Ο ενδογενής μεταβολισμός της φρουκτόζης θα μπορούσε να εξηγήσει την επίδραση του Warburg και την προστασία των αναστολέων SGLT2 στη χρόνια νεφρική νόσο

edmund.chen@wecistanche.com

Η χρόνια χαμηλού βαθμού φλεγμονή αποτελεί τη βάση της παθογένεσης των μη μεταδοτικών ασθενειών, συμπεριλαμβανομένων των χρόνιωννεφρικές παθήσεις(ΧΝΝ). Η φλεγμονή είναι μια βιολογικά ενεργή διαδικασία που συνοδεύεται από βιοχημικές αλλαγές που περιλαμβάνουν ενέργεια, αμινοξύ, λιπίδια και νουκλεοτίδια. Πρόσφατα, η γλυκόλυση έχει παρατηρηθεί να αυξάνεται σε αρκετές φλεγμονώδεις διαταραχές, συμπεριλαμβανομένων διαφόρων τύπωννεφρική νόσο. Ωστόσο, οι παράγοντες που ξεκινούν τη γλυκόλυση παραμένουν ασαφείς. Τα πρόσθετα σάκχαρα που περιέχουν φρουκτόζη υπάρχουν σχεδόν στο 70 τοις εκατό των επεξεργασμένων τροφίμων και έχουν εμπλακεί στην αιτιολογία πολλών μη μεταδοτικών ασθενειών. Στην ενότητανεφρός, η φρουκτόζη μεταφέρεται στα εγγύς σωληνάρια μέσω διαφόρων μεταφορέων για τη διαμεσολάβηση παθοφυσιολογικών διεργασιών. Η φρουκτόζη μπορεί να παραχθεί στονεφρόςκατά τη διάρκεια της επαναρρόφησης γλυκόζης (όπως στον διαβήτη) καθώς και απόενδοενεργιακήυποξία που εμφανίζεται στη ΧΝΝ. Ο μεταβολισμός της φρουκτόζης παρέχει επίσης βιοσυνθετικές πρόδρομες ουσίες για διόγκωση με την αλλαγή του ενδοκυτταρικού μεταβολικού profifile από μιτοχονδριακή οξειδωτική φωσφορυλίωση σε γλυκόλυση παρά τη διαθεσιμότητα οξυγόνου, το οποίο είναι παρόμοιο με το φαινόμενο Warburg στον καρκίνο. Είναι σημαντικό ότι το ουρικό οξύ, ένα υποπροϊόν του μεταβολισμού της φρουκτόζης, πιθανότατα παίζει βασικό ρόλο στην προώθηση της γλυκόλυσης διεγείροντας την ανάφλεξη και καταστέλλοντας την ακονιτάση στον κύκλο του τρικαρβοξυλικού οξέος. Μια επακόλουθη συσσώρευση γλυκολυτικών ενδιάμεσων συνδέεται με την παραγωγή βιοσυνθετικών προδρόμων, πρωτεϊνών, λιπιδίων και νουκλεϊνικών οξέων, για να καλύψει την αυξημένη ζήτηση ενέργειας για την τοπική φλεγμονή. Εδώ, συζητάμε την πιθανότητα φρουκτόζης και ουρικού οξέος μπορεί να μεσολαβήσει σε μια μεταβολική στροφή προς τη γλυκόλυση στη ΧΝΝ. Προτείνουμε επίσης ότι οι αναστολείς του συν-μεταφορέα νατρίου-γλυκόζης 2 (SGLT2) μπορεί να επιβραδύνουν την εξέλιξη της ΧΝΝ μειώνονταςενδοενεργιακήγλυκόζη και στη συνέχεια επίπεδα φρουκτόζης.

Λέξεις κλειδιά:φρουκτόζη, Το φαινόμενο Warburg, ΧΝΝ - χρόνια νεφρική νόσο, φλεγμονή, ινώδης, Νεφρική

ΕΙΣΑΓΩΓΉΧρόνιοςνεφρική νόσο(ΧΝΝ) έχει αυξηθεί τις τελευταίες δεκαετίες και αποτελεί σημαντική αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας. Κεντρικής σημασίας τόσο για τους διαβητικούς όσο και για τους μη διαβητικούς ΧΝΝ είναι η ΧΝΝενδοενεργιακήφλεγμονή και ινιδίζωση. Εδώ παρουσιάζουμε μια νέα υπόθεση ότι η φρουκτόζη, που είτε παρέχεται στη διατροφή είτε παράγεται ενδογενώς, θα μπορούσε να διαδραματίσει βασικό ρόλο στην πρόκληση ασθένειας μέσω της ικανότητάς της να προκαλεί φλεγμονή μέσω ενός φαινομένου Warburg. Υποστηρίζουμε επίσης ότι αυτό θα μπορούσε να εξηγήσει την προστατευτική ευεργεσία των αναστολέων νατρίου-γλυκόζης cotransporter-2 (SGLT2). Ενώ άλλοι έχουν προτείνει ότι οι αναστολείς SGLT2 μπορεί να παρέχουνΝεφρικήπροστασία αντιστρέφοντας το φαινόμενο Warburg (1), εδώ προτείνουμε ότι ο ενδογενής μεταβολισμός φρουκτόζης θα μπορούσε να είναι ο μεσολαβητής του φαινομένου Warburg σε αυτό το χειρόγραφο και προτείνουμε έναν μηχανισμό με τον οποίο οι αναστολείς SGLT2 θα μπορούσαν να μειώσουν το μεταβολισμό της φρουκτόζης στονεφρός.Δεδομένου ότι η φρουκτόζη παράγεται ενδογενώς ακόμη και σε μη διαβητικές καταστάσεις, η υπόθεσή μας θα μπορούσε να εφαρμοστεί στον τρόπο με τον οποίο οι αναστολείς SGLT2 βελτιώνουν τόσο τη διαβητική όσο και τη μη διαβητική ΧΝΝ.

