Ευεργετικές επιδράσεις των εξωγενών κετογονικών συμπληρωμάτων στις διαδικασίες γήρανσης και στις νευροεκφυλιστικές ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία Μέρος 1

Αφηρημένη:

Το προσδόκιμο ζωής των ανθρώπων αυξάνεται συνεχώς μέχρι σήμερα, αλλά η κατάσταση της υγείας τους (διάρκεια υγείας) δεν έχει βελτιωθεί σε παρόμοιο βαθμό. Για να μειωθεί η τεράστια ιατρική, οικονομική και ψυχολογική επιβάρυνση που προκύπτει από αυτή την απόκλιση, απαιτείται βελτίωση της διάρκειας της υγείας που οδηγεί σε καθυστέρηση τόσο των διαδικασιών γήρανσης όσο και της ανάπτυξης ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία, παρατείνοντας έτσι τη διάρκεια ζωής.

Το προσδόκιμο ζωής είναι το χρονικό διάστημα που μπορεί να επιβιώσει ένα άτομο σε αυτόν τον κόσμο και επηρεάζεται από πολλούς παράγοντες, όπως γονίδια, διατροφή, συνήθειες ζωής κ.λπ. Η μνήμη είναι μια από τις πιο σημαντικές ικανότητες του ανθρώπινου εγκεφάλου. Μπορεί να μας βοηθήσει να αποκτήσουμε πληροφορίες, να καταγράψουμε κομμάτια ζωής και να πάρουμε σωστές αποφάσεις. Υπάρχει σχέση μεταξύ των δύο;

Μελέτες έχουν βρει ότι υπάρχει πράγματι σχέση μεταξύ του προσδόκιμου ζωής και της μνήμης. Καθώς οι άνθρωποι γερνούν, το προσδόκιμο ζωής τους μειώνεται σταδιακά. Ωστόσο, εάν μπορούν να διατηρήσουν ένα ορισμένο επίπεδο υγείας, όπως η άσκηση και η διατήρηση καλών διατροφικών συνηθειών, το προσδόκιμο ζωής τους θα παραταθεί επίσης. Ομοίως, η μνήμη των ανθρώπων μειώνεται σταδιακά καθώς γερνούν. Αλλά αν μπορούν να λάβουν μέτρα για να βελτιώσουν τις δεξιότητές τους στη μνήμη, ο εγκέφαλός τους θα παραμείνει νέος και ευέλικτος.

Όπως είπαμε, η σχέση μεταξύ προσδόκιμου ζωής και μνήμης είναι πολύπλοκη, αλλά υπάρχει μια σύνδεση. Αν και οι άνθρωποι δεν μπορούν να καθορίσουν τα γονίδιά τους ή το προσδόκιμο ζωής, μπορούν να βελτιώσουν την υγεία και τη μνήμη τους με τις προσπάθειές τους. Για παράδειγμα, η άσκηση, η διατήρηση καλών συνηθειών ύπνου και η κατανάλωση περισσότερων φρέσκων φρούτων και λαχανικών, μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της συνολικής υγείας και της λειτουργίας του εγκεφάλου. Επιπλέον, η τακτική άσκηση του εγκεφάλου, η εκμάθηση νέων δεξιοτήτων και γνώσεων, η συμμετοχή σε κοινωνικές δραστηριότητες κ.λπ. μπορούν επίσης να βοηθήσουν στη βελτίωση της μνήμης.

Συνοψίζοντας, υπάρχει μια σχέση μεταξύ του προσδόκιμου ζωής και της μνήμης, αλλά δεν είναι απόλυτη. Ανεξάρτητα από τη διάρκεια του προσδόκιμου ζωής, θα πρέπει να αγαπάμε κάθε μέρα της ζωής μας και να βελτιώνουμε τον δείκτη υγείας και ευτυχίας μέσω ενός υγιεινού τρόπου ζωής και μιας θετικής στάσης. Ελάτε να απολαύσουμε το υπέροχο ταξίδι της ζωής μαζί! Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola είναι ένα παραδοσιακό κινέζικο φαρμακευτικό υλικό που έχει πολλά μοναδικά αποτελέσματα, ένα από τα οποία είναι η βελτίωση της μνήμης. Η αποτελεσματικότητα του Cistanche deserticola προέρχεται από τα πολλαπλά ενεργά συστατικά που περιέχει, όπως ταννικό οξύ, πολυσακχαρίτες, φλαβονοειδή γλυκοσίδες κ.λπ. Αυτά τα συστατικά μπορούν να προάγουν την υγεία του εγκεφάλου μέσω ποικίλων οδών.

