Μέρος Ⅰ: Βιοδείκτες οξείας και χρόνιας νεφρικής νόσου

Επικοινωνία: emily.li@wecistanche.com

William R. Zhang¹, Chirag R. Parikh

Αφηρημένη:Το σημερινό μονοδιάστατο παράδειγμα τουνεφρόνόσοςΗ ανίχνευση είναι ασυμβίβαστη με την πολυπλοκότητα και την ετερογένεια της νεφρικής παθολογίας. Η διάγνωση της νεφρικής νόσου έχει επικεντρωθεί σε μεγάλο βαθμό στη σπειραματική διήθηση, ενώ η αξιολόγηση της υγείας των νεφρικών σωληναρίων έχει απουσιάζει. Μετά την προσβολή, τα νεφρικά σωληναριακά κύτταρα υφίστανται έναν καταρράκτη κυτταρικών αποκρίσεων που έχουν ως αποτέλεσμα την παραγωγή και τη συσσώρευση πρωτεϊνών χαμηλού μοριακού βάρους στα ούρα και τη συστηματική κυκλοφορία. Οι σύγχρονες εξελίξεις στη μοριακή ανάλυση και την πρωτεϊνομική επέτρεψαν την ταυτοποίηση και τον ποσοτικό προσδιορισμό αυτών των πρωτεϊνών ως βιοδεικτών για την αξιολόγηση και τον χαρακτηρισμό των νεφρικών παθήσεων. Σε αυτήν την ανασκόπηση, επισημαίνουμε πολλά υποσχόμενους βιοδείκτες της υγείας των νεφρικών σωληναριών που έχουν ισχυρές βάσεις στην παθοφυσιολογία της νεφρικής νόσου. Αυτοί οι βιοδείκτες έχουν εφαρμοστεί σε διάφορες συγκεκριμένες κλινικές ρυθμίσεις από το φάσμα της οξείας έωςχρόνιοςνεφρόασθένειεςεπιδεικνύουν τη δυνατότητα βελτίωσης της φροντίδας των ασθενών.

Λέξεις-κλειδιά:βιοδείκτες; οξύςνεφρόβλάβη; AKI; χρόνιοςνεφρόνόσος; ΧΝΝ;νεφρό

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Νεφρικές παθήσειςείναι πολύπλοκα και ετερογενή. Ωστόσο, η κλινική αξιολόγηση τουνεφρόνόσοςβασίζεται σε μεγάλο βαθμό στο σπείραμα, την εξειδικευμένη μονάδα φιλτραρίσματος του νεφρού. Αυτό το μονοδιάστατο παράδειγμα περιορίζει τη διάγνωση και τη θεραπεία νεφρικών παθήσεων, οι συνέπειες των οποίων είναι άμεσα εμφανείς: Και τα δύοοξείες και χρόνιες νεφρικές παθήσειςεξακολουθούν να ξεπερνούν την κλινική διαχείριση και αναγνωρίζονται όλο και περισσότερο ως σημαντικά παγκόσμια προβλήματα υγείας (1). Και επειδή αυτές οι καταστάσεις ανιχνεύονται πολύ αργά στην πορεία της νόσου, δεν έχουν αναπτυχθεί αποτελεσματικές θεραπείες για την ελαχιστοποίησηνεφρόβλάβη, αλλάζουν την πορεία της νόσου ή περιορίζουν τη σχετική νοσηρότητα και θνησιμότητα.

Συγκεκριμένα, η διάγνωση της νεφρικής νόσου βασίζεται στην κρεατινίνη ορού, ένα προϊόν διάσπασης της κρεατίνης και της φωσφοκρεατίνης, που φιλτράρεται σε μεγάλο βαθμό ελεύθερα από το σπειράμα. Προσιτή και προσιτή, η κρεατινίνη ορού παρέμεινε το χρυσό πρότυπο για σχεδόν έναν αιώνα, παρά τους πολλούς καλά αναγνωρισμένους περιορισμούς της ως έμμεσος δείκτης νεφρικής βλάβης, συμπεριλαμβανομένης της καθυστερημένης ανίχνευσης τραυματισμού (Πίνακας 1) (2, 3). Επιπλέον, η κρεατινίνη ορού μπορεί να αυξηθεί απουσία σπειραματικής ή σωληναριακής βλάβης και μπορεί να παραμείνει αμετάβλητη υπό συνθήκες σημαντικής σωληναριακής βλάβης, ιδιαίτερα όταν οι ασθενείς έχουν καλή υποκείμενη νεφρική λειτουργία και σημαντική νεφρική εφεδρεία (4-6).