ΦΡΟΥΚΤΌΖΗ, ΤΟ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΌ ΣΎΝΔΡΟΜΟ ΚΑΙ Η ΧΝΝΗ φρουκτόζη είναι ένα απλό σάκχαρο που υπάρχει στα φρούτα και το μέλι και είναι επίσης ένα σημαντικό συστατικό των πρόσθετων σακχάρων όπως η σακχαρόζη (ένας δισακχαρίτης της φρουκτόζης και της γλυκόζης) και το σιρόπι καλαμποκιού υψηλής φρουκτόζης (HFCS, ένας συνδυασμός μονοσακχαρίτη φρουκτόζης και γλυκόζης). Η πρόσληψη φρουκτόζης έχει εκτοξευθεί στα ύψη τον τελευταίο αιώνα σε συνδυασμό με τη συνολική αυξημένη πρόσληψη πρόσθετων σακχάρων. Η φρουκτόζη μπορεί επίσης να παραχθεί στο σώμα με ενεργοποίηση της αναγωγάσης της αλδόζης (AR) στην οδό πολυόλης (Εικόνα 1). Μια ποικιλία ερεθισμάτων είναι γνωστό ότι αυξάνουν την έκφραση AR, συμπεριλαμβανομένης της ισχαιμίας, της υποξίας, της υπεργλυκαιμίας, της υπεροσμωτικότητας και του ουρικού οξέος (2-5). Ενώ η ενδογενής παραγωγή φρουκτόζης είναι συνήθως χαμηλή, υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις ότι η ενδογενής παραγωγή φρουκτόζης αυξάνεται όχι μόνο στον διαβήτη (6, 7), αλλά και από μια δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε υδατάνθρακες, αλμυρά τρόφιμα και αλκοόλ κοινό στη δυτική διατροφή (8-11).

Η έρευνα έχει εμπλέξει ένα ρόλο για τη φρουκτόζη σε πολλές μη μεταδοτικές ασθένειες, συμπεριλαμβανομένης της παχυσαρκίας, του διαβήτη, της μη αλκοολικής λιπώδους λιπώδους ηπατικής νόσου και των καρδιακών παθήσεων (12, 13) και τόσο της οξείας όσο και της χρόνιαςνεφρική νόσο(5, 6, 14, 15). Κλασικά, αυτό έχει αποδοθεί στην επίδραση της φρουκτόζης στην τόνωση του οξειδωτικού στρες, της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας, της διέγερσης της βαζοπρεσίνης και της παραγωγής ουρικού οξέος (12, 13, 16).

Πρόσφατα εξετάσαμε στοιχεία ότι η φρουκτόζη μπορεί επίσης να βοηθήσει στην ανάπτυξη του καρκίνου ενεργοποιώντας έναν μεταβολικό διακόπτη που ευνοεί τη μιτοχονδριακή αναπνοή έναντι της γλυκόλυσης, που μοιάζει με το φαινόμενο Warburg (17, 18). Το φαινόμενο Warburg είναι επίσης πιθανό να εμπλέκεται στην εξέλιξη των μη καρκινικών διαταραχών, συμπεριλαμβανομένης της πνευμονικής υπέρτασης, των καρδιαγγειακών παθήσεων, των νευρωνικών διαταραχών καινεφρικές παθήσεις(19). Εδώ προτείνουμε ότι το φαινόμενο Warburg λόγω φρουκτόζης μπορεί να έχει ρόλο στη χρόνιανεφρική νόσο(ΧΝΝ).

