 3, 4 και 5 ΧΝΝ, αντίστοιχα [ 7]. Ο επιπολασμός της αναιμίας της ΧΝΝ αυξάνεται επίσης σε ασθενείς με συννοσηρότητες και με την ηλικία, από 28,0 τοις εκατό σε άτομα ηλικίας 18-63 ετών σε 50,1 τοις εκατό σε άτομα ηλικίας C 66 ετών μεταξύ των ασθενών στις ΗΠΑ με μη εξαρτώμενη από αιμοκάθαρση (NDD) ΧΝΝ [1].

Καρδιαγγειακός Κίνδυνος και Θνησιμότητα

Η αναιμία, η υπερφόρτωση υγρών και τα αρτηριοφλεβικά συρίγγια μπορεί να οδηγήσουν σε υπερφόρτωση όγκου που τελικά οδηγεί σε μυοκαρδιοπάθεια, συμπεριλαμβανομένης της αυξημένης υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας (LVH) και συστολικής και διαστολικής δυσλειτουργίας [9, 10]. Αυτή η μυοκαρδιοπάθεια μπορεί να παρουσιαστεί ως ισχαιμική καρδιακή νόσο ή καρδιακή ανεπάρκεια, ακόμη και όταν η αρτηριακή αγγειακή νόσος απουσιάζει [10]. Η αναιμία έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβαμάτων και θνησιμότητα από κάθε αιτία σε μια σειρά από μελέτες παρατήρησης [11-18], και η Αμερικανική Καρδιολογική Εταιρεία θεωρεί την αναιμία ως έναν μη παραδοσιακό (μη Framingham) παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου σε ασθενείς με ΧΝΝ [10]. Σε μια αμερικανική μελέτη [900,000 ασθενών με NDD-CKD, η λειτουργική σιδηροπενική αναιμία συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας [αναλογία κινδύνου (HR) 1,11, 95 τοις εκατό CI 1,07–1,14] και αυξημένο σχετικό κίνδυνος (RR) καρδιαγγειακής νοσηλείας μετά από 1 έτος (RR 1,21, 95 τοις εκατό CI 1,12–1,30) και 2 έτη (RR 1,13, 95 τοις εκατό CI 1,07–1,21) [11]. Ομοίως, μια μελέτη στη Δανία με ασθενείς με εξαρτώμενη από αιμοκάθαρση ΧΝΝ (DD CKD) και NDD-CKD διαπίστωσε ότι η αναιμία συσχετίστηκε με αυξημένους κινδύνους σοβαρών ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβαμάτων (MACE), οξείας νοσηλείας και θανάτου από κάθε αιτία [12]. και μια ιαπωνική μελέτη ασθενών με NDD-CKD ανέφερε ότι η μεμονωμένη αναιμία και η σιδηροπενική αναιμία συσχετίστηκαν με αυξημένους κινδύνους θνησιμότητας που σχετίζεται με καρδιαγγειακά και κάθε αιτία [13]. Μετά την προσαρμογή για άλλους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου (συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας, του διαβήτη, της υπέρτασης και της δυσλιπιδαιμίας), οι ασθενείς με αναιμία στη μελέτη Κίνδυνος Αθηροσκλήρωσης στις Κοινότητες των ΗΠΑ (ARIC) είχαν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου με συννοσηρότητα ΧΝΝ έναντι καθόλου ΧΝΝ (HR 5,43, 95 τοις εκατό CI 2,04-14,41), ενώ σε ασθενείς χωρίς αναιμία, ο κίνδυνος εγκεφαλικού επεισοδίου με ΧΝΝ δεν ήταν σημαντικά αυξημένος (HR 1,41, 95 τοις εκατό CI 0,93-2,14) [14]. Σε ασθενείς με διαβήτη, μια συγκεντρωτική ανάλυση δεδομένων από τις μελέτες ARIC, Cardiovascular Health, Framingham Heart και Framingham Offspring βρήκε συσχέτιση μεταξύ της αναιμίας και των αυξημένων κινδύνων ατομικής και σύνθετης έκβασης του εμφράγματος του μυοκαρδίου (MI), θανατηφόρου στεφανιαίας νόσου. εγκεφαλικό επεισόδιο ή θάνατος και θνησιμότητα από όλες τις αιτίες μεταξύ των ασθενών με συννοσηρότητα ΧΝΝ, αλλά όχι σε αυτούς χωρίς ΧΝΝ [15]. Μια συσχέτιση μεταξύ χαμηλών επιπέδων Hb και αυξημένου κινδύνου καρδιαγγειακής θνησιμότητας και θνησιμότητας από κάθε αιτία παρατηρήθηκε επίσης σε μια κορεατική μελέτη *300,000 ασθενών χωρίς καρδιαγγειακή νόσο [16]. Επιπλέον, η αναιμία συσχετίστηκε με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο στους Ιάπωνες ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία για υπέρταση [17] και σε μια ιταλική μελέτη ασθενών με διαβήτη [18].

Ωστόσο, η συσχέτιση μεταξύ αναιμίας και καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας σε ασθενείς με ΧΝΝ βασίζεται κυρίως σε μελέτες παρατήρησης και οι τυχαιοποιημένες επεμβατικές δοκιμές δεν έχουν ακόμη καταδείξει μείωση του κινδύνου θνησιμότητας με τη διόρθωση της αναιμίας [19]. Συγκεκριμένα, κλινικές δοκιμές που προσπάθησαν να αυξήσουν την Hb σε υψηλά επίπεδα (13–13,5 g/dl) με θεραπεία με darbepoetin alfa βρήκαν αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας ή καρδιαγγειακών ή νεφρικών επιπλοκών σε σύγκριση με έναν σχεδόν φυσιολογικό ή χαμηλό στόχο Hb (11,3 g/dl· HR 1,34, 95 τοις εκατό CI 1.03–1,74, P=0.03) [20] και επίσης αυξημένο κίνδυνο θανατηφόρου ή μη θανατηφόρου εγκεφαλικού σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο (HR 1,92, 95 τοις εκατό CI 1,38–2,68, P \ 0,001) [21].