Για την αντιμετώπιση αυτών των περιορισμών, η έρευνα που χρησιμοποιεί νέες τεχνολογίες έχει επικεντρωθεί στον εντοπισμό δομικών δεικτών νεφρικής σωληναριακής βλάβης στα ούρα ή στη συστηματική κυκλοφορία που παράγονται άμεσα από το νεφρό ή συσσωρεύονται ως αποτέλεσμα της δυσλειτουργίας των σωληναριακών κυττάρων μετά από νεφρική βλάβη (7- 10). Συνδέεται με την παθοφυσιολογία τουνεφρόβλάβη, αυτοί οι βιοδείκτες της σωληναριακής υγείας μπορεί να επιτρέψουν την έγκαιρη ανίχνευση, την αναγνώριση της θέσης του τραυματισμού, την αιτιολογική διάκριση και την προγνωστική πρόβλεψηνεφρόασθένειες. Μάλιστα ο χαρακτηρισμός τουνεφρόσωληνάριαμπορεί να είναι ιδιαίτερα σημαντική. Η συντριπτική πλειονότητα της ενεργειακής δαπάνης του νεφρού είναι αφιερωμένη στην ομοιοστατική διατήρηση των μη σπειραματικών λειτουργιών του νεφρού και πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι η πρόγνωση τουνεφρόνόσοςακόμα κι αν η σπειραματική προέλευση (11) εξαρτάται από την έκταση της σωληναριδικής διάμεσης ίνωσης. Σε αυτήν την ανασκόπηση, επισημαίνουμε τους πολλά υποσχόμενους βιοδείκτες των νεφρών που έχουν ισχυρές βάσεις στην παθοφυσιολογία της νεφρικής βλάβης (12). Αυτοί οι βιοδείκτες έχουν διερευνηθεί σε διάφορες αιτιολογίες οξείας νεφρικής βλάβης (ΑΚΙ) και έχουν επεκταθεί πιο πρόσφατα σε διάφορες εκδηλώσεις χρόνιας νεφρικής νόσου (ΧΝΝ). Παρουσιάζουμε τα αποτελέσματα των εφαρμογών τέτοιων βιοδεικτών σε διάφορα ειδικά κλινικά περιβάλλοντα από το φάσμα των οξειών έως χρόνιων νεφρικών παθήσεων, καταδεικνύοντας το εύρος των κλινικών εφαρμογών αυτών των βιοδεικτών.

Η οξεία και χρόνια νεφρική νόσος είναι ένα σημαντικό παγκόσμιο πρόβλημα υγείας

ΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ ΤΗΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΣΩΛΗΝΙΔΡΙΚΗΣ ΥΓΕΙΑΣ

Μεγάλο μέρος της έρευνας στον τομέα των βιοδεικτών των νεφρών ξεκίνησε με έρευνες για το AKI, μια κατάσταση στην οποία η κρεατινίνη ορού μπορεί να μην είναι σε σταθερή κατάσταση. Έτσι, βιοδείκτες που συσχετίζονται στενά με την πραγματική βλάβη του νεφρικού ιστού, παρόμοια με την τροπονίνη για τον καρδιακό ιστό, θα ήταν ιδιαίτερα σημαντικοί για την ανίχνευση οξέων προσβολών στο νεφρό. Μια ποικιλία βιοδεικτών της υγείας των νεφρικών σωληναρίων έχει εντοπιστεί σε ζωικά μοντέλα και κλινικές μελέτες που μπορούν να εντοπιστούν σε συγκεκριμένα τμήματα του νεφρώνα και να αντιπροσωπεύουν διακριτές μηχανιστικές αποκρίσεις στη διαδικασία της νεφρικής βλάβης. Ως άμεσοι δείκτες της παθολογίας των νεφρών, αυτοί οι βιοδείκτες μπορεί να αντιμετωπίσουν τους περιορισμούς της κρεατινίνης ορού. Αρκετοί καλά μελετημένοι βιοδείκτες νεφρού παρουσιάζονται με μια ευρεία φυσιολογική επισκόπηση, κατηγοριοποιημένη ανά εντοπισμό και μηχανισμό τραυματισμού (Εικόνες 1 και 2). Αυτοί οι βιοδείκτες παρέχουν ένα φακό για την πολυπλοκότητα της παθογένειας της νεφρικής βλάβης και την ετερογένεια που δεν αποτυπώνεται επαρκώς από τις τρέχουσες προσεγγίσεις για τον χαρακτηρισμό και τη θεραπεία της νεφρικής νόσου.