Ο ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΌς ΤΗς ΦΡΟΥΚΤΌΖΗς ΚΑΙ ΤΟ ΦΑΙΝΌΜΕΝΟ WARBURGΗ γλυκόλυση είναι η μεταβολική οδός που μετατρέπει τη γλυκόζη σε πυροσταφυλικό, που μπορεί να εισέλθει στον κύκλο του τρικαρβοξυλικού οξέος (TCA) στα μιτοχόνδρια όπου το ΑΤΡ παράγεται μέσω οξειδωτικής φωσφορυλίωσης. Η φρουκτόζη διακρίνεται από τη γλυκόζη στο ότι μεταβολίζεται μοναδικά σε 1-φωσφορική φρουκτόζη (Fru1P). Το Fru1P μπορεί στη συνέχεια να μεταβολιστεί για να συνδεθεί με τη γλυκολυτική οδό (Εικόνα 1). Κατά τη διάρκεια του μεταβολισμού της φρουκτόζης, η ενεργοποίηση της ισομορφής C της φρουκτοκινάσης (Κετοεξοκινάση-C; KHK-C) μειώνει τόσο την φωσφορική όσο και την τριφωσφορική αδενοσίνη (ATP) στο κύτταρο και προκαλεί την αποικοδόμηση της μονοφωσφορικής αδενοσίνης (AMP) από την AMP απαμινάση προς την παραγωγή ουρικού οξέος. Το ουρικό οξύ είναι ένα ενδοκυτταρικό προ-οξειδωτικό και είναι ικανό να καταστέλλει την ακονιτάση, το ένζυμο που καταλύει το κιτρικό άλας σε ισοκιτρικό στον κύκλο TCA. Ως αποτέλεσμα, η φρουκτόζη μπορεί να λειτουργήσει ως μεταβολικός διακόπτης ευνοώντας την ταχύτερη παραγωγή ενέργειας από τη γλυκόλυση σε σύγκριση με την ενέργεια που παράγεται από μιτοχονδριακή αναπνοή παρά τη διαθεσιμότητα οξυγόνου. Παρόμοια με την επίδραση του Warburg στην ανάπτυξη του καρκίνου, η ενεργοποιημένη γλυκόλυση παρέχει αρκετά ενδιάμεσα που συνδέονται με τις επόμενες μεταβολικές οδούς, συμπεριλαμβανομένης της οδού φωσφορικής πεντόζης, της οδού εξοσαμίνης και της σύνθεσης λιπιδίων, και αυτές οι βιοσυνθετικές πρόδρομες ουσίες συμβάλλουν στην ενδοφλεγμονώδη αντίδραση (17).

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΊ ΜΕ ΤΟΥς ΟΠΟΊΟΥς Η ΦΡΟΥΚΤΌΖΗ ΔΙΕΓΕΊΡΕΙ ΤΗ ΦΛΕΓΜΟΝΉ ΤΩΝ ΝΕΦΡΏΝΣτην ενότητανεφρός, η διαιτητική φρουκτόζη διπλασιάζεται πλήρως μέσω σπειράματος και απορροφάται εκ νέου στα εγγύς σωληνοειδή επιθηλιακά κύτταρα μέσω μεταφορέων φρουκτόζης που εκφράζονται στην κορυφαία μεμβράνη. Η φρουκτόζη χρησιμοποιείται φυσιολογικά στο κυτοσόλιο ως υπόστρωμα γλυκονεογένεσης για τη διατήρηση της συστηματικής συγκέντρωσης γλυκόζης (18). Ονεφρόςείναι σε θέση να παράγει φρουκτόζη ενδογενώς για να αντιμετωπίσει διάφορες παθολογικές καταστάσεις. Για παράδειγμα, η ισχαιμία, η υψηλή γλυκόζη και η υψηλή ωσμωτικότητα, τα οποία είναι όλα βασικά συστατικά της ΧΝΝ, διεγείρουν την αναγωγάση της αλδόζης και ενεργοποιούν την οδό πολυόλης (Εικόνα 2).

Η υπερβολική ποσότητα διαιτητικής φρουκτόζης είναι επιβλαβής στηννεφρός. Στην πραγματικότητα, οι φυσιολογικοί αρουραίοι αναπτύσσουν ήπια σωληναριακή διαμεσολαβητική φλεγμονή και ινιδίζωση σε δίαιτα υψηλής φρουκτόζης. Η σωληναριακή έκφραση του επιθηλιακού vimentin, η εναπόθεση κολλαγόνου III και η διήθηση των ανοσοκυττάρων προκλήθηκαν από τη διαιτητική φρουκτόζη στα τρωκτικά (15, 20). Στην προϋπάρχουσανεφρική βλάβη, η φρουκτόζη επιταχύνει την εξέλιξη τηςνεφρικές κακώσειςμε προεξέχουσες διογκωτικές μεταβολές τόσο στα σπειράματα όσο και στα σωληναριοδιαστολή (14). Τα καλλιεργημένα εγγύς σωληνοειδή κύτταρα βρέθηκαν να απελευθερώνουν διογκωτικές κυτοκίνες, συμπεριλαμβανομένης της χημειοατροκινητικής πρωτεΐνης-1 των μονοκυττάρων (MCP-1) ως απόκριση στη φρουκτόζη, μια μεταβολική απόκριση που μεσολαβείται από το ουρικό οξύ (21).

Η διογκωτική απόκριση στη φρουκτόζη προκαλείται όχι μόνο από τη διαιτητική φρουκτόζη αλλά και από την ενδογενή παραγωγή φρουκτόζης στα σωληνοειδή επιθηλιακά κύτταρα. Στην πραγματικότητα, μελέτες σε ποντίκια έδειξαν ότι ο διαβήτης ή η υποξία καθιστούν τοΝεφρικήσωληνοειδή επιθηλιακά κύτταρα για την απελευθέρωση αρκετών διογκωτικών κυτοκινών, συμπεριλαμβανομένων των εκφράσεων ενεργοποίησης NFkB, IL6 και CCL2, οι οποίες αμβλύνθηκαν σε ποντίκια με έλλειψη φρουκτοκινάσης (5, 6). Τα ενδοθηλιακά κύτταρα διεγείρονται επίσης για να απελευθερώσουν το μόριο ενδοκυτταρικής προσκόλλησης-1 (ICAM-1) ως απάντηση στη φρουκτόζη (22). Ένας πιθανός μηχανισμός είναι η ικανότητα της offructose να μειώσει τη διαθεσιμότητα μονοξειδίου του αζώτου (NO) στα ενδοθηλιακά κύτταρα, καθώς κανένας δότης ΔΕΝ μετρίασε την έκφραση ICAM-1 που προκαλείται από φρουκτόζη. Αυτή η επίδραση αποδείχθηκε ότι οφείλεται στην αποσύνδεση της ενδοθηλιακής συνθάσης ΝΟ (eNOS) που προκύπτει από το οξειδωτικό στρες που προκαλείται από φρουκτόζη (23–25). Η παραγωγή ουρικού οξέος με φρουκτόζη θα μπορούσε επίσης να εμπλακεί σε αυτή τη διαδικασία, καθώς το ουρικό οξύ βλάπτει άμεσα την ενδοθηλιακή λειτουργία (16, 26, 27).