Επιδράσεις του cistanche: θεραπείακαρδιαγγειακάασθένειες

Ποιότητα Ζωής που σχετίζεται με την Υγεία

Η αναιμία της ΧΝΝ αντιπροσωπεύει έναν ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για κακή HR-QOL [22]. Σε ασθενείς με αναιμία ΧΝΝ, οι καρδιαγγειακές επιπλοκές σχετίζονται με σημαντικά μειωμένη HR-QOL (EQ-5D οπτική αναλογική κλίμακα συντελεστή -5.68, P=0.028) και την παραγωγικότητα εργασίας (Εργασία Ερωτηματολόγιο Παραγωγικότητας και Διαταραχής Δραστηριότητας: συντελεστής διαταραχής δραστηριότητας 8,04, P=0,032) σε σύγκριση με μη αναιμικούς ασθενείς με ΧΝΝ [23]. Τα Cents for Medicare and Medicaid Services δηλώνουν ότι όλες οι μονάδες αιμοκάθαρσης πρέπει να παρακολουθούν ενεργά την HR-QOL του ασθενούς, υπογραμμίζοντας την ανάγκη κατανόησης των μακροπρόθεσμων επιπτώσεων της HR-QOL κατά τη θεραπεία της αναιμίας και άλλων συννοσηροτήτων σε ασθενείς με ΧΝΝ [24].

Χρήση πόρων υγειονομικής περίθαλψης

Ο υψηλός επιπολασμός της αναιμίας της ΧΝΝ αντιπροσωπεύει μια σημαντική κλινική και οικονομική επιβάρυνση της υγειονομικής περίθαλψης [25]. Οι ασθενείς με μέτρια ΧΝΝ και σοβαρή αναιμία (Hb B 9 g/dl) γενικά χρειάζονται αυξημένη νοσηλεία σε σύγκριση με εκείνους χωρίς σοβαρή αναιμία [26]. Επειδή οι ασθενείς με ΧΝΝ και αναιμία χρησιμοποιούν περισσότερους πόρους συνολικής υγειονομικής περίθαλψης, η περίθαλψή τους συνεπάγεται μεγαλύτερο κόστος από εκείνους χωρίς αναιμία [1]. Στις ΗΠΑ, οι ασθενείς με αναιμία ΧΝΝ έχουν υπολογίσει το συνολικό κόστος υγειονομικής περίθαλψης από 3800–4800 $ ΗΠΑ/ασθενή-μήνα [27]. Το ετήσιο κόστος θεραπείας μεταξύ των ασθενών με ΧΝΝ στις ΗΠΑ εκτιμάται ότι είναι περισσότερο από τριπλάσιο σε ασθενείς με αναιμία σε σχέση με εκείνους χωρίς αναιμία [28].

ΤΡΕΧΟΝ ΠΡΟΤΥΠΟ ΦΡΟΝΤΙΔΑΣ

Οι τρέχουσες θεραπευτικές επιλογές για την αναιμία περιλαμβάνουν από του στόματος ή ενδοφλέβια μετάγγιση σιδήρου, ESA και μετάγγιση RBC (Πίνακας 1). Αν και η αύξηση των επιπέδων της Hb μπορεί να οδηγήσει σε βελτιωμένη HR-QOL, νοσηρότητα, θνησιμότητα και μειωμένη νοσηλεία [29, 30], η αύξηση της Hb σε «φυσιολογικά» επίπεδα έχει οδηγήσει σε δυσμενή έκβαση που τονίζουν τα ζητήματα που σχετίζονται με το τρέχον πρότυπο φροντίδας για αναιμία ΧΝΝ.

Επιδράσεις του cistanche: θεραπείαΔιαβήτηςασθένειες

Σίδερο

Η ανεπάρκεια σιδήρου εμφανίζεται συχνά σε ασθενείς με ΧΝΝ και προκαλείται από την εψιδίνη, ένα ηπατικό πεπτίδιο που αναστέλλει την απορρόφηση και απελευθερώνει σίδηρο από τα αποθέματα σιδήρου και τα μακροφάγα [5]. Η ανεπάρκεια σιδήρου επιδεινώνεται από τις αυξημένες απαιτήσεις σιδήρου με ESA, οι οποίες μπορούν να περιορίσουν την αποτελεσματικότητά τους [39]. Ο συμπληρωματικός σίδηρος μπορεί να βελτιώσει τη σωματική, γνωστική και ανοσοποιητική λειτουργία [40]. Αν και λιγότερο ακριβός και ασφαλέστερος από τον ενδοφλέβιο σίδηρο, ο από του στόματος σίδηρος απορροφάται ελάχιστα και σχετίζεται με γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες [3]. Ο ενδοφλέβιος σίδηρος επιτρέπει τη χορήγηση μεγαλύτερων δόσεων με καλύτερη ανεκτικότητα και θεωρείται ανώτερος από τον από του στόματος σίδηρο σε ασθενείς με ΧΝΝ [41].

Αν και σπάνια, η ενδοφλέβια χορήγηση σιδήρου μπορεί να συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο υπερφόρτωσης σιδήρου, η οποία θα μπορούσε δυνητικά να οδηγήσει σε δυσλειτουργία οργάνων σε ασθενείς με ή χωρίς ESRD, αν και η βλάβη των τελικών οργάνων λόγω ενδοφλέβιας σιδήρου δεν έχει αποδειχθεί σε κλινικές μελέτες [42] . Η υπερφόρτωση σιδήρου μπορεί επίσης να αυξήσει τον κίνδυνο μόλυνσης και να επιδεινώσει τη φλεγμονή που σχετίζεται με τη ΧΝΝ, ενώ η φλεγμονή μπορεί να επιδεινώσει το οξειδωτικό στρες που προκαλείται από τον ενδοφλέβιο σίδηρο [42, 43]. Οι προηγούμενες αναφορές υπερευαισθησίας με IV σίδηρο ήταν μεγάλες κατά τη χρήση υψηλού μοριακού βάρους δεξτράνες σιδήρου που δεν είναι πλέον διαθέσιμες στο εμπόριο [44, 45]. Ο ενδοφλέβιος σίδηρος είναι επαχθής σε ασθενείς με NDD-CKD λόγω της ανάγκης για ενδοφλέβια πρόσβαση και μια κλινική μετάγγισης [46].

