Βιοδραστηριότητα, βιοδιαθεσιμότητα και μετασχηματισμοί της μικροχλωρίδας του εντέρου των διαιτητικών φαινολικών ενώσεων: Επιπτώσεις για τον COVID-19

Email επικοινωνίαςtina.xiang@wecistanche.comΓια περισσότερες πληροφορίες

Από τον Ιανουάριο του 2020, η Elsevier δημιούργησε ένα κέντρο πόρων για τον COVID-19 με δωρεάν πληροφορίες στα Αγγλικά και στα Μανδαρινικά για το μυθιστόρημακορωνοϊός COVID-19. Το κέντρο πόρων COVID{0}} φιλοξενείται στο Elsevier Connect, τον δημόσιο ιστότοπο ειδήσεων και πληροφοριών της εταιρείας.

Η Elsevier με το παρόν χορηγεί άδεια να κάνει όλη την έρευνά της σχετικά με τον COVID-19-που είναι διαθέσιμη στο κέντρο πόρων COVID-19 - συμπεριλαμβανομένου αυτού του ερευνητικού περιεχομένου - άμεσα διαθέσιμη στο PubMed Central και σε άλλα δημόσια αποθετήρια, όπως ο ΠΟΥ Βάση δεδομένων COVID με δικαιώματα για απεριόριστη ερευνητική επαναχρησιμοποίηση και αναλύσεις σε οποιαδήποτε μορφή ή με οποιοδήποτε μέσο με αναγνώριση της αρχικής πηγής. Αυτές οι άδειες παραχωρούνται δωρεάν από την Elsevier για όσο διάστημα το κέντρο πόρων COVID-19 παραμένει ενεργό.

Αφηρημένη

Το ξέσπασμα της μυστηριώδους πνευμονίας στα τέλη του 2019 συνδέεται με εκτεταμένο ερευνητικό ενδιαφέρον παγκοσμίως. οκορωνοϊόςΗ νόσος-19(COVID-19) στοχεύει πολλαπλά όργανα μέσω φλεγμονωδών, ανοσολογικών και οξειδοαναγωγικών μηχανισμών και μέχρι τώρα δεν έχει εντοπιστεί αποτελεσματικό φάρμακο για την προφύλαξη ή τη θεραπεία της. Η χρήση διατροφικών βιοδραστικών ενώσεων, όπως οι φαινολικές ενώσεις (PC), έχει αναδειχθεί ως μια πιθανή διατροφική ή θεραπευτική συμπληρωματική προσέγγιση για τον COVID-19. Στην παρούσα μελέτη, εξετάζονται επιστημονικά δεδομένα σχετικά με τους μηχανισμούς που διέπουν τη βιοδραστικότητα του Η/Υ και τη χρησιμότητά τους στον μετριασμό του COVID-19. Επιπλέον,αντιοξειδωτικό, μελετώνται οι αντιικές, αντιφλεγμονώδεις και ανοσοτροποποιητικές επιδράσεις του διατροφικού Η/Υ. Επιπλέον, οι επιπτώσεις της πέψης στα υποτιθέμενα οφέλη του διατροφικού Η/Υ κατά του COVID-19 παρουσιάζονται με την αντιμετώπιση της βιοδιαθεσιμότητας και του βιομετασχηματισμού του Η/Υ από τη μικροχλωρίδα του εντέρου. Τέλος, ζητήματα ασφάλειας και πιθανές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων του υπολογιστή και οι επιπτώσεις τους σεCOVID-19συζητούνται θεραπευτικά.© 2021 Elsevier Inc. Με την επιφύλαξη παντός δικαιώματος. Λέξεις-κλειδιά: Coronavirus; SARS-CoV-2}}; Κουρκουμίνη; Ρεσβερατρόλη; Κερσετίνη; Οξειδωτικό στρες; Φλεγμονή; Ανοσοποιητικό σύστημα.

1. Εισαγωγή

Το ξέσπασμα του σοβαρού οξέος αναπνευστικού συνδρόμου στα τέλη του 2019 έχει οδηγήσει σε τεράστια ανησυχία για την υγεία παγκοσμίως. Η ασθένεια που προκαλείται απόκορωνοϊός (COVID-19)ξεκίνησε στο Wuhan (Κίνα) και εξαπλώθηκε σε όλο τον κόσμο. Ως εκ τούτου, ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΥ) κήρυξε την ασθένεια ως πανδημία. Μέχρι τις 28 Απριλίου 2021, ο ΠΟΥ κατέγραψε περισσότερα από 145 εκατομμύρια μολυσμένα κρούσματα και ο αριθμός των θανάτων ξεπέρασε τα 3 εκατομμύρια [172]. Το παθογόνο, ένας νέος κοροναϊός 2 με σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο (SARS CoV-2), ανήκει σε μια μεγάλη οικογένεια ιών που μπορεί να μολύνει ζώα και ανθρώπους, προκαλώντας αναπνευστικές, γαστρεντερικές, ηπατικές και νευρολογικές ασθένειες [168]. Ο SARS-CoV-2 έχει υψηλότερη μεταδοτικότητα και μολυσματικότητα, αλλά χαμηλότερο ποσοστό θνησιμότητας, σε σύγκριση με άλλους κοροναϊούς (CoV), όπως εκείνους που προκαλούν σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο (SARS-CoV) και το αναπνευστικό σύνδρομο της Μέσης Ανατολής (MERS). -CoV) [93].

Η πλειοψηφία των ατόμων που έχουν προσβληθεί από SARS-CoV-2-είναι ασυμπτωματικά ή έχουν ήπια συμπτώματα, πιθανότατα λόγω της ενεργοποίησης του ανοσοποιητικού συστήματος. Ωστόσο, η ασθένεια εξελίσσεται σε σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS), οξείες καρδιακές επιπλοκές, σύνδρομα δυσλειτουργίας πολλαπλών οργάνων, σηπτικό σοκ και θάνατο σε περίπου 20 τοις εκατό των μολυσμένων (συνήθη άτομα με κάποια συννοσηρότητα) [52]. Αυτές οι επιπλοκές πιστεύεται ότι σχετίζονται με σοβαρέςφλεγμονώδηςκαιοξειδωτικό στρεςαποκρίσεις που προκαλούνται από ιική αντιγραφή [175].

Παρά τη σοβαρότητα της νόσου, δεν υπάρχει διαθέσιμη αποτελεσματική θεραπεία για τη βελτίωση των αποτελεσμάτων σε ασθενείς με υποψία ή επιβεβαιωμένηCOVID-19. Σε αυτό το πλαίσιο, οι διατροφικές στρατηγικές για τη μείωση του κινδύνου ή τον μετριασμό των συμπτωμάτων του COVID- 19 έχουν κερδίσει μεγάλη προσοχή. Ως μη φαρμακολογική συμπληρωματική προσέγγιση, τα συμπληρώματα διατροφής διατροφικών και προβιοτικών είναι εύκολα διαθέσιμα και δεν παρουσιάζουν καθόλου ή εμφανίζουν λίγες παρενέργειες [66,67]. Από αυτή την άποψη, οι φαινολικές ενώσεις (PC) έχουν εμφανιστεί ως υποτιθέμενα θρεπτικά ή συμπληρωματικά θεραπευτικά για τον COVID- 19 επειδή αυτές οι ενώσεις σχετίζονται με οφέλη για την υγεία έναντι πολλών παθολογιών [47]. Επιπλέον, ο υπολογιστής εμφανίζει πρεβιοτικά αποτελέσματα, επηρεάζοντας τη μικροχλωρίδα του εντέρου και μετριάζοντας τις γαστρεντερικές επιπλοκές που αναφέρονται στον COVID-19. Το PC μεταβολίζεται από τη μικροχλωρίδα του παχέος εντέρου και τα προϊόντα που προκύπτουν μπορεί να απορροφηθούν στο έντερο και να ασκήσουν ευεργετικά αποτελέσματα σε πολλά όργανα [149].

Παρά την υπάρχουσα βιβλιογραφία σχετικά με τις επιδράσεις του Η/Υ έναντι αρκετών ιών, μόνο λίγες μελέτες έχουν αποδείξει τη δράση τους έναντι των CoVs [8,98]. Μια πρόσφατη μελέτη εξέτασε την πιθανή ικανότητα του Η/Υ στην πρόληψη και τη θεραπεία του COVID-19 αντιμετωπίζοντας μοριακές οδούς που διαμορφώνονται από τον υπολογιστή [89]. Ωστόσο, αυτή η ανασκόπηση δεν συζήτησε τον αντίκτυπο της πέψης και του μεταβολισμού στη βιοδιαθεσιμότητα του PC ή τις επιδράσεις των μεταβολιτών PC που προέρχονται από τη μικροχλωρίδα του εντέρου στον υποτιθέμενο ρόλο του PC στηνCOVID-19. Επιπλέον, δεν αντιμετωπίστηκαν ζητήματα ασφάλειας και πιθανές αλληλεπιδράσεις με φάρμακα.

Αυτή η ανασκόπηση συνοψίζει τα τρέχοντα στοιχεία σχετικά με τους βιοδραστικούς μηχανισμούς του διατροφικού υπολογιστή έναντι των εκδηλώσεων του COVID-19, καθώς και την επίδραση της βιοδιαθεσιμότητας και των μετασχηματισμών της μικροχλωρίδας του εντέρου στις υποτιθέμενες επιδράσεις του υπολογιστή. Επιπλέον, έχουν αντιμετωπιστεί ζητήματα ασφάλειας και η αλληλεπίδραση του διατροφικού υπολογιστή με φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τον μετριασμό ορισμένων εκδηλώσεων του COVID-19.

2. Μέθοδοι

Οι βάσεις δεδομένων PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) και ScienceDirect (HTTPS:// www.sciencedirect.com) χρησιμοποιήθηκαν για την αναζήτηση άρθρων με συνδυασμό όρων:κορωνοϊός, COVID-19, SARS, MERS, γρίπη, NF-kB, καταιγίδα κυτοκινών, ανοσορύθμιση, ΚΑΙ φαινολικές ενώσεις, ανθοκυανίνες, φλαβονοειδή, ισοφλαβόνες, διατροφή, φυτοχημικά, βιοδραστικές ενώσεις καιοξειδωτικό στρες. Καθώς δεν επρόκειτο για συστηματική ανασκόπηση, δεν καθορίστηκαν κριτήρια αποκλεισμού και ένταξης. Όλα τα άρθρα μέχρι και τις 20 Αυγούστου 2020 λήφθηκαν υπόψη και όσα παρείχαν σχετικά δεδομένα για τη συζήτηση συμπεριλήφθηκαν στην ανασκόπηση.

3. Επισκόπηση σχετικά με τη μόλυνση από SARS-CoV-2

Οι CoV είναι ιοί με περίβλημα και μονόκλωνοι RNA που μολύνουν μια μεγάλη ποικιλία ειδών ξενιστών. Δομικά, οι CoV έχουν τέσσερις δομικές πρωτεΐνες: ακίδα (S), μεμβράνη, περίβλημα και νουκλεοκαψίδιο [181]. Η πρωτεΐνη S μεσολαβεί στην είσοδο του SARS-CoV-2 στο κύτταρο ξενιστή μέσω της δέσμευσης στον υποδοχέα του μετατρεπτικού ενζύμου 2 (ACE2) της αγγειοτενσίνης στα κύτταρα ξενιστές [145]. Η είσοδος του CoV ενεργοποιεί τη διαμεμβρανική πρωτεάση σερίνη 2 (TMPRSS2). Αυτό, μαζί με το ACE2, είναι ο κύριος καθοριστικός παράγοντας για την είσοδο αυτού του ιού [145].

Η αντιγραφή του CoV μεσολαβείται από την RNA πολυμεράση για την παραγωγή πολυπρωτεϊνών. Αυτές οι πολυπρωτεΐνες επεξεργάζονται από πρωτεάσες του ιού, πρωτεάση τύπου παπαΐνης (PLPro) και κύρια πρωτεάση σερίνης (πρωτεάση τύπου χυμοθρυψίνης-3CLPro). Στη συνέχεια, το ιικό αγγελιοφόρο RNA (mRNA) χρησιμοποιείται για την κατασκευή ιικών πρωτεϊνών (ωρίμανση) που στη συνέχεια απελευθερώνονται [185]. Η ελικάση (Nsp13) είναι ένα εξαιρετικά διατηρημένο ένζυμο σε όλους τους CoVs και είναι ζωτικής σημασίας για την αναπαραγωγή του ιού, καθιστώντας την έναν πολλά υποσχόμενο στόχο για αντιικές θεραπείες [137].

Μετά τη μόλυνση από SARS-CoV-2, η αύξηση του ιικού φορτίου προκαλείφλεγμονώδηςκαταιγίδα κυτοκινών, μια εκτός ελέγχου απελευθέρωση κυτοκίνης, που οδηγεί σε υπερφλεγμονώδη κατάσταση στον ξενιστή [96]. Ο πυρηνικός παράγοντας κάπα Β (NF-κB) παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της έκφρασης πλήθους γονιδίων που εμπλέκονται με ανοσολογικές και φλεγμονώδεις αποκρίσεις [176]. Μόλις ενεργοποιηθεί, η οδός NF-κB προάγει επίσης τη διαφοροποίηση των Τ και Β κυττάρων [92,117].

Μία από τις κύριες οδούς για την ενεργοποίηση του NF-ĸ μετά τη μόλυνση από CoV είναι η οδός πρωταρχικής απόκρισης 88 (MyD88) διαφοροποίησης μυελοειδούς μέσω των υποδοχέων αναγνώρισης προτύπων (PRRs). Αυτή η οδός επάγει μια ποικιλία προφλεγμονωδών κυτοκινών, συμπεριλαμβανομένης της ιντερλευκίνης (IL)-6 και του TNF- [60,153]. Το ACE2 ενδοκυττάρεται μαζί με το SARS-CoV-2, με αποτέλεσμα τη μείωση του ACE2 στα κύτταρα, ακολουθούμενη από αύξηση της αγγειοτενσίνης II του ορού (Ang II) [61]. Το Ang II δρα τόσο ως αγγειοσυσταλτικό όσο και ως προφλεγμονώδηςκυτοκίνη μέσω του υποδοχέα Ang II τύπου 1 (AT1R). Ο άξονας Ang II-AT1R ενεργοποιεί το NF-ĸ και επάγει τον παράγοντα νέκρωσης όγκου- (TNF-), τον υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) και τη διαλυτή μορφή του υποδοχέα IL-6 (SIL-6R) μέσω disintegrin και μεταλλοπρωτεάση 17 (ADAM17) [60,61,153]. Έτσι, όσο υψηλότερο είναι το ιικό φορτίο, τόσο χαμηλότερη είναι η συγκέντρωση του ΜΕΑ-2 λόγω της δέσμευσης του ιού, η οποία προκαλεί αυξημένα επίπεδα Ang II στον ορό, ενεργοποιώντας έτσι την οδό NF-ĸ. Ορισμένα γλυκοκορτικοειδή, όπως η μεθυλπρεδνιζολόνη, η πρεδνιζόνη και η δεξαμεθαζόνη, έχουν αναφερθεί ότι αναστέλλουν την ενεργοποίηση του NF-κ και χρησιμοποιούνται στη διαχείριση τηςCOVID-19σε πολλές χώρες [150]. Έτσι, ουσίες με τον ίδιο μηχανισμό δράσης θα ήταν σημαντικοί πιθανοί παράγοντες για τον περιορισμό αυτής της ασθένειας.

Η υπερπαραγωγή δραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) και η στέρηση τουαντιοξειδωτικόΟι μηχανισμοί είναι κρίσιμα γεγονότα για την αναπαραγωγή του ιού και την επακόλουθη ασθένεια που σχετίζεται με τον ιό [21,33]. Επιπλέον, οι διακυμάνσεις στο κυτταρικό pH, η μείωση των μειωμένων επιπέδων γλουταθειόνης (GSH) και η δραστηριότητα της οικογένειας οξειδάσης NADPH (NOX) είναι σημαντικά γεγονότα. Η παραγωγή ROS που προέρχεται από NOX4-διαμορφώνεται από το ACE2 [21,33]. Επιπλέον, οι ελεύθερες ρίζες, όπως η ρίζα ανιόντων υπεροξειδίου (O2•–), το οξείδιο του χλωρίου (ClO–), το μονοξείδιο του αζώτου (NO) και το υπεροξυνιτρικό (ONOO–) θα μπορούσαν να είναι η αιτία θανάτου από πνευμονία που προκαλείται από τον ιό [173]. Επιπλέον, το οξειδωτικό στρες δεν εμφανίζεται μόνο λόγω της απελευθέρωσης ROS αλλά και λόγω των προοξειδωτικών κυτοκινών, όπως ο TNF- και η IL{12}}, που απελευθερώνονται από την ενεργοποίηση των φαγοκυττάρων [141].