Η ΧΝΝ ΣΧΕΤΊΖΕΤΑΙ ΜΕ ΕΠΙΔΕΊΝΩΣΗ ΤΗς ΝΕΦΡΙΚΉς ΥΠΟΞΊΑςΥπό κανονικές φυσιολογικές συνθήκες, ηνεφρόςο μυελός βρίσκεται υπό συνθήκες χαμηλού οξυγόνου με τη μερική πίεση οξυγόνου να κυμαίνεται από 10 έως 20 mmHg, σε αντίθεση με εκείνη του φλοιού που είναι περίπου 50 mmHg (28). Η φυσιολογική υποξία εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την υψηλή ζήτηση οξυγόνου απόΝεφρικήσωληνωτά κύτταρα για τη διατήρηση της μεταφοράς ηλεκτρολυτών. Η παροχή οξυγόνου περιορίζεται επίσης σε αυτόν τον τομέα επειδή το αγγειακό σύστημα λειτουργεί με ένα σύστημα αντίρροπης ροής, στο οποίο το οξυγόνο διαχέεται από αρτηριακό σε φλεβικό vasa recta και αφήνει τον εξωτερικό μυελό ανεπαρκή σε οξυγόνο (28). Υπό παθολογικές καταστάσεις, ένα χαμηλό επίπεδο οξυγόνου επιταχύνεται περαιτέρω. Για παράδειγμα, η απώλεια σπειραματικών τριχοειδών αγγείων στη σπειραματική σκλήρυνση μειώνει τη ροή του αίματος στα περιφερικά περισωματοειδή τριχοειδή αγγεία με περαιτέρω μείωση της παροχής οξυγόνου. Ομοίως, η αναιμία που σχετίζεται με τη ΧΝΝ μπορεί να μειώσει την παροχή οξυγόνου, ενώ η συστολή της αναβράζουσας αρτηριόλης απόενδοενεργιακήη ενεργοποίηση του συστήματος αλδοστερόνης της ρενίνης αγγειοτενσίνης μειώνει τη ροή του αίματος σε σωληναριακή διαμεσοσταλτική περιοχή με παρόμοιες επιδράσεις στην παροχή οξυγόνου (28). Δεδομένου ότι πρόκειται για πιθανούς κοινούς μηχανισμούς στην εξέλιξη τηςνεφρικές παθήσεις, η υποξία θεωρείται ως ενοποιητική οδός προς το τελικό στάδιονεφρική νόσο(28, 29).

ΟΝεφράείναι φυσιολογικά εξοπλισμένα με αντισταθμιστικές αποκρίσεις στην υποξία. Τα συστήματα προστασίας περιλαμβάνουν την ενεργοποίηση του παράγοντα-1α που προκαλείται από υποξία (HIF-1a), ο οποίος είναι ικανός να διεγείρει την έκφραση της ερυθροποιητίνης για την αύξηση των ερυθροκυττάρων και την επαγωγή του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF) για την πρόκληση αγγειογένεσης (30), και τα δύο βοηθούν στην παροχή οξυγόνου στους υποξικούς περιφερικούς ιστούς. Ωστόσο, αυτές οι αντισταθμιστικές αντιδράσεις θα μπορούσαν να μετατραπούν σε επιβλαβείς κάτω από διάφορες παθολογικές καταστάσεις. Ειδικότερα, η HIF θα μπορούσε να μετατραπεί σε profifibrotic υπό παρατεταμένη υποξία στη ΧΝΝ (31). Ο μηχανισμός είναι πιθανό να εμπλέκεται στην ικανότητα της HIF να ευνοεί τη γλυκόλυση έναντι της μιτοχονδριακής αναπνοής και να προκαλεί την

παραγωγή ενδογενούς φρουκτόζης (32, 33). Παρ 'όλα αυτά, στη ρύθμιση της χρόνιας υποξίας, είναι πιθανό ότι η μιτοχονδριακή λειτουργία μπορεί να μειωθεί προοδευτικά, έτσι ώστε να απαιτείται ένας διακόπτης για γλυκόλυση.