Βιοδείκτες Σωληναριακής βλάβης

Ως απάντηση στον αρχικό τραυματισμό, τα σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα υφίστανται ανεπαίσθητες αλλαγές και απελευθερώνουν συγκεκριμένες πρωτεΐνες στα ούρα και στη συστηματική κυκλοφορία. Η λιποκαλίνη που σχετίζεται με τη ζελατινάση των ουδετερόφιλων (NGAL), επίσης γνωστή ως λιποκαλίνη 2 (LCN2), είναι μια γλυκοπρωτεΐνη που συνδέεται με τη μεταλλοπρωτεϊνάση ουσίας-9 σε ανθρώπινα ουδετερόφιλα και είναι ένας από τους πιο ευρέως μελετημένους βιοδείκτες νεφρών. Είναι μια πρωτεΐνη 25-kDa που ανήκει στην υπεροικογένεια των λιποκαλινών, η οποία εμπλέκεται στη μεταφορά υδρόφιλων ουσιών μέσω των μεμβρανών για τη διατήρηση της κυτταρικής ομοιόστασης (13). Μέσω της δέσμευσης βακτηριακών σιδεροφόρων και της απομόνωσης του σιδήρου, το NGAL αναστέλλει την ανάπτυξη βακτηρίων και είναι σημαντικό στην άμυνα του ξενιστή έναντι των παθογόνων που απαιτούν απόκτηση σιδήρου για επιβίωση. Η NGAL εκφράζεται σε διάφορους ιστούς του σώματος, όπως ο πνεύμονας, η γαστρεντερική οδός, το ήπαρ και τα νεφρά (14), και επάγεται σημαντικά σε τραυματισμένα επιθηλιακά κύτταρα ως απόκριση σε τραυματισμό, φλεγμονή και νεοπλασματικό μετασχηματισμό (14). Έτσι, ενώ τόσο η NGAL του πλάσματος όσο και η ουρική NGAL έχουν διερευνηθεί ως υποσχόμενοι βιοδείκτες νεφρικής βλάβης, η NGAL ούρων είναι πιο συγκεκριμένη σε αυτήν που παράγεται από το νεφρό μετά από προσβολή. Μελέτες μεταγραφικού προφίλ σε μοντέλα τρωκτικών αναγνώρισαν το NGAL ως ένα από τα πιο ρυθμισμένα γονίδια στο νεφρό πολύ νωρίς μετά τον τραυματισμό των σωληναρίων, ιδιαίτερα στα άπω τμήματα του νεφρώνα, και τα στοιχεία δείχνουν ότι μπορεί να είναι ο πρώτος γνωστός δείκτης νεφρικής βλάβης (15, 16). Τα επίπεδα NGAL στα ούρα ήταν σημαντικά αυξημένα εντός 2 ωρών από τον τραυματισμό νεφρικής ισχαιμίας-επαναιμάτωσης σε μοντέλα ποντικών (17) και τα επίπεδα τόσο στα ούρα όσο και στον ορό αυξήθηκαν εντός 2 ωρών μετά από καρδιοχειρουργική επέμβαση σε παιδιά που ανέπτυξαν μετεγχειρητική AKI (18). Επιπλέον, στη ΧΝΝ, τα επίπεδα NGAL στα ούρα στον άνθρωπο έχουν αποδειχθεί ότι συσχετίζονται αντιστρόφως με τον εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) και συσχετίζονται άμεσα τόσο με τη διάμεση ίνωση όσο και με τη σωληναριακή ατροφία (19). Με βάση αυτά τα πολλά υποσχόμενα ευρήματα, οι εμπορικές δοκιμές NGAL έχουν εγκριθεί για χρήση στην ανίχνευση ΑΚΙ στην Ευρώπη και την Ασία με εκκρεμή έγκριση από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA).

Μόριο νεφρικής βλάβης-1 (KIM-1), επίσης γνωστό ως ανοσοσφαιρίνη Τ κυττάρων και πρωτεΐνη που περιέχει περιοχή βλεννίνης-1 (TIM-1) και κυτταρικός υποδοχέας 1 ιού ηπατίτιδας Α ( HAVCR-1), είναι μια διαμεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη 90-kDa τύπου 1 που εκφράζεται σημαντικά στους νεφρούς, ειδικά στα εγγύς σωληναριακά κύτταρα, μετά από ισχαιμικό τραυματισμό, ενώ ουσιαστικά απουσιάζει ή υπάρχει σε χαμηλά επίπεδα σε υγιείς νεφρούς (20, 21). Το KIM{11}} έχει εξελιχθεί ως δείκτης εγγύς σωληναριακής βλάβης, το σήμα κατατεθέν σχεδόν όλων των πρωτεϊνουρικών, τοξικών και ισχαιμικών νεφρικών παθήσεων. Το KIM{12}} έχει αποδειχθεί ότι είναι ένας εξαιρετικά ευαίσθητος και ειδικός δείκτης νεφρικής βλάβης σε διάφορα ζωικά μοντέλα νεφρικής νόσου, συμπεριλαμβανομένων μοντέλων τραυματισμού λόγω ισχαιμίας (20, 22) και διαφόρων νεφροτοξινών (23-28). Εκτός από το ότι χρησιμεύει ως δείκτης σωληναριακής βλάβης, τα προκλινικά δεδομένα έχουν επίσης δείξει ότι το KIM-1 ρυθμίζεται προς τα πάνω στις μεταγενέστερες φάσεις του AKI και πιστεύεται ότι παίζει σημαντικό ρόλο στη νεφρική αποκατάσταση (29).

Οι ιστικοί αναστολείς των μεταλλοπρωτεϊνασών-2 (TIMP-2) και η πρωτεΐνη 7 που δεσμεύει τον αυξητικό παράγοντα που μοιάζει με ινσουλίνη (IGFBP-7) είναι μεσολαβητές της διακοπής του κυτταρικού κύκλου, μιας συνήθως επαγόμενης απόκρισης σε νεφρική βλάβη . Τόσο η IGFBP-7 (μέσω p523 και p21) όσο και η TIMP{10}} (μέσω της ρ27) μπλοκάρουν την επίδραση των συμπλοκών πρωτεϊνικής κινάσης που εξαρτώνται από κυκλίνη και προκαλούν σύντομες περιόδους διακοπής του κυτταρικού κύκλου G1 (30-32). Αυτοί οι βιοδείκτες ανακαλύφθηκαν αρχικά στο κλινικό περιβάλλον κρίσιμων ασθενειών και έχουν εγκριθεί από τον FDA για χρήση σε συνδυασμό με την κλινική αξιολόγηση σε ασθενείς της μονάδας εντατικής θεραπείας που έχουν οξύ καρδιαγγειακό και/ή αναπνευστικό πρόβλημα (33).

