Ευεργετικές επιδράσεις των εξωγενών κετογονικών συμπληρωμάτων στις διαδικασίες γήρανσης και στις νευροεκφυλιστικές ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία Μέρος 2

Τα SIRT και το AMPK έχουν επίσης ρόλο στη διαμόρφωση της διάρκειας ζωής. Η ενεργοποίηση των οδών που διαμεσολαβούνται από την AMPK από χαμηλά επίπεδα ενέργειας παίζει ρόλο στην αναστολή της παραγωγής γλυκόζης, στην αύξηση της δραστηριότητας της βήτα-οξείδωσης (καύση λίπους) και στην προώθηση των μιτοχονδριακών λειτουργιών και της μιτοχονδριακής βιογένεσης [79,80] (Εικόνα 1).

Ως οι κύριοι παραγωγοί ενέργειας μέσα στο κύτταρο, τα μιτοχόνδρια έχουν μια επίδραση που ξεπερνά πολύ αυτό. Τα τελευταία χρόνια, όλο και περισσότερες μελέτες έχουν δείξει ότι η λειτουργία των μιτοχονδρίων σχετίζεται στενά με τη γνωστική μας ικανότητα και τη μνήμη. Αυτή η σύνδεση προσφέρει έναν νέο τρόπο για να κατανοήσουμε καλύτερα και να αποτρέψουμε τη γνωστική εξασθένηση και την απώλεια μνήμης.

Ο ρόλος των μιτοχονδρίων υπερβαίνει την αναπαραγωγή και τη διατήρηση της κυτταρικής λειτουργίας. Νέα έρευνα δείχνει ότι τα μιτοχόνδρια είναι ζωτικής σημασίας για τη ρύθμιση του μεταβολισμού των κυττάρων, τη μείωση της κυτταρικής βλάβης και τη διατήρηση της υγείας. Η σύνδεσή τους με τη μνήμη, τις γνωστικές ικανότητες και πολλά άλλα πηγάζει από τον κρίσιμο ρόλο τους στη διαδικασία παροχής ενέργειας στα κύτταρα. Τα εγκεφαλικά κύτταρα βρίσκονται σε κατάσταση υψηλής κατανάλωσης ενέργειας και απαιτούν μεγάλη ποσότητα ενέργειας για τη διατήρηση των φυσιολογικών μεταβολικών δραστηριοτήτων. Η ανεπαρκής παροχή ενέργειας θα επηρεάσει την επιβίωση και τη λειτουργία των νευρώνων, οδηγώντας σε προβλήματα όπως απώλεια μνήμης και γνωστική εξασθένηση.

Η λειτουργία των μιτοχονδρίων επηρεάζεται από μια ποικιλία ουσιών και δραστηριοτήτων ζωής. Για παράδειγμα, η άσκηση και η απώλεια βάρους προάγουν τον πολλαπλασιασμό και την αποτελεσματική λειτουργία των μιτοχονδρίων. Η σωστή διατροφή και η αυξημένη πρόσληψη τροφών πλούσιων σε αντιοξειδωτικά μπορούν επίσης να βελτιώσουν την αποτελεσματικότητα της μιτοχονδριακής εργασίας και να μειώσουν τη βλάβη των κυττάρων.

Αν και η λειτουργία των μιτοχονδρίων συνδέεται με τη μνήμη και τις γνωστικές μας ικανότητες, δεν επηρεάζουν όλες οι καταστάσεις δυσμενώς τα μιτοχόνδρια. Η αποφυγή του υπερβολικού στρες, η μείωση της ατμοσφαιρικής ρύπανσης και η εκμάθηση της ρύθμισης των θετικών συναισθημάτων σχετίζονται επίσης στενά με την υγεία των μιτοχονδρίων.