ΤΟ ΦΑΙΝΌΜΕΝΟ WARBURG ΕΜΠΛΈΚΕΤΑΙ ΣΤΗ ΧΝΝΤα μιτοχόνδρια έχουν αναγνωριστεί από καιρό ως τόπος αυξημένου οξειδωτικού στρες στον διαβήτη και η ανώμαλη ενεργοποίηση των μιτοχονδρίων θα μπορούσε επίσης να διαδραματίσει βασικό ρόλο στις διαβητικές επιπλοκές (34-36), αν και παραμένει κάποια διαμάχη (37). Ωστόσο, πρόσφατα στοιχεία έδειξαν ότι η μιτοχονδριακή λειτουργία μάλλον καταστέλλεται στον διαβήτη και η αποκατάσταση της φυσιολογικής μιτοχονδριακής υγείας βελτιώνεταιΝεφρική, καρδιαγγειακά και νευρωνικά αποτελέσματα (38–42). Σύμφωνα με αυτά τα ευρήματα fi, πειραματικές μελέτες έχουν δείξει ότι τα γλυκολυτικά ενδιάμεσα και ένζυμα ρυθμίζονται στονεφρόςφλοιός σε διαβήτη τύπου 2 (42). Ομοίως, οι μεταβολίτες στον μιτοχονδριακό κύκλο του κιτρικού οξέος μειώθηκαν σημαντικά σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες (43). Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η ενεργοποιημένη γλυκόλυση είναι κυρίαρχη έναντι της μιτοχονδριακής λειτουργίας και παίζει παθολογικό ρόλο στη διαβητική νεφροπάθεια.

Υπάρχουν επίσης ενδείξεις ότι μπορεί να υπάρξει μια μετατόπιση από το οξειδωτικό στρες στη γλυκόλυση σε άλλους τύπους ΧΝΝ. Ένα παράδειγμα είναι η αυτοσωμική κυρίαρχη πολυκυστικήνεφρική νόσο(ADPKD), η οποία προκαλείται από μεταλλάξεις απώλειας λειτουργίας είτε σε PDK1 είτε σε PKD2 (44). Οι Rowe et al. διαπίστωσαν ότι οι καλλιεργημένοι εμβρυϊκοί ινινοβλάστες ποντικών (MEFs) που προέρχονταν από τα ποντίκια Pkd-/- χρησιμοποιούσαν κατά προτίμηση υψηλότερη ποσότητα γλυκόζης, αλλά απέκκριναν υψηλότερη ποσότητα γαλακτικού σε μέσο καλλιέργειας από τα κύτταρα από ποντίκια άγριου τύπου (45). Επιπλέον, τα Pkd-/- MEFs παρήγαγαν υψηλότερη περιεκτικότητα σε ΑΤΡ, τα οποία συσχετίστηκαν με την αύξηση της ρύθμισης των ενζύμων γλυκόλυσης και είχαν μόνο μια μικρή επίδραση από την ολιγομυκίνη, έναν αναστολέα της σύνθεσης μιτοχονδριακών ΑΤΡ, υποδηλώνοντας ότι το ΑΤΡ παράγεται με γλυκόλυση, αλλά όχι με μιτοχονδριακή αναπνοή. Ομοίως, το ποντίκι που στερείται Pkd στοΝεφρικήτα σωληνάρια, ως μοντέλο ποντικού για την ADPKD, παρουσίασαν ενεργοποίηση της γλυκόλυσης ενώ ο αποκλεισμός της γλυκόλυσης με το 2DG, ένα ανάλογο γλυκόζης, κατάφερε να εξασθενήσει τον πολλαπλασιασμό των σωληναρίων κυττάρων, οδηγώντας σε μειώσεις τηςνεφρόςμέγεθος και σχηματισμός κύστεων (45, 46).

Μια στροφή προς τη γλυκόλυση έχει επίσης παρατηρηθεί σε ένα μοντέλο μονομερούς απόφραξης του ουρητήρα και σε μια θεραπεία με TGF-b1Νεφρικήμοντέλο ινώδους. Συγκεκριμένα, οι Ding et al. διαπίστωσαν ότι η ενεργοποίηση του μυοφιβροβλάστη στοΝεφράσυσχετίστηκε με αυξημένη πρόσληψη γλυκόζης και παραγωγή γαλακτικού στοΝεφράπου θα μπορούσε να εξασθενίσει αναστέλλοντας τη γλυκόλυση με 2-δεσοξυγλυκαιμία. Στη συνέχεια αποδείχθηκε ότι αυτό αντιπροσώπευε έναν μεταβολικό διακόπτη που εξαρτάται από το TGFb1 και ευνοεί τη γλυκόλυση έναντι της μιτοχονδριακής αναπνοής. Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι το φαινόμενο Warburg θα μπορούσε να διαδραματίσει βασικό ρόλο στη διαδικασία τηςΝεφρικήινώδης (47).

Η ΦΡΟΥΚΤΌΖΗ Ως ΜΗΧΑΝΙΣΜΌς ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΌΚΛΗΣΗ ΤΟΥ ΦΑΙΝΟΜΈΝΟΥ WARBURG ΣΤΗ ΧΝΝΗ παρατήρηση ότι η ΧΝΝ σχετίζεται με επιδείνωσηενδοενεργιακήη ισχαιμία και η υποξία θα μπορούσαν να έχουν σημαντικές επιπτώσεις στηνενδοενεργιακήμεταβολισμός. Όπως αναφέραμε, η HIF-1a που σχετίζεται με την υποξία διεγείρει την ενδογενή παραγωγή και το μεταβολισμό της φρουκτόζης. Οι Park et al. μελέτησαν το ρόλο της φρουκτόζης με τους γυμνούς αρουραίους, οι οποίοι μπορούν να επιβιώσουν για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα υπό υποξική κατάσταση, και διαπίστωσαν ότι ένας μηχανισμός για την ανοχή στην υποξία αποδίδεται στην ικανότητά τους να παράγουν ενδογενώς φρουκτόζη (32). Η φρουκτόζη μπορεί να μεταβολιστεί ακόμη και υπό συνθήκες χαμηλού οξυγόνου, ενώ μπορεί να παρέχει αρκετά βιοσυνθετικά ενδιάμεσα μέσα από διάφορες οδούς για να καλύψει τη ζήτηση για προστασία των κυττάρων (όπως συζητήθηκε στην παραπάνω ενότητα).