Οξειδωτικό στρεςπαίζει καθοριστικό ρόλο στην παθογένεια τουCOVID-19. Διαιωνίζει την καταιγίδα κυτοκινών καθώς και επιδεινώνει την υποξία, συμπεριλαμβανομένης της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας [18]. Η αλληλεπίδραση μεταξύ ROS και καταιγίδας κυτοκινών δημιουργεί έναν αυτοσυντηρούμενο κύκλο μεταξύ της καταιγίδας κυτοκινών και του οξειδωτικού στρες, οδηγώντας σε πολυοργανική ανεπάρκεια σε ασθενείς με σοβαρή COVID-19 των οποίων η κατάσταση εξελίσσεται σε σήψη και σοκ [18,173].

Μεσολάβησε το Nrf2-αντιοξειδωτικόσύστημα είναι ένας ουσιαστικός μηχανισμός για την προστασία των κυττάρων από οξειδωτικούς τραυματισμούς. Υπό οξειδωτικό στρες, ο μεταγραφικός παράγοντας Nrf2 (πυρηνικός παράγοντας ερυθροειδής 2-σχετιζόμενος παράγοντας 2) μετατοπίζεται στον πυρήνα και ενεργοποιεί συντονισμένα τα κυτταροπροστατευτικά γονίδια έναντι του οξειδωτικού στρες (OS) δεσμεύοντας σεαντιοξειδωτικόαποκριτικό στοιχείο (ARE) στην περιοχή προαγωγέα του DNA. Επιπλέον, το Nrf2 ρυθμίζει τα γονίδια που εμπλέκονται στην ανοσία και τη φλεγμονή, καθώς και στους μηχανισμούς που επηρεάζουν την ιική ευαισθησία και την αναπαραγωγή των αναπνευστικών και μη αναπνευστικών λοιμώξεων [73,79,121,152,39,86].

Μια φοράCOVID-19Έχει αποδειχθεί ότι στοχεύει πολλαπλά όργανα μέσω φλεγμονωδών, ανοσολογικών και οξειδοαναγωγικών μηχανισμών, οι διατροφικές βιοδραστικές ενώσεις που ρυθμίζουν αυτούς τους μηχανισμούς θα μπορούσαν να είναι μια διατροφική εναλλακτική για τον έλεγχο της σοβαρότητας της νόσου.

4. Πιθανός ρόλος του υπολογιστή σε εκδηλώσεις SARS-CoV-2

Το PC έχει τουλάχιστον έναν αρωματικό δακτύλιο με μία ή περισσότερες υδροξυλομάδες συνδεδεμένες. Ανάλογα με τη χημική τους δομή, μπορούν να χωριστούν σε διάφορες κατηγορίες: φαινολικά οξέα, τανίνες, λιγνάνες, φλαβονοειδή, στιλβένια, κουμαρίνες και κουρκουμινοειδή (Συμπληρωματικό υλικό, Εικ. S1). Είναι προϊόντα του δευτερογενούς μεταβολισμού των φυτών, παρέχοντας βασικές λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένης της προστασίας των φυτών από φυτοφάγα και μικροβιακές μολύνσεις, έλξη για επικονιαστές και ζώα που διασκορπίζουν τους σπόρους, αλλοπαθητικά αποτελέσματα, προστασία από την υπεριώδη ακτινοβολία και μόρια σήματος κατά το σχηματισμό οζιδίων ρίζας που δεσμεύουν το άζωτο. [56,32]. Στην ανθρώπινη διατροφή, το PC είναι υπεύθυνο για τις επιδράσεις που προάγουν την υγεία λόγω τουαντιοξειδωτικό, αντιφλεγμονώδεις, ανοσολογικές και πρεβιοτικές ιδιότητες [151]. Τα αυξανόμενα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η μέτρια μακροπρόθεσμη πρόσληψη PC μπορεί να έχει ευνοϊκές επιπτώσεις στη συχνότητα εμφάνισης χρόνιων ασθενειών ([114]; Paquette, 2017; [130]). Παρά τις λίγες μελέτες ανθρώπινης παρέμβασης σχετικά με την επίδραση του Η/Υ στην πρόληψη και πιθανή θεραπείαCOVID-19, αυτές οι ενώσεις έχει ήδη αναφερθεί ότι παρουσιάζουν αντιϊκή δράση κατά της μόλυνσης από CoV καθώς και ισχυρήαντιοξειδωτικόκαι αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες, υποδηλώνοντας τον πιθανό ρόλο τους στον μετριασμό αυτής της λοιμώδους νόσου.

4.1. Αντιικό αποτέλεσμα του Η/Υ κατά των λοιμώξεων COV

Ένας καλός αντιιικός παράγοντας θα πρέπει να αποτρέπει την ανάπτυξη ιών σε μολυσμένα κύτταρα αναστέλλοντας την προσκόλληση, τη διείσδυση, την αποκάλυψη, την αντιγραφή του γονιδιώματος και την έκφραση γονιδίων. Ο Πίνακας 1 συνοψίζει τις μελέτες σχετικά με τις αντιικές επιδράσεις του PC έναντι των CoVs.

4.1.1. Υπολογιστής τσαγιού

Το PC είναι το κύριο βιοδραστικό συστατικό του Camellia sinensis L., τα φύλλα του οποίου χρησιμοποιούνται για την παρασκευή πράσινου και μαύρου τσαγιού [36]. Η αντιϊκή δράση του πράσινου τσαγιού και του μαύρου τσαγιού PC στην προφύλαξη και τη θεραπεία του COVID-19 αναθεωρήθηκε πρόσφατα [112].

Μελέτες μοριακής σύνδεσης (υπολογιστικές διαδικασίες για την αναζήτηση προσδεμάτων που ταιριάζουν στη θέση δέσμευσης της πρωτεΐνης) αποκάλυψαν {{0}}ισοθεαφλαβίνη-3-γαλάτης, θεαφλαβίνη-3,3-γαλάτης, και ταννικό οξύ ως αποτελεσματικοί αναστολείς του 3CLPro (IC50 < 10="" μm)="" [22],="" που="" υποτίθεται="" ότι="" θα="" επηρέαζαν="" την="" αναπαραγωγή="" του="" cov.="" οι="" ερευνητές="" ανέφεραν="" ότι="" η="" ομάδα="" γαλάτη="" που="" συνδέεται="" στη="" θέση="" 3'="" είναι="" σημαντική="" για="" την="" αλληλεπίδραση="" με="" το="" 3clpro.="" μια="" άλλη="" πρόσφατη="" μελέτη="" στο="" silico="" αποκάλυψε="" την="" ισχυρή="" αλληλεπίδραση="" της="" γαλλικής="" επιγαλλοκατεχίνης="" (egcg),="" της="" γαλλικής="" επικατεχίνης="" (ecg)="" και="" της="" γαλλικής="" γαλλοκατεχίνης="" (gcg)="" με="" ένα="" ή="" και="" τα="" δύο="" καταλυτικά="" υπολείμματα="" του="" 3clpro="" [54].="" επιπλέον,="" τα="" σύμπλοκα="" μεταξύ="" πρωτεάσης="" και="" αυτών="" των="" pc="" προβλέφθηκαν="" να="" είναι="" εξαιρετικά="" σταθερά.="" η="" θεαφφλαβίνη,="" η="" ένωση="" που="" είναι="" υπεύθυνη="" για="" το="" πορτοκαλί/μαύρο="" χρώμα="" του="" μαύρου="" τσαγιού,="" είναι="" ένας="" ισχυρός="" αναστολέας="" της="" rna="" πολυμεράσης="" του="" sars-cov-2="" [94].="" η="" γαλλική="" κατεχίνη="" (cg)="" και="" η="" γαλλική="" γαλλοκατεχίνη="" (gcg)="" έδειξαν="" υψηλή="" ανασταλτική="" δράση="" έναντι="" της="" πρωτεΐνης="" sars-cov{-2="" n="" με="" τρόπο="" εξαρτώμενο="" από="" τη="" συγκέντρωση="" και="" επηρέασαν="" την="" αναπαραγωγή="" του="" ιού.="" αυτά="" τα="" pc="" σε="" συγκέντρωση="" 0,05="" μg/ml="" εμφάνισαν="" περισσότερο="" από="" 40="" τοις="" εκατό="" ανασταλτική="" δραστηριότητα="" σε="" ένα="" τσιπ="" σχεδιασμένο="" με="" ολιγονουκλεοτίδιο="" rna="" συζευγμένο="" με="" κβαντικές="" κουκκίδες="">

4.1.2. Κουρκουμίνη

Η κουρκουμίνη έχει προταθεί ως πιθανή θεραπευτική επιλογή για ασθενείς με COVID-19 [187] επειδή αναστέλλει το ACE2 και καταστέλλει την είσοδο του SARS-CoV-2 στα κύτταρα [158]. Σε μια άλλη μελέτη μοριακής σύνδεσης, η κουρκουμίνη επέδειξε ανασταλτική επίδραση στην πρωτεΐνη SARS-CoV-2 S και στον κυτταρικό της υποδοχέα ACE2, με υψηλότερη συγγένεια από φάρμακα όπως η ναφαμοστάτη και η υδροξυχλωροκίνη [105]. Σε EC50 υψηλότερο από 10 μΜ, η κουρκουμίνη ανέστειλε την αντιγραφή του ιού μειώνοντας τον αριθμό των πρωτεϊνών S που υπάρχουν στην καλλιέργεια κυττάρων Vero E6 που είχαν μολυνθεί με SARS-CoV [169].

4.1.3. Ρεσβερατρόλη

Η προστατευτική δράση της ρεσβερατρόλης έναντι πολλαπλών ιών έχει αναθεωρηθεί πρόσφατα [1]. Η ρεσβερατρόλη συνδέεται σταθερά με το σύμπλεγμα ιικής πρωτεΐνης/υποδοχέα ACE2 του SARS-CoV-2, υποδεικνύοντας ότι είναι ένας πολλά υποσχόμενος παράγοντας κατά του COVID-19 διαταράσσοντας την πρωτεΐνη S του ιού [162]. Επιπλέον, το στιλβένιο μείωσε την έκφραση της πρωτεΐνης Ν στον SARS-CoV-2 και μείωσε την απόπτωση των κυττάρων Vero E6. Επιπλέον, η ρεσβερατρόλη μείωσε τον κυτταρικό θάνατο Vero E6 που προκλήθηκε από τον MERS-CoV, πιθανότατα λόγω μιας αντιϊκής δράσης, επειδή τα επίπεδα του MERS CoV RNA και του τίτλου του ιού ήταν χαμηλότερα σε κύτταρα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ρεσβερατρόλη (150-250 μΜ) [91].

4.1.4. Κερσετίνηκαι σχετική PCA

πρόσφατη ανασκόπηση παρουσίασε στοιχεία για τη χρήση τουκερσετίνημαζί με τη βιταμίνη C στη θεραπευτική και προληπτική του

COVID-19 (Colunga [15]).Κερσετίνηαναγνωρίστηκε από την οθόνη προσάρτησης φαρμάκου SUMMIT του υπερυπολογιστή και το Gene Set Enrichment Analyzes των πειραμάτων δημιουργίας προφίλ έκφρασης ως καλός θεραπευτικός υποψήφιος έναντι της λοίμωξης SARS-CoV-2 [55]. Σύμφωνα με αυτό το σύστημα,κερσετίνηανέστειλε την έκφραση αρκετών πιθανών γονιδίων που προάγουν τη μόλυνση από COV [55]. Επιπλέον, οι μελέτες σύνδεσης έδειξαν ότι η μυρικετίνη και το φυτοϊατρικό Equivir που περιέχει μυρικετίνη συνδέονται με τον υποδοχέα ACE2 και απέτρεψαν τον COVID-19 που προκάλεσε το SARS-CoV-2- [119].Κερσετίνηανέστειλε το 3CLPro από το MERS-CoV (IC50=34,8 μΜ), ενώ δεν ανιχνεύθηκε ανασταλτική δραστηριότητα έναντι του MERS-CoV PLPro [124]. Άλλοι υπολογιστές που σχετίζονται με την κερκετίνη, όπως η μυρικετίνη και η σκουτελαρίνη, παρουσίασαν ανασταλτική δράση κατά της ελικάσης SARS-CoV [183]. Η λουτεολίνη, ένας υπολογιστής που σχετίζεται δομικά με την κερκετίνη, ανέστειλε αποτελεσματικά την είσοδο του άγριου τύπου SARS-CoV στα κύτταρα Vero E6 [182]. Σε μια πρόσφατη μελέτη, το κινεζικό φάρμακο Lianhuaqingwen, που περιέχει κερκετίνη, λουτεολίνη και καμπφερόλη, ανέστειλε την αναπαραγωγή του SARS-CoV{13}} με τιμή IC50 411,2 μg.mL–1 σε κύτταρα Vero E6 [138].

4.1.5. Η/Υ από διάφορες πηγές

Το εκχύλισμα Sambucus nigra είναι πηγή αρκετών ανθοκυανινών (κυανιδίνη {{0}}σαμπουβιοσίδη που αντιπροσωπεύει σχεδόν τις μισές από αυτές) και κερκετίνη 3-ρουτινοσίδη [161]. Το εκχύλισμα S. nigra (0.004 g/mL) μείωσε τους τίτλους του ιού της λοιμώδους βρογχίτιδας (IBV). Αυτός ο ιός είναι ένας παθογόνος κορωνοϊός κοτόπουλου και η βλάβη της ιικής μεμβράνης είναι ο πιο πιθανός μηχανισμός που αναφέρουν οι εργαζόμενοι, που θέτει σε κίνδυνο τη δομή του φακέλου και το σχηματισμό κυστιδίων [23]. Forsythia suspensa Vahl. χρησιμοποιείται ευρέως στην παραδοσιακή κινεζική ιατρική και είναι πλούσιο σε Forsythoside A. Αυτό το PC ανέστειλε τη λοίμωξη CEK από τον IBV με δοσοεξαρτώμενο τρόπο (0,16–0,64 mM). Ένα άμεσο ιοκτόνο αποτέλεσμα παρατηρήθηκε όταν χορηγήθηκε το PC

πριν από τον IBV αλλά όχι όταν τα κύτταρα είχαν προηγουμένως μολυνθεί [90]. Η παπυρυφλαβονόλη Α, που υπάρχει στο Broussonetia papyrifera, είναι ο πιο ισχυρός αναστολέας του PLPro, με τιμή IC50 3,7 μΜ [124]. Άλλος υπολογιστής από το ίδιο φυτό (βρουσοχαλκόνη Β, βρουσοχαλκόνη Α, 4-υδροξυσολονχοκαρπίνη, παπυριφλφλαβονόλη Α, 3 -(3-μεθυλ αλλά-2- ενυλ)-3,4,{{ Το 12}}τριυδροξυφλφλαβάνιο, η καζινόλη Α, η καζινόλη Β, η βρουσοφλαβάνη Α, η καζινόλη F και η καζινόλη J) ήταν πιο ισχυρά έναντι του PLPro παρά έναντι του 3CLPro. Μια μελέτη μοριακής σύνδεσης αποκάλυψε ότι η εσπεριδίνη, το μανταρίνι και η ναρινγενίνη από το Citrus sp. παρουσίασε υψηλή συγγένεια για την περιοχή δέσμευσης υποδοχέα από την πρωτεΐνη S και την περιοχή πρωτεάσης από το ACE2 του κυττάρου ξενιστή [158].

4.2. Αντιοξειδωτικές ιδιότητες

Η αντιοξειδωτική ικανότητα του Η/Υ έχει διερευνηθεί ευρέως τα τελευταία χρόνια. Συχνά αποτελεί τη βάση για αρκετές από τις προστατευτικές τους επιδράσεις στα ζωντανά κύτταρα. Οι μηχανισμοί που διέπουν την αντιοξειδωτική ικανότητα του υπολογιστή περιλαμβάνουν την ικανότητα χηλοποίησης ιόντων μετάλλων, τη σάρωση των ROS και την προστασία της αντιοξειδωτικής άμυνας [103].