Δεν υπάρχει αποτελεσματική θεραπεία για την ελαχιστοποίησηνεφρική βλάβη

Βιοδείκτες Σωληναριακής Λειτουργίας

Η κυρίαρχη λειτουργία των πλούσιων σε 5'-τριφωσφορική αδενοσίνη (ATP) εγγύς σωληναρίων είναι η επαναπορρόφηση της πλειονότητας του διηθήματος. Έτσι, μικρά μόρια που φιλτράρονται από το σπειράμα και υποβάλλονται σε επεξεργασία ή επαναρροφούνται από τα εγγύς σωληνάρια μπορεί να χρησιμεύσουν ως αποτελεσματικοί βιοδείκτες της εγγύς σωληναριακής λειτουργίας. Η αύξηση των επιπέδων αυτών των πρωτεϊνών στα ούρα μπορεί να υποδηλώνει μειωμένη απορρόφηση από τη μεγαλίνη, έναν πολυσυνδέτη ενδοκυτταρικό υποδοχέα, στα εγγύς σωληνάρια πριν από τον μη αναστρέψιμο κυτταρικό θάνατο. Για παράδειγμα, η κυστατίνη C είναι μια πρωτεΐνη χαμηλού μοριακού βάρους 13 kDa που παράγεται με σταθερό ρυθμό από όλα τα πυρηνωμένα κύτταρα και αποβάλλεται αποκλειστικά με σπειραματική διήθηση. Αν και δεν εκκρίνεται ούτε επαναρροφάται από τα νεφρικά σωληνάρια, υφίσταται σχεδόν πλήρη καταβολισμό από τα εγγύς σωληναριακά κύτταρα και, επομένως, ελάχιστα ή καθόλου εμφανίζονται στα ούρα υπό κανονικές συνθήκες. Η διαταραχή της επαναρρόφησης στα εγγύς σωληνάρια μπορεί να οδηγήσει σε αξιοσημείωτες αυξήσεις των επιπέδων της κυστατίνης C στα ούρα σε ζώα και ανθρώπους (34, 35).

1-Η μικροσφαιρίνη (1M) είναι ένα άλλο πρωτότυπο παράδειγμα δείκτη εγγύς σωληναριακής λειτουργίας. Το 1Μ είναι μια γλυκοπρωτεΐνη χαμηλού μοριακού βάρους περίπου 27 έως 30 kDa και ένα άλλο μέλος της υπεροικογένειας των λιποκαλινών. Το 1Μ συντίθεται κυρίως από το ήπαρ και είναι διαθέσιμο τόσο σε ελεύθερη μορφή όσο και ως σύμπλοκο με ανοσοσφαιρίνη Α (IgA) (36). Το 1Μ φιλτράρεται ελεύθερα στο σπείραμα και επαναρροφάται πλήρως μέσω της μεγαλίνης και καταβολίζεται από το κανονικό εγγύς σωληνάριο. Ως εκ τούτου, μια αύξηση της συγκέντρωσης στα ούρα του 1Μ υποδηλώνει τραυματισμό ή δυσλειτουργία του εγγύς σωληναριακού σωλήνα και οι ασθενείς με παθήσεις των νεφρικών σωληναριακών έχουν βρεθεί ότι έχουν αυξημένα επίπεδα 1Μ στα ούρα. Σε αντίθεση με τη 2-μικροσφαιρίνη και την πρωτεΐνη που δεσμεύει τη ρετινόλη, που ακολουθούν ανάλογο μηχανισμό, το 1M είναι πιο σταθερό σε ένα εύρος επιπέδων pH στα ούρα (37), γεγονός που το έχει καταστήσει επί του παρόντος έναν ανώτερο βιοδείκτη ουροποιητικής δυσλειτουργίας.

