Επικοινωνία: emily.li@wecistanche.com

Αφηρημένη:

Στόχος Το ενδονεφρικό σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης (RAS) ενεργοποιείται σε ασθενείς με χρόνιανεφρόνόσος(ΧΝΝ) και τα επίπεδα αγγειοτενσινογόνου (AGT) στα ούρα, ένας υποκατάστατος δείκτης της ενδονεφρικής ενεργοποίησης του RAS, σχετίζεται με την αρτηριακή πίεση (ΑΠ) και την απέκκριση λευκωματίνης στα ούρα. Επιπλέον, έχει αποδειχθεί ότι οι αλλαγές στα επίπεδα AGT στα ούρα συσχετίζονται με ετήσιες αλλαγές στον εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και ότι τα αυξημένα επίπεδα AGT στα ούρα σε διαβητικούς ασθενείς τύπου 2 με λευκωματουρία είναι ένα υψηλό παράγοντα κινδύνου για επιδείνωση νεφρικών και καρδιαγγειακών επιπλοκών. Ωστόσο, είτε τα αρχικά επίπεδα AGT στα ούρα προβλέπουν επιδείνωση τουνεφρόλειτουργίασε όλους τους ασθενείς με ΧΝΝ είναι ασαφές.

Methods We recruited 62 patients with CKD whose eGFR was >15 mL/min/1,73 m². Πραγματοποιήσαμε 24-ωριαία περιπατητική παρακολούθηση ΑΠ σε 30-λεπτά διαστήματα και ημερήσια συλλογή ούρων για να εξετάσουμε τα επίπεδα AGT στα ούρα και την απέκκριση λευκωματίνης και μετρήσαμε τα επίπεδα της αγγειοτενσίνης I (Ang ) στο πλάσμα, ενός υποκατάστατου δείκτη του κυκλοφορούντος RAS . Επιπλέον, οι ετήσιες αλλαγές στο eGFR παρακολουθήθηκαν για 3,4±1,5 χρόνια.

Αποτελέσματα Οι ετήσιες αλλαγές στον eGFR συσχετίστηκαν σημαντικά και αρνητικά με τα επίπεδα AGT στα ούρα (r=-0.31, p=0.015) καθώς και με την ηλικία, τη συστολική ΑΠ και τα επίπεδα λευκωματίνης στα ούρα. Αντίθετα, οι ετήσιες αλλαγές στον eGFR δεν συσχετίστηκαν με τα επίπεδα Ang I στο πλάσμα. Επιπλέον, κατά τη διαίρεση των ασθενών σε τεταρτημόρια σύμφωνα με τα επίπεδα AGT στα ούρα, οι ασθενείς με τα υψηλότερα επίπεδα AGT στα ούρα εμφάνισαν προοδευτική μείωση του eGFR.

Συμπέρασμα Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι τα αυξημένα αρχικά επίπεδα AGT στα ούρα μπορούν να προβλέψουν τη νεφρική δυσλειτουργία σε ασθενείς με ΧΝΝ.

Λέξεις κλειδιά: χρόνια νεφρική νόσο,ενδονεφρικό σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης, νεφρική πρόγνωση, ουροποιητικό

Λειτουργία των νεφρών

Εισαγωγή

Το κυκλοφορούν σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης (RAS) παίζει κρίσιμο ρόλο στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης και της ομοιόστασης του νατρίου(1). Ένα ειδικό για τον ιστό RAS, ανεξάρτητο από το κυκλοφορούν RAS, έχει χαρακτηριστεί σε πολλά όργανα. Οι ερευνητές έχουν αναφέρει ότι το ενδονεφρικό RAS ενεργοποιείται σε ορισμένα ζωικά μοντέλα και ασθενείς μεχρόνιοςνεφρόνόσος(ΧΝΝ) ή υπέρταση και ότι η ενεργοποίηση του ενδονεφρικού RAS εμπλέκεται άμεσα στην παθοφυσιολογία της νεφρικής βλάβης (2-6).