4.2.1. Άμεσες αντιοξειδωτικές ιδιότητες

Η ικανότητα άμεσης δέσμευσης του PC ασκείται είτε με τη συμμετοχή σε αντιδράσεις που περιλαμβάνουν τη δωρεά ενός ηλεκτρονίου (δηλαδή ως Η) είτε με την αναγωγή του υδροϋπεροξειδίου στην αλκοόλη. Αυτό αποτρέπει τον σχηματισμό των ριζών υδροξυλίου ή αλκοξυλίου [45]. Η αντιοξειδωτική δράση του PC σχετίζεται άμεσα με τις χημικές τους δομές [5]. Η παρουσία των ομάδων -CH2COOH και -CH=CHCOOH στον βενζολικό δακτύλιο στα φαινολικά οξέα ενισχύει τις αντιοξειδωτικές τους δραστηριότητες σε σύγκριση με την ομάδα -COOH (Συμπληρωματικό υλικό, Σχήμα S1). Επιπλέον, οι ομάδες μεθοξυλίου (-OCH3) και φαινολικού υδροξυλίου (-ΟΗ) προάγουν τις αντιοξειδωτικές δραστηριότητες αυτής της κατηγορίας PC [25]. Για τα φλαβονοειδή, το πιο σημαντικό δομικό χαρακτηριστικό που συμβάλλει σε υψηλή ικανότητα σάρωσης είναι η υδροξυλική δομή του δακτυλίου Β [139] (Συμπληρωματικό υλικό, Εικ. S1). Οι ομάδες υδροξυλίου σε αυτόν τον δακτύλιο δίνουν υδρογόνο και ηλεκτρόνια για να σταθεροποιήσουν το ROS, συμπεριλαμβανομένων των ριζών υδροξυλίου και υπεροξυλίου, δημιουργώντας μια ριζική μορφή του αντιοξειδωτικού με μεγαλύτερη χημική σταθερότητα από την αρχική ρίζα. Ο σχηματισμός αυτών των σχετικά μακρόβιων ριζών μπορεί να τροποποιήσει τις οξειδώσεις που προκαλούνται από ρίζες [127] που εμπλέκονται σε διάφορες ασθένειες, συμπεριλαμβανομένης της μόλυνσης από SARS-CoV-2. Επιπλέον, η ικανότητα χηλοποίησης μετάλλων θα μπορούσε να συμβάλει στις αντιοξειδωτικές ιδιότητες του PC. Τα φλαβονοειδή παρουσιάζουν ισχυρά πυρηνόφιλα κέντρα με υψηλή συγγένεια με μεταλλικά ιόντα. είναι πρωτεύοντες καταλύτες υπεύθυνοι για την παραγωγή ROS από τα κύτταρα [48].

4.2.1.1. Μελέτες με βάση τα κύτταρα.

Τα υπερβολικά επίπεδα ROS μαζί με τη μείωση της αντιοξειδωτικής άμυνας που δημιουργείται από τη λοίμωξη SARS-CoV-2 προκαλούν επιβλαβείς επιδράσεις στις λειτουργίες των πνευμονικών κυττάρων (επιθηλιακά κύτταρα του πνεύμονα και ενδοθηλιακά κύτταρα) και των ερυθρών αιμοσφαιρίων (RBCs) (επηρεάζουν την κυτταρική μεμβράνη και τη λειτουργικότητα της ομάδας αίμης), που προκαλεί υποξική αναπνευστική ανεπάρκεια που παρατηρείται στις πιο σοβαρές περιπτώσεις COVID-19 ([83]; [115]). Ως εκ τούτου, οι καθαριστές ελεύθερων ριζών, όπως το PC, θα μπορούσαν να είναι ευεργετικά συν-επικουρικά θεραπευτικά για τους περισσότερους ευάλωτους ασθενείς.

Ο Πίνακας S1 (Συμπληρωματικό υλικό) παρουσιάζει κάποιο PC με αντιοξειδωτικές ιδιότητες που παρατηρούνται σε αρκετές κυτταρικές σειρές, συμπεριλαμβανομένων των επιθηλιακών και ενδοθηλιακών κυττάρων του πνεύμονα και των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Συγκεκριμένα, η στιλβένη ρεσβερατρόλη παίζει πιθανό θεραπευτικό ρόλο στα επιθηλιακά κύτταρα του πνεύμονα μειώνοντας το οξειδωτικό στρες που δημιουργείται μετά από μόλυνση με Pseudomonas aeruginosa [19] και Streptococcus pneumoniae [188]. Η αντιοξειδωτική δράση της ρεσβερατρόλης έχει επίσης αποδειχθεί σε i) αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα του πνεύμονα, όπου 0.1 έως 10 μM της ένωσης εξασθένησε το HMGB1-προκάλεσε οξειδωτική βλάβη των μιτοχονδρίων και προστάτευσε τον ενδοθηλιακό φραγμό του πνεύμονα [35 ] και σε ii) RBC, όπου 100 μΜ της ένωσης εμπόδισαν την οξείδωση των κυττάρων που παράγεται από το H2O2 [135]. Το αντιοξειδωτικό δυναμικό της ρεσβερατρόλης έναντι του οξειδωτικού στρες που προκαλείται από H2O2- στα ερυθρά αιμοσφαίρια ενισχύεται από την αλληλεπίδραση άλλων PC που υπάρχουν στο εκχύλισμα κόκκινου κρασιού [154].

Όπως φαίνεται στον Πίνακα S1 (Συμπληρωματικό υλικό), το PC από ελαιόλαδο, πράσινο τσάι και εσπεριδοειδή έδειξε προστατευτική αντιοξειδωτική δράση στα επιθηλιακά κύτταρα του πνεύμονα και στα ερυθρά αιμοσφαίρια. Μεταξύ ορισμένων PC ελαιολάδου, το 3,4-διυδροξυ φαινυλ αιθανόλη-ελενολικό οξύ και η υδροξυτυροσόλη άσκησαν την υψηλότερη προστατευτική δράση στα 3 μΜ στο οξειδωτικό στρες που προκαλείται από την AAPH στα RBC [123]. Η ελευρωπαΐνη (462,5 μΜ) μείωσε την κατάσταση οξειδωτικού στρες των επιθηλιακών κυττάρων του πνεύμονα Α549, ενώ αυτό το αποτέλεσμα ήταν πιο έντονο όταν η ένωση ενθυλακώθηκε σε νανοδομημένους φορείς λιπιδίων [63]. Μεταξύ του PC πράσινου τσαγιού, το EGCG (30 μΜ) κατέστειλε πιο αποτελεσματικά την επαγόμενη από την AAPH αιμόλυση στα ερυθρά αιμοσφαίρια [85] και το κλάσμα φφλλαβονοειδών των χυμών πορτοκαλιού και περγαμόντου (που περιείχε βισενίνη-2, νεοεσπεριδίνη, ναριρυτίνη, ναριρυτίνη, εσπεριδίνια, και nobiletin) μείωσαν την παραγωγή ROS στα επιθηλιακά κύτταρα του πνεύμονα [43].

4.2.1.2. Ανθρώπινες μελέτες.

Η αντιοξειδωτική δράση του PC έχει διερευνηθεί κυρίως είτε in vitro είτε in vivo χρησιμοποιώντας ζωικά μοντέλα [41,103], ενώ οι μελέτες σε ανθρώπους, δηλαδή οι κλινικές δοκιμές είναι ακόμη περιορισμένες. Ο Πίνακας S2 (Συμπληρωματικό υλικό) συνοψίζει μελέτες σχετικά με τις αντιοξειδωτικές επιδράσεις ορισμένων από τους επιλεγμένους Η/Υ σε ανθρώπους. Η πιθανότητα άμεσης in vivo αντιοξειδωτικής δράσης ανέκαθεν αμφισβητήθηκε επειδή απαιτεί την παρουσία PC στην ακριβή θέση σχηματισμού των ROS. Αυτή η παρουσία μπορεί να περιοριστεί από τη χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα του PC, η οποία αποδίδεται σε μεγάλο βαθμό στην κακή απορρόφησή τους στο έντερο, στον γρήγορο μεταβολισμό και στη γρήγορη αποβολή [24]. Ο μεταβολισμός και η βιοδιαθεσιμότητα του PC [30,103] είναι κρίσιμες πτυχές που πρέπει να ληφθούν υπόψη για μια πιο ολοκληρωμένη εκτίμηση της επίδρασης που προάγουν την υγεία αυτών των ενώσεων όπως συζητείται περαιτέρω στην Ενότητα 6. Ωστόσο, ορισμένες μελέτες έχουν διεξαχθεί χρησιμοποιώντας τρόφιμα πλούσια σε αντιοξειδωτικά και ποτά που έδειξαν ότι το PC από τσάγια (μαύρο και πράσινο), κρασί, σταφύλια, ελαιόλαδο, μούρα και φρούτα και λαχανικά βελτίωσαν την αντιοξειδωτική κατάσταση (αντιοξειδωτική δράση πλάσματος) σε υγιή άτομα (Συμπληρωματικό υλικό, Πίνακας S2).

4.2.2. Γενετική τροποποίηση της ενζυμικής αντιοξειδωτικής άμυνας

Πρόσφατα, αναφέρθηκε ότι οι μηχανισμοί δράσης του υπολογιστή περιλαμβάνουν διαδικασίες περισσότερο από την άμεση σάρωση των ROS. Για παράδειγμα, αυτές οι ενώσεις i) ενεργοποιούν μεταγραφικούς παράγοντες που εμπλέκονται στο μονοπάτι Nrf2-ARE και επάγουν αντιοξειδωτικά ένζυμα, ii) παρουσιάζουν ξενομορφική δράση και iii) βελτιώνουν την ομοιόσταση των κυττάρων λόγω της δεσμευτικής τους δραστηριότητας με πεπτίδια και πρωτεΐνες [155] .

Αν και πρόσφατες μελέτες έχουν αναφέρει την πιθανή χρήση ορισμένων Η/Υ στη θεραπεία του COVID-19, επικεντρώθηκαν κυρίως στους μηχανισμούς αντιϊκής δραστηριότητας [101]. Στη συνέχεια, οι επιδράσεις του Η/Υ στο ενδογενές αντιοξειδωτικό σύστημα διαμορφώνοντας το μονοπάτι Nrf2 [77] και τις επιπτώσεις του στη θεραπεία για τον COVID-19 έχουν αντιμετωπιστεί ελάχιστα. PB125, ένα φυτοχημικό συμπλήρωμα διατροφής που περιέχει ένα μείγμα εκχυλισμάτων με καρνοσόλη (6 τοις εκατό ) και καρνοσικό οξύ (15 τοις εκατό ) από Rosmarinus Officinalis, withaferin A (2 τοις εκατό ) από Withania somnifera και λουτεολίνη (98 τοις εκατό ) από Sophora japonica σε αναλογία 15:5:2 (m/m/m) και εκχυλίστηκε σε 50 mg της μεικτής σκόνης ανά mL σε αιθανόλη, ήταν ένας ισχυρός ενεργοποιητής Nrf2 σε συγκεντρώσεις που κυμαίνονταν από 4 έως 22 μg/mL στην κυτταρική σειρά HepG2 [65] . Επιπλέον, το PB125 μείωσε την έκφραση του mRNA του ACE2 και του TMPRSS2 σε συγκέντρωση 16 μg/mL σε κύτταρα HepG2 που προέρχονται από ανθρώπινο ήπαρ [107]. Επιπλέον, το PB125 μείωσε σημαντικά 36 γονίδια που κωδικοποιούν κυτοκίνες σε πρωτεύοντα ενδοθηλιακά κύτταρα ανθρώπινης πνευμονικής αρτηρίας που διεγείρονται από ενδοτοξίνες. Λαμβάνοντας υπόψη ότι αρκετές από αυτές τις κυτοκίνες εντοπίστηκαν στην «καταιγίδα κυτοκινών» που παρατηρήθηκε σε θανατηφόρες περιπτώσεις COVID-19, η ομάδα μελέτης πρότεινε ότι η ενεργοποίηση Nrf2 μείωσε σημαντικά την ένταση της καταιγίδας σε ασθενείς που επηρεάστηκαν από COVID-19 [107].

Το PC ρυθμίζει το ενδογενές αντιοξειδωτικό σύστημα κατά τη διάρκεια ορισμένων ιογενών λοιμώξεων [80]. Η από του στόματος συμπλήρωση με κερσετίνη (1 mg/ημέρα για 5 συνεχόμενες ημέρες) παράλληλα με την ενστάλαξη του ιού της γρίπης αύξησε τις δραστηριότητες της καταλάσης (CAT) και της υπεροξειδικής δισμουτάσης (SOD) και τη συγκέντρωση της GSH. Ως εκ τούτου, η κερκετίνη θα μπορούσε να προστατεύσει τους πνεύμονες από τα ROS που παράγονται κατά τη διάρκεια της μόλυνσης από τον ιό της γρίπης αποκαθιστώντας τα ενδογενή αντιοξειδωτικά. Η κερκετίνη (20 μg/L) προκάλεσε ταυτόχρονα τη μετατόπιση του Nrf2 από το κυτταρόπλασμα στον πυρήνα και την έκφραση της οξυγενάσης της αίμης (HO-1) και της αφυδρογονάσης της κινόνης NAD(P)H 1 (NQO1) (άλλα ένζυμα που ρυθμίζονται από η οδός Nrf2) σε κυψελιδικά μακροφάγα, υποδηλώνοντας ότι η συμπλήρωση με κερκετίνη ήταν ευεργετική στη θεραπεία των αναπνευστικών ιογενών λοιμώξεων [179]. Αντίστοιχα, η αυξημένη αντιοξειδωτική άμυνα με την ενεργοποίηση του Nrf2 από τα φλαβονοειδή έχει συζητηθεί [143] και πιθανότατα συμβάλλει στην αντιφλεγμονώδη ιδιότητά τους. Επιπλέον, αρκετές άλλες μελέτες έδειξαν ότι τα φλαβονοειδή ρυθμίζουν τη φλεγμονώδη απόκριση ενεργοποιώντας μονοπάτια που επάγουν τη μεταγραφή των αντιοξειδωτικών και των αμυντικών συστημάτων αποτοξίνωσης [131]. Αυτή η αλληλεπίδραση μεταξύ των αντιοξειδωτικών και αντιφλεγμονωδών επιδράσεων του Η/Υ ενισχύει τον υποτιθέμενο ευεργετικό τους ρόλο έναντι των εκδηλώσεων της λοίμωξης SARS-CoV-2.

4.3. Ανοσοτροποποιητικά και αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα

Η ανοσοτροποποιητική ικανότητα του PC αποδεικνύεται από την ικανότητά του να ρυθμίζει την οδό NF-k καταστέλλοντας την ενεργοποίηση του IKK ή αποτρέποντας τη δέσμευση του NF-κB στο DNA. Επιπλέον, το PC ρυθμίζει την έκφραση των προφλεγμονωδών γονιδίων και την παραγωγή κυτοκίνης, εκτός από το να επηρεάζει αρκετούς πληθυσμούς ανοσοκυττάρων [165,174].

Τα φυσικά κύτταρα δολοφόνοι (NK), Τ και Β κύτταρα είναι ιδιαίτερα σημαντικά για την καταπολέμηση της λοίμωξης από COVID-19 επειδή είναι κρίσιμοι παράγοντες στην ανοσολογική απόκριση κατά των βακτηρίων και των ιών. Η λεμφοπενία (δηλαδή, ο χαμηλός αριθμός Τ, Β και ΝΚ κυττάρων) συγκαταλέγεται στα σημάδια της λοίμωξης από COVID- 19. Ως εκ τούτου, θεραπευτικοί ή διατροφικοί παράγοντες που αυξάνουν τον αριθμό των κυττάρων του ανοσοποιητικού είναι σχετικοί [95].

Η χορήγηση PC που προέρχεται από Cassia auriculata (25-100 mg/kg σωματικού βάρους) αύξησε τον αριθμό των Τ και Β κυττάρων, καθώς και τον πολλαπλασιασμό και την ευαισθησία των Τ κυττάρων σε ηλικιωμένους αρουραίους [71]. Η ρεσβερατρόλη (2,5 μg/mL) όχι μόνο αύξησε το ποσοστό των CD4 plus και CD8 plus Τ κυττάρων αλλά επίσης διέγειρε τη δραστηριότητα των CD8 συν Τ λεμφοκυττάρων και ΝΚ κυττάρων [42]. Το Honokiol, ένα PC που εξήχθη από το φλοιό του δέντρου μανόλιας, στα 120 mg/kg σωματικού βάρους, αύξησε τη συχνότητα των δενδριτικών κυττάρων και τον αριθμό και την ενεργοποίηση των CD4 συν Τ κυττάρων σε ένα in vivo μοντέλο σήψης [74]. Μελέτες in vitro και in vivo έδειξαν ότι το EGCG ανέστειλε τη μετανάστευση μονοκυττάρων και αύξησε τους ρυθμιστικούς πληθυσμούς Τ-κυττάρων [110,166].

Πολλαπλοί Η/Υ, όπως η ναριρουτίνη [58], η βουτεΐνη [69], η τρανς κινναμαλδεΰδη και η 2-μεθοξυκινναμαλδεΰδη [134], η υδροξυτυροσόλη [9], η καμεμπακετάλη Α [64], η καμεμπακαουρίνη [64], η εξιζανίνη Α [64], Η καμεμπανίνη [64], η πικεατανόλη [12], η ναριγγίνη [2] (Ahmad et al., 2014), το σιναπικό οξύ [186] και η μαλβιδίνη [31] έχουν περιγραφεί ότι αναστέλλουν την ενεργοποίηση της οδού NF-k. Εκτός από τον απομονωμένο υπολογιστή, φυτικά εκχυλίσματα που περιέχουν πολλαπλούς υπολογιστές, συγκεκριμένα φαινολικά οξέα, φλαβονοειδή, ακόμη και πρόδρομες ουσίες PC όπως το κινικό και το σικιμικό οξύ, αναστέλλουν την οδό NF-k in vitro σε συγκεντρώσεις που κυμαίνονται από 10 έως 300 μg/mL [126,189] .