Η πρωτεΐνη που δεσμεύει λιπαρά οξέα τύπου L ή τύπου μοχλού (L-FABP) είναι μια πρωτεΐνη 15-kDa που δεσμεύεται επιλεκτικά με ελεύθερα λιπαρά οξέα και τα μεταφέρει στα μιτοχόνδρια ή στα υπεροξισώματα, όπου τα ελεύθερα λιπαρά οξέα οξειδώνονται και συμμετέχουν στην ενδοκυτταρική ομοιόσταση των λιπαρών οξέων. Απομονώθηκε για πρώτη φορά στο ήπαρ ως πρωτεΐνη δέσμευσης για το ελαϊκό οξύ και τη χολερυθρίνη, σήμερα είναι γνωστό ότι υπάρχουν αρκετοί διαφορετικοί τύποι FABP, οι οποίοι εκφράζονται σε μια ποικιλία ιστών. Η κυκλοφορούσα L-FABP πιστεύεται ότι φιλτράρεται στα σπειράματα και επαναρροφάται από τα εγγύς σωληναριακά κύτταρα. Αν και δεν συντίθεται σε μοντέλα ποντικών, η L-FABP εκφράζεται στα εγγύς σωληνάρια των ανθρώπων μετά από οξεία ισχαιμική βλάβη (38). Αντίστοιχα, τα αυξημένα επίπεδα L-FABP έχουν αποδειχθεί ότι είναι ένας ευαίσθητος και ειδικός δείκτης ΑΚΙ τόσο σε ενήλικες όσο και σε παιδιά (39, 40). Επειδή η L-FABP εκφράζεται επίσης από το ήπαρ, η ηπατική βλάβη μπορεί να είναι ένας πιθανός παράγοντας που συμβάλλει στην αύξηση των επιπέδων αυτού του βιοδείκτη στα ούρα κατά τη διάρκεια του AKI. Ωστόσο, προηγούμενες κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι τα επίπεδα L-FABP στον ορό δεν έχουν σημαντική επίδραση στα επίπεδα των ούρων και ότι τα επίπεδα L-FABP στα ούρα δεν είναι σημαντικά υψηλότερα σε ασθενείς με ηπατική νόσο από ότι σε υγιή άτομα (39-42).

Η Uromodulin (UMOD), γνωστή και ως πρωτεΐνη Tamm-Horsfall, είναι μια γλυκοπρωτεΐνη 85-kDa που παράγεται αποκλειστικά από κύτταρα του παχύ ανιόντος άκρου του Henle. Είναι η πιο άφθονη πρωτεΐνη στα φυσιολογικά ούρα και, με μεγάλο αριθμό υπολειμμάτων κυστεΐνης, έχει την τάση να συσσωματώνεται και είναι το κύριο συστατικό των υαλοειδών εκμαγείων (43). Ενώ η φυσιολογική λειτουργία του UMOD δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί, έχει εμπλακεί στη ρύθμιση της ομοιόστασης του άλατος και στην παροχή ανοσολογικής νεφρικής προστασίας, συμπεριλαμβανομένης της πρόληψης λοιμώξεων και της αναστολής της νεφρολιθίασης. Μελέτες σε ζωικά μοντέλα και κλινικά περιβάλλοντα έχουν δείξει την ικανότητά του να χρησιμεύει ως βιοδείκτης για τη σωληναριακή μάζα και λειτουργία και, κατά συνέπεια, το UMOD έχει αποδειχθεί ότι σχετίζεται αντιστρόφως με πολλές καταστάσεις νεφρικής νόσου. Τα στοιχεία δείχνουν επίσης ότι το UMOD είναι ένας άμεσος δείκτης της ποσότητας των ανέπαφων σωληνοειδών κυττάρων του ανιόντος σκέλους του βρόχου του Henle και επομένως μπορεί να αντιπροσωπεύει έναν δείκτη για τον αριθμό των εναπομεινάντων λειτουργικών σωληναρίων (44).

Οι βιοδείκτες των νεφρών είναι σημαντικοί για την ανίχνευσηνεφρική βλάβη

Βιοδείκτες της φλεγμονής των νεφρών

Η ενεργοποίηση των φλεγμονωδών μονοπατιών εντός των νεφρών και η στρατολόγηση φλεγμονωδών κυττάρων στο σημείο του τραυματισμού είναι η πρώιμη απόκριση στη νεφρική βλάβη. Τέτοιοι φλεγμονώδεις μεσολαβητές περιλαμβάνουν την ιντερλευκίνη-18 (IL-18), μια προφλεγμονώδη κυτοκίνη 18-kDa και ένα μέλος της υπεροικογένειας IL-1. Ως πρώιμη απόκριση στον τραυματισμό, ο πρόδρομος αυτής της φλεγμονώδους κυτοκίνης, η προ-IL-18, διασπάται από την κασπάση 1 εντός των κυττάρων και των μακροφάγων των νεφρικών σωληναρίων και η IL-18 απελευθερώνεται στον αυλό του αυλού και στο συστηματικό κυκλοφορία. Οι προκλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η IL-18 είναι μεσολαβητής οξείας σωληναριακής βλάβης, προκαλώντας διήθηση τόσο από ουδετερόφιλα όσο και από μονοκύτταρα του νεφρικού παρεγχύματος (45, 46). Επιπλέον, η IL-18 έχει αποδειχθεί ότι παίζει σημαντικό ρόλο στην ενεργοποίηση των μακροφάγων, με τα ποντίκια που έχουν εμβολιαστεί με ελλιπή IL-18-μυελό των οστών να παρουσιάζουν λιγότερο AKI από εκείνα με IL-18 γεμάτο μυελό (47 ). Ομοίως, σε ποντίκια IL-18 με νοκ-άουτ με AKI, παράγοντα νέκρωσης όγκου- (TNF-), επαγώγιμη συνθάση μονοξειδίου του αζώτου, φλεγμονώδη πρωτεΐνη μακροφάγου-2 και χημειοελκυστική πρωτεΐνη μονοκυττάρων-1 (MCP{{ 20}}) η έκφραση του αγγελιοφόρου RNA είναι όλα μειωμένα, καταδεικνύοντας τις βασικές φλεγμονώδεις μεσολαβητικές επιδράσεις της IL-18 στο AKI. Η ανοσολογική απόκριση περιλαμβάνει μια ποικιλία επιπρόσθετων μεσολαβητών, συμπεριλαμβανομένων των IL-6 και IL{-10. Η IL-6 είναι ένας κύριος προφλεγμονώδης μεσολαβητής που χαρακτηρίζεται καλά στην ενορχήστρωση της φλεγμονώδους απόκρισης μετά από οξεία νεφρική προσβολή και έχει αποδειχθεί ότι είναι ανώτερος δείκτης σε νεφρικούς ασθενείς σε σύγκριση με άλλους προφλεγμονώδεις υποψήφιους, όπως η συστηματική φλεγμονώδης δείκτης C-αντιδρώσα πρωτεΐνη. Από την άλλη πλευρά, η IL-10 είναι μια πρωτότυπη αντιφλεγμονώδης κυτοκίνη που εκτελεί την κρίσιμη λειτουργία της ρύθμισης και της καταστολής της φλεγμονής, ανταγωνιστική στις επιδράσεις της IL-6.