Παράγοντες διέγερσης της ερυθροποίησης Τα ESA πυροδοτούν την παραγωγή EPO για αύξηση της Hb και βελτίωση της αναιμίας [3]. Παρόλο που τα ESA μειώνουν τις δυσμενείς επιπτώσεις της αναιμίας στη νοσηρότητα και την ποιότητα ζωής του ανθρώπινου σώματος [47], οι ανησυχίες για την ασφάλεια σχετικά με τον πιθανό αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβαμάτων με αυξημένες δόσεις ESA (λόγω κακής ανταπόκρισης ή υψηλότερου στόχου Hb) έχουν οδηγήσει σε μειώσεις στο συνταγογραφούμενο ESA δόση, αυξημένη χρήση RBC μετάγγισης/IV σιδήρου και αβεβαιότητα σχετικά με τον βέλτιστο στόχο Hb [4]. Κατά συνέπεια, οι ρυθμιστικές αρχές απαιτούν όλο και περισσότερο λεπτομερή δεδομένα ασφάλειας για τις ΕΕΑ. Άλλοι παράγοντες για τη χρήση του ESA περιλαμβάνουν την παρεντερική χορήγηση, την αποθήκευση στο ψυγείο, τα έξοδα και τη δημιουργία εξουδετερωτικών αντισωμάτων κατά της EPO, τα οποία μπορεί να προκαλέσουν καθαρή απλασία των ερυθρών αιμοσφαιρίων [4].

Επίδραση της αναιμίας που προκαλείται από την ESA

Διόρθωση

Η ομαλοποίηση της αιμοσφαιρίνης σε ασθενείς με ΧΝΝ δεν συνιστάται επί του παρόντος λόγω ανησυχιών για την ασφάλεια που σχετίζονται με τη δόση του ESA [48]. Ορισμένες μελέτες δείχνουν καρδιαγγειακά οφέλη στη θεραπεία για χαμηλότερο στόχο Hb, ενώ άλλες περιγράφουν φτωχά καρδιαγγειακά αποτελέσματα με φυσιολογικά φυσιολογικό ή υπερφυσιολογικό στόχο Hb, καθιστώντας τον βέλτιστο στόχο Hb αβέβαιο [3, 4, 30]. Υψηλότερη δόση ESA (αντί υψηλότερη Hb) μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες, καθώς οι ασθενείς με ESRD που διατηρούν υψηλή Hb ([12 g/dl) χωρίς θεραπεία με ESA δεν παρουσιάζουν αυξημένη θνησιμότητα σε σύγκριση με άλλους ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση [49]. Οι τρέχουσες οδηγίες συνιστούν στόχο Hb B 11,5 g/dl [3].

Η διόρθωση της αναιμίας με ESAs μπορεί να προσφέρει βελτίωση στις καρδιαγγειακές παραμέτρους, συμπεριλαμβανομένου του κλάσματος εξώθησης, του δείκτη μάζας της αριστερής κοιλίας (LV) και του πάχους τοιχώματος LV [22, 50]. Σε ασθενείς με NDD-CKD, ο κίνδυνος νεφρικών επεισοδίων (π.χ. εξέλιξη σε θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης, διπλασιασμός της κρεατινίνης ορού ή μείωση του eGFR σε \ 6 ml/min/1,73m2) ήταν σημαντικά χαμηλότερος σε αυτούς με στόχο Hb C 11 g/dl έναντι \11 g/dl [51]. Ωστόσο, οι μελέτες ACORD, CHOIR και CREATE σε ασθενείς με NDD-CKD δεν έδειξαν κανένα πλεονέκτημα με στόχο υψηλό (13.0–15,0 g/dl) έναντι χαμηλής (10,5–11,5 g/dl) Hb στο κίνδυνος για LVH [52] ή καρδιαγγειακά συμβάματα (συμπεριλαμβανομένου αιφνίδιου θανάτου, εγκεφαλικού επεισοδίου, παροδικού ισχαιμικού επεισοδίου, MI, οξεία καρδιακή ανεπάρκεια, νοσηλεία για στηθάγχη, καρδιακή αρρυθμία ή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή επιπλοκή περιφερικής αγγειακής νόσου) [20, 53 ]. Επιπλέον, σε μια υποανάλυση της δοκιμής TREAT, η κακή αρχική ανταπόκριση στη θεραπεία με ESA (και κατά συνέπεια υψηλότερες δόσεις ESA) σε ασθενείς με NDD-CKD και διαβήτη τύπου 2 συσχετίστηκε με αυξημένους κινδύνους θανάτου από κάθε αιτία (HR 1.41, 95 ποσοστό CI 1,12–1,78) και ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα (HR 1,31, 95 τοις εκατό CI 1,09–1,59) σε σύγκριση με ασθενείς με καλύτερη ανταπόκριση στο ESA [54]. Λόγω των μεγαλύτερων κινδύνων για θάνατο, MACE και εγκεφαλικό με στόχο Hb C 13 g/dl [20, 21], ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) συνιστά να εξατομικεύεται η δόση του ESA στη χαμηλότερη δόση που απαιτείται για τη μείωση των απαιτήσεων μετάγγισης RBC παρά σε έναν συγκεκριμένο στόχο Hb [48]. Συγκεκριμένα, μετά την ανακοίνωση του FDA, σημειώθηκε μείωση 59% -74% στη συνταγογράφηση ESA παρά τα σταθερά ποσοστά επικράτησης αναιμίας [55]. Ωστόσο, δεν υπήρξε αντίστοιχη μείωση στο ποσοστό θνησιμότητας ή MACE [56].