Κάντε κλικ στο Μάθετε 10 τρόπους για να βελτιώσετε τη μνήμη

Έτσι, η ανάπτυξη νέων θεραπευτικών εργαλείων για την ανακούφιση των διεργασιών γήρανσης και των σχετικών ασθενειών και για την αύξηση του προσδόκιμου ζωής είναι ένα θέμα αυξανόμενου ενδιαφέροντος. Είναι ευρέως αποδεκτό ότι η κέτωση (αυξημένα επίπεδα κετόνης στο σώμα του αίματος, π.χ. υδροξυβουτυρικό) μπορεί να προκαλέσει νευροπροστατευτικά αποτελέσματα.

Οι νευροπροστατευτικές επιδράσεις που προκαλούνται από την κέτωση μπορεί να οδηγήσουν σε βελτίωση της κατάστασης υγείας και καθυστέρηση της γήρανσης και της ανάπτυξης σχετικών ασθενειών μέσω της βελτίωσης της μιτοχονδριακής λειτουργίας, των αντιοξειδωτικών και αντιφλεγμονωδών επιδράσεων, της ακετυλίωσης ιστόνης και μη ιστόνης, της υδροξυβουτυρυλίωσης των ιστονών, της ρύθμισης των συστημάτων νευροδιαβιβαστών και του RNA λειτουργίες.

Η χορήγηση εξωγενών κετογονικών συμπληρωμάτων αποδείχθηκε ότι είναι μια αποτελεσματική μέθοδος για την πρόκληση και τη διατήρηση υγιούς κατάστασης διατροφικής κέτωσης. Κατά συνέπεια, τα εξωγενή κετογονικά συμπληρώματα, όπως τα κετοναλάτια και οι εστέρες κετόνης, μπορεί να μετριάσουν τις διαδικασίες γήρανσης, να καθυστερήσουν την εμφάνιση ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία και να παρατείνουν τη διάρκεια ζωής μέσω της κέτωσης.

Αυτή η ανασκόπηση στοχεύει να συνοψίσει τα κύρια χαρακτηριστικά των διαδικασιών γήρανσης και ορισμένων οδών σηματοδότησης σε συνδυασμό με (υποτιθέμενες) ευεργετικές επιδράσεις των εξωγενών κετογονικών συμπληρωμάτων που προκαλούν κέτωση στη διάρκεια ζωής, στις διαδικασίες γήρανσης, στις πιο κοινές νευροεκφυλιστικές ασθένειες (νόσος Alzheimer, νόσος Parkinson και πλευρική νόσος σκλήρυνση), καθώς και μειωμένες λειτουργίες μάθησης και μνήμης.

Λέξεις-κλειδιά: κετογονικό συμπλήρωμα; κέτωση; γηράσκων; διάρκεια ζωής; νευροεκφυλιστική ασθένεια? μάθηση· μνήμη.

1. Εισαγωγή

Οι διεργασίες γήρανσης έχουν ως αποτέλεσμα την μη αναστρέψιμη μείωση των φυσιολογικών φυσιολογικών λειτουργιών (εξαρτώμενη από το χρόνο λειτουργική έκπτωση) και ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία. Έχει αποδειχθεί ότι πολλά γονίδια και περιβαλλοντικοί παράγοντες μπορούν να ρυθμίσουν τις κυτταρικές λειτουργίες που οδηγούν στην εμφάνιση σημαδιών γήρανσης, όπως κυτταρική γήρανση, μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, απώλεια πρωτεόστασης, φθορά τελομερών, απορρυθμισμένη αίσθηση θρεπτικών ουσιών, εξάντληση βλαστοκυττάρων και επιγονιδιακή εξάντληση [1, ].

Αυτές οι αλλαγές μπορεί να προκαλέσουν, για παράδειγμα, χρόνια φλεγμονή και γήρανση που οδηγεί σε αυξημένο κίνδυνο για χρόνιες ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία, όπως νευροεκφυλιστικές ασθένειες (π.χ. νόσος Alzheimer), οστεοπόρωση, καρδιαγγειακές παθήσεις, καρκίνο, διαβήτη, σαρκοπενία και οστεοαρθρίτιδα [1,2 ]. Έχει προβλεφθεί παγκόσμια αύξηση του ηλικιωμένου πληθυσμού, καθώς περίπου το 9% των ατόμων ήταν άνω των 65 ετών το 2019, και ο αριθμός αυτός προβλεπόταν να αυξηθεί σε περίπου 17% έως το 2050 [3,4].