Επιπλέον, τα νεφρικά σωληναριακά κύτταρα παράγουν επίσης MCP-1 ως απόκριση σε προφλεγμονώδεις κυτοκίνες, συμπεριλαμβανομένων των TNF- και IL-1 (48). Η MCP-1 είναι μια χημειοτακτική πρωτεΐνη που προσελκύει μονοκύτταρα αίματος και μακροφάγους ιστών μέσω αλληλεπίδρασης με τον υποδοχέα χημειοκίνης του υποδοχέα της κυτταρικής επιφάνειας του μοτίβου CC 2 (CCR2) (49, 50). Σε απόκριση σε προφλεγμονώδη ερεθίσματα, το MCP{10}} εκφράζεται σε μια ποικιλία τύπων ανθρώπινων κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των ινοβλαστών, των ενδοθηλιακών κυττάρων, των μονοπύρηνων κυττάρων του περιφερικού αίματος και των επιθηλιακών κυττάρων (50-54). Η έλλειψη συσχέτισης μεταξύ των επιπέδων MCP-1 των ούρων και του ορού υποδηλώνει ότι το MCP ούρων-1 παράγεται τοπικά από το νεφρό και όχι ως αποτέλεσμα διήθησης του MCP ορού-1 (55-57) .

Οι διαλυτοί υποδοχείς TNF (TNFR1 και TNFR2), κυκλοφορούντες δείκτες χαμηλής φλεγμονής, έχουν επίσης αποδειχθεί πρόσφατα ως βιοδείκτες νεφρικής νόσου. Αυτές οι διαλυτές πρωτεΐνες είναι οι κυκλοφορούσες μορφές των υποδοχέων που απορρίπτονται από τους αντίστοιχους δεσμευμένους στη μεμβράνη, οι οποίοι είναι αναπόσπαστοι στα μονοπάτια σηματοδότησης του TNF και έχουν αποδειχθεί ότι παίζουν σημαντικό ρόλο στην εξέλιξη της αθηροσκληρωτικής και νεφρικής νόσου (58-60). Συγκεκριμένα, η οδός TNF έχει εμπλακεί στην ανάπτυξη και εξέλιξη της διαβητικής νεφροπάθειας σε ζωικά μοντέλα (61) και η αναστολή του TNF με τη διαλυτή πρωτεΐνη σύντηξης TNFR2, ετανερσέπτη, έχει βελτιώσει τη λευκωματουρία και τον τραυματισμό των ιστών (62). Οι υποδοχείς TNF ανήκουν στην υπεροικογένεια των υποδοχέων TNF, μια ομάδα γλυκοπρωτεϊνών μονής διαμεμβράνης τύπου 1. Η σύνδεση του TNF- στους TNFRs ρυθμίζει τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις και την απόπτωση μέσω της ενεργοποίησης του πυρηνικού παράγοντα κάπα Β (NF-κB) ή της πρωτεΐνης ενεργοποιητή 1 (ΑΡ-1). Σε ανθρώπους, πρώιμες μελέτες έχουν δείξει ότι τα αυξημένα επίπεδα των κυκλοφορούντων TNFR συνδέονται ισχυρά με την εξέλιξη της διαβητικής νεφροπάθειας σε ΧΝΝ σταδίου 3 και νεφρικής νόσου τελικού σταδίου (ESRD) και με θνησιμότητα από κάθε αιτία (59, 60, 63). Αν και η βιβλιογραφία έχει υποστηρίξει κυρίως τη χρήση τους στη διαβητική νεφροπάθεια, οι υποαναλύσεις μη διαβητικών ασθενών σε αυτές τις μελέτες έχουν επίσης επιβεβαιώσει τη χρησιμότητά τους σε άλλες αιτιολογίες νεφρικής νόσου (64).