Επίδραση των ESA στο HR-QOL

Αν και τα οφέλη αναφέρονται συχνά, σημαντικές βελτιώσεις στην HR-QOL μετά τη θεραπεία της αναιμίας με ESA σε ασθενείς με ΧΝΝ είναι ασυνεπείς. Η θεραπεία με ESA συσχετίστηκε με σημαντικές βελτιώσεις στην κόπωση, τη ζωτικότητα, την ψυχική υγεία/συναισθηματική ευεξία και τη συνολική σωματική υγεία σε ασθενείς με NDD-CKD [20]. Η διόρθωση της αναιμίας σε στόχο Hb 13-15 g/dl βελτίωσε την HR-QOL σε ασθενείς με ΧΝΝ με ή χωρίς διαβήτη [52, 53] με βελτιώσεις σε αρκετές υποκλίμακες της έρευνας υγείας Short Form 36 έναντι στόχου Hb 10,5- 11,5 g/dl [53]. Αντίθετα, μια μετα-ανάλυση έδειξε ότι η θεραπεία με ESA για την απόκτηση υψηλότερων στόχων Hb (10,2–13,6 g/dl) δεν βελτιώνει το HR QOL [57]. Σε ασθενείς με ΧΝΝ που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, η θεραπεία με ESA σχετίζεται με καλύτερη συνολική HR QOL και χαμηλότερο κόστος και χρήση πόρων υγειονομικής περίθαλψης σε σύγκριση με καμία θεραπεία με ESA, αν και φαίνεται να υπάρχει ελάχιστο όφελος με υψηλότερους στόχους Hb [58]. Η μερική διόρθωση της αναιμίας με ESA σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση έχει αποδειχθεί ότι μειώνει την κόπωση και βελτιώνει την ανοχή στην άσκηση και τη γενική ευεξία, ενώ η υψηλή δόση ESA συσχετίστηκε με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο που επηρέασε αρνητικά την HR-QOL, με αποτέλεσμα μόνο μια μέτρια συνολική βελτίωση [59, 60]. Μετάγγιση Ερυθρών Αιμοσφαιρίων Πριν από τη διαθεσιμότητα του ESA, η συχνή μετάγγιση RBC ήταν το κύριο μέσο διόρθωσης της αναιμίας ΧΝΝ [47]. Επί του παρόντος, *20 τοις εκατό των ασθενών με NDD-CKD λαμβάνουν μεταγγίσεις RBC [61]. Ωστόσο, μπορεί να εμφανιστεί υπερφόρτωση όγκου αίματος, υπερκαλιαιμία, υπερφόρτωση σιδήρου, αιματογενείς λοιμώξεις, πυρετός ή αλλοευαισθητοποίηση [3]. Δεδομένων των επιβαρύνσεων που σχετίζονται με τη μετάγγιση RBC, οι κλινικοί γιατροί θα πρέπει να εξετάσουν εναλλακτικές θεραπείες για την αναιμία στη ΧΝΝ [61]. Ωστόσο, η μετάγγιση RBC μπορεί να είναι η μόνη διαθέσιμη επιλογή σε ορισμένους ασθενείς στους οποίους δεν συνιστώνται ESA, για παράδειγμα, ασθενείς με καρκίνο με αναιμία που δεν σχετίζεται με τη χημειοθεραπεία (εκτός από επιλεγμένους ασθενείς με μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο) [62].

Επιδράσεις του cistanche: βελτίωση της ανοσίας

ΕΙΔΙΚΟΙ ΠΛΗΘΥΣΜΟΙ

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Ο επιπολασμός των καρδιαγγειακών παθήσεων αυξάνεται σε ηλικιωμένους ασθενείς με αναιμία ΧΝΝ [1]. Πράγματι, η ΧΝΝ, η αναιμία και ο περιορισμός της κινητικότητας είναι σημαντικοί προγνωστικοί δείκτες του κινδύνου θνησιμότητας σε ηλικιωμένους ασθενείς [63]. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς με ΧΝΝ έχουν υψηλότερα ποσοστά φλεγμονωδών καταστάσεων, διατροφικών ελλείψεων και καρδιαγγειακών συννοσηροτήτων, καθώς και αυξημένα επίπεδα εψιδίνης [64], περιπλέκοντας δυνητικά τη θεραπεία με σίδηρο και/ή ESA. Επιπλέον, η Hb μειώνεται με την ηλικία λόγω της μειωμένης ερυθροποίησης, επομένως ο βέλτιστος στόχος Hb στους ηλικιωμένους ασθενείς μπορεί να είναι χαμηλότερος [64].

Επιδράσεις του cistanche: αντιγήρανση

Διαβήτης

Ο διαβήτης τύπου 2 συχνά συμβάλλει στην ανάπτυξη ΧΝΝ και μπορεί επίσης να αυξήσει τον κίνδυνο αναιμίας στη ΧΝΝ [65]. Ο διαβήτης είναι μια φλεγμονώδης κατάσταση που επιδεινώνεται από την υπεργλυκαιμία και άλλες φλεγμονώδεις διαταραχές, όπως η παχυσαρκία, η αρτηριακή υπέρταση και η δυσλιπιδαιμία. Αυτή η αυξημένη φλεγμονή θεωρείται ότι προκαλεί ανεπάρκεια EPO σε ασθενείς με διαβήτη [66-68]. Οι ελλείψεις σε EPO και σίδηρο, καθώς και η υποαπόκριση στην EPO, είναι οι κύριοι μηχανισμοί για την ανάπτυξη αναιμίας σε ασθενείς με διαβητική νεφρική νόσο [69]. Σε ασθενείς με διαβήτη, η αναιμία είναι γενικά πιο σοβαρή, εμφανίζεται σε πρώιμο στάδιο της ΧΝΝ και σχετίζεται με δυνητικά μεγαλύτερο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου [70]. Επιπλέον, οι διαβητικές μακροαγγειακές επιπλοκές συμβάλλουν επίσης στην ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης [71], η οποία μπορεί να περιπλέξει περαιτέρω τη διαχείριση της αναιμίας. Ωστόσο, παρά τον αυξημένο κίνδυνο ανεπιθύμητων κλινικών εκβάσεων σε ασθενείς με διαβήτη και αναιμία, συχνά υπάρχει κλινική αδράνεια σχετικά με την έναρξη θεραπείας με ενδοφλέβιο σίδηρο ή ESA σε αυτούς τους ασθενείς [72]. Σε ασθενείς με συννοσηρό διαβήτη, η θεραπεία με το ESA darbepoetin alfa δεν έδειξε μείωση του κινδύνου σύνθετων εκβάσεων (θάνατος ή καρδιαγγειακό επεισόδιο και θάνατος ή νεφρικό επεισόδιο) και αυξημένο κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου έναντι εικονικού φαρμάκου [21]. Σε αυτή τη μελέτη, οι ασθενείς με κακή αρχική ανταπόκριση στη θεραπεία με ESA (που έλαβαν υψηλότερες δόσεις ESA για την επίτευξη των στόχων της Hb) είχαν αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας από κάθε αιτία (HR 1,41, 95 τοις εκατό CI 1,12–1,78) και καρδιαγγειακά συμβάματα (HR 1,31, 95 τοις εκατό CI 1,09–1,59) από εκείνα με καλύτερη αρχική απόκριση [54]. Αυτό δείχνει ότι ορισμένοι ασθενείς με διαβήτη και αναιμία μπορεί να ωφεληθούν από εναλλακτικές θεραπείες, εξαλείφοντας την ανάγκη για κλιμάκωση της δόσης του ESA σε εκείνους με κακή αρχική ανταπόκριση στη θεραπεία με ESA.