Συνοπτικά, τα μιτοχόνδρια είναι άρρηκτα συνδεδεμένα με τη μνήμη και τις γνωστικές μας ικανότητες. Η διατήρηση καλών συνηθειών ζωής και η φροντίδα για το σώμα και την υγεία σας θα συμβάλουν στη διατήρηση της μιτοχονδριακής υγείας και θα προχωρήσουν προς την ψυχική υγεία. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola έχει αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη και αντιγηραντικά αποτελέσματα, τα οποία μπορούν να βοηθήσουν στη μείωση της οξείδωσης και των φλεγμονωδών αντιδράσεων στον εγκέφαλο, προστατεύοντας έτσι τον υγεία του νευρικού συστήματος. Επιπλέον, το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να προωθήσει την ανάπτυξη και την επισκευή των νευρικών κυττάρων, ενισχύοντας έτσι τη συνδεσιμότητα και τη λειτουργία των νευρωνικών δικτύων. Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της μνήμης, της μάθησης και της ταχύτητας σκέψης και μπορεί επίσης να αποτρέψουν την ανάπτυξη γνωστικής δυσλειτουργίας και νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Κάντε κλικ στην επιλογή γνώση για να βελτιώσετε τη βραχυπρόθεσμη μνήμη

Το AMPK ασκεί την επίδρασή του στον ενεργειακό μεταβολισμό με φωσφορυλίωση, για παράδειγμα, (i) ACC (ακετυλο-CoA καρβοξυλάσες), όπως το ACC1, των οποίων η αναστολή του ACC1 οδηγεί σε ενίσχυση της οξείδωσης λιπαρών οξέων/μιτοχονδριακής οξείδωσης και καταστολή της λιπογένεσης. και (ii) ο παράγοντας μεταγραφής SREBP1 (πρωτεΐνη 1 που δεσμεύει το ρυθμιστικό στοιχείο στερόλης).

Η ανασταλτική επίδραση της AMPK έχει ως αποτέλεσμα μειωμένη σύνθεση λιπαρών οξέων [80]. Προτάθηκε ότι η ενεργοποίηση της AMPK μπορεί να είναι ένας πολλά υποσχόμενος θεραπευτικός στόχος κατά της γήρανσης, για παράδειγμα, μέσω της βελτίωσης της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας. Η ενεργοποίηση της AMPK όχι μόνο μειώνει τη δραστηριότητα των αναβολικών οδών και αυξάνει τη δραστηριότητα των καταβολικών οδών που οδηγεί σε αύξηση της δραστηριότητας των μονοπατιών που παράγουν ενέργεια (ATP) και σε μείωση των διαδικασιών κατανάλωσης ενέργειας (ATP), αλλά επίσης αυξάνει τη διάρκεια ζωής σε διαβητικούς ασθενείς [79. ,80].

Επιπλέον, μια αύξηση της δραστηριότητας της ΑΜΡΚ μειώνει την έκφραση των προφλεγμονωδών κυτοκινών, επομένως η ρύθμιση της διακυτταρικής επικοινωνίας (Εικόνα 1) με την αναστολή των τελικών προϊόντων προηγμένης γλυκοζυλίωσης (AGEs)-προκάλεσε αύξηση στο επίπεδο του μεταγραφικού παράγοντα NF-κB (πυρηνικός παράγοντας κάπα-φως- ενισχυτής αλυσίδας ενεργοποιημένων Β κυττάρων) mRNA και πρωτεΐνη [81].

Ωστόσο, η ενεργοποίηση AMPK μπορεί να καταστέλλει τη φλεγμονή μέσω του επαγωγέα φλεγμονώδους απόκρισης NF-κB με άλλες οδούς, για παράδειγμα, μέσω της ενεργοποίησης της ανασταλτικής δραστηριότητας των SIRT1, PGC-1 (υποδοχέας που ενεργοποιείται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος / συνενεργοποιητής PPAR 1), FOXO και p53( πρωτεΐνη καταστολής όγκου μεταγραφικού παράγοντα 53) στη σηματοδότηση NF-κB ή μέσω αναστολής του στρες του ενεργοποιητή NF-κB ER (ενδοπλασματικό δίκτυο) και του οξειδωτικού στρες [82]. Επιπλέον, η AMPK μπορεί να αυξήσει τη δραστηριότητα PGC-1 όχι μόνο άμεσα (με φωσφορυλίωση, πριν από την επακόλουθη αποακετυλίωση της PGC1- από το SIRT1) [83] αλλά και μέσω της αναστολής της PGC-1 ανασταλτικής επίδρασης του mTORC1 [66 ] (Φιγούρα 1).

Έχει επίσης αποδειχθεί ότι ο θερμιδικός περιορισμός μπορεί να ασκήσει την επίδρασή του στη διάρκεια ζωής των SIRT [84], επομένως τα SIRT θεωρούνται ως πιθανοί παράγοντες αντιγήρανσης. Τα SIRT, όπως τα SIRT1 και SIRT3, μπορούν να ανιχνεύσουν χαμηλά επίπεδα ενέργειας μέσω της ανίχνευσης υψηλών επιπέδων NAD. -ιστόνες, όπως PGC-1, FOXOs, p53 και NF-κB [69,85].