Η έγκαιρη εξέταση και θεραπεία μπορεί να αυξήσει την πιθανότητα αναστροφής της νεφρικής βλάβης

Βιοδείκτες προσαρμοστικής αποκατάστασης και ίνωσης

Μετά τη φλεγμονή, ένας τραυματισμός μπορεί να ακολουθηθεί από επανορθωτικές διεργασίες ή συνεχιζόμενη εξέλιξη της φλεγμονής που τελικά οδηγεί σε ίνωση. Αυτά τα αυστηρά ρυθμιζόμενα μονοπάτια προσαρμοστικής αποκατάστασης και ίνωσης μπορούν να συλληφθούν από βιοδείκτες ούρων που εμπλέκονται σε αυτές τις οδούς. Η YKL-40, επίσης γνωστή ως χιτινάση 3-Δεν μου αρέσει η πρωτεΐνη 1 και η BRP-39 σε ποντίκια, είναι μια φλεγμονώδης γλυκοπρωτεΐνη 40-kDa που παράγεται σε ένα ευρύ φάσμα τύπων φλεγμονωδών κυττάρων που εμπλέκονται σε ρυθμίζοντας τις ευνοϊκές αποκρίσεις στην κυτταρική βλάβη (65). Έχει υποτεθεί ότι αυτή η πρωτεΐνη μπορεί να σηματοδοτεί την προσαρμοστική απόκριση επισκευής μετά από φλεγμονή. Για παράδειγμα, σε υποξική βλάβη του πνεύμονα, η BRP-39/YKL-40 έχει αποδειχθεί ότι περιορίζει τον τραυματισμό των πνευμόνων, τη φλεγμονή και την επιθηλιακή απόπτωση (66). Μελέτες σε ποντίκια νοκ-άουτ Brp39 αποκάλυψαν ότι η προερχόμενη από μακροφάγο BRP-39 ήταν κρίσιμη για τον περιορισμό της απόπτωσης των νεφρικών σωληναριών μέσω της ενεργοποίησης του Akt (επίσης γνωστής ως PKB, πρωτεϊνική κινάση Β) και επομένως βελτίωσε την επιβίωση μετά από τραυματισμό νεφρικής ισχαιμικής επαναιμάτωσης ( 67).

Αντίθετα, άλλοι βιοδείκτες αντικατοπτρίζουν την εναπόθεση της εξωκυτταρικής μήτρας που είναι το χαρακτηριστικό γνώρισμα της ίνωσης. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, οι νεφροί έχουν μικρές ποσότητες κολλαγόνου στο διάμεσο, ενώ οι νεφροί που έχουν υποστεί προοδευτική και παρατεταμένη βλάβη παρουσιάζουν αυξημένη παραγωγή κολλαγόνου. Το N-τερματικό προπεπτίδιο προκολλαγόνου τύπου III (PIIINP) είναι το τερματικό πεπτίδιο αμινοξέος 42-kDa του προκολλαγόνου τύπου III, το οποίο απελευθερώνεται κατά τη σύνθεση και την εναπόθεση του κολλαγόνου τύπου III. Τα επίπεδα PIIINP στα ούρα πιστεύεται συνεπώς ότι είναι βιοδείκτες των πρώιμων σταδίων της ίνωσης των νεφρών. Μελέτες έχουν βρει ότι τα επίπεδα PIIINP στα ούρα δεν συσχετίζονται με την πρωτεϊνουρία και επομένως πιθανότατα αντιπροσωπεύουν μια ενδονεφρική σύνθεση αυτού του πεπτιδίου (68). Η συνεχιζόμενη εργασία έχει επικεντρωθεί στην εξελισσόμενη κατανόηση της παθοφυσιολογίας της νεφρικής βλάβης στη διαμόρφωση της νεφρικής αποκατάστασης. Σε αντίθεση με την καρδιά και τον εγκέφαλο, ο νεφρός διαθέτει εγγενείς αναγεννητικές ικανότητες μετά από ισχαιμικές και τοξικές προσβολές. Το αν η αποκατάσταση ξεκινά έγκαιρα ή καθυστερεί μπορεί να παίξει σημαντικό ρόλο στα αποτελέσματα μετά από νεφρική βλάβη. Έτσι, η διαδικασία και η ισορροπία μεταξύ της προσαρμοστικής και της δυσπροσαρμοστικής αποκατάστασης μπορεί να είναι μια σημαντική διασταύρωση για θεραπευτική παρέμβαση και έχει αποτελέσει το επίκεντρο ενεργών ερευνητικών προσπαθειών. Οι βιοψίες νεφρού είναι επεμβατικές και σχετικά δύσκολες διαδικασίες και, επομένως, ο ποσοτικός προσδιορισμός της πρώιμης ίνωσης στη ΧΝΝ μπορεί να γίνει εφικτός με αυτούς τους μη επεμβατικούς βιοδείκτες.