Η καταιγίδα κυτοκινών, η μαζική έκκριση προφλεγμονωδών κυτοκινών, είναι ένα από τα χειρότερα σημάδια της παθολογίας του COVID-19, που συχνά οδηγεί σε σημαντικές επιπλοκές [27,96,111]. Αντίστοιχα, μελέτες έχουν δείξει ότι το PC μπορεί να αναστείλει την έκκριση προφλεγμονωδών κυτοκινών σε διάφορες καταστάσεις. Για παράδειγμα, η καμπφερόλη (28,62 μg/mL) μείωσε σημαντικά τη συγκέντρωση της IFN- σε καλλιέργειες ανθρώπινου πλήρους αίματος, ενώ η ελευρωπαΐνη (54,05 μg/mL) μείωσε τη συγκέντρωση της IL-1 [113]. Η ρεσβερατρόλη μείωσε τα επίπεδα TNF- και IL-6 in vivo (100 mg/kg σωματικού βάρους/ημέρα) [146] και σε μολυσμένα με HTLV- 1-λεμφοκύτταρα CD4 συν Τ (20-40 μg/mL) [ 49]. Επιπλέον, η έκκριση του TNF- και της IL-6 μειώθηκε σε ανθρώπινα πρωτογενή μονοκύτταρα από ολιγονόλη (25 μg/mL), ένα μείγμα από φρούτα λίτσι από PC χαμηλού μοριακού βάρους [88]. Σε συγκεντρώσεις που κυμαίνονταν από 10,8 έως 61 μg/mL, η κερκετίνη, η φισετίνη, η απιγενίνη, η ρεσβερατρόλη και η ρουτίνη ανέστειλαν την παραγωγή IL-6, ενώ η κουρκουμίνη και η μερική φισετίνη (7,4 και 11,4 μg/mL, αντίστοιχα) ανέστειλαν την παραγωγή του TNF- σε μακροφάγα μολυσμένα με ιό του δάγκειου πυρετού (DENV-2) [70]. Επιπλέον, η φισετίνη, η απιγενίνη και η ρεσβερατρόλη μείωσαν την παραγωγή της IL-10, ενώ η ρουτίνη και η φισετίνη ανέστειλαν την παραγωγή της IFN- [70]. Συνολικά, αυτά τα δεδομένα έδειξαν ότι οι ανοσοτροποποιητικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες του διατροφικού Η/Υ υποστηρίζουν έναν πιθανό ρόλο για επικουρικές διατροφικές στρατηγικές που βασίζονται σε Η/Υ για την καταπολέμηση της φλεγμονώδους καταιγίδας που χαρακτηρίζει τον COVID-19, εκτός από τον μετριασμό των επιπλοκών που σχετίζονται με αυτή τη φλεγμονή .

5. Ανθρώπινες μελέτες σχετικά με τη χρήση Η/Υ στον COVID-19

Αν και σπάνιες, ορισμένες συνεχιζόμενες μελέτες διερευνούν τις θεραπευτικές δυνατότητες του Η/Υ για ασθενείς με COVID-19. Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, ασθενείς με COVID-19 που έλαβαν ημερήσια δόση 160 mg μιας νανομικυλικής μορφής κουρκουμίνης για 14 ημέρες ανέφεραν μειωμένη IL-6 και IL{{ 8}} έκφραση και έκκριση στον ορό σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου [159]. Επί του παρόντος, τρεις κλινικές μελέτες έχουν καταχωρηθεί στο ClinicalTri als.gov με χρήση υπολογιστή για τη στόχευση της φλεγμονής που προκαλείται από τον COVID-19. Μία από αυτές τις δοκιμές θα αξιολογήσει τη χρήση ενός συμπληρώματος διατροφής που περιέχει ένα μοριακό σύμπλεγμα quebracho, εκχύλισμα τανίνης κάστανου και βιταμίνη Β12 [128]. Η δεύτερη μελέτη στοχεύει στην αξιολόγηση της χρήσης εκχυλίσματος Caesalpinia Spinosa πλούσιου σε PC, με υψηλή αντιοξειδωτική και αντιφλεγμονώδη δράση, στη μείωση της παραγωγής προφλεγμονωδών κυτοκινών (π.χ. IL{15}}) [99]. Η τρίτη κλινική δοκιμή στοχεύει στην αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της κολχικίνης και των φυτικών φαινολικών μονοτερπενικών κλασμάτων όταν προστίθενται στην τυπική θεραπεία σε ασθενείς με COVID-19 [109]. Δεν έχουν δημοσιευθεί ακόμη αποτελέσματα σχετικά με αυτές τις δοκιμές.

6. Βιοδιαθεσιμότητα διατροφικού Η/Υ

Η βιοδιαθεσιμότητα του διατροφικού Η/Υ θα πρέπει να ληφθεί υπόψη για μια πιο ολοκληρωμένη εκτίμηση της επίδρασης του Η/Υ στην προαγωγή της υγείας [30,103]. Παρά το γεγονός ότι είναι το πιο άφθονο βιοενεργό φυτοχημικό στη διατροφή του ανθρώπου, η βιοδιαθεσιμότητα του διατροφικού υπολογιστή είναι συνήθως εξαιρετικά χαμηλή και κυμαίνεται από 1 έως 10 τοις εκατό της αρχικής ποσότητας. Η βιοδιαθεσιμότητα του Η/Υ εξαρτάται από διάφορους παράγοντες, όπως η επεξεργασία τροφίμων (μαγείρεμα), οι παράγοντες που σχετίζονται με τα τρόφιμα (μήτρα τροφής) και οι αλληλεπιδράσεις με άλλες ενώσεις (λίπος και αλκοόλ) και παράγοντες που σχετίζονται με τον ξενιστή, συμπεριλαμβανομένων των εντερικών παραγόντων [30].

Τα διατροφικά PC απορροφώνται στο λεπτό έντερο (Εικ. 1), με αποτέλεσμα οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα σπάνια να ξεπερνούν το 1–10 μM [155]. Μεταξύ όλων των κατηγοριών PC, οι φλαβόνες, όπως η κερσετίνη και η ρουτίνη, παρουσιάζουν χαμηλό ποσοστό απορρόφησης (0,3-1,5%), ενώ οι φλαβονόλες (κατεχίνες), οι φλαβανόνες (ναρινγενίνη), η γενιστεΐνη και οι ανθοκυανίνες παρουσιάζουν υψηλή βιοδιαθεσιμότητα (3-30%). [155]. Οι τανίνες υψηλού μοριακού βάρους απορροφώνται ελάχιστα λόγω του σχετικά μεγάλου μοριακού τους μεγέθους. Ο συνδεδεμένος με ζάχαρη PC εμφανίζει περιορισμένη βιοδιαθεσιμότητα στην φυσική του μορφή. Ορισμένα από αυτά υδρολύονται στο έντερο, συμβάλλοντας στην υψηλή μεταβλητότητα της βιοδιαθεσιμότητας του PC [72].

Εκτός από τη χαμηλή τους απορρόφηση, το διαιτητικό PC μεταβολίζεται εκτενώς από τα εντερικά και ηπατικά κύτταρα. Επομένως, υπάρχουν στο ανθρώπινο πλάσμα και στους ιστούς όχι μόνο στη φυσική τους μορφή αλλά και ως φαινολικοί μεταβολίτες. Αυτοί οι μεταβολίτες έχουν γίνει αντικείμενο αρκετών ερευνητικών μελετών που δείχνουν τα ευεργετικά αποτελέσματα (ισχυροί αντιοξειδωτικοί παράγοντες) των διαφορετικών μορφών τους (γλυκουρονιδωμένοι, θειικοί ή μεθυλιωμένοι) [144].

Μετά την από του στόματος χορήγηση, η ρεσβερατρόλη απορροφάται με παθητική διάχυση ή σχηματίζοντας σύμπλοκα με μεμβρανικούς μεταφορείς που ακολουθείται από απελευθέρωση στην κυκλοφορία του αίματος. Στην κυκλοφορία του αίματος, υπάρχουν κυρίως ως γλυκουρονίδιο, θειικό ή σε ελεύθερη μορφή [50]. Η συγκέντρωση της ρεσβερατρόλης στο ανθρώπινο πλάσμα εξαρτάται από τη δόση που προσλαμβάνεται. είναι υψηλότερο όταν χορηγείται το πρωί [4]. Επιπλέον, η χορήγησή του με ριβόζη ή πιπερίνη βελτιώνει τη βιοδιαθεσιμότητά του, ενώ δεν αναφέρθηκαν αλλαγές όταν λαμβάνεται με ή χωρίς αλκοόλ ή σε συνδυασμό με άλλους Η/Υ όπως η κερκετίνη [132]. Αντίθετα, η κατανάλωσή του με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά θέτει σε κίνδυνο τη βιοδιαθεσιμότητά του [132]. Η μικροχλωρίδα του ανθρώπινου εντέρου παίζει σημαντικό ρόλο στην διαφοροποίηση μεταξύ ατόμων όσον αφορά τη βιοδιαθεσιμότητα της ρεσβερατρόλης και στελέχη όπως το Slackia equolifaciens sp. και Adlercreutzia equolifaciens sp. έχουν αναγνωριστεί ως παραγωγοί διυδρορεσβερατρόλης [14].

Η βιοδιαθεσιμότητα της κουρκουμίνης είναι ουσιαστικά χαμηλή—περίπου 50 ng/mL βρίσκονται στο ανθρώπινο πλάσμα μετά από χορήγηση από το στόμα (10–12 g κουρκουμίνης) [6]. Οι κύριοι λόγοι που συμβάλλουν στα χαμηλά επίπεδα της κουρκουμίνης στο πλάσμα και στους ιστούς φαίνεται να είναι η χαμηλή διαλυτότητά της στο νερό, η κακή απορρόφηση, ο γρήγορος μεταβολισμός και η ταχεία συστηματική αποβολή [6]. Για να βελτιωθεί η βιοδιαθεσιμότητά του, έχουν χρησιμοποιηθεί διάφορες προσεγγίσεις όπως η χρήση ενός ανοσοενισχυτικού, π.χ. πιπερίνης που παρεμβαίνει στη γλυκουρονιδίωση, χρήση λιποσωμικής κουρκουμίνης, χρήση νανοσωματιδίων κουρκουμίνης, χρήση συμπλόκων φωσφολιπιδίων κουρκουμίνης και χρήση δομικών αναλόγων της κουρκουμίνης. 6].

Η βιοδιαθεσιμότητα της κερκετίνης εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τον τύπο της τροφικής μήτρας. Συγκεκριμένα, η αγλυκόνη κερκετίνης που προέρχεται από σκόνη εκχυλίσματος δέρματος κρεμμυδιού είναι σημαντικά πιο βιοδιαθέσιμη από αυτή που λαμβάνεται από εκχύλισμα δέρματος μήλου [87] ή ακόμη και σκληρές κάψουλες με διένυδρη σκόνη κερκετίνης [16]. Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της κερσετίνης είναι καλά κατανοητή. Παρά τη χορήγηση υψηλής από του στόματος δόσης κερκετίνης, η μέγιστη συγκέντρωση της ελεύθερης αγλυκόνης στο πλάσμα είναι μόνο στο χαμηλό εύρος nM λόγω του βιομετασχηματισμού της κατά την πέψη, την απορρόφηση και το μεταβολισμό [3]. Ως εκ τούτου, προτείνεται ότι η κερσετίνη μπορεί να χορηγηθεί απευθείας με εναλλακτικές οδούς, όπως σπρέι για τη μύτη ή το λαιμό, για τη θεραπεία ασθενών με COVID-19 σε κλινικές δοκιμές [171].

Υπολογίζεται ότι μόνο το 1,68 τοις εκατό περίπου των κατεχινών του τσαγιού που καταναλώνονται υπάρχουν στο ανθρώπινο πλάσμα (0,16 τοις εκατό), στα ούρα (1,1 τοις εκατό) και στα κόπρανα (0.42 τοις εκατό) 6 ώρες μετά την κατάποση τσαγιού [167]. Συγκεκριμένα, οι Yang et al. ανέφερε ότι οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα για τα EGCG, EGC και EC ήταν {{10}},57, 1,60 και 0,6 μΜ, αντίστοιχα, μετά την κατανάλωση 3 g πράσινου τσαγιού χωρίς καφεΐνη [177]. Για τη βελτίωση της βιοδιαθεσιμότητας των κατεχινών τσαγιού, έχουν διερευνηθεί διάφορες προσεγγίσεις. Για παράδειγμα, η ενθυλάκωση κατεχινών τσαγιού σε νανοσωματίδια με βάση πρωτεΐνες, υδατάνθρακες και λιπίδια βελτίωσε τη σταθερότητά τους, τη βιώσιμη απελευθέρωση και τη διείσδυση της κυτταρικής μεμβράνης, με αποτέλεσμα αυξημένη βιοδιαθεσιμότητα [17]. Επιπλέον, η μοριακή τροποποίηση ενώσεων, όπως η σύνθεση υπερακετυλιωμένου EGCG, αύξησε τη βιοδιαθεσιμότητα αυτής της ένωσης επειδή προστάτευε τις ομάδες υδροξυλίου στο EGCG από οξειδωτική αποικοδόμηση έως ότου αποακετυλιωθεί στο μητρικό του EGCG από εστεράσες στα κύτταρα, μειώνοντας τον βιομετασχηματισμό και την εκροή EGCG [ 84]. Η συγχορήγηση κατεχινών με άλλες βιοδραστικές ενώσεις παρήγαγε συνεργική δράση, με αποτέλεσμα βελτιωμένη απορρόφηση και αναστολή των μεταφορέων εκροής [17].

Οι περισσότερες αντιικές και άμεσες αντιοξειδωτικές επιδράσεις του διατροφικού υπολογιστή in vitro έχουν παρατηρηθεί σε συγκεντρώσεις που κυμαίνονται από 0,1 και 640 μΜ (Πίνακας 1 και Συμπληρωματικό Υλικό, Πίνακας S1). Όπως συζητήθηκε παραπάνω, τα συστηματικά επίπεδα του PC είναι συνήθως εντός του εύρους nM ή χαμηλών μM λόγω της χαμηλής βιοδιαθεσιμότητας και του εκτεταμένου βιομετασχηματισμού τους κατά την πέψη και μετά την εντερική απορρόφηση [41]. Έτσι, τα ζητήματα συγκέντρωσης θα μπορούσαν να περιορίσουν την in vivo συνάφεια των άμεσων συστημικών αντιικών και αντιοξειδωτικών επιδράσεων του PC. Ωστόσο, οι ενώσεις PC φτάνουν σε συγκεντρώσεις εντός του εύρους mM και υψηλού μΜ εντός του γαστρεντερικού σωλήνα [41], όπου είναι πιθανό να ασκούν αντιιικές και αντιοξειδωτικές επιδράσεις.

7. Αλληλεπίδραση μεταξύ του υπολογιστή και της μικροχλωρίδας του εντέρου: συνέπειες για την προστασία από τον COVID-19

Περίπου το 90 τοις εκατό του διατροφικού PC δεν απορροφάται στο λεπτό έντερο και ως εκ τούτου φτάνει στο κόλον [72], όπου μεταβολίζεται εκτενώς από τη μικροχλωρίδα του εντέρου σε ενώσεις μικρού μοριακού βάρους που συνήθως έχουν υψηλότερο ρυθμό απορρόφησης από τις μητρικές τους ενώσεις (Εικ. 1). Πολλοί από αυτούς τους μεταβολίτες PC έχουν βιοδραστικές επιδράσεις και είναι κυρίως υπεύθυνοι για τις συστηματικές βιολογικές επιδράσεις του διατροφικού PC [28]. Ως εκ τούτου, πληρούν τις απαιτήσεις για να θεωρούνται μεταβιοτικά, δηλαδή μεταβολίτες που προέρχονται από μικροβία που έχουν ευεργετικές επιδράσεις στον ξενιστή [28]. Επιπλέον, η αλληλεπίδραση μεταξύ του υπολογιστή και της μικροχλωρίδας του εντέρου ρυθμίζει τη σύνθεση και τη λειτουργία του μικροβιώματος [28,72] (Εικ. 1). Αυτή η ενότητα θα εξετάσει πώς αυτή η αλληλεπίδραση θα μπορούσε να τροποποιήσει τις βιοδραστικές ιδιότητες του υπολογιστή που σχετίζονται με τα πιθανά οφέλη τους έναντι της μόλυνσης από SARS-CoV{10}}.