Σε περίπτωση στέρησης θρεπτικών ουσιών (περιορισμός θερμίδων), το επίπεδο μιας αποακετυλάσης SIRT1 που ανιχνεύει τα θρεπτικά συστατικά είναι αυξημένο (η οποία, π.χ., αυξάνει την παραγωγή ηπατικής γλυκόζης μέσω PGC-1 ), αλλά το επίπεδό της μειώνεται με υπερβολική σίτιση [86, 87]. Έχει αποδειχθεί ότι η ενεργοποίηση (υπερέκφραση) του SIRT1 μπορεί να αυξήσει τη διάρκεια ζωής και να έχει ανακουφιστικό ρόλο σε όλες τις διαδικασίες που σχετίζονται με την ηλικία (εικόνα 1) και σε αρκετές ασθένειες, όπως οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες [88-90]. Πράγματι, η έκφραση του SIRT1 βρέθηκε να μειώνεται με την ηλικία, για παράδειγμα στον εγκέφαλο [91].

Επιπλέον, αποδείχθηκε επίσης ότι ένα μειωμένο επίπεδο του SIRT1 στη μικρογλοία μπορεί να οδηγήσει σε γνωστική έκπτωση (ελλείμματα μνήμης με τη μεσολάβηση Tau) στη γήρανση και νευροεκφύλιση μέσω της ανοδικής ρύθμισης της IL-1 (ιντερλευκίνη-1) [91]. Αποδείχθηκε επίσης ότι ο θερμιδικός περιορισμός μπορεί να μετριάσει την εξέλιξη της νόσου του Αλτσχάιμερ, για παράδειγμα, μειώνοντας τη συσσώρευση πλάκας Α [92] και προάγοντας τη μακροζωία και την υγιή γήρανση [93] πιθανώς μέσω της ενεργοποίησης του SIRT1 [93-95], ενώ η υψηλότερη πρόσληψη θερμίδων μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο της ανάπτυξης της νόσου του Αλτσχάιμερ [96].

Μείωση των επιπέδων SIRT1 καταδείχθηκε επίσης στον βρεγματικό φλοιό σε ασθενείς με νόσο Alzheimer, η οποία συσχετίστηκε με τη συσσώρευση των A και Tau [97], ενώ η ενεργοποίηση του SIRT1 μπορεί να καταστέλλει τη συσσώρευση συνουκλεΐνης [98]. Έχει αποδειχθεί ότι η νευροπροστασία που προκαλείται από SIRT1-μπορεί να προκαλέσει όχι μόνο μείωση της διεγερτικής τοξικότητας και νευροεκφυλισμού [99.100] αλλά και βελτιωμένη διάρκεια υγείας και παρατεταμένη διάρκεια ζωής πιθανώς μέσω της ενεργοποίησης της PGC-1 (ρύθμιση της μιτοχονδριακής βιογένεσης) (Εικόνα 1) και FOXO (ενίσχυση απόκρισης στρες μέσω αυτοφαγίας, αντίσταση στο οξειδωτικό στρες και βλάβη του DNA και ικανότητα του FOXO30 να προκαλεί διακοπή του κυτταρικού κύκλου), καθώς και αναστολή της p53 (ρύθμιση της απόπτωσης και του κυτταρικού κύκλου) και του SREBP1 (ρύθμιση του μεταβολισμού των λιπιδίων ) ενεργοποίηση [6,88,101,102].

Αυτές οι οδοί μπορούν να οδηγήσουν σε ανακουφιστικά αποτελέσματα σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες, όπως η νόσος του Αλτσχάιμερ και η αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση μέσω, για παράδειγμα, αποακετυλίωσης (και ενεργοποίησης) του PGC-1 [94] που προκαλείται από SIRT.