Για παράδειγμα, ο επιδερμικός αυξητικός παράγοντας (EGF), ο οποίος έχει εμπλακεί στη ρύθμιση της σωληναριακής απόκρισης σε τραυματισμό (69, 70), αναγνωρίστηκε ως βιοδείκτης χρόνιας νεφρικής νόσου μέσω μιας προσέγγισης ανακάλυψης που βασίζεται στη βιοψία νεφρού σε μια μελέτη τεσσάρων ποικίλες κοόρτες (71). Μέσω μιας αμερόληπτης λειτουργικής ανάλυσης δεδομένων γονιδιακής έκφρασης, ο EGF αναγνωρίστηκε μοναδικά ότι εμπλέκεται στην πτώση της νεφρικής λειτουργίας. Μαζί με το ενδονεφρικό mRNA του EGF, το EGF των ούρων βρέθηκε να συσχετίζεται στενά με το eGFR τη στιγμή της βιοψίας και με διαχρονικές αλλαγές στο eGFR, ανεξάρτητα από τους παραδοσιακούς παράγοντες κινδύνου. Επιπλέον, το EGF πρόσθεσε προγνωστική ισχύ στους παραδοσιακούς κλινικούς προγνωστικούς δείκτες των τελικών σημείων εξέλιξης της ΧΝΝ στις τέσσερις διαφορετικές κοόρτες. Ως ένας ιδιαίτερα πολλά υποσχόμενος βιοδείκτης, ο EGF των ούρων έχει αποδειχθεί ότι είναι εξαιρετικά ειδικός για το νεφρό και κανονικά υπάρχει ελάχιστα στο πλάσμα (72). Έτσι, έχει υποτεθεί ότι το EGF μπορεί να είναι ένας βιοδείκτης του αναγεννητικού λειτουργικού αποθέματος και αντανακλά την ικανότητα να ανταποκρίνεται σε προσβολές. Σύμφωνα με αυτήν την κατανόηση, η εξωγενής χορήγηση EGF ενίσχυσε την επισκευή και την αναγέννηση της νεφρικής λειτουργίας σε ζωικά μοντέλα ΑΚΙ. Είναι ενδιαφέρον, ωστόσο, παρουσία προφλεγμονωδών ερεθισμάτων, ο EGF επιδείνωσε περαιτέρω τον τραυματισμό (73). Επιπλέον, ο EGF των ούρων έχει αποδειχθεί ότι συσχετίζεται αντιστρόφως με τη διάμεση ίνωση (74), τη διαβητική νεφροπάθεια (75), τη νεφροπάθεια IgA (69, 76), την πολυκυστική νόσο των ενηλίκων (77) και την παιδιατρική ΧΝΝ (78).

Ο τραυματισμός των νεφρών μπορεί να προκαλέσει νεφρική ίνωση

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ

Ανεξάρτητα από την αιτιολογία ή το κλινικό πλαίσιο, μια δεδομένη απώλεια GFR λόγω νεφρικής νόσου ανιχνεύεται από πανομοιότυπες αυξήσεις στα επίπεδα κρεατινίνης ορού. Ωστόσο, η σημασία αυτών των αυξήσεων στην κρεατινίνη ορού σε σχέση με τους υποκείμενους μηχανισμούς τραυματισμού και τα αποτελέσματα μπορεί να διαφέρει σημαντικά με βάση το φυσιολογικό πλαίσιο και το περιβάλλον στο οποίο εμφανίζονται οι αυξήσεις. Οι βιοδείκτες της σωληναριακής υγείας έχουν την ικανότητα να παρέχουν μεγαλύτερη ανάλυση στις αποχρώσεις και την πολυπλοκότητα αυτών των καταστάσεων, οι οποίες έχουν αποδείξει την ικανότητα να βελτιώνουν την ανίχνευση, να αναγνωρίζουν την ευαισθησία σε ασθένειες, να διαγιγνώσκουν υποκλινική νεφρική νόσο και να προβλέψουν την πρόγνωση ανεπιθύμητων ενεργειών σε μια ποικιλία κλινικών Ρυθμίσεις. Έχει γίνει ολοένα και περισσότερο κατανοητό ότι οποιοσδήποτε μεμονωμένος βιοδείκτης μπορεί να είναι ανεπαρκής για να χαρακτηρίσει την κατάσταση της νόσου. Μάλλον, αυτοί οι βιοδείκτες εξαρτώνται από το πλαίσιο. Αντίστοιχα, διαφορετικοί βιοδείκτες έχουν αποδείξει χρησιμότητα σε διαφορετικά περιβάλλοντα, αντανακλώντας τις μοναδικές πτυχές των υποκείμενων μηχανισμών τραυματισμού (Εικόνα 3). Η κατανόηση των σχέσεων μεταξύ αυτών των διαφορετικών κατηγοριών βιοδεικτών μπορεί να βελτιώσει την κατανόηση και την ικανότητα φαινοτυποποίησης αυτών των διαδικασιών ασθένειας και, με τη σειρά του, να ενημερώσει την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών ενώσεων. Επισημαίνουμε τα δεδομένα παρατήρησης από διάφορα διαφορετικά κλινικά πλαίσια στα οποία αυτοί οι βιοδείκτες έχουν δείξει πολλά υποσχόμενα για την προώθηση της κλινικής φροντίδας.

Αυτοί οι βιοδείκτες δείχνουν πολλά υποσχόμενοι για την προώθηση της κλινικής φροντίδας της χρόνιας νεφρικής νόσου

Κάντε κλικ εδώ για να ΜΕΡΟΣ Ⅱ