Τελικό Στάδιο Νεφρική Νόσο

Σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου 3, εκείνοι που αναπτύσσουν αναιμία έχουν πιο γρήγορη εξέλιξη στο στάδιο 4 και 5 ΧΝΝ [73]. Η αιμοκάθαρση παίζει βασικό ρόλο στη διαχείριση της ESRD, αλλά η HR-QOL για ασθενείς με DD-CKD παραμένει ανησυχητική, υποδηλώνοντας την ανάγκη για μια πιο ασθενοκεντρική αξιολόγηση [74]. Εκτός από την απώλεια αίματος που σχετίζεται με την αιμοκάθαρση, οι επιπλοκές της σοβαρής αναιμίας συμβάλλουν σημαντικά σε μειωμένο HR-QOL και αυξημένη εξάρτηση από μετάγγιση RBC [75]. Η υπερφόρτωση σιδήρου είναι μια άλλη ανησυχία και παρατηρήθηκε στο 84 τοις εκατό των ασθενών με DD-CKD που έλαβαν θεραπεία με ESA και IV σίδηρο [76]. Παρόμοια με τους ασθενείς με NDD-CKD, ανεπιθύμητες εκβάσεις εμφανίζονται σε ασθενείς με DD-CKD, με υψηλότερα ποσοστά θνησιμότητας και καμία διαφορά στα καρδιαγγειακά συμβάντα όταν η εποετίνη χρησιμοποιήθηκε για τη στόχευση υψηλότερου έναντι χαμηλότερου αιματοκρίτη [77]. Σημειωτέον, η εξασθένηση της εξέλιξης της ΧΝΝ δεν έχει αποδειχθεί με τη θεραπεία με ESA.

Επιδράσεις του cistanche: βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας

Μεταμόσχευση Νεφρού

Ο επιπολασμός της αναιμίας μειώνεται μετά τη μεταμόσχευση νεφρού, από 71 τοις εκατό πριν από τη μεταμόσχευση σε 51 τοις εκατό στους 6 μήνες και 37 τοις εκατό στα 2 χρόνια μετά τη μεταμόσχευση. Ωστόσο, εμφανίζεται αναιμία μετά τη μεταμόσχευση [78]. Σε λήπτες μοσχεύματος νεφρού, η χαμηλότερη Hb είναι ένας προγνωστικός παράγοντας για επιστροφή στην αιμοκάθαρση, αποτυχία μοσχεύματος, επακόλουθη μεταμόσχευση νεφρού, μειωμένο δείκτη μάζας LV ή θάνατο [78, 79]. Η χρήση του ESA για τη στόχευση υψηλής Hb (12,5–13,5 g/dl) φαίνεται να μειώνει τη μείωση της νεφρικής λειτουργίας σε σύγκριση με τη χαμηλή Hb (10,5–11,5 g/dl) μετά από 3 χρόνια παρακολούθησης σε λήπτες μεταμόσχευσης νεφρού [80]. Αξίζει να σημειωθεί ότι οι ασθενείς με υποαπόκριση του ESA πριν από τη μεταμόσχευση νεφρού παρέμειναν υπο-ανταποκρινόμενοι μετά τη μεταμόσχευση [81], υποδεικνύοντας την ανάγκη για νέες θεραπείες για τη θεραπεία της αναιμίας σε αυτόν τον υποπληθυσμό.

ΕΝΑΛΛΑΚΤΙΚΕΣ ΠΡΟΒΛΕΨΕΙΣ

Δεδομένων των εγγενών περιορισμών του τρέχοντος προτύπου περίθαλψης, χρειάζονται νέες αποτελεσματικές και ανεκτές θεραπευτικές επιλογές για την αναιμία ΧΝΝ. Μια ιδιαίτερα υποσχόμενη κατηγορία παραγόντων σε ανάπτυξη είναι οι επαγόμενοι από υποξία αναστολείς παράγοντα-προλυλ υδροξυλάσης (HIF-PH).

Αναστολείς HIF-PH

Ο επαγόμενος από την υποξία παράγοντας (HIF) ρυθμίζει την έκφραση γονιδίων ως απόκριση στην υποξία, συμπεριλαμβανομένων των γονιδίων που εμπλέκονται στην ερυθροποίηση και τον μεταβολισμό του σιδήρου, προάγοντας την απορρόφηση σιδήρου, τη μεταφορά σιδήρου και τη σύνθεση της αίμης (Εικ. 1) [37]. Συγκεκριμένα, η εργασία για την ανακάλυψη του HIF και του μηχανισμού δράσης του έλαβε το Νόμπελ Φυσιολογίας ή Ιατρικής 2019. Υπό κανονικές συνθήκες, τα ένζυμα HIF-PH προάγουν την αποικοδόμηση του HIF. Έτσι, η εκλεκτική σταθεροποίηση του HIF με αναστολείς HIF-PH είναι μια καινοτόμος προσέγγιση για τη θεραπεία της αναιμίας της ΧΝΝ [36, 82]. Αρκετοί αναστολείς HIF-PH βρίσκονται επί του παρόντος υπό ανάπτυξη (Πίνακας 2). Οι αναστολείς HIF-PH χορηγούνται από το στόμα και επάγονται σημαντικά χαμηλότερα επίπεδα EPO σε σύγκριση με τα υπερφυσιολογικά επίπεδα που επιτυγχάνονται τυπικά με τη θεραπεία με ESA (Εικ. 2) [82]. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι οι αναστολείς HIF-PH διεγείρουν την έκφραση της EPO στους νεφρούς και το ήπαρ, αυξάνοντας τα επίπεδα Hb σε μοντέλα αναιμίας ΧΝΝ, συμπεριλαμβανομένων των αρουραίων που έχουν υποστεί νεφρεκτομή 5/6 [83, 84]. Οι αναστολείς HIF-PH έχει επίσης αποδειχθεί ότι μειώνουν την εψιδίνη, η οποία μπορεί να επιτρέψει στους ασθενείς να κινητοποιήσουν τα αποθέματα σιδήρου και να μειώσουν τις ανάγκες σε συμπληρώματα σιδήρου. Επιπλέον, η σταθεροποίηση του HIF θα πρέπει να αυξήσει την γαστρεντερική απορρόφηση σιδήρου μέσω της αυξημένης έκφρασης του μεταφορέα δισθενούς μετάλλου-1 και του δωδεκαδακτυλικού κυτοχρώματος Β [85].

Εγκεκριμένοι αναστολείς HIF-PH

Το Roxadustat (FG-4592) ήταν ο πρώτος στην κατηγορία αναστολέας PH HIF που εγκρίθηκε στην Ιαπωνία για τη θεραπεία της αναιμίας σε ασθενείς με DD-CKD [121] και στην Κίνα για ασθενείς με DD-CKD ή NDD-CKD [ 122]. Το daprodustat (GSK1278863) και το vadadustat (AKB-6548) έχουν επίσης εγκριθεί στην Ιαπωνία για τη θεραπεία της αναιμίας σε ασθενείς με DD-CKD ή NDD-CKD [123, 124]. Και οι τρεις αναστολείς HIF-PH διεγείρουν αποτελεσματικά την παραγωγή EPO σε ασθενείς με αναιμία ΧΝΝ, παρέχοντας δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις της Hb και μειώσεις στα επίπεδα της εψιδίνης, βελτιώνοντας έτσι τη συνολική ικανότητα δέσμευσης σιδήρου (TIBC) [35, 90-93, 96- 98, 103, 125–127].