Ωστόσο, ενώ η φρουκτόζη πιθανότατα προοριζόταν να είναι προστατευτική στη ρύθμιση της ισχαιμίας, υπό παθολογικές καταστάσεις η φρουκτόζη μπορεί να έχει επιβλαβείς συνέπειες. Οι Mirtschink et al. διαπίστωσαν ότι η φρουκτοκινάση ήταν ρυθμισμένη υπό συνθήκες χαμηλού οξυγόνου ως γονίδιο-στόχος HIF, αλλά συνέβαλε στην ανάπτυξη της υπερτροφικής καρδιάς σε ποντίκια, ενώ η καρδιακή υπερτροφία εμποδίστηκε σε ποντίκια που δεν επαρκούν για τη φρουκτοκινάση (33). Στην ενότηταΝεφράη ενδογενής φρουκτόζη θα μπορούσε να είναι επιβλαβής σε διάφορες παθολογικές καταστάσεις. Οι Andres-Hernando et al. έδειξαν ότι μια παροδική ισχαιμία ήταν ικανή να προκαλέσει ενδογενή φρουκτόζη στοΝεφρικήσωληνάρια, και πάλι βρέθηκε να είναι επιβλαβής καθώς η παρεμπόδιση του μεταβολισμού της φρουκτόζης βελτιώνει τονεφρική βλάβησε μοντέλο ποντικού ισχαιμίας-επαναιμάτωσης (5).

Ένα άλλο περιβάλλον όπου η ενδογενής παραγωγή φρουκτόζης στονεφρόςείναι υψηλή είναι σε διαβητική νεφροπάθεια. Στη διαβητική νεφροπάθεια δεν υπάρχει μόνοενδοενεργιακήισχαιμία και υποξία, αλλά υψηλή εμπορευματοποίηση της γλυκόζης στα εγγύς σωληνάρια. Οι τοπικές αυξήσεις της γλυκόζης είναι ένα άλλο σημαντικό ερέθισμα για την παραγωγή φρουκτόζης. Καθώς η φρουκτοκινάση είναι παρούσα στα εγγύς σωληνάρια (S1 έως S3), είναι πιθανό η ενδογενής παραγωγή φρουκτόζης να είναι υψηλή (7). Πράγματι, η παρεμπόδιση της φρουκτοκινάσης βρέθηκε να είναι προστατευτική στην πειραματική διαβητική νεφροπάθεια (6).

Τα εγγύς σωληνοειδή κύτταρα συνήθως προτιμούν τα λιπίδια έναντι της γλυκόζης για την παραγωγή ενέργειας, οπότε η γλυκόλυση δεν έχει λειτουργήσει σε αυτόν τον τύπο κυττάρων. Θα μπορούσε να εξηγηθεί από την ανισορροπία των ενζυματικών ενεργοποιήσεων για τη γλυκόλυση σε σχέση με εκείνες για τη γλυκονεογένεση (18). Δεδομένου ότι τα εγγύς σωληνοειδή κύτταρα είναι η κύρια θέση του μεταβολισμού της φρουκτόζης στονεφρόςκαθώς εδώ εκφράζεται κυρίως η φρουκτοκινάση, ο μεταβολισμός της φρουκτόζης συνδέεται φυσιολογικά με τη γλυκονεογένεση, αλλά όχι με τη γλυκόλυση (18). Ωστόσο, αυτό δεν ισχύει για τα κατεστραμμένα σωληνάρια. Στην πραγματικότητα, τα κατεστραμμένα εγγύς σωληνοειδή κύτταρα συνδέονται συχνά με μιτοχονδριακή αλλοίωση, οδηγώντας σε μεταβολική μετάβαση από μιτοχονδριακή οξειδωτική φωσφορυλίωση σε γλυκόλυση με την ενισχυτική έκφραση των γλυκολυτικών ενζύμων (48). Είναι σημαντικό ότι, όταν η φρουκτόζη μεταβολίζεται με γλυκόζη, η δραστηριότητα της γλυκοκινάσης ενισχύεται (49-52).