Η μικροχλωρίδα του παχέος εντέρου αποσυζεύγει τμήματα γλυκοσιδίου, γλυκουρονιδίου και οργανικού οξέος, απελευθερώνοντας αγλυκόνες που προέρχονται από φαινολικά, οι οποίες στη συνέχεια διασπώνται με τη σχάση ετεροκυκλικών και αρωματικών δακτυλίων και υφίστανται διυδροξυλίωση, αποκαρβοξυλίωση, απομεθυλίωση, αναγωγή και αναγωγή [28]. Ορισμένες καταβολικές οδοί έχουν διευκρινιστεί (Εικ. 2) αποκαλύπτοντας ότι τα πρωτοκατεχουικά και άλλα υδροξυβενζοϊκά οξέα είναι οι κύριοι μεταβολίτες των ανθοκυανινών και άλλων φλαβονοειδών [28], ενώ οι ουρολιθίνες είναι κύριοι μεταβολίτες του PC που σχετίζεται με το ελλαγικό οξύ [72,129]. Οι προανθοκυανιδίνες μετατρέπονται σε κατεχίνες που στη συνέχεια καταβολίζονται σε υδροξυφαινυλ- -βαλερολακτόνες και στη συνέχεια μετατρέπονται διαδοχικά στα ακόλουθα φαινολικά οξέα: υδροξυφαινυλοβαλερικό, υδροξυφαινυλοπροπιονικό, υδροξυφαινυλοοξικό, υδροξυβενζο-οξικό [και ιποξυβενζο]πουρικό οξύ.

Αρκετά συστηματικά οφέλη για την υγεία του διατροφικού Η/Υ εξαρτώνται από τους φαινολικούς μεταβολίτες που παράγονται από τη μικροχλωρίδα του εντέρου. Ορισμένες επιδράσεις που καταδεικνύονται για αυτούς τους φαινολικούς μεταβολίτες, όπως οι αντιοξειδωτικές, αντιφλεγμονώδεις και ανοσοτροποποιητικές ιδιότητες, είναι σχετικές στο πλαίσιο της προστασίας έναντι του COVID-19 (Εικ. 2). Οι ισοφλαβόνες, όπως η γενιστεΐνη και η δαϊδζεΐνη, μεταβολίζονται σε ισοζόλη που έχει αντιοξειδωτική, αντιφλεγμονώδη, καρδιοπροστατευτική, νευροπροστατευτική και οιστρογονική δράση. Στην πραγματικότητα, η equol φαίνεται να είναι υπεύθυνη για τις επιδράσεις των μητρικών της ενώσεων ισοφλαβόνης [28,106]. Επιπλέον, οι ουρολιθίνες παρουσιάζουν υψηλότερες αντιοξειδωτικές, αντιφλεγμονώδεις και αντιπολλαπλασιαστικές δράσεις από τις μητρικές τους ενώσεις ελλαγιταννίνες και ελλαγικό οξύ [144], ενώ το 3- (3-υδροξυφαινυλ)προπανοϊκό οξύ εμπλέκεται στην προστατευτική δράση του Εκχύλισμα πολυφαινολικού σπόρου σταφυλιού κατά των νευροεκφυλιστικών ασθενειών [164]. Αντίθετα, οι αντιοξειδωτικές και αντιπολλαπλασιαστικές ικανότητες των φλαβονοειδών μεταβολιτών, δηλαδή των παραγώγων φαινυλοπροπιονικού, φαινυλοξικού και υδροξυβενζοϊκού οξέος ήταν χαμηλότερες σε σύγκριση με τις μητρικές τους ενώσεις [37,51].

Ο πιθανός ρόλος των μεταβολιτών PC που προέρχονται από μικροβία έναντι της λοίμωξης από SARS-CoV-2 προέρχεται από τις μελέτες για το πρωτοκατεχουικό οξύ. Μετά την ανθρώπινη πρόσληψη χυμού cranberry, τα επίπεδα του πρωτοκατεχουϊκού οξέος στο πλάσμα αυξήθηκαν και συσχετίστηκαν ισχυρότερα με την αντιοξειδωτική ικανότητα του πλάσματος από τον μητρικό υπολογιστή του [108]. Επιπλέον, η ρύθμιση της λειτουργίας των μακροφάγων από το πρωτοκατεχουϊκό οξύ είναι κυρίως υπεύθυνη για τις αντιαθηρογόνες επιδράσεις του διαιτητικού γλυκοσιδίου κυανιδίνης-3- σε ένα μοντέλο αθηροσκλήρωσης ποντικών [163]. Επιπλέον, το πρωτοκατεχουικό οξύ έχει αποδειχθεί ότι εξασθενεί τη φλεγμονώδη απόκριση και αυξάνει την ιική κάθαρση και το ποσοστό επιβίωσης των ποντικών που προσβλήθηκαν με τον ιό της γρίπης H9N2 [122].

Η άλλη όψη της αλληλεπίδρασης μεταξύ του PC και της μικροχλωρίδας του εντέρου είναι η αναμόρφωση του πρώτου από τα διατροφικά φαινολικά σε ένα πρεβιοτικό αποτέλεσμα [28]. Αυτό το αποτέλεσμα έχει εμπλακεί σε πολλά οφέλη που προκαλούνται από φαινολικά, συμπεριλαμβανομένης της βελτιωμένης εντερικής ομοιόστασης [104] και της ανοσολογικής απόκρισης, μεταξύ άλλων σχετικών βιολογικών επιδράσεων [72] (Εικ. 2). Αυτά τα πρεβιοτικά αποτελέσματα θα μπορούσαν να είναι ιδιαίτερα σχετικά με τη θεραπεία με SARS-CoV-2 επειδή έχουν αναφερθεί γαστρεντερικά προβλήματα σε περίπου 50 τοις εκατό των ασθενών σε μια πολυκεντρική μελέτη στο Hubei, ενώ η διάρροια αναφέρθηκε στο 17 τοις εκατό των ασθενών [57]. Η συμπληρωματική διατροφή με διαλυτές διαιτητικές ίνες, οι οποίες είναι κλασικά πρεβιοτικά, ακόμη και με προβιοτικά, έχουν προταθεί για διατροφική θεραπεία κατά την ανάρρωση βαρέως πασχόντων ασθενών με COVID-19 [102,118]. Επιπλέον, οι ασθενείς με COVID-19 εμφάνισαν εντερική δυσβίωση που χαρακτηρίζεται από μείωση της ποικιλομορφίας και της αφθονίας της μικροχλωρίδας του εντέρου [57,190], η οποία θα μπορούσε να αντιπροσωπεύει έναν πιθανό στόχο για τη χρήση Η/Υ (Εικ. 2). Υποστηρίζοντας αυτή την υπόθεση, η ρεσβερατρόλη [29] και ορισμένα ολιγομερή ρεσβερατρόλης [184] έχουν αποδειχθεί ότι ανακουφίζουν τη διάρροια που προκαλείται από τον ροταϊό σε ζωικά μοντέλα. Η αναστολή των επιθηλιακών διαύλων Ca2 συν -ενεργοποιημένου Cl- συμβάλλει στην αντι-εκκριτική και αντι-κινητική προστατευτική δράση αυτών των PC [184] (Εικ. 2).

Οι υποδοχείς ACE2, οι οποίοι είναι γνωστό ότι μεσολαβούν στην είσοδο του SARS-CoV-2 σε ζωικά κύτταρα [145], εκφράζονται σε μεγάλο βαθμό στα γαστρεντερικά επιθηλιακά κύτταρα (Harmer, Gilbert, Borman & Clark, 2002). Η ανασύσταση της μικροχλωρίδας του εντέρου σε γνοτοβιοτικούς αρουραίους αποδείχθηκε ότι μειώνει την έκφραση του ACE2 του παχέος εντέρου σε σύγκριση με αυτή σε αρουραίους χωρίς μικρόβια [178], παρέχοντας στοιχεία ότι η έκφραση του ACE2 στο κόλον ρυθμίζεται από το μικροβίωμα του εντέρου. Δεδομένου ότι το PC αύξησε την αφθονία και την ποικιλομορφία της μικροχλωρίδας του εντέρου προς όφελος της ανάπτυξης προβιοτικών βακτηρίων [149], η αναμόρφωση της μικροχλωρίδας του εντέρου από τον υπολογιστή θα μπορούσε πιθανώς να ρυθμίσει την είσοδο του SARS-CoV{11}} στον ξενιστή (Εικ. 2).

Επιπλέον, η βαρύτητα του COVID-19 έδειξε συσχέτιση με 23 βακτηριακά είδη από δείγματα κοπράνων, κυρίως από το phylum Firmicutes [190]. Το Clostridium ramosum και το Clostridium hathewayi συσχετίστηκαν θετικά με τη σοβαρότητα του COVID-19, ενώ το βακτήριο Erysipelotrichaceae εμφάνισε ισχυρή θετική συσχέτιση με το φορτίο SARS-CoV-2 στα κόπρανα [190]. Αυτά τα είδη Clostridium φέρεται να σχετίζονται με την ανθρώπινη βακτηριαιμία [40,46]. Επιπλέον, το φορτίο των κοπράνων SARS-CoV-2 ασθενών με COVID-19 καταδεικνύει μια αντίστροφη συσχέτιση με ορισμένα είδη Bacteroides [190], τα οποία έχουν αναφερθεί ότι μειώνουν την έκφραση του ACE2 στο έντερο ποντικού [53 ]. Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι τα είδη Bacteroides πιθανώς συμβάλλουν στην καταπολέμηση της μόλυνσης από SARS-CoV-2 παρεμποδίζοντας την είσοδο του ιού μέσω του ACE2 [190]. Σύμφωνα με μια πρόσφατη ανασκόπηση, αρκετά τρόφιμα πλούσια σε Η/Υ και Η/Υ, όπως η κουρκουμίνη, η ρεσβερατρόλη, οι πολυμερείς προανθοκυανιδίνες, το αποαλκοολισμένο κόκκινο κρασί και το πράσινο τσάι, μειώνουν την αναλογία Firmicutes/Bacteroides στα κόπρανα [72]. Λαμβάνοντας υπόψη τη σχέση αιτίου-αποτελέσματος μεταξύ του βακτηριακού προφίλ του εντέρου και των προγνωστικών για τον COVID-19, ο υπολογιστής αναμένεται να μειώσει το φορτίο του ιού και τη σοβαρότητα του COVID-19 (Εικ. 2).

Οι in vitro μελέτες, τα μοντέλα σε ζώα και οι κλινικές δοκιμές παρέχουν συσσωρευμένες ενδείξεις ότι το PC, ιδιαίτερα οι υδρολυόμενες και συμπυκνωμένες τανίνες, μπορεί να ασκούν πρεβιοτικά αποτελέσματα προάγοντας την ανάπτυξη Lactobacilli και Bifidobacteria [28,38], τα οποία διαδραματίζουν βασικό ρόλο στη ρύθμιση τοπικές και συστηματικές ανοσοαποκρίσεις [147]. Ως εκ τούτου, η πρόσληψη Η/Υ αναμένεται να τροποποιήσει την οικολογία της μικροχλωρίδας του εντέρου σε ασθενείς με COVID-19 για να επιτρέψει μια ισορροπημένη ανοσοαπόκριση έναντι του SARS-CoV-2. Οι μηχανισμοί στους οποίους βασίζεται η πρεβιοτική δράση του PC δεν έχουν αποσαφηνιστεί πλήρως μέχρι στιγμής, αν και προτείνεται να συμπεριληφθούν τμήματα σακχάρου ως πηγή ενέργειας ή επιλεκτικές αντιμικροβιακές επιδράσεις έναντι παθογόνων βακτηρίων με βάση τη χηλική δράση του σιδήρου, την αντι-προσκόλληση και την απενεργοποίηση πρωτεϊνών μεμβράνης. θα ευνοούσε την ανάπτυξη προβιοτικών βακτηρίων και θα αναμορφώσει τη μικροχλωρίδα του εντέρου [28].

Η αναμόρφωση της μικροχλωρίδας του εντέρου αυξάνει την παραγωγή λιπαρών οξέων βραχείας αλυσίδας (SCFA), όπως το οξικό, το προπιονικό και το βουτυρικό, τα οποία έχει αποδειχθεί ότι ρυθμίζουν προς τα κάτω τις προφλεγμονώδεις κυτοκίνες ενώ βελτιώνουν τη συστηματική ανοσοαπόκριση μετά την εντερική απορρόφηση [78] (Εικ. . 2). Αυτός ο μηχανισμός θα μπορούσε να είναι ιδιαίτερα σημαντικός για την αντιμετώπιση της φλεγμονώδους καταιγίδας που σχετίζεται με τον SARS-CoV-2- που συνήθως σχετίζεται με το ARDS [147]. Αξίζει να σημειωθεί ότι το διαλυτό PC και κυρίως το συνδεδεμένο στη μήτρα PC από φρούτα αύξησαν την παραγωγή SCFA στα κόπρανα in vitro [116,129] καθώς και in vivo [28,104]. Ένα πείραμα μεταφοράς κοπράνων που διεξήχθη πρόσφατα σε ποντίκια έδειξε ότι οι αλλαγές στη μικροχλωρίδα του εντέρου ήταν υπεύθυνες για την πνευμονιοκοκκική λοίμωξη του πνεύμονα δευτερογενή στη μόλυνση από τον ιό της γρίπης Α [142]. Το από του στόματος συμπλήρωμα με οξικό, το οποίο είναι το κυρίαρχο SCFA που παράγεται από τη μικροχλωρίδα του εντέρου, μείωσε τον αντίκτυπο αυτής της βακτηριακής λοίμωξης ρυθμίζοντας τη δραστηριότητα των κυψελιδικών μακροφάγων [142]. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν το SCFA ως σχετικούς θεραπευτικούς παράγοντες κατά των επιπλοκών των ιογενών αναπνευστικών λοιμώξεων και ενισχύουν τη συμμετοχή του άξονα του πνεύμονα του εντέρου σε αυτές τις παθολογίες (Εικ. 2). Ο άξονας εντέρου-πνεύμονα περιλαμβάνει μια αμφίδρομη αλληλεπίδραση, όπου η λειτουργία και η ανοσολογική ομοιόσταση του πνεύμονα μπορεί να επηρεαστεί από μεταβολίτες από τη μικροχλωρίδα του εντέρου και αντίστροφα [26].

Η σχετιζόμενη με τον COVID{0}}δυσβίωση [57] έχει δυνητικό αντίκτυπο στο προφίλ των μεταβολιτών PC που προέρχονται από μικρόβια και, ως εκ τούτου, θα πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά όταν εξετάζεται το PC ως πρόσθετο για τη θεραπεία SARS-CoV-2 (Εικ. . 2). Τα είδη Clostridium κοπράνων, τα οποία συσχετίζονται θετικά με κρούσματα COVID-19 υψηλής σοβαρότητας [190], έχουν επίσης εμπλακεί στον μεταβολισμό του PC στο έντερο [28]. Επιπλέον, τα αναδυόμενα στοιχεία αποκαλύπτουν ότι οι διαφορές μεταξύ των ατόμων στην οικολογία της μικροχλωρίδας του εντέρου έχουν ως αποτέλεσμα διαφορετικά προφίλ μεταβιοτικών που προέρχονται από φαινολικά, τα οποία θα μπορούσαν να έχουν βασικό ρόλο στις βιολογικές επιδράσεις του PC. Διαφορετικά μεταβολικά προφίλ, που ονομάστηκαν μεταβότυποι, εντοπίστηκαν για τις ελλαγιταννίνες/ελλαγικό οξύ [28] και την ισοφλαβόνη δαϊδζεΐνη [106], υποδεικνύοντας τη συνάφεια της εξατομικευμένης διατροφής και της φαρμακολογικής θεραπείας.

Παρά τη συνολική μειωμένη αφθονία της μικροχλωρίδας του εντέρου σε ασθενείς με SARS-CoV-2, υπάρχει επίσης αυξημένη σχετική αφθονία ευκαιριακών βακτηρίων στα κόπρανα, όπως τα είδη Rothia και Streptococcus [57], τα οποία συνήθως σχετίζονται με αυξημένη ευαισθησία σε δευτερογενής βακτηριακή πνευμονική λοίμωξη σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς [100] και ασθενείς που πάσχουν από άλλες ιογενείς λοιμώξεις του αναπνευστικού [148]. Αντίθετα, η λοίμωξη από γρίπη έχει αποδειχθεί ότι τροποποιεί το μικροβίωμα του εντέρου κινητοποιώντας κύτταρα του ανοσοποιητικού που προέρχονται από τον πνεύμονα (Τ-κύτταρα) στο λεπτό έντερο, όπου αυτά τα κύτταρα διεγείρουν την παραγωγή IFN- [34]. Αυτά τα ευρήματα επιβεβαιώνουν τη συμμετοχή του άξονα εντέρου-πνεύμονα στη σύνδεση των γαστρεντερικών και πνευμονικών δυσλειτουργιών σε λοιμώξεις του αναπνευστικού, συμπεριλαμβανομένου του COVID-19. Επιπλέον, η τροποποίηση του ACE2 του παχέος εντέρου από τη μικροχλωρίδα του εντέρου ενισχύει ότι ο άξονας εντέρου-πνεύμονα πιθανώς εμπλέκεται στη μόλυνση από COVID-19 [178]. Επομένως, η διατροφική τροποποίηση της μικροχλωρίδας του εντέρου μπορεί να είναι μια πολλά υποσχόμενη προσέγγιση για τη θεραπεία της λοίμωξης από COVID-19, όπως προτάθηκε πρόσφατα από μια μελέτη που συνιστά τη χρήση διαιτητικών ινών και προβιοτικών [26].