Το αγγειοτενσινογόνο (AGT) είναι το μόνο γνωστό υπόστρωμα για τη ρενίνη, το ένζυμο περιορισμού του ρυθμού στο RAS. Τα επίπεδα AGT επηρεάζουν την ενεργοποίηση του RAS καθώς είναι κοντά στη σταθερά Michaelis-Menten για τη ρενίνη (7,8) και την AGT ούρων

Εικόνα 1. Πρόσληψη και εγγραφή αυτής της μελέτης. Επιστρατεύσαμε διαδοχικά 111 ασθενείς μεχρόνιος νεφρόνόσος(ΧΝΝ)20-80 ετών που εισήχθησαν στο νοσοκομείο μας και των οποίων η απέκκριση αγγειοτενσινογόνου (AGT) στα ούρα είχε μετρηθεί μεταξύ Ιανουαρίου 2012 και Δεκεμβρίου 2016. Αποκλείσαμε 25 ασθενείς με ΧΝΝ των οποίων ο εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) ήταν<15 ml/min/1.73="" m²（ckd="" stage="" 5）.in="" addition,="" we="" excluded="" 24="" patients="" with="" ckd="" whose="" one-year="" follow-up="" data="" were="" not="" available.="" finally,="" we="" evaluated="" 62="" patients="" with="" ckd="" in="" this="">

αναφέρεται ότι είναι ένας χρήσιμος βιοδείκτης που αντανακλά την ενδονεφρική δραστηριότητα RAS και τη σοβαρότητα της ΧΝΝ (2,5,6,9-13).

Πρόσφατα, οι Lee et al. στρατολόγησαν 91 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, οι οποίοι παρακολουθήθηκαν για 52 μήνες και διαπίστωσαν ότι οι αλλαγές στην AGT των ούρων συσχετίστηκαν με μείωση τηςνεφρική λειτουργία(14). Επιπλέον, οι Sawaguchi et al. ανέφερε ότι τα αυξημένα επίπεδα AGT στα ούρα σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με λευκωματουρία ήταν παράγοντας κινδύνου για επιδείνωση των νεφρικών και καρδιαγγειακών επιπλοκών(15). Ωστόσο, είτε τα βασικά επίπεδα AGT στα ούρα προβλέπουν επιδείνωση τηςνεφρόλειτουργίασε όλους τους ασθενείς με ΧΝΝ, ανεξάρτητα από την αιτία της ΧΝΝ είναι ασαφές.

Επομένως, στην παρούσα μελέτη, εξετάσαμε τις σχέσεις μεταξύ των βασικών επιπέδων AGT ούρων και των ετήσιων αλλαγών στον εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) σε τεταρτημόρια σύμφωνα με τα αρχικά επίπεδα AGT ούρων.

Υλικά και μέθοδοι

Ασθενείς

Αυτή η μελέτη εγκρίθηκε από την επιτροπή δεοντολογίας της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Hamamatsu και τηρούσε τις αρχές της Διακήρυξης του Ελσίνκι. Επιστρατεύσαμε διαδοχικά 111 ασθενείς με ΧΝΝ 20-80 ετών που εισήχθησαν στο νοσοκομείο μας για στενή διερεύνηση με βιοψία νεφρού και των οποίων η αρχική απέκκριση AGT στα ούρα είχε μετρηθεί για την αξιολόγηση της λειτουργίας RAS στηννεφρόμεταξύ Ιανουαρίου 2012 και Δεκεμβρίου 2016. Αποκλείσαμε 25 ασθενείς με ΧΝΝ των οποίων το eGFR ήταν<15 ml/min/1.73="" m²(ckd="" stage="" 5)because="" those="" patients="" were="" introduced="" to="" dialysis="" or="" underwent="" a="">νεφρόμεταμόσχευση σε λιγότερο από 1 έτος και δεν αναμενόταν ετήσια παρακολούθηση. Επιπλέον, αποκλείσαμε 24 ασθενείς με ΧΝΝ των οποίων τα δεδομένα παρακολούθησης 1- έτους δεν ελήφθησαν για λόγους όπως η αλλαγή νοσοκομείων. Αξιολογήσαμε τελικά 62 ασθενείς με ΧΝΝ σε αυτή τη μελέτη (Εικ. 1). Οι ασθενείς παρακολουθούνταν ετησίως στο τμήμα εξωτερικών ιατρείων μας μέχρι τον Δεκέμβριο του 2018. Από όλους τους ασθενείς ελήφθη γραπτή ενημερωμένη συγκατάθεση. Πρωτόκολλα μελέτης