Η ανθρώπινη διάρκεια ζωής αυξάνεται, ως αποτέλεσμα ολοένα και πιο αποτελεσματικών θεραπευτικών εργαλείων και βελτίωσης των συνθηκών διαβίωσης, αλλά η κατάσταση της υγείας των ασθενών δεν βελτιώνεται με την ίδια ένταση. Έτσι, ο επιπολασμός ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία, όπως οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες, αυξάνεται συνεχώς κάθε χρόνο [5,6] και οι συνέπειες των διαδικασιών γήρανσης και των σχετικών ασθενειών δημιουργούν τεράστια ιατρικά, ψυχολογικά και οικονομικά βάρη για την ανθρωπότητα [7].

Για τη μείωση των αρνητικών συνεπειών των διαδικασιών γήρανσης και των σχετικών ασθενειών, μετριάζοντας έτσι τις αρνητικές επιπτώσεις τους στην υγεία και την οικονομία, αναπτύχθηκαν αρκετά φάρμακα που υποβάλλονται σε κλινικές δοκιμές.

Για παράδειγμα, η ραπαμυκίνη και τα ανάλογά της [8-10], η μετφορμίνη [11,12], οι ενεργοποιητές της sirtuin (SIRT) [13,14] και τα σενολυτικά (για την εξάλειψη των γηρασμένων κυττάρων) [15] μπορούν να ρυθμίσουν τους μηχανισμούς γήρανσης και, ως συνέπεια, αύξηση της διάρκειας ζωής και μείωση του κινδύνου για ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία.

Ωστόσο, για την πρόληψη, την ανακούφιση και την καθυστέρηση των διαδικασιών και ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία, για την επέκταση του χρόνου υγείας και τη βελτίωση της ποιότητας ζωής του ηλικιωμένου πληθυσμού, απαιτείται η ανάπτυξη ασφαλέστερων και αποτελεσματικότερων φαρμάκων και θεραπευτικών εργαλείων. Εξωγενή κετογονικά συμπληρώματα ( EKSs), όπως κετονικοί εστέρες (KEs, π.χ. R,S-1,3-διεστέρας βουτανοδιόλης-ακετοξικής), άλατα κετόνης (KSs, π.χ. Na+/K+- -υδροξυβουτυρικό/HB ορυκτό αλάτι) και τριγλυκερίδια μέσης αλυσίδας (έλαια MCTs/MCT που περιέχουν, π.χ. περίπου 60% καπρυλικό τριγλυκερίδιο και 40% καπρικό τριγλυκερίδιο) έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικά όταν χρησιμοποιούνται μαζί με κανονική διατροφή για να προκαλέσουν και να διατηρήσουν ένα αυξημένο επίπεδο κετόνης στο σώμα (κέτωση) [ 16–20].

Έχει αποδειχθεί ότι το επίπεδο της κέτωσης που προκαλείται από EKSs μπορεί να αλλάζει ανάλογα με την ηλικία και το φύλο [21]. Τα σώματα κετόνης (π.χ. HB και ακετοξικό) μπορούν να εισέλθουν στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) μέσω μονοκαρβοξυλικών μεταφορέων και μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη σύνθεση ATP (τριφωσφορικής αδενοσίνης) μέσω του κύκλου Krebs στα εγκεφαλικά κύτταρα [22-25]. Έχει αποδειχθεί ότι τα EKS μπορούν να δημιουργήσουν ταχεία ({4}},5–6 ώρες μετά τη χορήγηση) και ήπια έως μέτρια [19,26–29] θεραπευτική κέτωση (περίπου 1–7 mM) [30,31].