Έχει αποδειχθεί ότι το SIRT1 μπορεί να αναστείλει τη γήρανση των κυττάρων μέσω της p53 (αποακετυλίωση αναστέλλοντας έτσι τόσο την ρ53 όσο και την προαποπτωτική της δραστηριότητα) [103] και μπορεί να ρυθμίσει την ανάπτυξη (μοίρα) των νευρικών προγονικών κυττάρων [104]. Αποδείχθηκε επίσης ότι το κυτταρικό επίπεδο NAD+ μειώθηκε με την ηλικία (π.χ. από συσσωρευμένες βλάβες στο DNA κατά τη γήρανση) οδηγώντας σε μειωμένη δραστηριότητα SIRT, μιτοχονδριακή δυσλειτουργία [88,105] και ανάπτυξη ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία, όπως νευροεκφυλιστικές ασθένειες [106]. Κατά συνέπεια, θεραπευτικά εργαλεία, όπως η χορήγηση διαφορετικών φαρμάκων και μεταβολικών θεραπειών, που αυξάνουν τα επίπεδα NAD+ μπορούν να προκαλέσουν ανακουφιστικά αποτελέσματα σε διαδικασίες και ασθένειες που σχετίζονται με τη γήρανση, καθώς και να προάγουν τη μακροζωία [6,106] (Εικόνα 1).

Έχει επίσης αποδειχθεί ότι η μετάλλαξη, η έλλειψη, γενετικές παραλλαγές ή η αδρανοποίηση του υποδοχέα ινσουλίνης/IGF-1, καθώς και ο θερμιδικός περιορισμός (αναστολή σηματοδότησης ινσουλίνης/IGF-1) (Εικόνα 1), παρατείνει τη διάρκεια ζωής, όχι μόνο σε διαφορετικά ζώα, όπως ποντίκια αλλά και απάνθρωπους [6,107,108] μέσω της οδού PI3K (φωσφατιδυλοινοσιτόλη-3-κινάση)/Akt/FOXOs που προάγει την άμυνα από το στρες.

Κάτω από αυτές τις συνθήκες (π.χ. μείωση του επιπέδου ινσουλίνης που προκαλείται από περιορισμό θερμίδων) τα μη φωσφορυλιωμένα FOXO μπορούν να μεταφερθούν στον πυρήνα για να προωθήσουν τη μεταγραφή πολλών γονιδίων (δηλαδή, η φωσφορυλίωση τους εμποδίζει τη μετατόπισή τους στον πυρήνα) οδηγώντας σε αυξημένη αντίσταση στο στρες, διακοπή του κυτταρικού κύκλου, βλάβη επισκευή και αυξημένη μακροζωία (διάρκεια ζωής) [72,109].

2.2. Βραχύνωση τελομερών και αστάθεια του γονιδιώματος

Μειωμένο μήκος επαναλαμβανόμενων αλληλουχιών ριβονουκλεοπρωτεϊνών στα απομακρυσμένα άκρα των ευκαρυωτικών χρωμοσωμάτων (τελομερή) κατά τη διάρκεια της κυτταρικής διαίρεσης καταδείχθηκε κατά τη διάρκεια της φυσιολογικής ("φυσικής") γήρανσης των θηλαστικών [110].

Ωστόσο, εάν το μήκος των τελομερών είναι πολύ μικρό, μπορεί να προκαλέσει βλάβη στα μόρια DNA, κυτταρική γήρανση, μιτοχονδριακές δυσλειτουργίες (μειωμένη μιτοχονδριακή βιογένεση και λειτουργίες, καθώς και αυξημένο επίπεδο ROS/ενεργών ειδών οξυγόνου μέσω p53-προκαλούμενης καταστολής του PGC -1 / ), και φλεγμονή με αποτέλεσμα τη γήρανση [110-112]. Προτάθηκε επίσης ότι η ενεργοποίηση της δραστηριότητας της τελομεράσης όχι μόνο ενισχύει τον χρόνο επιβίωσης και αυξάνει τη διάρκεια ζωής των θηλαστικών [3,113] αλλά μπορεί επίσης να είναι ευνοϊκή για την ανάπτυξη καρκινικών κυττάρων (με μειωμένη γήρανση και αθανασία) [2,114].

Έτσι, η βραχύτερη γήρανση που προκαλείται από τη δραστηριότητα των τελομερών και τη χαμηλή (αν υπάρχει) δραστηριότητα τελομεράσης μπορεί να αποτρέψει την ογκογένεση τουλάχιστον σε ζώα με μεγάλη διάρκεια ζωής [2]. Προτάθηκε επίσης ότι η τελομερής τριβή μπορεί να έχει ρόλο στην ανάπτυξη νευροεκφυλιστικών ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία, όπως η νόσος του Αλτσχάιμερ [111]. Το AMPK και το SIRT1 μπορούν να μειώσουν τη συντόμευση των τελομερών που σχετίζεται με την ηλικία μέσω του PGC-1 (Εικόνα 1) υποδηλώνοντας τον ευεργετικό ρόλο της ενεργοποίησης AMPK/SIRT1 στις νευροεκφυλιστικές ασθένειες [115].