Κατά την εισαγωγή, πραγματοποιήθηκε περιπατητική παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης (ABPM) με χρήση αυτόματης συσκευής (TM-2431;A and D, Tokyo, Japan) για 24 ώρες με διαστήματα 30-λεπτών και συλλέχθηκαν δείγματα αίματος στις 6:00 ΠΜ στο τέλος του ABPM, αφού οι ασθενείς με ΧΝΝ είχαν ξεκουραστεί σε ύπτια θέση για τουλάχιστον 15 λεπτά. Δείγματα ούρων ελήφθησαν επίσης όλη την ημέρα την ημέρα που πραγματοποιήθηκε η ABPM. Τα δείγματα αίματος φυγοκεντρήθηκαν στις 3,000 rpm στους 4 βαθμούς για 10 λεπτά, ενώ τα δείγματα ούρων φυγοκεντρήθηκαν στις 1.500 rpm στους 4 βαθμούς για 5 λεπτά. Και τα δύο δείγματα αποθηκεύτηκαν σε -80 βαθμό μέχρι να πραγματοποιηθούν οι αναλύσεις. Αυτά τα πειράματα πραγματοποιήθηκαν όπως περιγράφηκε προηγουμένως (2,16-18). Στη συνέχεια, οι ασθενείς παρακολουθούνταν ετησίως στο τμήμα εξωτερικών ιατρείων μας. Κλινικά δεδομένα

Τα κλινικά δεδομένα του ασθενούς, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας, του φύλου και του δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ), καταγράφηκαν κατά τη στιγμή της εισαγωγής. Κατά τη διάρκεια 24-ώρας ABPM, η ΑΠ μετρήθηκε μη επεμβατικά κάθε 30 λεπτά, όπως περιγράφεται παραπάνω. Οι συγκεντρώσεις κρεατινίνης ορού και ούρων μετρήθηκαν στο κλινικό εργαστήριο της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Hamamatsu, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο. Τα επίπεδα της AGT στα ούρα, που είναι γνωστό ότι είναι ένας υποκατάστατος δείκτης της ενδονεφρικής δραστηριότητας RAS (2,5,6, 9-13), μετρήθηκαν χρησιμοποιώντας μια συνδεδεμένη με ένζυμο ανοσοπροσροφητική δοκιμασία όπως περιγράφηκε προηγουμένως (19). Οι συγκεντρώσεις λευκωματίνης στα ούρα και τα επίπεδα αγγειοτενσίνης Ι (Ang II) στο πλάσμα προσδιορίστηκαν χρησιμοποιώντας μια ραδιοανοσοδοκιμασία (SRL, Τόκιο, Ιαπωνία). Οι συγκεντρώσεις κρεατινίνης ορού μετρήθηκαν στο αίμα που λήφθηκε στις 6:{10}} ΠΜ και ο eGFR υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας τις συγκεντρώσεις κρεατινίνης ορού στην ιαπωνική εξίσωση eGFR (20). Υπολογίστηκαν οι αναλογίες απέκκρισης AGT/κρεατινίνης (AGT/Cr) στα ούρα. Ο ετήσιος ρυθμός μεταβολής του eGFR (mL/min/1,73 m²/έτος) προσδιορίστηκε από την κλίση που υπολογίστηκε με ανάλυση γραμμικής παλινδρόμησης του eGFR που μετράται για κάθε άτομο ετησίως κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, όπως περιγράφηκε προηγουμένως (14, 15) . Στατιστικές αναλύσεις