Όπως συνοψίζεται στο Σχήμα 2, τα στοιχεία που συζητούνται σε αυτήν την ενότητα υποδεικνύουν ότι η μικροχλωρίδα του εντέρου πιθανότατα παίζει βασικό ρόλο στις υποτιθέμενες επιδράσεις του υπολογιστή έναντι της λοίμωξης SARS-CoV-2. Ως εκ τούτου, η μικροχλωρίδα του εντέρου μπορεί να παρέχει μεταβολικές οδούς είτε για την παραγωγή συγκεκριμένων βιοδραστικών μεταβιοτικών που προέρχονται από PC είτε στοχεύουν να επιτρέπουν τη ρύθμιση της ανοσολογικής απόκρισης με αποτέλεσμα τη μείωση της ιογενούς λοίμωξης και της νοσηρότητας. Διάφορα μεταβιοτικά που προέρχονται από υπολογιστή παρουσιάζουν υψηλές αντιοξειδωτικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες, οι οποίες θα ήταν δυνητικά ευεργετικές κατά της λοίμωξης SARS-CoV-2. Επιπλέον, η αναμόρφωση της μικροχλωρίδας του εντέρου από υπολογιστή έχει αποδειχθεί ότι ενεργοποιεί διάφορους μηχανισμούς που θα μπορούσαν να συμβάλουν στη μείωση της λοίμωξης από SARS-CoV-2, όπως η μείωση της έκφρασης ACE2 του εντέρου, η ανοδική ρύθμιση της παραγωγής SCFA και ο έλεγχος ευκαιριακών βακτηρίων . Η αναμόρφωση της μικροχλωρίδας του εντέρου από υπολογιστή θα μπορούσε ακόμη και να ρυθμίσει τις αναπνευστικές επιπλοκές της λοίμωξης από SARS-CoV-2 μέσω του άξονα εντέρου-πνεύμονα.

8. Θέματα ασφάλειας

Εκτός από τη φυσική εμφάνισή τους σε φρούτα και λαχανικά, το PC είναι επίσης παρόν σε πρόσθετα τροφίμων για σκοπούς χρωστικής και βελτίωσης της υγείας. Το PC διατίθεται επίσης ως δισκία, κάψουλες ή συμπληρώματα διατροφής σε σκόνη. Η πλειονότητα του PC δεν έχει επαρκείς τοξικολογικές μελέτες που έχουν διεξαχθεί σε ζώα για τον καθορισμό μιας συγκεκριμένης αποδεκτής ημερήσιας δόσης (ADI) για ασφαλή κατανάλωση από τον άνθρωπο. Ωστόσο, τα τρόφιμα πλούσια σε PC και PC θεωρούνται συνήθως ασφαλή με βάση τα εμπειρικά στοιχεία από την τακτική κατανάλωσή τους ως φυσικά συστατικά τροφίμων και πολυάριθμες μελέτες σε ζώα που αποκαλύπτουν τα ευεργετικά τους αποτελέσματα στην υγεία. Οι τοξικολογικές αξιολογήσεις που είναι διαθέσιμες για μερικούς επιλεγμένους Η/Υ συζητούνται παρακάτω. Γενικά, η κερσετίνη φαίνεται να είναι καλά ανεκτή στους ανθρώπους όταν καταναλώνεται από το στόμα, με σημαντικά χαμηλή επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατηρείται σε δόσεις έως και 1500 mg την ημέρα [7]. Στις δυτικές δίαιτες, η εκτιμώμενη ημερήσια πρόσληψη κερκετίνης κυμαίνεται από 3 έως 40 mg (ισοδύναμα αγλυκόνης), ενώ οι συνιστώμενες ημερήσιες δόσεις κουερσετίνης αγλυκόνης μέσω συμπληρωμάτων διατροφής είναι συνήθως περίπου 500 mg. Το 2010, ένα συστατικό τροφίμων υψηλής καθαρότητας κερκετίνης θεωρήθηκε GRAS ("Γενικά Αναγνωρίζεται ως Ασφαλές") υπό τις προβλεπόμενες συνθήκες χρήσης από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA). Σε αυτήν την εκτίμηση, μια υψηλή πρόσληψη εντός της εκτιμώμενης ADI των 19–22 mg/kg σωματικού βάρους θεωρήθηκε επίσης ασφαλής, η οποία ισοδυναμεί με 1330 έως 1540 mg κερκετίνης/ημέρα για έναν ενήλικα 70-kg [44] Ωστόσο, Μια μελέτη χρόνιας τοξικότητας αποκάλυψε ότι οι αρουραίοι που λάμβαναν 40, 400 ή 1900 mg κερκετίνης την ημέρα για δύο χρόνια εμφάνισαν δοσοεξαρτώμενη αύξηση στη χρόνια νεφροπάθεια και ελαφρώς αυξημένη συχνότητα εστιακής υπερπλασίας του επιθηλίου των νεφρικών σωληναρίων. Επιπλέον, υψηλότερη συχνότητα αδενωμάτων των νεφρών παρατηρήθηκε σε αρσενικούς αρουραίους στις δόσεις των 400 και 1900 mg κερκετίνης/ημέρα [157].

Η ρεσβερατρόλη, η οποία έχει χαμηλή διατροφική πρόσληψη 6–8 mg/ημέρα [20], υπάρχει στα εμπορικά συμπληρώματα διατροφής σε 50–500 mg τρανς-ρεσβερατρόλης [140]. Σε μια μελέτη, η ρεσβερατρόλη και ένα διατροφικό σκεύασμα που περιέχει ρεσβερατρόλη (Longevinex) δεν εμφάνισαν σημάδια τοξικότητας σε αρουραίους Sprague-Dawley που έλαβαν ημερήσιες δόσεις των 50 και 100 mg για 28 ημέρες. Ένα άλλο σκεύασμα που περιείχε μια υψηλής καθαρότητας τρανς-ρεσβερατρόλη (resVida) εμφάνισε χαμηλή τοξικότητα από το στόμα, αν και υψηλές δόσεις (2-3 g/kg σωματικού βάρους/ημέρα) φάνηκε να στοχεύουν δυσμενώς τα νεφρά και την ουροδόχο κύστη στα ζώα. Συχνή γαστρεντερική δυσφορία/διάρροια παρατηρήθηκε σε ανθρώπους που έλαβαν υψηλές δόσεις (2,5 g ή 5 g την ημέρα) ρεσβερατρόλης για 29 ημέρες [160]. Με βάση τις μελέτες NOAEL, μια ημερήσια δόση 450 mg ρεσβερατρόλης θεωρήθηκε ασφαλής για ένα άτομο 60-kg, χρησιμοποιώντας έναν 10-πλάσιο παράγοντα ασφάλειας [170].

Η κουρκουμίνη αναφέρεται ότι είναι αποτελεσματική, ασφαλής και ανεκτή έναντι διαφόρων χρόνιων ασθενειών σε δοκιμές σε ανθρώπους [81]. Κλινικές δοκιμές που αφορούσαν υγιή άτομα αποκάλυψαν ότι η κουρκουμίνη προκάλεσε συστολή 50 τοις εκατό της χοληδόχου κύστης στη δόση των 40 mg/ημέρα [133]. Παρόλα αυτά, η JECFA (η κοινή επιτροπή εμπειρογνωμόνων FAO/WHO για τα πρόσθετα τροφίμων) και η EFSA (Ευρωπαϊκή Αρχή για την Ασφάλεια των Τροφίμων) καθιέρωσαν μια ΑΗΠ έως 3 mg/kg σωματικού βάρους για την κουρκουμίνη που ισοδυναμεί με 210 mg/ημέρα για ένα {{6 }}kg ενήλικα [76].

Το EGCG είναι ο κύριος υπολογιστής στο πράσινο τσάι. Οι τοξικολογικές μελέτες έχουν δείξει ένα πρότυπο ηπατοτοξικότητας που σχετίζεται με τις ποσότητες πρόσληψης EGCG από 140 έως 1000 mg/ημέρα [120]. Μια 13-εβδομαδιαία μελέτη σε αρουραίους και σκύλους ανέφερε NOAEL 500 mg/kg σωματικού βάρους/ημέρα για EGCG [68]. Λαμβάνοντας υπόψη τους υπολογισμούς του συντελεστή καθαρότητας και ασφάλειας, αυτή η μελέτη δημιούργησε μια ADI 4,6 mg/kg σωματικού βάρους/ημέρα για το EGCG, που ισοδυναμεί με 322 mg EGCG/ημέρα για έναν ενήλικα 70-kg. Άλλες μελέτες σχετικά με την τοξικότητα του EGCG που πραγματοποιήθηκαν τόσο σε ζώα όσο και σε ανθρώπους αναθεωρήθηκαν πρόσφατα και η λήψη 338 mg EGCG/ημέρα αναφέρθηκε ότι ήταν ασφαλής [62]. Επιπλέον, οι ευρωπαϊκοί ρυθμιστικοί φορείς έχουν προτείνει ημερήσια όρια EGCG για συμπληρώματα, τα οποία κυμαίνονται από 300 έως 1600 mg/ημέρα [180].

Αν και οι υπάρχουσες μελέτες υποδεικνύουν ότι οι υψηλές δόσεις είναι ασφαλείς για τους περισσότερους διαιτητικούς υπολογιστές, αναμένονται σχετικές ανησυχίες κατά τη χρήση διατροφικού υπολογιστή ως επικουρική θεραπεία για έγκυες ασθενείς με COVID-19. Συνιστάται ο περιορισμός της κατανάλωσης τροφών και συμπληρωμάτων πλούσιων σε PC κατά το τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης λόγω της συσχέτισής τους με τη συστολή του πόρου στην εμβρυϊκή καρδιά [59]. Αυτό το αποτέλεσμα πιθανώς μεσολαβείται από αντιφλεγμονώδεις μηχανισμούς και το μοιράζονται τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα [59]. Ως εκ τούτου, η πιθανή εμφάνιση τοξικότητας κατά τη διάρκεια διατροφικών προσεγγίσεων Η/Υ για θεραπευτικές αγωγές COVID-19 θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη πριν από την αναφορά μιας τελικής δήλωσης σχετικά με την κλινική χρήση του Η/Υ.

9. Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων

Οι πολύπλοκες αλληλεπιδράσεις μεταξύ θρεπτικών ουσιών/θρεπτικών ουσιών τροφίμων και θεραπευτικών φαρμάκων δεν έχουν ακόμη διευκρινιστεί. Παρόλα αυτά, το PC μπορεί να αλλάξει την αποτελεσματικότητα των φαρμακολογικών θεραπειών επηρεάζοντας την απορρόφηση και τη βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου, καθώς το PC ανταγωνίζεται τους μεταφορείς φαρμάκων και τα ένζυμα μεταβολισμού. Οι μεταφορείς φαρμάκων αντιπροσωπεύονται κυρίως από την κασέτα σύνδεσης ATP (ABC) και τους μεταφορείς φορέα διαλυμένης ουσίας (SLC), οι οποίοι παίζουν καθοριστικό ρόλο στην απορρόφηση και τη διάθεση του φαρμάκου, καθορίζοντας έτσι την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου (Li et al., 2016). Τα ένζυμα που μεταβολίζουν το φάρμακο περιλαμβάνουν τα ένζυμα του εντερικού και ηπατικού κυτοχρώματος P (CYP), τις γλυκουρονοσυλοτρανσφεράσες (UGT) και τις σουλφοτρανσφεράσες. Το PC μπορεί να αλλάξει τη φαρμακοκινητική ορισμένων φαρμάκων αναστέλλοντας τους μεταφορείς ή ρυθμίζοντας την έκφραση των μεταφορέων και των ενζύμων που μεταβολίζουν τα φάρμακα. Τα φλαβονοειδή, τα οποία είναι υποστρώματα για τα UGT, όταν καταναλώνονται σε συνδυασμό με ορισμένα φάρμακα, ενδέχεται να αναστείλουν τη γλυκουρονιδίωση των φαρμάκων ως αποτέλεσμα της ανταγωνιστικής αναστολής [82].

Κατά τη διαμόρφωση μιας διατροφικής στρατηγικής που βασίζεται σε υπολογιστή για τη θεραπεία του COVID- 19, η αλληλεπίδραση του υπολογιστή με πολλά θεραπευτικά φάρμακα, όπως αυτά που χρησιμοποιούνται για τον έλεγχο των εκδηλώσεων του COVID-19 (αντιικά, αντιβιοτικά και γλυκοκορτικοειδή), πρέπει να λαμβάνονται υπόψη. Το εκχύλισμα πράσινου τσαγιού (που περιέχει 100 μΜ EGCG) έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει τους μεταφορείς φαρμάκων OATP1A1 και OATP1A2 in vitro [75]. Δεδομένου ότι αυτές οι πρωτεΐνες μεταφορείς εμπλέκονται στη μεταφορά φθοριοκινολονών και αντιρετροϊκών, το εκχύλισμα πράσινου τσαγιού θα πρέπει να αποφεύγεται όταν χρησιμοποιούνται αυτά τα φάρμακα [11]. Από την άλλη πλευρά, τα εκχυλίσματα κρεμμυδιού και σκόρδου που είναι πλούσια σε PC ενίσχυσαν την αποτελεσματικότητα της στρεπτομυκίνης και της χλωραμφενικόλης in vitro [97]. Σε μια μελέτη, τα κουνέλια που έλαβαν το αντιβιοτικό νορφλοξασίνη (100 mg/kg bwpo) μετά από προθεραπεία με κουρκουμίνη (60 mg/kg σωματικού βάρους ανά ημέρα, 3 ημέρες, po) εμφάνισαν αυξημένα επίπεδα νορφλοξασίνης στο πλάσμα [125]. Σε πρακτικό επίπεδο, η συνέχιση της θεραπείας με κουρκουμίνη είχε ως αποτέλεσμα 24 τοις εκατό και 26 τοις εκατό μείωση της δόσης συντήρησης και της δόσης φόρτωσης της νορφλοξασίνης, αντίστοιχα [125]. Επομένως, συνιστάται προσοχή κατά τη μακροχρόνια χορήγηση κουρκουμίνης και νορφλοξασίνης για να αποφευχθεί η αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών της νορφλοξασίνης.

Όσον αφορά τα αντιικά, τα φλαβονοειδή του σκόρδου άσκησαν διαφορετικές επιδράσεις στην ηπατική φαρμακοκινητική της σακουιναβίρης και της δαρουναβίρης [13]. Επιπλέον, η χρόνια χρήση του υπερικό, μια πηγή φλαβονοειδών, θα μπορούσε να μειώσει σημαντικά την απορρόφηση και τη βιοδιαθεσιμότητα της ινδιναβίρης στον άνθρωπο. Τα πλούσια σε φαινολικά φυτά, συγκεκριμένα το υπερικό και το Glycyrrhiza uralensis, αποδείχθηκε ότι μειώνουν τη βιοδιαθεσιμότητα των φαρμάκων μιδαζολάμη και λιδοκαΐνης, αντίστοιχα, τα οποία χρησιμοποιούνται για τη στοματοτραχειακή διασωλήνωση ασθενών με COVID-19 (Barnes et al. , 2001, Tang et al., 2009). Από όσο γνωρίζουμε, δεν υπάρχουν επί του παρόντος διαθέσιμες μελέτες σχετικά με τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ γλυκοκορτικοειδών και PC.

Εκτός από τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των εκδηλώσεων του COVID{{{0}}, η φαρμακευτική αγωγή συνεχούς χρήσης για ασθενείς που φέρουν συννοσηρότητες (χρόνιες ασθένειες όπως ο διαβήτης, οι καρδιαγγειακές παθήσεις και οι αναπνευστικές παθήσεις) θα πρέπει επίσης να αξιολογούνται για αλληλεπιδράσεις με τον υπολογιστή. Πράγματι, εφάπαξ ή επαναλαμβανόμενες ημερήσιες δόσεις κερκετίνης από 0,6 έως 300 mg κερκετίνης/kg σωματικού βάρους αναφέρθηκε ότι αυξάνουν τη βιοδιαθεσιμότητα των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται από ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο, όπως η διγοξίνη, η ρανολαζίνη, η βαλσαρτάνη, η βεραπαμίλη και η διλτιαζέμη. Από την άλλη πλευρά, η βιοδιαθεσιμότητα της σιμβαστατίνης μειώθηκε κατά την από του στόματος λήψη κερσετίνης [7]. Όσον αφορά τη διαχείριση του διαβήτη, η κερσετίνη (10 mg/kg) αύξησε τη βιοδιαθεσιμότητα της ενδοφλέβιας και από του στόματος χορηγούμενης πιογλιταζόνης κατά 25% -75% σε θηλυκούς αρουραίους [156]. Ωστόσο, τα τρέχοντα στοιχεία σχετικά με τις αλληλεπιδράσεις του Η/Υ με αυτά τα φάρμακα είναι ελάχιστα και, ως εκ τούτου, συνιστάται προσοχή στην πρόσληψη Η/Υ για άτομα υπό αυτές τις θεραπείες.