Όχι μόνο η βράχυνση των τελομερών, αλλά και η χρωμοσωμική ανευπλοειδία, οι σωματικές μεταλλάξεις και οι μεταλλάξεις αντιγραφής μπορεί να έχουν ρόλο στη βλάβη του DNA [116]. Επιπλέον, ελαττώματα μηχανισμών επιδιόρθωσης DNA (όπως επισκευή εκτομής βάσης), μετάλλαξη του μιτοχονδριακού DNA και διαταραχές του πυρηνικού ελάσματος μπορεί επίσης να προκαλέσουν αστάθεια του γονιδιώματος (συσσώρευση γενετικής βλάβης), κυτταρική δυσλειτουργία και γήρανση μέσω της γήρανσης [63,117-119], κάτι που προκαλεί (ή έχουν κάποιο ρόλο σε) ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία [78].

Πράγματι, η βλάβη του DNA μπορεί να πυροδοτήσει την εμφάνιση νευροεκφυλιστικών ασθενειών, όπως η νόσος του Πάρκινσον και η αμυοτροφική πλάγια σκλήρυνση [120]. Οι αλλαγές στην ακεραιότητα και τη σταθερότητα του DNA μπορούν να προκληθούν τόσο μέσω εξωγενών επιδράσεων (π.χ. από χημικούς, φυσικούς και βιολογικούς παράγοντες) όσο και με ενδογενείς επιδράσεις (π.χ. από την αύξηση του επιπέδου ROS και των σφαλμάτων αντιγραφής του DNA) [118].

Το SIRT1 έχει θετική επίδραση στην επιδιόρθωση του DNA, με αποτέλεσμα τη γονιδιωματική αστάθεια (Εικόνα 1), υποδηλώνοντας άμβλυνση της επίδρασης της ενεργοποίησης του SIRT1 σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες [115].

2.3. Επιγενετικές Αλλοιώσεις

Το επιγονιδίωμα περιέχει μοριακούς διακόπτες μέσω των οποίων τα γονίδια μπορούν να ενεργοποιηθούν ή να ανασταλούν κατά τη διάρκεια ολόκληρης της ζωής [121]. Αποδείχθηκε ότι επιγενετικές αλλοιώσεις, όπως αλλαγές στα πρότυπα μεθυλίωσης του DNA (η οποία η μεθυλίωση είναι αντιστρόφως ανάλογη με τη γονιδιακή ενεργοποίηση), η αναδιαμόρφωση της χρωματίνης, η έκφραση μη κωδικοποιητικών RNA και οι μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις ιστόνης μπορούν επίσης να προάγουν τις διαδικασίες γήρανσης [78,122].

Για παράδειγμα, έχει αποδειχθεί ότι η (υπερ)μεθυλίωση των αλληλουχιών προαγωγέα των γονιδίων (και γενικά του DNA) μπορεί να οδηγήσει σε σίγαση γονιδίων που σχετίζονται, για παράδειγμα, με την απόπτωση [123], ενώ η υπομεθυλίωση του DNA προάγει την ενεργοποίηση γονιδίων [124,125]. Αποδείχθηκε επίσης ότι οι αλλαγές στο πρότυπο της μεθυλίωσης του DNA (υπερμεθυλίωση ή υπομεθυλίωση) από την ηλικία μπορεί να είναι σημαντικές στον μηχανισμό γήρανσης [126] και να χρησιμοποιηθούν ως ρολόι γήρανσης (π.χ. αποδείχθηκε σύνδεση μεταξύ μεθυλίωσης μεθυλκυτοσίνης/DNA και ηλικίας) [125,127 ].