Για να διατηρηθεί η θεραπευτική κέτωση που οδηγεί σε θετικά αποτελέσματα, η χορήγηση διαφορετικών ποσοτήτων EKS πρέπει να επαναλαμβάνεται για αρκετές ημέρες ή έως και αρκετούς μήνες ανάλογα με τη νόσο, τη δόση και τον τύπο των EKS. Για παράδειγμα, η χορήγηση 30 g ποτού MCT/ημέρα για 6 μήνες και 75 gKE/ημέρα για 4 εβδομάδες ήταν ικανή να προκαλέσει ευεργετικά αποτελέσματα σε ασθενείς με ήπια γνωστική εξασθένηση και διαβήτη τύπου 2, αντίστοιχα [32,33].

Ωστόσο, έχει προταθεί ότι όχι μόνο αυτά, αλλά και άλλα EKS μπορεί να είναι αποτελεσματικά και ασφαλή πρόδρομα κετονοσώματα για τη θεραπεία ασθενειών στον άνθρωπο μέσω αυξημένων επιπέδων HB (κέτωση) [29,32,34,35]. Έχει αποδειχθεί ότι τα EKS είναι καλά ανεκτά και ασφαλή (με ήπιες ανεπιθύμητες ενέργειες, εάν υπάρχουν) [19,26,28,29,33,36]. Επιπλέον, η χορήγηση EKSs μπορεί να παρακάμψει τόσο τους διατροφικούς περιορισμούς όσο και τις ανεπιθύμητες ενέργειες της κετογονικής δίαιτας (π.χ. νεφρολιθίαση, δυσκοιλιότητα και υπερλιπιδαιμία) [37]. Έτσι, η χορήγηση EKS μπορεί να είναι μια ασφαλής και αποτελεσματική εναλλακτική μεταβολική θεραπεία στην κετογονική δίαιτα.

Έχει επίσης αποδειχθεί ότι η χορήγηση θεραπευτικής κέτωσης που δημιουργείται από EKSs μπορεί να προκαλέσει ευεργετικά αποτελέσματα σε ασθένειες του ΚΝΣ [34,38,39]. Για παράδειγμα, τα έλαια KEs, KS και MCT μπορούν να προκαλέσουν αντισπασμωδικά και αντιεπιληπτικά αποτελέσματα [36,40-42], αγχολυτική επίδραση [26,43,44], αναγέννηση τραυματισμών του νευρικού συστήματος [45] και ανακουφιστικά αποτελέσματα σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες (όπως η νόσος του Αλτσχάιμερ) [41,46-48].

Αυτά τα ευεργετικά αποτελέσματα προκλήθηκαν πιθανώς μέσω νευροπροστατευτικών επιδράσεων που προκαλούνται από κέτωση, για παράδειγμα, από βελτιωμένες μιτοχονδριακές λειτουργίες, ενισχυμένα επίπεδα ATP, μειωμένες φλεγμονώδεις διεργασίες και μειωμένο οξειδωτικό στρες [23,24,34,49,50]. Επιπλέον, τα κετονοσώματα μπορεί να ρυθμίζουν τις διαδικασίες γήρανσης, παρατείνοντας έτσι τη διάρκεια ζωής και καθυστερώντας την ανάπτυξη ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία, όπως οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες.

Έχει αποδειχθεί ότι όχι μόνο οι κετογονικές δίαιτες, αλλά και η χορήγηση EKSs μπορούν να αυξήσουν και να διατηρήσουν τα επίπεδα κετονικού σώματος στο αίμα [19,26-29], τα οποία κετονοσώματα, όπως το HB, μπορεί να προάγουν αντιγηραντικές επιδράσεις [35,51,52] . Επιπλέον, αποδείχθηκε ότι το HB, ως μόριο ενδογενούς συνδετήρα, μπορεί να ενεργοποιήσει τον υποδοχέα υδροξυκαρβοξυλικού οξέος 2 (HCAR2 ή GPR109Areceptor) [53,54]. Οι υποδοχείς HCAR2 εκφράζονται όχι μόνο σε μακροφάγα αλλά και στα εγκεφαλικά κύτταρα, κυρίως σε μικρογλοία, καθώς και σε αστροκύτταρα και νευρώνες [54-56].

Έτσι, το μόριο HB μέσω, για παράδειγμα, υποδοχέων HCAR2 μπορεί να ρυθμίσει όχι μόνο φυσιολογικές αλλά και παθοφυσιολογικές διεργασίες στον εγκέφαλο που συνδέονται με τη γήρανση και τις νευροεκφυλιστικές ασθένειες [55,57,58]. Με βάση τη βιβλιογραφία, η αύξηση του επιπέδου HB μπορεί να είναι ο κύριος παράγοντας που συμβάλλει στις ευεργετικές επιδράσεις στη γήρανση, τη διάρκεια ζωής και τις ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία μετά τη χορήγηση των EKS. Πράγματι, έχει αποδειχθεί ότι η HB μείωσε τον εκκριτικό φαινότυπο (SASP) των θηλαστικών [59] και επέκτεινε τη διάρκεια ζωής του C. elegans [60].