Σε ασθενείς με NDD-CKD, η roxadustat συσχετίστηκε με ανώτερα και/ή στατιστικά σημαντικά ποσοστά ανταπόκρισης Hb και αλλαγές από την αρχική τιμή σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε μια κινεζική daprodustat σε ασθενείς με DD-CKD ήταν ρινοφαρυγγίτιδα [103]. Για το vadadustat, αυτά ήταν η ρινοφαρυγγίτιδα, η διάρροια και η δυσκοιλιότητα σε ασθενείς με NDD-CKD [126] και η ρινοφαρυγγίτιδα, η δυσκοιλιότητα και η στένωση του shunt σε ασθενείς με DD-CKD [127].

Προκαταρκτικά αποτελέσματα από μια συγκεντρωτική ανάλυση ασφάλειας ασθενών με NDD-CKD ή σταθερής DD-CKD με αναιμία έδειξαν παρόμοιο ή μειωμένο κίνδυνο MACE και MACE συν καρδιακή ανεπάρκεια ή ασταθή στηθάγχη που απαιτεί νοσηλεία (MACE;) με σκόνη roxa σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο και epoetin alfa , αντίστοιχα [130]. Σε περιστατικά DD-CKD ασθενείς με αναιμία, τα HR για MACE και MACE; ήταν 0.70 (95 τοις εκατό CI 0.51–{0.97, P=0.03) και 0.66 ( 95 τοις εκατό CI 0,5–0,89, P=0,005), αντίστοιχα, με σκόνη roxa σε σχέση με την εποετίνη άλφα [130]. Απαιτούνται περαιτέρω αναλύσεις για να επιβεβαιωθούν αυτά τα αρχικά ευρήματα ασφάλειας.

Αναστολείς HIF-PH στην ανάπτυξη

Αρκετοί άλλοι αναστολείς HIF-PH βρίσκονται υπό ανάπτυξη, με διαθέσιμα δεδομένα για τη στερεά κατάσταση (BAY 85-3934), το enarodustat (JTZ-951) και το desidustat (Zyan1) (Πίνακας 2). Αυτές οι μελέτες δείχνουν δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις Hb και διατήρηση της Hb (σε NDD-CKD) και διατήρηση της Hb (σε DD CKD) για στερεά κατάσταση [109], enarodustat [111, 112] και desidustat [113]. Ωστόσο, η υψηλή Hb ή ο γρήγορος ρυθμός αύξησης οδήγησε σε υψηλές συχνότητες πρόωρης διακοπής από ορισμένες μελέτες του molidustat [109]. Στις μακροχρόνιες μελέτες επέκτασης DIALOGUE 3 και DIALOGUE 5, η Hb διατηρήθηκε στο εύρος στόχου (10–12 g/dl) για έως και 36 μήνες με το Monistat, με παρόμοιο αποτέλεσμα με την darbepoetin ή την epoetin [110]. Αυξημένο TIBC και/ή μειωμένη εψιδίνη και/ή φερριτίνη παρατηρήθηκαν με αυτούς τους παράγοντες, οι οποίοι ήταν γενικά καλά ανεκτοί [109, 112, 113]. Επιπλέον, ζώο

μελέτες έχουν δείξει ότι η παρατεταμένη έκθεση στο roxadustat δεν σχετίζεται με ογκογόνο δράση [131, 132]. Ωστόσο, απαιτούνται μακροπρόθεσμα κλινικά δεδομένα για να επιβεβαιωθεί η ασφάλεια των αναστολέων HIF-PH όσον αφορά τα καρδιαγγειακά συμβάντα και την καρκινογένεση.

Δυνατότητα Κλινικής Χρήσης HIF-PH

Αναστολείς

Οι αναστολείς HIF-PH μπορεί να παρουσιάζουν αρκετά πρακτικά πλεονεκτήματα για ασθενείς με αναιμία ΧΝΝ. Εκτός από την από του στόματος οδό χορήγησής τους, οι αναστολείς HIF-PH μπορεί να παρέχουν πιο κοντά στα φυσιολογικά επίπεδα EPO από τα διαλείποντα υψηλά επίπεδα που επιτυγχάνονται με τη θεραπεία με ESA [87, 95]. Πέρα από τη διέγερση της ερυθροποίησης, οι αναστολείς HIF-PH μπορεί να βελτιώσουν την ομοιόσταση του σιδήρου [133] και συνεπώς να μειώσουν τις ανάγκες των ασθενών σε συμπληρώματα σιδήρου, μειώνοντας έτσι πιθανώς το κόστος και το φόρτο φαρμάκων. Αν και τα δεδομένα σχετικά με τη σχέση κόστους-αποτελεσματικότητας των αναστολέων HIF-PH είναι περιορισμένα, μια μετα-ανάλυση που διενεργήθηκε για την αξιολόγηση της σχέσης κόστους-αποτελεσματικότητας του roxadustat σε Κινέζους ασθενείς με NDD-CKD επιβεβαίωσε ότι το rox adustat ήταν οικονομικά αποδοτικό σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο [134].