Τόσο η σφαιρική μείωση της μεθυλίωσης του DNA (η οποία υπομεθυλίωση μπορεί να προκαλέσει γονιδιωματική αστάθεια που σχετίζεται με την ηλικία και απώλεια της ακεραιότητας των τελομερών) όσο και η ειδική για τη θέση υπερμεθυλίωση των αλληλουχιών προαγωγέα παρατηρήθηκαν μέχρι την ηλικία [122-124,128]. Μια προηγούμενη μελέτη έδειξε ότι η προκαλούμενη από την ηλικία υπομεθυλίωση διορθώθηκε με θερμιδικό περιορισμό [129].

Έχει προταθεί ότι ο θερμιδικός περιορισμός μπορεί να ρυθμίσει προς τα πάνω τη μεταγραφή SIRT1 οδηγώντας σε αύξηση της αποακετυλίωσης ιστόνης και της μεθυλίωσης του DNA, τα οποία αποτελέσματα μπορεί να αντισταθμίσουν τη μείωση τόσο της δραστηριότητας του SIRT1 όσο και της μεθυλίωσης του DNA, καθώς και αύξηση της ιστονοακετυλίωσης ανάλογα με την ηλικία και αύξηση της διάρκειας ζωής (π.χ. με διατήρηση επαρκούς σχεδίου μεθυλίωσης DNA και γονιδιωματικής σταθερότητας) [90,130] (Εικόνα 1).

Οι ακετυλοτρανσφεράσες ιστόνης (HATs) μπορούν να προσκολλήσουν ακετυλομάδες σε ιστόνες που οδηγούν σε αυξημένο θετικό φορτίο και εξασθένιση της αλληλεπίδρασης με το DNA, ενισχύοντας έτσι τη μεταγραφή του DNA. Αντίθετα, το HDACs αφαιρεί τις ακετυλομάδες από τις ιστόνες, γεγονός που ενισχύει την αλληλεπίδραση μεταξύ ιστονών και DNA με αποτέλεσμα μειωμένη μεταγραφή.

Κατά συνέπεια, οι ανταγωνιστές των HDACs μπορεί να διευκολύνουν τη μεταγραφή του DNA [131,132]. Με βάση αυτά τα παραπάνω αποτελέσματα, η έκφραση των γονιδίων μπορεί να αποκλειστεί (σίγαση) όχι μόνο μέσω μεθυλίωσης του DNA (π.χ. μεθυλίωση αλληλουχιών προαγωγέων γονιδίων) αλλά και αποακετυλίωσης ιστονών, των οποίων η συνεχής σίγαση των γονιδίων μπορεί να είναι σημαντικός παράγοντας στην προοδευτική γήρανση [123. ].

Επιπλέον, η μεθυλίωση και η απομεθυλίωση ιστόνης (με μεθυλ τρανσφεράσες και απομεθυλάσες ιστόνης) και η ακετυλίωση και η αποακετυλίωση ιστόνης (από HATs και HDACs) μπορούν να ρυθμίσουν τη διάρκεια ζωής, τη γήρανση και τις ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία [124,133,134]. Για παράδειγμα, η αποακετυλίωση του Nk2 homeobox 1 που προκαλείται από SIRT{4}}μπορεί να παρατείνει τη διάρκεια ζωής και να καθυστερήσει τις διαδικασίες γήρανσης στα ποντίκια [133]. Έχει αποδειχθεί ότι οι αναστολείς των HDACs (Τάξεις I, II και IV HDACs), όπως η TrichostatinA, μπορεί να είναι αποτελεσματικοί στη θεραπεία νευροεκφυλιστικών ασθενειών και στην παράταση της διάρκειας ζωής [135,136].

Επιπλέον, οι αναστολείς HDAC μείωσαν τον θάνατο των κινητικών νευρώνων, αύξησαν την κινητική απόδοση, αύξησαν τον χρόνο επιβίωσης και οδήγησαν σε παράταση της ζωής σε μοντέλο ποντικών αμυοτροφικής πλευρικής σκλήρυνσης [137], αποκατέστησαν τη μάθηση φόβου, μείωσαν τη συσσώρευση Α και βελτίωσαν τη γνωστική απόδοση σε μοντέλα ποντικιών της νόσου του Αλτσχάιμερ [138,139] και δημιούργησε νευροπροστασία σε ένα μοντέλο της νόσου του Πάρκινσον [140].