Κατά συνέπεια, σε αυτό το έγγραφο ανασκόπησης, επικεντρωθήκαμε στις ανακουφιστικές επιδράσεις που δημιουργούνται από την HB. Αν και περιορισμένα στοιχεία υποστηρίζουν την ανακουφιστική επίδραση των EKS στη διάρκεια ζωής, τις διαδικασίες γήρανσης και τις σχετικές ασθένειες του ΚΝΣ, μπορούμε να υποθέσουμε ότι η προκαλούμενη από EKS αύξηση των επιπέδων HB στο αίμα μπορεί να ρυθμίσει (ανακουφίσει) τις διαδικασίες γήρανσης και να βελτιώσει τα συμπτώματα των ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία μέσω των νευροπροστατευτικών τους επιδράσεων. Ως εκ τούτου, μπορεί να καθυστερήσει τόσο τη γήρανση όσο και την ανάπτυξη σχετικών ασθενειών και να παρατείνει τη διάρκεια ζωής.

Αυτή η ανασκόπηση συζητά τα χαρακτηριστικά της γήρανσης και τους υποτιθέμενους μοριακούς μηχανισμούς κατά της γήρανσης (μονοπάτια) με τους οποίους τα EKS μπορούν να ασκήσουν τα ευεργετικά τους αποτελέσματα στη διάρκεια ζωής, την υγεία, τη γήρανση, τις πιο κοινές νευροεκφυλιστικές ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία (νόσος Alzheimer, νόσος του Πάρκινσον και αμυοτροφικές σκλήρυνση), καθώς και τη μάθηση και τη μνήμη.

2. Κύρια χαρακτηριστικά των διαδικασιών γήρανσης

Έχει αποδειχθεί ότι η γήρανση είναι ο πιο κοινός παράγοντας κινδύνου για την εμφάνιση νευροεκφυλιστικών ασθενειών [2]. Πράγματι, καθώς το προσδόκιμο ζωής των ανθρώπων αυξάνεται, όλο και περισσότεροι άνθρωποι υποφέρουν από διαφορετικούς τύπους νευροεκφυλιστικών ασθενειών, όπως η νόσος του Αλτσχάιμερ [61].

Επιπλέον, έχει αποδειχθεί ότι η ανάπτυξη και η συχνότητα εμφάνισης των πιο κοινών νευροεκφυλιστικών ασθενειών, της νόσου του Alzheimer (π.χ., που χαρακτηρίζεται από εξωκυτταρική γεροντική, αμυλοειδική πλάκα και νευροϊνιδική συσσώρευση/υπερφωσφορυλιωμένη και λανθασμένη συσσώρευση Tau στον εγκέφαλο, εξασθένηση της μάθησης και της μνήμης). Ασθένειες Πάρκινσον (π.χ., που χαρακτηρίζονται από τη συσσώρευση -συνουκλεΐνης και την απώλεια ντοπαμινεργικών νευρώνων, τρόμος και μυϊκή ακαμψία) και η αμυοτροφική πλάγια σκλήρυνση (π.χ. συσσώρευση πρωτεΐνης που δεσμεύει το TAR DNA 43, προοδευτικός εκφυλισμός κινητικών νευρώνων, κινητικά ελαττώματα, μυϊκή αδυναμία) προάγονται από τη γήρανση [6,62-64].

Έχει επίσης αποδειχθεί ότι τα χαρακτηριστικά της γήρανσης, όπως μειωμένο μήκος τελομερών και/οργονομική αστάθεια, επιγενετικές αλλοιώσεις, μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, κυτταρική γήρανση, απώλεια πρωτεόστασης, αλλαγές στη δραστηριότητα των οδών ανίχνευσης θρεπτικών ουσιών και διακυτταρική επικοινωνία, καθώς και βλαστοκυττάρων εξαγωγής να ανιχνευθεί στη νόσο του Αλτσχάιμερ, στη νόσο του Πάρκινσον και στην αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση.