ΘΑ ΜΠΟΡΟΎΣΑΝ ΟΙ ΕΥΕΡΓΕΤΙΚΈς ΕΠΙΔΡΆΣΕΙς ΤΩΝ ΑΝΑΣΤΟΛΈΩΝ SGLT2 ΣΕ ΔΙΑΒΗΤΙΚΟΎς ΚΑΙ ΜΗ ΔΙΑΒΗΤΙΚΟΎς ΧΝΝ ΝΑ ΟΦΕΊΛΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΠΡΌΛΗΨΗ ΤΗς ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΉς ΣΤΡΟΦΉς ΠΡΟς ΤΗ ΓΛΥΚΌΛΥΣΗ;Οι αναστολείς SGLT2 έλαβαν πρόσφατα προσοχή από κλινικούς γιατρούς και ερευνητές για τους σημαντικότερους θεραπευτικούς ευεργέτες τους που εκτείνονται πέρα από τον γλυκαιμικό έλεγχο τόσο σε μη διαβητικούς όσο και σε διαβητικούςνεφρικές παθήσειςκαι στις καρδιαγγειακές επιπλοκές που σχετίζονται με τη ΧΝΝ (53, 54). Ενώ οι ακριβείς μηχανισμοί παραμένουν ασαφείς, πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι οι προστατευτικές επιδράσεις μπορεί να εξηγηθούν από την πρόληψη της μεταβολικής μετάβασης από την οξείδωση των λιπιδίων στη γλυκόλυση, καθώς η ανώμαλη γλυκόλυση πιθανότατα συσχετίστηκε με επιθηλιακό σε μεσεγχυματικό μετασχηματισμό των εγγύς κυττάρων σωληναρίων στη διαβητική νεφροπάθεια (55, 56). Επιπλέον, οι αναστολείς SGLT2 μπορεί να μειώσουνενδοενεργιακήλειτουργούν αναστέλλοντας την πρόσληψη γλυκόζης και μειώνοντας έτσιενδοενεργιακήυποξία με τον αποκλεισμό της συσσώρευσης HIF-1a και με την πρόληψη της μείωσης του klotho, συμβάντα που αναμένεται να μειώσουν τη γλυκόλυση (57, 58). Ένα πρόσθετο προστατευτικό αποτέλεσμα που ασκείται από την αναστολή του SGLT2 είναι η χρόνια μετατόπιση της χρήσης του καυσίμου προς λιπαρά υποστρώματα για την πρόκληση σημαντικής αύξησης της λιπόλυσης και της κετογένεσης (59). Η αύξηση της περιεκτικότητας σε κετόνη υποδηλώνει επίσης αύξηση της πυγμαχίας και μείωση του ρυθμού γλυκόλυσης (60), γεγονός που μπορεί να εξηγήσει τόσο καρδιοπροστατευτικές όσο και νεφροπροστατευτικές επιδράσεις (61). Η διέγερση της ΑΜΡΚ και της σιρτουίνης-1 είναι πιθανόν ένας άλλος μηχανισμός για την προστατευτική δράση των αναστολέων SGLT2 (62).

Μία από τις κύριες δράσεις των αναστολέων SGLT2 είναι να εμποδίσουν την απορρόφηση της γλυκόζης στα τμήματα S1 και S2 του εγγύς σωληναρίου και αυτό θα πρέπει να δράσει για να μειώσει την ποσότητα γλυκόζης που μετατρέπεται σε φρουκτόζη. Δεδομένου ότι κάποια φρουκτοκινάση εκφράζεται στην περιοχή (15), αυτό θα μπορούσε να αποτελέσει έναν τρόπο παρεμπόδισης του φαινομένου Warburg. Σύμφωνα με αυτή την πρόταση, η παρεμπόδιση της φρουκτοκινάσης μειώνει τη σοβαρότητα της διαβητικής νεφροπάθειας σε ποντίκια (6, 7). Ωστόσο, έχουμε προτείνει προηγουμένως ότι ο αποκλεισμός της πρόσληψης γλυκόζης στα τμήματα S1 και S2 του εγγύς σωληναρίου μπορεί να αυξήσει την ποσότητα γλυκόζης που απορροφάται εκ νέου από το τμήμα S3, γεγονός που θα μπορούσε να οδηγήσει σε επαρκή παραγωγή φρουκτόζης ότι ο μεταβολισμός της με φρουκτοκινάση θα μπορούσε να οδηγήσει σε σωληνοειδή τραυματισμό και οξείανεφρική βλάβη(63). Ωστόσο, στη συνολική ισορροπία, η χρήση αναστολέων SGLT2 αναμένεται να είναι προστατευτική για τηννεφρός.

ΑΜΦΙΛΕΓΌΜΕΝΟς ΡΌΛΟς ΓΙΑ ΤΗ ΓΛΥΚΌΛΥΣΗ ΕΝΑΝΤΊΟΝ. ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΌς ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΌς ΣΤΗΝ ΕΝΕΡΓΟΠΟΊΗΣΗ ΜΑΚΡΟΦΆΓΩΝΤα μακροφάγα εμπλέκονται στη φρουκτόζη που προκαλείται από φρουκτόζηΝεφρικήφλεγμονή (14, 15, 22). Υπάρχουν δύο κύριοι φαινότυποι μακροφάγων: ένας προφλεγμονώδης (M1) φαινότυπος που βασίζεται στη γλυκόλυση και ένας φαινότυπος αντιφλεγμονώδους/προ-επίλυσης (M2) που εξαρτάται από την οξειδωτική φωσφορυλίωση (64, 65). Δεδομένου ότι τα μακροφάγα εκφράζουν το Glut5 στην επιφάνειά τους (66) και η φρουκτόζη διεγείρει τα μακροφάγα να απελευθερώσουν προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες (67, 68), η φρουκτόζη μπορεί να είναι ένα ιδανικό καύσιμο για το μακροφάγο M1 λόγω της ικανότητάς του να διεγείρει τη γλυκόλυση. Αν και αρκετές μελέτες δείχνουν ότι η μιτοχονδριακή αναπνευστική αλυσίδα είναι επίσης ενεργή σε διογκωτικά μακροφάγα Μ1, μπορεί να λειτουργήσει για την παραγωγή αντιδραστικών ειδών οξυγόνου για τη θανάτωση μολυσματικών βακτηρίων σε αντίθεση με τη διέγερση της σύνθεσης ΑΤΡ (69).