10. Συμπεράσματα

Όπως απεικονίζεται στο Σχήμα 3, πολλοί Η/Υ έχουν αποδειχθεί ότι ασκούν πολλαπλές επιδράσεις που μπορεί να μετριάσουν τις εκδηλώσεις του COVID-19, συμπεριλαμβανομένων των αντιικών, αντιοξειδωτικών, ανοσοτροποποιητικών και αντιφλεγμονωδών επιδράσεων. Δεδομένου ότι η βιοδιαθεσιμότητα των περισσότερων διατροφικών Η/Υ είναι περιορισμένη, οι γονιδιακές αντιοξειδωτικές, αντιφλεγμονώδεις και ανοσοτροποποιητικές επιδράσεις είναι πιθανότατα υπεύθυνες για τις συστημικές επιδράσεις του Η/Υ έναντι της λοίμωξης SARS-CoV-2. Ωστόσο, άμεσες αντιικές και αντιοξειδωτικές επιδράσεις θα μπορούσαν να εμφανιστούν στον γαστρεντερικό σωλήνα όπου το PC εμφανίζεται σε υψηλές συγκεντρώσεις. Επιπλέον, η αλληλεπίδραση μεταξύ PC και μικροχλωρίδας του εντέρου, η οποία περιλαμβάνει την παραγωγή μεταβιοτικών που προέρχονται από PC και την αναμόρφωση της μικροχλωρίδας του εντέρου, οδηγεί στην ενεργοποίηση διαφορετικών μεταβολικών και σηματοδοτικών οδών που υποτίθεται ότι ενισχύουν την αντιοξειδωτική και την ανοσολογική απόκριση του ξενιστή έναντι του SARS-CoV{{{ 9}} μόλυνση. Αξίζει να σημειωθεί ότι αρκετές από τις επιδράσεις και τους μηχανισμούς που συζητούνται στην παρούσα ανασκόπηση σχετίζονται επίσης με μια πιθανή προστατευτική επίδραση του υπολογιστή έναντι άλλων ιογενών ασθενειών, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που προκαλούνται από ιούς του αναπνευστικού και CoV εκτός του SARS-CoV-2.

Παρά τους πολλά υποσχόμενους στόχους που έχουν εντοπιστεί για τη χρήση Η/Υ για την αντιμετώπιση της λοίμωξης από SARS-CoV-2, τα ζητήματα ασφάλειας που αφορούν τον υπολογιστή και την αλληλεπίδρασή τους με άλλα θεραπευτικά φάρμακα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά τη στρατηγική της διατροφικής προσέγγισης που αφορά τον υπολογιστή. Επιπλέον, η ασφαλής και ορθολογική χρήση του διατροφικού υπολογιστή εξαρτάται από την περαιτέρω κατανόηση του τρόπου με τον οποίο η νόσος COVID-19 επηρεάζει τη μικροχλωρίδα του εντέρου και τον πιθανό αντίκτυπό της στα ευεργετικά αποτελέσματα του υπολογιστή. Επιπλέον, το μοναδικό προφίλ μικροβιώματος διαφορετικών ανθρώπινων φαινολικών μεταβοτύπων μπορεί να αποφέρει διαφορετικές αποκρίσεις, υποδεικνύοντας την αναγκαιότητα σχεδιασμού εξατομικευμένων προσεγγίσεων.

11. Περιορισμοί και προοπτικές

Ενώ η παρούσα μελέτη προσφέρει πολλές χρήσιμες πληροφορίες σχετικά με τον υποτιθέμενο ρόλο του Η/Υ στις εκδηλώσεις του COVID-19, πρέπει να σημειωθεί ένας σημαντικός περιορισμός αυτής της μελέτης, δηλαδή η έλλειψη κλινικών δοκιμών που να αξιολογούν τη χρήση ενώσεων PC στον COVID {1}} ασθενείς. Μέχρι στιγμής, έχει ολοκληρωθεί μόνο μία κλινική δοκιμή, η οποία αποκαλύπτει τις θετικές επιδράσεις της κουρκουμίνης (σε νανομικυλική μορφή) στη μείωση των φλεγμονωδών εκδηλώσεων σε ασθενείς με COVID-19 [159]. Παρόλο που διεξάγονται επί του παρόντος άλλες κλινικές δοκιμές, αφορούν τις επιδράσεις των φυτικών εκχυλισμάτων που περιέχουν PC και όχι τις επιδράσεις απομονωμένου PC.

στον Η/Υ. Επομένως, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες που διερευνούν τις αντιικές επιδράσεις του PC σε ζωικά μοντέλα ή κλινικές δοκιμές για να επιβεβαιώσουν περαιτέρω τα πολλά υποσχόμενα ευρήματα in silico και in vitro σχετικά με τις αντιικές επιδράσεις ορισμένων PC. Επιπλέον, καθώς ο υπολογιστής θα μπορούσε να παρουσιάσει ένα ορισμένο επίπεδο τοξικότητας και μπορεί να αλληλεπιδράσει με φάρμακα που χρησιμοποιούνται στη διαχείριση του COVID-19, θα πρέπει να διεξαχθούν in vivo μελέτες που καθορίζουν τα ασφαλή επίπεδα δόσης του υπολογιστή για θεραπευτική χρήση. Μόλις ολοκληρωθεί αυτή η αξιολόγηση, το επόμενο βήμα θα πρέπει να είναι η διεξαγωγή κλινικών δοκιμών σε ανθρώπους για να προσδιοριστεί η ασφάλεια της χρήσης PC Inhumans.

Αρκετοί από τους δυνητικούς προστατευτικούς μηχανισμούς του Η/Υ έναντι της λοίμωξης από COVID-19 πιθανώς εξαρτώνται από την αμφίδρομη αλληλεπίδραση μεταξύ του Η/Υ και της μικροχλωρίδας του εντέρου. Επομένως, η περαιτέρω κατανόηση του τρόπου με τον οποίο ο COVID-19 επηρεάζει τη μικροχλωρίδα του εντέρου και τον αντίκτυπο αυτών των αλλαγών στον μετασχηματισμό του Η/Υ κατά τη διάρκεια της πέψης θα ήταν επίσης χρήσιμη για τον σχεδιασμό της ορθολογικής χρήσης του Η/Υ ως συμπληρωματικού για τη θεραπεία του COVID-19.

Με τον υπολογιστή να γίνεται ο πρωταγωνιστής στο διατροφικό σενάριο για τον COVID-19, χωρίς εκτεταμένες μελέτες σε ανθρώπους, η παρούσα ανασκόπηση θα μπορούσε να χρησιμεύσει ως βάση για το σχεδιασμό κλινικών δοκιμών από αυτή την άποψη.

Ευχαριστίες

CIA για την ατομική επιχορήγηση CEECIND/04801/2017. Το iNOVA4Health– UIDB/04462/2020 και το UIDP/04462/2020, ένα πρόγραμμα που υποστηρίζεται οικονομικά από το Fundação para a Ciência e Tecnologia/Ministério daCiência, Tecnologia e Ensino Superior, μέσω εθνικών κονδυλίων λαμβάνει γνώση. Η χρηματοδότηση από το Πρόγραμμα INTERFACE, μέσω του Ταμείου Καινοτομίας, Τεχνολογίας και Κυκλικής Οικονομίας (FITEC), αναγνωρίζεται επίσης με ευγνωμοσύνη. Οι συγγραφείς ευχαριστούν τον διατροφολόγο AllanaV. Brasil για την ευγενική βοήθειά της στο σχέδιο του σχήματος 3 και της γραφικής περίληψης.

Δήλωση ανταγωνιστικών συμφερόντων

Οι συγγραφείς δεν δηλώνουν σύγκρουση συμφερόντων.

Συμπληρωματικό υλικό

Μπορείτε να βρείτε συμπληρωματικό υλικό που σχετίζεται με αυτό το άρθρο, στην ηλεκτρονική έκδοση, στη διεύθυνση doi:10.1016/j.jnutbio.2021.108787.

Paula R. Augusti a,∗, Greicy MM Conterato b, Cristiane C. Denardinc, Inês D. Prazeres d,e, Ana Teresa Serra d,e, Maria R. Bronze d,e,f, Tatiana Emanuelli g

a Instituto de Ciência e Tecnologia de Alimentos, Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre, RS, Βραζιλία

b Laboratório de Fisiologia da Reprodução Animal, Departamento de Agricultura, Biodiversidade e Floresta, Centro de Ciências Rurais, Universidade Federal de Santa Catarina, Campus de Curitibanos, Curitibanos, SC, Βραζιλία

c Universidade Federal Do Pampa, Campus Uruguaiana, Uruguaiana, RS, Βραζιλία

d iBET, Instituto de Biologia Experimental

e Tecnológica, Oeiras, Πορτογαλία e Instituto de Tecnologia Química e Biológica António Xavier, Universidade Nova de Lisboa, Oeiras, Πορτογαλία

f iMED, Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa, Λισαβόνα, Πορτογαλία

g Núcleo Integrado de Desenvolvimento em Análises Laboratoriais (NIDAL), Departamento de Tecnologia e Ciência dos Alimentos, Universidade Federal de Santa Maria, Santa Maria, RS, Βραζιλία

βιβλιογραφικές αναφορές

[1] Abba Y, Hassim H, Hamzah H, Noordin MM. Αντιϊκή δράση της ρεσβερατρόλης έναντι ιών ανθρώπων και ζώων. Adv Virol 2015;2015:184241. doi:10.1155/ 2015/184241.

[2] Ahmad SF, Attia SM, Bakheet SA, Zoheir KMA, Ansari MA, et al. Η Naringin εξασθενεί την ανάπτυξη οξείας πνευμονικής φλεγμονής που προκαλείται από την καραγενάνη μέσω της αναστολής των NF-κb, STAT3 και των προφλεγμονωδών μεσολαβητών και της ενίσχυσης της IκB και των αντιφλεγμονωδών κυτοκινών. Inflammation 2015; 38:846-57. doi:10.1007/s10753-014-9994-y.

[3] Almeida AF, Borge GIA, Piskula M, Tudose A, Tudoreanu L, Valentová K, et al. Βιοδιαθεσιμότητα της κερσετίνης στον άνθρωπο με εστίαση στην ποικιλία μεταξύ των ατόμων. Comprehensive Rev Food Sci Food Safety 2018;17(3):714–31. doi:10.1111/1541-4337.12342.

[4] Almeida L, Vaz-da-Silva M, Falcão A, Soares E, Costa R, Loureiro AI, et al. Φαρμακοκινητικό προφίλ και προφίλ ασφάλειας της τρανς-ρεσβερατρόλης σε μια αυξανόμενη μελέτη πολλαπλών δόσεων σε υγιείς εθελοντές. Mol Nutrition Food Res 2009;53(1):7–15. doi:10.1002/mnfr.200800177.

[5] Amic D, Davidovic-Amic D, Beslo D, Rastija V, Lucic B, Trinajstic N. SAR και QSAR της αντιοξειδωτικής δράσης των φλαβονοειδών. Curr Med Chem 2007; 14:827– 45. doi:10.2174/092986707780090954.

[6] Anand P, Kunnumakkara AB, Newman RA, Aggarwal BB. Βιοδιαθεσιμότητα της κουρκουμίνης: προβλήματα και υποσχέσεις. Curr Med Chem 2013; 20(20):2572–82. doi: 10.2174/09298673113209990120.

[7] Andres S, Pevny S, Ziegenhagen R, Bakhiya N, Schäfer B, Hirsch-Ernst KI, et al. Θέματα ασφάλειας της χρήσης κερκετίνης ως συμπληρώματος διατροφής. Mol Nutrition Food Res 2018;62(1):1–15. doi:10.1002/mnfr.201700447.

[8] Annunziata G, Sanduzzi Zamparelli M, Santoro C, Ciampaglia R, Stor naiuolo M, et al. Μπορούν οι πολυφαινόλες να έχουν κάποιο ρόλο κατά της μόλυνσης από κορωνοϊό; Επισκόπηση στοιχείων in vitro. Front Med 2020; 7:1–7 Μαΐου. doi:10.3389/ fmed.2020.00240.

[9] Aparicio-Soto M, Redhu D, Sánchez-hidalgo M, Babina M. Οι πολυφαινόλες που προέρχονται από ελαιόλαδο εξασθενούν αποτελεσματικά τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις των ανθρώπινων κερατινοκυττάρων παρεμβαίνοντας στην οδό NF-κB. Mol Nutrit Food Res 2019;63(21):e1900019. doi:10.1002/mnfr.201900019.

[10] Appeldoorn MM, Vincken JP, Aura AM, Hollman PCH, Gruppen H. Τα διμερή προκυανιδίνης μεταβολίζονται από την ανθρώπινη μικροχλωρίδα με 2-(3,4- διυδροξυφαινυλ)οξικό οξύ και 5-( 3,4-διυδροξυφαινυλ)- - βαλερολακτόνη ως οι κύριοι μεταβολίτες. J Agricult Food Chem 2009;57(3):1084–92. doi:10.1021/ jf803059z.

[11] Asher GN, Corbett AH, Hawke RL. Συνήθεις αλληλεπιδράσεις φυτικών συμπληρωμάτων διατροφής-φαρμάκων. Am Family Phys 2017;96(2):101–7.

[12] Ashikawa K, Majumdar S, Banerjee S, Bharti AC, Shishodia S, Aggarwal BB. Η πικεαταννόλη αναστέλλει την επαγόμενη από τον TNF ενεργοποίηση του NF-κB και την έκφραση γονιδίου που προκαλείται από NF-κΒ μέσω της καταστολής της κινάσης ΙκΒ και της φωσφορυλίωσης του p65. J Im Immunol 2002; 169(11):6490-7. doi:10.4049/jimmunol.169.11.6490.

[13] Berginc K, Milisav I, Kristl A. Σκόρδο Φλαβονοειδή και οργανοθειικές ενώσεις: επίδραση στην ηπατική φαρμακοκινητική της σακουιναβίρης και της δαρουναβίρης. Drug Metab Pharmacokinetics 2010;25(6):521–30. doi:10.2133/dmpk.DMPK-10-RG-053.

[14] Bode LM, Bunzel D, Huch M, Cho GS, Ruhland D, Bunzel M, et al. In vivo και in vitro μεταβολισμός της τρανς-ρεσβερατρόλης από μικροχλωρίδα του ανθρώπινου εντέρου. Am J Clin Nutrit 2013;97(2):295–309. doi:10.3945/ajcn.112.049379.

[15] Biancatelli RMLC, Berrill M, Catravas JD, Marik PE. Κερσετίνη και βιταμίνη C: μια πειραματική, συνεργιστική θεραπεία για την πρόληψη και τη θεραπεία της νόσου που σχετίζεται με τον SARS-CoV-2 (COVID-19). Front Immunol 2020; 11:1–11 Ιουνίου. doi:10.3389/fifimmu.2020.01451.

[16] Burak C, Brüll V, Langguth P, Zimmermann BF, Stoffel-Wagner B, Sausen U, et al. Υψηλότερα επίπεδα κερκετίνης στο πλάσμα μετά από από του στόματος χορήγηση εκχυλίσματος από δέρμα κρεμμυδιού σε σύγκριση με την καθαρή διένυδρη κερκετίνη στον άνθρωπο. Eur J Nutrit 2017;56(1):343–53. doi:10.1007/s00394-015-1084-x.

[17] Cai ZY, Li XM, Liang JP, Xiang LP, Wang KR, Shi YL, et al. Βιοδιαθεσιμότητα κατεχινών τσαγιού και βελτίωσή της. Molecules 2018;23(9):10–13. doi:10.3390/ molecules23092346.

[18] Cecchini R, Cecchini AL. Η παθογένεια της λοίμωξης SARS-CoV-2 σχετίζεται με το οξειδωτικό στρες ως απάντηση στην επιθετικότητα. Med Hypotheses 2020. doi:10.1016/ j.mehy.2020.110102.

[19] Cerqueira AM, Khaper N, Lees SJ, Ulanova M. Μοντέλο μόλυνσης από Pseudomonas aeruginosa επιθηλιακών κυττάρων πνεύμονα 1. Can J Physiol Pharmacol 2013;255:248–55 Ιανουαρίου.

[20] Chachay VS, Kirkpatrick CMJ, Hickman IJ, Ferguson M, Prins JB, Martin JH. Ρεσβερατρόλη - χάπια για να αντικαταστήσει μια υγιεινή διατροφή; Br J Clin Pharmacol 2011;72(1):27–38. doi:10.1111/j.1365-2125.2011.03966.χ.