Ωστόσο, στην αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση, το μειωμένο μήκος τελομερών, η γονιδιωματική αστάθεια, η κυτταρική γήρανση και οι αλλαγές στη μεσοκυττάρια επικοινωνία μπορεί να είναι οι κύριοι παράγοντες που συμβάλλουν [63,64]. Έτσι, σε αυτό το κεφάλαιο, χαρακτηρίζουμε σύντομα τα κύρια χαρακτηριστικά της γήρανσης και τη σύνδεσή τους με την ανάπτυξη των προαναφερθέντων νευροεκφυλιστικών ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία.

Επιπλέον, με βάση τη βιβλιογραφία (π.χ. χορήγηση και επιδράσεις ξενομορφικών φαρμάκων και θερμιδικός περιορισμός) παρουσιάζουμε τις κύριες οδούς σηματοδότησης που συμβάλλουν στη ρύθμιση των διαδικασιών γήρανσης, υποδηλώνοντας ότι η αναστολή ή η ενεργοποίηση αυτών των οδών μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την καθυστέρηση όχι μόνο της γήρανσης αλλά και των σχετικών νευροεκφυλιστικών ασθένειες, βελτιώνουν τις μειωμένες λειτουργίες μάθησης και μνήμης, καθώς και για την προώθηση της διάρκειας ζωής.

2.1. Διαδρομές ανίχνευσης θρεπτικών ουσιών

Οι αλλαγές στη δραστηριότητα των οδών ανίχνευσης θρεπτικών συστατικών μπορεί να έχουν ρόλο στη γήρανση και την ανάπτυξη ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία. Έχει αποδειχθεί ότι ο θερμιδικός περιορισμός και η νηστεία μπορούν να μετριάσουν τη γήρανση, να επεκτείνουν τη διάρκεια ζωής, να δημιουργήσουν νευροπροστατευτικά αποτελέσματα και να αποτρέψουν ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία μέσω της οδού ανίχνευσης ενέργειας (θρεπτικής) ινσουλίνης/παράγοντα ανάπτυξης παρόμοιου με ινσουλίνη (IGF) 1 (IIS), AMP (μονοφωσφορική αδενοσίνη). ενεργοποιημένη κινάση σερίνης-θρεονινοπρωτεΐνης (AMPK), Sirtuin 1 (SIRT1) και μεταγραφικού παράγοντα FOXOs (Forkhead boxOs) [65-68].

Προηγούμενες μελέτες δείχνουν ότι ο θερμιδικός περιορισμός μπορεί να μειώσει τα επίπεδα IGF, ινσουλίνης, γλυκόζης και αμινοξέων, ενώ αυξάνει τα επίπεδα NAD+ (δινουκλεοτίδιο νικοτιναμίδης αδενίνης) και AMP (Εικόνα 1).

Αυτές οι αλλαγές γίνονται αισθητές από την (i) οδό IIS, που ενεργοποιείται από αυξημένα επίπεδα IGF και γλυκόζης. (ii) AMPK, το οποίο ανιχνεύει καταστάσεις χαμηλής ενέργειας μέσω αυξημένων επιπέδων AMP. (iii) SIRT1, το οποίο επίσης ανιχνεύει καταστάσεις χαμηλής ενέργειας μέσω αυξημένων επιπέδων NAD+(NAD+-εξαρτώμενη αποακετυλάση πρωτεΐνης). και (iv) μηχανιστικός στόχος της ραπαμυκίνης (mTOR), η οποία ανιχνεύει υψηλά επίπεδα αμινοξέων που οδηγούν σε αντίσταση στο στρες, οξειδωτικό μεταβολισμό, ενισχυμένη επισκευή του DNA, επιγενετική σταθερότητα και αύξηση της μακροζωίας [69-71]. Nutrients 2021, 13, {{7 }} από 38Os) [65–68].

Προηγούμενες μελέτες δείχνουν ότι ο θερμιδικός περιορισμός μπορεί να μειώσει τα επίπεδα IGF, ινσουλίνης, γλυκόζης και αμινοξέων, ενώ αυξάνει τα επίπεδα NAD+ (δινουκλεοτίδιο αδενίνης νικοτιναμίδης) και AMP (Εικόνα 1).