Τα στοιχεία υποδηλώνουν ότι οι αναστολείς HIF-PH μπορεί να είναι αποτελεσματικοί χωρίς αύξηση της φλεγμονώδους κατάστασης [88], κάτι που θα μπορούσε να ωφελήσει ασθενείς με φλεγμονή, που σχετίζεται με διαβητική και μη διαβητική νεφρική νόσο, καθώς και αυτούς με οξεία φλεγμονή (π.χ. που σχετίζεται με λοίμωξη). Αν και τα κλινικά δεδομένα σε ασθενείς που υπο-ανταποκρίνονται στο ESA είναι περιορισμένα, βασικές μελέτες περιελάμβαναν ασθενείς με μέτρια φλεγμονή, η οποία σχετίζεται με μειωμένη ανταπόκριση στη θεραπεία με ESA [135]. Στην κινεζική φάση, 3 μελέτη της ροξαδουστάτης σε ασθενείς με DD-CKD, παρόμοιες αυξήσεις στα επίπεδα της Hb παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με φυσιολογικά και αυξημένα επίπεδα C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (Β 4 και [ 4 mg/l) [35]. Επιπλέον, τα προκαταρκτικά δεδομένα φάσης 3 έδειξαν μεγαλύτερες μέσες αλλαγές στην Hb σε ασθενείς με αυξημένα επίπεδα υψηλής ευαισθησίας C-αντιδρώσας πρωτεΐνης που έλαβαν roxadustat έναντι εποετίνης άλφα (DD-CKD) [91] ή εικονικό φάρμακο (NDD-CKD) [98]. Σε αυτούς τους ασθενείς με μέτρια φλεγμονή, οι οποίοι είναι δυνητικά υπο-ανταποκρινόμενοι στη θεραπεία με ESA, οι αναστολείς HIF-PH μπορεί να είναι μια αποτελεσματική εναλλακτική λύση που αποφεύγει την ανάγκη για θεραπεία υψηλής δόσης ESA. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να επιβεβαιωθεί η αποτελεσματικότητα των αναστολέων HIF-PH σε ασθενείς που υποφέρουν από την ESA. Τέλος, οι αναστολείς HIF-PH μπορεί να προσδίδουν μειωμένο κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε σύγκριση με τα ESA σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, καθώς μια προκαταρκτική συγκεντρωτική ανάλυση φάσης 3 έδειξε χαμηλότερο κίνδυνο για MACE και MACE; με roxadustat έναντι epoetin alfa [130]. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να επιβεβαιωθούν τα πρακτικά οφέλη των αναστολέων HIF-PH σε ασθενείς με αναιμία ΧΝΝ.

Επειδή οι μεταγραφικοί παράγοντες HIF ρυθμίζουν πολλές βιολογικές διεργασίες, υπήρχε ανησυχία ότι οι αναστολείς HIF-PH μπορεί να επηρεάσουν δυσμενώς τον μεταβολισμό της χοληστερόλης [136]. Με βάση μελέτες σε ζώα, η ενεργοποίηση του συστατικού HIF-2 μπορεί θεωρητικά να καταστέλλει την οξείδωση των ηπατικών λιπαρών οξέων και τη σύνθεση λιπιδίων και να αυξάνει την ικανότητα αποθήκευσης λιπιδίων [136]. Ωστόσο, κλινικές μελέτες έδειξαν μειώσεις της ολικής και χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης χοληστερόλης (LDL-C) με roxadustat για 19-24 εβδομάδες [87, 94] και daprodustat για 24 εβδομάδες [103] καθώς και καμία αλλαγή στα λιπίδια του ορού με vadadustat σε διάστημα μεγαλύτερο 16 ή 20 εβδομάδες [106, 107] και μόνο μικρές αλλαγές στην LDL-C με molidustat σε διάστημα 16 εβδομάδων [109]. Τα δεδομένα φάσης 3 του Roxadustat έδειξαν μειώσεις στη χοληστερόλη λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας έναντι του εικονικού φαρμάκου (ασθενείς με NDD-CKD) [96] ή έναντι του ESA (ασθενείς με DD ΧΝΝ) [35]. Ένας πιθανός μηχανισμός για αυτή τη μείωση της χοληστερόλης του ορού με roxadustat πιστεύεται ότι είναι μια εξαρτώμενη από το HIF μείωση των επιπέδων αναγωγάσης της 3-υδροξυ-3-μεθυλγλουταρυλικής συνένζυμου Α, ενός ενζύμου που περιορίζει τον ρυθμό στην οδό βιοσύνθεσης της χοληστερόλης [137 ].

Διαχείριση αναιμίας κατ' οίκον Η κατ' οίκον φροντίδα της ΧΝΝ είναι ένας από τους στόχους που περιγράφονται στο πρόσφατο Εκτελεστικό Διάταγμα, Προώθηση της Αμερικάνικης Νεφρικής Υγείας, το οποίο στοχεύει στη βελτίωση της διάγνωσης και της θεραπείας της ΧΝΝ [138]. Σε σύγκριση με τη συμβατική αιμοκάθαρση, τα οφέλη της αιμοκάθαρσης στο σπίτι περιλαμβάνουν μειώσεις στη μάζα της κοιλιακής κοιλότητας και υπέρταση και αυξημένο HR-QOL, αν και δεν υπάρχουν παρατηρούμενες διαφορές στη διαχείριση της αναιμίας [139, 140]. Επειδή χορηγούνται από το στόμα, οι αναστολείς HIF-PH μπορεί να προσφέρουν πλεονεκτήματα για την κατ' οίκον φροντίδα της ΧΝΝ. Σε ασθενείς με ESRD που υποβάλλονταν σε περιτοναϊκή κάθαρση, η πιο κοινή μέθοδος για κάθαρση στο σπίτι, η ροξαντουστάτη αύξησε την Hb εντός του εύρους στόχου [141] και η φαρμακοκινητική της daprodustat ήταν παρόμοια σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε περιτοναϊκή κάθαρση ή αιμοκάθαρση στο κέντρο, ενώ η Hb διατηρήθηκε σε όσοι υποβάλλονται σε περιτοναϊκή κάθαρση [142].

Επιδράσεις του cistanche: θεραπεία νεφρικής νόσου

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Η αναιμία της ΧΝΝ αποτελεί σημαντική επιβάρυνση τόσο για τους ασθενείς όσο και για το σύστημα υγείας. Αν και αποτελεσματικό, το τρέχον πρότυπο περίθαλψης συνδέεται με εγγενείς πρακτικές δυσκολίες και ανησυχίες για την ασφάλεια, συμπεριλαμβανομένου του αυξημένου κινδύνου καρδιαγγειακών συμβαμάτων και θνησιμότητας. Οι αναστολείς του HIF PH μπορεί να προσφέρουν πλεονεκτήματα έναντι του ESA μέσω πιο φυσιολογικών και αποτελεσματικών μέσων για τη θεραπεία της αναιμίας της ΧΝΝ.

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ

Χρηματοδότηση.Αυτή η αναθεώρηση, το Rapid Service και τα τέλη ανοιχτής πρόσβασης χρηματοδοτήθηκαν από την AstraZeneca.

Συντακτική Βοήθεια.Sarah Greig, Ph.D. (Auckland, NZ) και Meri D. Pozo, Ph.D., CMPP (New York, NY, USA), της inScience Communications, Springer Healthcare παρείχαν συντακτική υποστήριξη, η οποία χρηματοδοτήθηκε από την AstraZeneca.