[21] Checconi P, De Angelis M, Marcocci ME, Fraternale A, Magnani M, Pala mara AT, et al. Οξειδοαναγωγικοί ρυθμιστικοί παράγοντες στη θεραπεία ιογενών λοιμώξεων. Int J Mol Sci 2020;21(11):1–21. doi:10.3390/ijms21114084.

[22] Chen CN, Lin CPC, Huang KK, Chen WC, Hsieh HP, Liang PH, et al. Αναστολή της δραστηριότητας πρωτεάσης τύπου SARS-CoV 3C από τη γαλλική θεαφλαβίνη-3,3 (TF3). Evidence-Based Complementary Alternat Med 2005;2(2):209–15. doi:10.1093/ecam/neh081.

[23] Chen C, Zuckerman DM, Brantley S, Sharpe M, Childress K, Hoiczyk E, Pendleton AR. Τα εκχυλίσματα Sambucus nigra αναστέλλουν τον ιό της λοιμώδους βρογχίτιδας σε πρώιμο σημείο κατά τη διάρκεια της αναπαραγωγής. BMC Vet Res 2014; 10:24. doi:10.1186/ 1746-6148-10-24.

[24] Chen C, Jiang X, Lai Y, Liu Y, Zhang Z. Η ρεσβερατρόλη προστατεύει από την οξειδωτική βλάβη που προκαλείται από το τριοξείδιο του αρσενικού μέσω της διατήρησης της ομοιόστασης της γλουταθειόνης και της αναστολής της αποπτωτικής εξέλιξης. Physiol Behav 2016;176(12):139–48. doi:10.1016/j.physbeh.2017.03.040.

[25] Chen J, Yang J, Ma L, Li J, Shahzad N, Kim CK. Σχέση δομής-αντιοξειδωτικής δράσης ομάδων φαινολικών οξέων μεθοξυ, φαινολικού υδροξυλίου και καρβοξυλικού οξέος. Scient Rep 2020; 10:2611. doi:10.1038/ s41598-020-59451-z.

[26] Conte L, Toraldo DM. Η στόχευση του άξονα μικροβίων εντέρου-πνεύμονα μέσω μιας δίαιτας πλούσιας σε φυτικές ίνες και προβιοτικών μπορεί να έχει αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα στη λοίμωξη από COVID-19. Therapeut Adv Respir Dis 2020; 14:1–5. doi:10.1177/ 1753466620937170. [27] Coperchini F, Chiovato L, Croce L, Magri F, Rotondi M. The cytokine storm in COVID-19: μια επισκόπηση της εμπλοκής του συστήματος χημειοκίνης/χημειοκίνης. Cytokine Growth Factor Rev 2020; 53:25–32 Μαΐου. doi:10. 1016/j.cytogfr.2020.05.003.

[28] Cortés-Martín A, Selma MV, Tomás-Barberán FA, González-Sarrías A, Espín JC. Πού να δούμε το παζλ των πολυφαινολών και της υγείας; Τα μεταβιοτικά και η μικροχλωρίδα του εντέρου σχετίζονται με τους ανθρώπινους τύπους Metabo. Mol Nutrit Food Res 2020;64(9):1–17 Τσιλιγίρη. doi:10.1002/mnfr.201900952.

[29] Cui Q, Fu Q, Zhao X, Song X, Yu J, Yang Y, et al. Προστατευτικές επιδράσεις και ανοσορύθμιση σε χοιρίδια μολυσμένα με ροταϊό μετά από συμπλήρωμα ρεσβερατρόλης. PLoS One 2018; 13(2): 1–11. doi:10.1371/journal.pone.0192692.

[30] D'Archivio M, Filesi C, Varì R, Scazzocchio B, Masella R. Βιοδιαθεσιμότητα των πολυφαινολών: κατάσταση και διαμάχες. Int J Mol Sci 2010;11(4):1321–42. doi:10.3390/ijms11041321.

[31] Dai T, Shi K, Chen G, Shen Y, Pan T. Η Malvidin μετριάζει τον πόνο και τη φλεγμονή σε αρουραίους με οστεοαρθρίτιδα καταστέλλοντας τη σηματοδοτική οδό NF-κB. Inflamm Res 2017; 66(12):1075–84. doi:10.1007/s00011-017-1087-1096.

[32] Del Rio D, Rodriguez-Mateos A, Spencer JPE, Tognolini M, Borges G, Crozier A. Διαιτητικές (πολυ)φαινολικές ουσίες στην ανθρώπινη υγεία: δομές, βιοδιαθεσιμότητα και ενδείξεις προστατευτικών επιδράσεων έναντι χρόνιων ασθενειών. Antioxidants & Redox Signaling 2013;18(14):1818–92. doi:10.1089/ars.2012.4581.

[33] Delgado-Roche L, Mesta F. Το οξειδωτικό στρες ως βασικός παίκτης σε λοίμωξη από κορωνοϊό με σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο (SARS-CoV). Arch Med Res 2020;51(5):384–7. doi:10.1016/j.arcmed.2020.04.019.

[34] Deriu E, Boxx GM, He X, Pan C, Benavidez SD, Cen L, et al. Ο ιός της γρίπης επηρεάζει τη μικροχλωρίδα του εντέρου και τη δευτερογενή λοίμωξη από σαλμονέλα στο έντερο μέσω ιντερφερονών τύπου Ι. PLoS Pathogens 2016;12(5):1–26. doi:10.1371/ journal.ppat.1005572.

[35] Dong WW, Liu YJ, Lv Z, Mao YF, Wang YW, Zhu XY, et al. Η προστασία του ενδοθηλιακού φραγμού του πνεύμονα από τη ρεσβερατρόλη περιλαμβάνει την αναστολή της απελευθέρωσης HMGB1 και την επαγόμενη από το HMGB1-οξειδωτική βλάβη των μιτοχονδρίων μέσω ενός εξαρτώμενου μηχανισμού Nrf2-. Free Rad Biol Med 2015;88(Μέρος Β):404–16. doi:10. 1016/j.freeradbiomed.05.004.2015.

[36] Du GJ, Zhang Z, Wen XD, Yu C, Calway T, Yuan CS, et al. Η γαλλική επιγαλλοκατεχίνη (EGCG) είναι η πιο αποτελεσματική χημειοπροληπτική πολυφαινόλη του καρκίνου στο πράσινο τσάι. Nutrients 2012;4(11):1679–91. doi: 10.3390/nu4111679.

[37] Dueñas M, Surco-Laos F, González-Manzano S, González-Paramás AM, Santos Buelga C. Αντιοξειδωτικές ιδιότητες των κύριων μεταβολιτών της κερκετίνης. Eur Food Res Technol 2011;232:103–11. doi:10.1007/s00217-010-1363-y.

[38] Dueñas M, Muñoz-González I, Cueva C, Jiménez-Girón A, Sánchez-Patán F, Santos-Buelga C, et al. Έρευνα τροποποίησης της μικροχλωρίδας του εντέρου από διατροφικές πολυφαινόλες. BioMed Res Int 2015:850902 2015. doi:10.1155/2015/ 850902.

[39] El Kalamouni C, Frumence E, Bos S, Turpin J, Nativel B, Harrabi W, et al. Ανατροπή της αντιϊκής δραστηριότητας της οξυγενάσης της αίμης-1 από τον ιό ζίκα. Ιοί 2019; 11(1):1–13. doi:10.3390/v11010002.

[40] Elsayed S, Zhang K. Ανθρώπινη μόλυνση που προκαλείται από Clostridium hatheawayi. Emerg Infect Dis 2004;10(11):1950–2. doi:10.3201/eid1011.040006.

[41] Espín JC, González-Sarrías A, Tomás-Barberán FA. Η μικροχλωρίδα του εντέρου: βασικός παράγοντας στα θεραπευτικά αποτελέσματα των (πολυ)φαινολών. Biochem Pharmacol 2017; 139:82–93 σεπ. doi:10.1016/j.bcp.2017.04.033.

[42] Falchetti R, Fuggetta MP, Lanzilli G, Tricarico M, Ravagnan G. Επιδράσεις της ρεσβερατρόλης στη λειτουργία των ανθρώπινων ανοσοκυττάρων. Life Sci 2001;70(1):81–96. doi:10.1016/ S0024-3205(01)01367-4.

[43] Ferlazzo N, Visalli G, Smeriglio A, Cirmi S, Lombardo GE, Campiglia P, et al. Το κλάσμα φλαβονοειδών των χυμών πορτοκαλιού και περγαμόντου προστατεύει τα ανθρώπινα επιθηλιακά κύτταρα του πνεύμονα από το οξειδωτικό στρες που προκαλείται από το υπεροξείδιο του υδρογόνου. Συμπληρωματικό Alt Med με βάση στοιχεία 2015:957031 2015. doi: 10.1155/2015/957031.

[44] Χορήγηση τροφίμων και φαρμάκων. Ανακοίνωση GRAS για κερκετίνη υψηλής καθαρότητας. 2010. Σελ. 1–41.

[45] Forman HJ, Davies KJA, Ursini F. Πώς λειτουργούν πραγματικά τα διατροφικά αντιοξειδωτικά: πυρηνόφιλος τόνος και παρα-όρμηση έναντι δέσμευσης ελεύθερων ριζών in vivo. Free Rad Biol Med 2014; 66:24–35. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2013.05.045.

[46] Forrester JD, Ισπανία DA. Βακτηριαιμία Clostridium ramosum: αναφορά περιστατικού και βιβλιογραφική ανασκόπηση. Surg Infect 2014;15(3):343–6. doi:10.1089/sur.2012.240.

[47] Fraga CG, Croft KD, Kennedy DO, Tomás-Barberán FA. Οι επιπτώσεις των πολυφαινολών και άλλων βιοδραστικών στην ανθρώπινη υγεία. Food Function 2019;10(2):514–28. doi:10.1039/c8fo01997e.

[48] ​​Fraga CG, Galleano M, Verstraeten SV, Oteiza PI. Βασικοί βιοχημικοί μηχανισμοί πίσω από τα οφέλη για την υγεία των πολυφαινολών. Mol Aspects Med 2010;31(6):435–45. doi:10.1016/j.mam.2010.09.006.

[49] Fuggetta MP, Bordignon V, Cottarelli A, Macchi B, Frezza C, Cordiali-Fei P, et al. Μείωση των προφλεγμονωδών κυτοκινών στα μολυσμένα με HTLV-1- κύτταρα Τ από τη ρεσβερατρόλη. J Exp Clin Cancer Res 2016; 35:118. doi:10.1186/ s13046-016-0398-8.

[50] Gambini J, Inglés M, Olaso G, Lopez-Grueso R, Bonet-Costa V, Gimeno Mallench L, et al. Ιδιότητες της ρεσβερατρόλης: in vitro και in vivo μελέτες σχετικά με τον μεταβολισμό, τη βιοδιαθεσιμότητα και τις βιολογικές επιδράσεις σε ζωικά μοντέλα και ανθρώπους. Oxidative Med Cellular Longevity 2015:837042 2015. doi:10.1155/2015/ 837042.

[51] Gao K, Xu A, Krul C, Venema K, Liu Y, Niu Y, et al. Από τα κύρια φαινολικά οξέα που σχηματίζονται κατά τη διάρκεια της ανθρώπινης μικροβιακής ζύμωσης συμπληρωμάτων τσαγιού, εσπεριδοειδών και φλαβονοειδών σόγιας, μόνο 3,4-διυδροξυφαινυλοξικό οξύ έχει αντιπολλαπλασιαστική δράση. J Nutrit 2006;136(1):52–7. doi:10.1093/jn/136.1.52.

[52] Gattinoni L, Coppola S, Cressoni M, Busana M, Rossi S, Chiumello D. Ο COVID-19 δεν οδηγεί σε «τυπικό» σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας. Am J Respir Crit Care Med 2020;201(10):1299–300. doi:10.1164/rccm.202003-0817LE.

[53] Geva-Zatorsky N, Sefifik E, Kua L, Pasman L, Tan TG, Ortiz-Lopez A, et al. Εξόρυξη της μικροχλωρίδας του ανθρώπινου εντέρου για ανοσοτροποποιητικούς οργανισμούς. Cell 2017; 168(5):928–43. doi:10.1016/j.cell.2017.01.022.

[54] Ghosh R, Chakraborty A, Biswas A, Chowdhuri S. Αξιολόγηση των πολυφαινολών του πράσινου τσαγιού ως αναστολέων της κύριας πρωτεάσης (Mpro) του νέου κορωνοϊού (SARS CoV-2) - μια μελέτη προσομοίωσης προσομοίωσης της μοριακής δυναμικής στο πυρίτιο. J Biomol Struct Dyn 2020;0(0):1–13. doi:10.1080/07391102.2020.1779818.

[55] Glinsky GV. Τριμερής συνδυασμός υποψήφιων παραγόντων μετριασμού της πανδημίας: βιταμίνη D, κερκετίνη και οιστραδιόλη εμφανίζουν ιδιότητες φαρμακευτικών παραγόντων για στοχευμένο μετριασμό της πανδημίας COVID-19 που ορίζεται από γονιδιωματικά καθοδηγούμενη ανίχνευση στόχων SARS-CoV-2 στον άνθρωπο κύτταρα. Biomedicines 2020; 8:129. doi:10.3390/biomedicines8050129.

[56] Gould KS, Lister C, Andersen OM, Markham KR. Δράσεις φλαβονοειδών στα φυτά. Σε: Φλαβονοειδή, χημεία, βιοχημεία και εφαρμογές. Boca Raton: CRC Press; 2006. Σελ. 397–442.

[57] Gu S, Chen Y, Wu Z, Chen Y, Gao H, Lv L, et al. Αλλοιώσεις της μικροχλωρίδας του εντέρου σε ασθενείς με COVID-19 ή γρίπη H1N1. Clin Infect Dis 2020 ciaa709. doi:10.1093/cid/ciaa709.

[58] Ha SK, Park HY, Eom H, Kim Y, Choi I. Το κλάσμα ναριρουτίνης από φλούδες εσπεριδοειδών εξασθενεί τη φλεγμονώδη απόκριση που διεγείρεται από το LPS μέσω της αναστολής της ενεργοποίησης του NF-κB και των MAPKs. Food Chem Toxicol 2012;50(10):3498–504. doi:10. 1016/j.fct.2012.07.007.

[59] Hahn M, Baierle M, Charão MF, Bubols GB, Gravina FS, Zielinsky P, et al. Τρόφιμα πλούσια σε πολυφαινόλες γενικά και για τα αποτελέσματα της εγκυμοσύνης: μια ανασκόπηση. Drug Chem Toxicol 2017;40(3):368–74. doi:10.1080/01480545.2016.1212365.

[60] Hirano T, Murakami M. COVID-19: ένας νέος ιός, αλλά ένα οικείο σύνδρομο απελευθέρωσης υποδοχέα και κυτοκίνης. Immunity 2020. doi:10.1016/j.immuni.2020.04.003.

[61] Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, et al. Η είσοδος των κυττάρων SARS-CoV-2 εξαρτάται από το ACE2 και το TMPRSS2 και εμποδίζεται από έναν κλινικά αποδεδειγμένο αναστολέα πρωτεάσης. Cell 2020;181(2):271–280.e8. doi:10. 1016/j.cell.2020.02.052.

[62] Hu J, Webster D, Cao J, Shao A. Η ασφάλεια της κατανάλωσης πράσινου τσαγιού και εκχυλίσματος πράσινου τσαγιού σε ενήλικες – αποτελέσματα συστηματικής ανασκόπησης. Regulatory Toxicol Pharmacol 2018; 95:412–33 Μαρτίου. doi:10.1016/j.yrtph.2018.03.019.

[63] Huguet-Casquero A, Moreno-Sastre M, López-Méndez TB, Gainza E, Pe draz JL. Ενθυλάκωση ελευρωπαΐνης σε νανοδομημένους φορείς λιπιδίων: Βιοσυμβατότητα και αντιοξειδωτική αποτελεσματικότητα στα επιθηλιακά κύτταρα του πνεύμονα. Pharmaceu tics 2020;12(5):429. doi:10.3390/pharmaceutics12050429.

[64] Hwang BY, Lee JH, Koo TH, Kim HS, Hong YS, Ro JS, et al. Τα διτερπένια Kaurane από το Isodon japonicus αναστέλλουν την παραγωγή μονοξειδίου του αζώτου και προσταγλανδίνης Ε2 και την ενεργοποίηση του NF-κB σε κύτταρα μακροφάγων RAW264.7 που διεγείρονται με LPS. Planta Medica 2001;67(5):406–10.

[65] Hybertson BM, Gao B, Bose S, McCord JM. Ο φυτοχημικός συνδυασμός PB125 ενεργοποιεί την οδό Nrf2 και επάγει την κυτταρική προστασία από οξειδωτικούς τραυματισμούς. Αντιοξειδωτικά 2019; 8(5): 1–21. doi:10.3390/antiox8050119.