Αυτές οι αλλαγές γίνονται αισθητές από την (i) οδό IIS, που ενεργοποιείται από αυξημένα επίπεδα IGF και γλυκόζης. (ii) AMPK, το οποίο ανιχνεύει καταστάσεις χαμηλής ενέργειας μέσω αυξημένων επιπέδων AMP. (iii) SIRT1, το οποίο επίσης ανιχνεύει καταστάσεις χαμηλής ενέργειας μέσω αυξημένων επιπέδων NAD+ (NAD+-εξαρτώμενη πρωτεϊνική δεακετυλάση). και (iv) μηχανιστικός στόχος της ραπαμυκίνης (mTOR), η οποία ανιχνεύει υψηλά επίπεδα αμινοξέων που οδηγούν σε αντίσταση στο στρες, οξειδωτικό μεταβολισμό, ενισχυμένη επιδιόρθωση του DNA, επιγενετική σταθερότητα και αύξηση της μακροζωίας.

Η μειωμένη δραστηριότητα των οδών IIS μπορεί να παρατείνει τη διάρκεια ζωής [72], παρόμοια με την αύξηση της διάρκειας ζωής που προκαλείται από τον αναστολέα mTOR ραπαμυκίνη [9]. Αποδείχθηκε επίσης ότι η μειωμένη σηματοδότηση IIS μείωσε τη μεσολαβούμενη από τη συσσώρευση τοξικότητα του A 1-42 (αμυλοειδές πεπτίδιο 1-42), υποδηλώνοντας ότι η μειωμένη σηματοδότηση ινσουλίνης μπορεί να είναι προστατευτική έναντι της μη φυσιολογικής συσσώρευσης πρωτεϊνών σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες, όπως η νόσος Alzheimer [73].

Επιπλέον, το mTOR (μια πρωτεϊνική κινάση σερίνης/θρεονίνης) είναι ο κύριος ρυθμιστής της κυτταρικής ανάπτυξης και συσσώρευσης μάζας, ο οποίος περιέχει σύμπλοκα mTORC1 και mTORC2 [6]. Το mTORC1 μπορεί να ενσωματώσει σήματα από θρεπτικά συστατικά, αυξητικούς παράγοντες, επίπεδα ενέργειας και οξυγόνου για να προωθήσει τον πολλαπλασιασμό και την ανάπτυξη των κυττάρων (π.χ. ενίσχυση του ενεργειακού μεταβολισμού/γλυκόλυσης και νουκλεοτιδίων, πρωτεϊνών, καθώς και σύνθεσης λιπιδίων και αναστολή καταβολισμού/αυτοφαγίας) [74,75] Φιγούρα 1).

Πράγματι, για παράδειγμα, το mTORC1 υποστηρίζει την πρωτεϊνοσύνθεση με φωσφορυλίωση των μορίων S6K1 (ριβοσωμική πρωτεΐνη S6 κινάση 1) και 4EBP1 (ευκαρυωτικός παράγοντας έναρξης μετάφρασης 4Ε που δεσμεύει πρωτεΐνη 1), οι οποίες διεργασίες μπορούν να ενεργοποιηθούν από την κινάση Akt (πρωτεΐνη κινάση [6,75, B). 76] (Εικόνα 1).

Επιπλέον, το mTORC1 μπορεί να καταστέλλει την αυτοφαγία μέσω αναστολής της ULK1 (Ασυντόνιστη/Μη-51-όπως η κινάση 1) η οποία παρεμποδίζει τις διαδικασίες διατήρησης της κυτταρικής ομοιόστασης (π.χ. παρέχοντας υποσιτισμό από θρεπτικά συστατικά και αφαιρώντας κατεστραμμένα οργανίδια και λανθασμένες πρωτεΐνες77).

Έτσι, η αναστολή των επιδράσεων του mTORC1 στην αυτοφαγία μπορεί να είναι ένα σημαντικό εργαλείο για τη μείωση των εξαρτώμενων από την ηλικία διεργασιών (χαρακτηριστικά της γήρανσης, όπως η απώλεια πρωτεόστασης) και την προώθηση της μακροζωίας [6] (Εικόνα 1). Αποδείχθηκε επίσης ότι το mTORC2 παίζει ρόλο στην αναδιοργάνωση του κυτταροσκελετού (που συνδέεται με την κυτταρική ανάπτυξη) και τη διαμόρφωση της κυτταρικής επιβίωσης [75,78].

For more information:1950477648nn@gmail.com