Αντίθετα, μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι ο οξειδωτικός μεταβολισμός, αλλά όχι η γλυκόλυση, παίζει κυρίαρχο ρόλο της ενεργοποίησης των μακροφάγων στη φλεγμονή που προκαλείται από φρουκτόζη, καθώς η παρεμπόδιση της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης, αλλά όχι η αναστολή της γλυκόλυσης, κατέστειλε την απελευθέρωση προ-ενδοφλεγμονωδών κυτοκινών (67). Ένα βασικό fifinding ήταν ότι η φρουκτόζη διεγείρει την πρόσληψη γλουταμίνης για να ενεργοποιήσει τον κύκλο TCA, οδηγώντας σε ενεργοποίηση mTORC1 για την απελευθέρωση διογκωτικών κυτοκινών σε ανθρώπινα μονοκύτταρα και μακροφάγα ποντικού. Ενώ ο μεταβολισμός της φρουκτόζης αναστέλλει την ακονιτάση και επομένως καταστέλλει τον κύκλο TCA, ο μεταβολισμός της γλουταμίνης παρέχει α-κετογλουταρικό που μπορεί να παρακάμψει αυτό το βήμα επιτρέποντας την οξειδωτική φωσφορυλίωση (70, 71).

Δεδομένων αυτών των γεγονότων, τα μακροφάγα πιθανότατα χρησιμοποιούν είτε τη γλυκόλυση είτε την οξειδωτική φωσφορυλίωση για την ενεργοποίησή τους και ο ακριβής μηχανισμός ως προς τον τρόπο με τον οποίο τα μακροφάγα επιλέγουν τις μεταβολικές οδούς παραμένει ασαφής. Μια πιθανή εξήγηση είναι ότι η διαθεσιμότητα οξυγόνου είναι ένας καθοριστικός παράγοντας καθώς η δραστικότητα της δραστηριότητας του κυτοχρώματος c οξειδάσης μειώνεται όταν η συγκέντρωση οξυγόνου πέσει κάτω από 1,0mM (72). Ομοίως, οι Semba et al. εξέτασαν επίσης πρόσφατα το ρόλο του οξυγόνου στη μετανάστευση μακροφάγων και έδειξαν ότι σε σοβαρή υποξία, η γλυκόλυση είναι κυρίαρχη, ενώ η δραστηριότητα της οξειδάσης του κυτοχρώματος c εμποδίζεται σοβαρά (73). Με τη σειρά της, η δραστηριότητα του κυτοχρώματος c ενεργοποιείται με τη διαθεσιμότητα οξυγόνου και η γλυκόλυση αντικαθίσταται πλήρως για οξειδωτική φωσφορυλίωση υπό αερόβια κατάσταση.

Συνολικά, αυτές οι μελέτες δείχνουν ότι τα μακροφάγα εξαρτώνται τόσο από τη γλυκόλυση όσο και από την οξειδωτική φωσφορυλίωση για την ενεργοποίησή τους και η επιλογή των μεταβολικών οδών μπορεί να εξαρτάται εν μέρει από τη διαθεσιμότητα οξυγόνου. Είναι πιθανό η γλυκόλυση να οδηγεί στην ενεργοποίηση των μακροφάγων Μ1 υπό υποξική κατάσταση, ενώ η οξειδωτική φωσφορυλίωση να χρησιμοποιείται υπό αερόβιες συνθήκες (73). Αυτές οι μελέτες δείχνουν ότι ο μεταβολισμός της φρουκτόζης θα μπορούσε επίσης να επηρεαστεί από τη διαθεσιμότητα οξυγόνου, έτσι ώστε η ενεργοποίηση της μεταβολικής οδού στα μακροφάγα μπορεί να προσδιοριστεί τόσο από τη συγκέντρωση φρουκτόζης όσο και από τα επίπεδα οξυγόνου.

ΣΥΜΠΕΡΆΣΜΑΤΑΟι μελέτες μας δείχνουν ότι η φρουκτόζη μπορεί να παίξει ρόλο στη ΧΝΝ. Αυτό θα μπορούσε να συμβεί δευτερευόντως στην υπερβολική πρόσληψη διαιτητικής φρουκτόζης από τη διατροφή. Ωστόσο, μπορεί επίσης να είναι συνέπεια της ενδογενούς παραγωγής φρουκτόζης που καθοδηγείται απόενδοενεργιακήισχαιμία ή αυξημένη επεξεργασία γλυκόζης. Τέλος, η καταστολή αυτών των οδών μπορεί να εξηγήσει την προστατευτική επίδραση των αναστολέων SGLT2 τόσο στη διαβητική όσο και στη μη διαβητική ΧΝΝ.