Συγγραφή.Όλοι οι επώνυμοι συγγραφείς πληρούν τα κριτήρια της Διεθνούς Επιτροπής Συντακτών Ιατρικών Περιοδικών (ICMJE) για τη συγγραφή αυτού του άρθρου, αναλαμβάνουν την ευθύνη για την ακεραιότητα του έργου στο σύνολό του και έχουν δώσει την έγκρισή τους για τη δημοσίευση αυτής της έκδοσης.

Συνεισφορές Συγγραφέων.Όλοι οι συγγραφείς έγραψαν το πρώτο προσχέδιο του χειρογράφου και συμμετείχαν σε επόμενα προσχέδια, ενέκριναν την υποβολή του χειρογράφου και είναι πλήρως υπεύθυνοι για όλες τις πτυχές του έργου.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ

1. St Peter WL, Guo Η, Kabadi S, et al. Επιπολασμός, πρότυπα θεραπείας και χρήση πόρων υγειονομικής περίθαλψης στο Medicare και σε εμπορικά ασφαλισμένους μη εξαρτώμενους από αιμοκάθαρση ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο με και χωρίς αναιμία στις Ηνωμένες Πολιτείες. BMC Nephrol. 2018; 19:67.

2. Mikhail A, Brown C, Williams JA, et al. Κατευθυντήριες οδηγίες κλινικής πρακτικής του νεφρικού συλλόγου για την αναιμία της χρόνιας νεφρικής νόσου. BMC Nephrol. 2017; 18: 345.

3. Νεφροπάθεια που βελτιώνει τα παγκόσμια αποτελέσματα. Οδηγία κλινικής πρακτικής KDIGO για αναιμία σε χρόνια νεφρική νόσο. Kidney Int Suppl. 2012; 2: 279–335.

4. Bonomini M, Del Vecchio L, Sirolli V, Locatelli F. Νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις για την αναιμία της ΧΝΝ. Am J Kidney Dis. 2016; 67:133–42.

5. Babitt JL, Lin HY. Μηχανισμοί αναιμίας στη ΧΝΝ. J Am Soc Nephrol. 2012; 23:1631–4.

6. Hill NR, Fatoba ST, Oke JL, et al. Ο παγκόσμιος επιπολασμός της χρόνιας νεφρικής νόσου: μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. PLoS ONE. 2016; 11: e0158765.

7. Stauffer ME, Fan T. Επιπολασμός της αναιμίας στη χρόνια νεφρική νόσο στις Ηνωμένες Πολιτείες. PLoS ONE. 2014; 9: e84943.

8. Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων. Χρόνια νεφρική νόσος στις Ηνωμένες Πολιτείες, 2019. 2019.

9. Λονδίνο GM. Αλλοιώσεις της αριστερής κοιλίας και νεφρική νόσο τελικού σταδίου. Nephrol Dial Transpl. 2002;17(Suppl 1):29–36.

10. Sarnak MJ, Levey AS, Schoolwerth AC, et al. Η νεφρική νόσος ως παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη καρδιαγγειακών παθήσεων: μια δήλωση από τα Συμβούλια της Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρείας σχετικά με τα νεφρά σε καρδιαγγειακές παθήσεις, την έρευνα για την υψηλή αρτηριακή πίεση, την κλινική καρδιολογία και την επιδημιολογία και πρόληψη. Κυκλοφορία. 2003, 108:2154–69.

11. Awan AA, Walther CP, Richardson PA, Shah M, Winkelmayer WC, Navaneethan SD. Ο επιπολασμός συσχετίζει και τα αποτελέσματα της απόλυτης και λειτουργικής αναιμίας ανεπάρκειας σιδήρου σε χρόνια νεφρική νόσο που δεν εξαρτάται από την αιμοκάθαρση. Nephrol Dial Transpl. 2019.

12. Toft G, Heide-Jorgensen U, van Halen Η, et al. Αναιμία και κλινικά αποτελέσματα σε ασθενείς με μη εξαρτώμενη από αιμοκάθαρση ή εξαρτώμενη από αιμοκάθαρση σοβαρή χρόνια νεφρική νόσο: μια μελέτη βασισμένη στον πληθυσμό της Δανίας. J Nephrol. 2020; 33:147–56.

13. Iimori S, Naito S, Noda Υ, et αϊ. Διαχείριση αναιμίας και κίνδυνος θνησιμότητας σε ασθενείς που επισκέφθηκαν πρόσφατα ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο στην Ιαπωνία: Η μελέτη CKDROUTE. Νεφρολογία. 2015; 20:601–8.

14. Abramson JL, Jurkovitz CT, Vaccarino V, Weintraub WS, McClellan W. Χρόνια νεφρική νόσος, αναιμία και περιστατικό εγκεφαλικού επεισοδίου σε έναν μεσήλικα πληθυσμό με βάση την κοινότητα: η Μελέτη ARIC. Kidney Int. 2003; 64:610-5.

15. Vlagopoulos PT, Tighiouart H, Weiner DE, et al. Η αναιμία ως παράγοντας κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο και θνησιμότητα από όλες τις αιτίες στο διαβήτη: ο αντίκτυπος της χρόνιας νεφρικής νόσου. J Am Soc Nephrol. 2005, 16: 403–10.

16. Lee G, Choi S, Kim K, et αϊ. Συσχέτιση συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης και αλλαγή της με καρδιαγγειακή θνησιμότητα και θνησιμότητα από κάθε αιτία. J Am Heart Assoc. 2018; 7: e007723.

17. Kim-Mitsuyama S, Soejima Η, Yasuda Ο, et al. Η αναιμία είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για καρδιαγγειακά και νεφρικά συμβάντα σε υπερτασικούς εξωτερικούς ασθενείς με καλά ελεγχόμενη αρτηριακή πίεση: μια ανάλυση υποομάδας της τυχαιοποιημένης δοκιμής ATTEMPT CVD. Hypertens Res. 2019; 42:883–91.

18. Zoppini G, Targher G, Chonchol Μ, et αϊ. Η αναιμία, ανεξάρτητη από τη χρόνια νεφρική νόσο, προβλέπει τη θνησιμότητα από κάθε αιτία και καρδιαγγειακή νόσο σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Αθηροσκλήρωση. 2010; 210:575–80.

19. Fishbane S, Spinowitz B. Ενημέρωση για την αναιμία στην ESRD και προηγούμενα στάδια της CKD: core curriculum 2018. Am J Kidney Dis. 2018; 71:423–35.

20. Singh AK, Szczech L, Tang KL, et αϊ. Διόρθωση αναιμίας με epoetin alfa σε χρόνια νεφρική νόσο. N Engl J Med. 2006;355:2085–98.