Προτάθηκε επίσης ότι τα miRNA (microRNA, μια κατηγορία μικρών μη κωδικοποιητικών σιγαστικών RNA, που έχουν ρόλο στη ρύθμιση της μετάφρασης του mRNA) μπορεί να προάγουν τη μακροζωία και να έχουν arole τόσο στον νευροεκφυλισμό όσο και στις νευροεκφυλιστικές ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία [141,142]. Για παράδειγμα, ανοδική ρύθμιση του ιππόκαμπου miR-181 και σχετική μείωση της έκφρασης SIRT1 και, ως αποτέλεσμα, μείωση της συναπτικής πλαστικότητας καταδείχθηκε σε ένα μοντέλο ποντικού της νόσου του Alzheimer [143].

Ως απάντηση σε σοβαρή, επίμονη βλάβη του DNA (π.χ. από οξειδωτικό στρες), η ενεργοποιημένη πολυ(ADP-ριβόζη)-πολυμεράση-1 (PARP-1) προσθέτει μονάδες ADP-ριβόζης σε ιστόνες που οδηγούν στην προώθηση της Η χαλάρωση της χρωματίνης [144], ενισχύει την PARylation (δημιουργώντας πολυμερή PAR ως επιγενετική επίδραση) σε θέσεις βλάβης του DNA (αλλοίωση) [63] και επάγει τον θάνατο των νευρωνικών κυττάρων μέσω της τροποποίησης της γονιδιακής έκφρασης και της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας [145].

Επιπλέον, η υπερβολική ενεργοποίηση του PARP1 καταδείχθηκε στη γήρανση και σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες που έχουν ως αποτέλεσμα μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, νευροφλεγμονή, ιόντα και δυσρύθμιση της αυτοφαγίας (και μιτοφαγία, π.χ. μέσω ενεργοποίησης mTOR) [144,146]. Για παράδειγμα, το PARP1 ενισχύει τη φλεγμονή μέσω του NF-κB, του μειωμένου επιπέδου NAD+ και της δραστηριότητας του SIRT1 και παίζει ρόλο στη βράχυνση των τελομερών και, κατά συνέπεια, ενισχύει τη γήρανση, οδηγώντας σε νευροεκφυλισμό και μειωμένη διάρκεια ζωής [144,146,147]. Καθώς η δραστηριότητα του SIRT1 μειώνεται με την πάροδο του χρόνου [91], υπό αυτήν την κατάσταση, τόσο η ακετυλίωση (ενεργοποίηση) της PARP1 όσο και η προκαλούμενη νευροφλεγμονή από PAPR{13}}μπορεί να αυξηθούν. Ωστόσο, για να διατηρήσει τις λειτουργίες του μέσω της διατήρησης των επιπέδων NAD+, το SIRT1 είναι σε θέση να απενεργοποιήσει (αποακετυλιώνει) το Parp1 [148].

Επιπλέον, αυξημένη έκφραση και υπερβολική ενεργοποίηση της PARP1 καταδείχθηκε στη νόσο του Πάρκινσον, τη νόσο του Αλτσχάιμερ και την αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση [145,149,150]. Όπως αποδείχθηκε, η συσσώρευση Α και -συνουκλεΐνης μπορεί να προκαλέσει ενεργοποίηση του PAPR1 μέσω, για παράδειγμα, αυξημένου επιπέδου ROS. Έτσι, η ενισχυμένη δραστηριότητα PARP1 επιδεινώνει τη νόσο του Αλτσχάιμερ και τα συμπτώματα της νόσου του Πάρκινσον προάγοντας τη συσσώρευση Α και -συνουκλεΐνης, αντίστοιχα [145,149].

Κατά συνέπεια, η αναστολή του PARP1 μπορεί να ανακουφίσει τη νευροφλεγμονή, τη δυσρύθμιση της αυτοφαγίας και τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, αναστέλλοντας έτσι την ανάπτυξη νευροεκφυλιστικών ασθενειών που σχετίζονται με τη φλεγμονή (ή την ανακούφιση των συμπτωμάτων τους), για παράδειγμα μέσω της ενεργοποίησης του SIRT1 [146,151].

Αποδείχθηκε επίσης ότι μια αύξηση στο HBlevel μπορεί να προκαλέσει επιγενετική (μεταμεταφραστική) γονιδιακή ρύθμιση με -υδροξυβουτυρυλίωση ιστονών με αποτέλεσμα τη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης προσαρμόζοντας έτσι τα κύτταρα σε μια αλλοιωμένη κυτταρική πηγή ενέργειας [152].

For more information:1950477648nn@gmail.com