Τα αποτελέσματα εκφράζονται ως μέση ± τυπική απόκλιση. Η δοκιμή Shapiro-Wilk πραγματοποιήθηκε για να εξεταστεί εάν οι μεταβλητές ήταν κανονικά κατανεμημένες ή όχι. Επειδή τα επίπεδα της ημερήσιας απέκκρισης λευκωματίνης στα ούρα και του AGT/Cr στα ούρα δεν ήταν κανονικά κατανεμημένα, εφαρμόστηκε λογαριθμικός μετασχηματισμός. Οι συσχετισμοί μεταξύ της ετήσιας αλλαγής στο eGFR και της ηλικίας, του φύλου, του ΔΜΣ, του συστολικού και διαστολικού BP, του καρδιακού ρυθμού και των βασικών επιπέδων του eGFR, της ημερήσιας απέκκρισης λευκωματίνης στα ούρα, του Ang II πλάσματος και του AGT/Cr ούρων κατά την εισαγωγή αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας τη στιγμή του προϊόντος Pearson

τεστ συσχέτισης. Διεξήχθησαν πολλαπλές αναλύσεις γραμμικής παλινδρόμησης για να αξιολογηθούν οι σχέσεις μεταξύ της ετήσιας αλλαγής στο eGFR και των βασικών επιπέδων AGT/Cr στα ούρα. Η ηλικία, το φύλο, ο ΔΜΣ και ο βασικός eGFR επιλέχθηκαν ως ανεξάρτητες μεταβλητές, καθώς αυτές οι παράμετροι συνήθως περιλαμβάνονταν σε αναλύσεις πολλαπλής γραμμικής παλινδρόμησης.

Στη συνέχεια χωρίσαμε όλους τους ασθενείς σε τεταρτημόρια σύμφωνα με την αρχική απέκκριση AGT/Cr στα ούρα. Στη συνέχεια, πραγματοποιήθηκε σύγκριση μεταξύ αυτών των τεσσάρων ομάδων με ανάλυση διακύμανσης (ANOVA) με τη δοκιμή Tukey-Kramer HSD ή τη δοκιμή Games Howell. Πραγματοποιήθηκαν αναλύσεις συνδιακύμανσης για να εξεταστεί η συσχέτιση μεταξύ των τεταρτημορίων της αρχικής απέκκρισης AGT/Cr στα ούρα και της ετήσιας αλλαγής στο eGFR προσαρμοσμένο για την ηλικία, το φύλο, τον ΔΜΣ και το αρχικό eGFR. Θεωρήσαμε τιμές του p<0.05 to="" indicate="" statistical="" significance.="" statistical="" analyses="" were="" performed="" using="" the="" ibm"spss="" software="" program,="" version="" 25(ibm,="" armonk,="">

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά ασθενούς

Εξήντα δύο ασθενείς με ΧΝΝ που εισήχθησαν στο νοσοκομείο μας κατά τη διάρκεια της μελέτης συμπεριλήφθηκαν σε αυτή τη μελέτη. Τα βασικά χαρακτηριστικά τους παρουσιάζονται στον Πίνακα 1. Επειδή οι περισσότεροι ασθενείς είχαν εισαχθεί σε βιοψία νεφρού για χρόνια σπειραματονεφρίτιδα, οι περισσότεροι ασθενείς ήταν μέσης ηλικίας (48,5±17,7 ετών) και η νεφρική τους λειτουργία διατηρήθηκε (κρεατινίνη ορού: 1 .05±0.45 mg/dL;eGFR∶59,8±22,6 mL/min/1,73 m²）,με λογαριθμική απέκκριση λευκωματίνης στα ούρα 2,42±0,60 mg/ημέρα. Ο αριθμός των ασθενών που χορηγήθηκαν Οι αναστολείς RAS ήταν 17 [αναστολείς υποδοχέα Ang I (ARBs), n=16;αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ACE-Is), n=1] στην αρχή αυτής της μελέτης και 35 (ARBs, n =33; ACE-Is, n=2) κατά τη διάρκεια αυτής της μελέτης. Ετήσια αλλαγή στο eGFR σε όλους τους ασθενείς

Η μέση περίοδος παρακολούθησης ήταν 3,4±1,5 έτη και η μέση ετήσια αλλαγή στο eGFR ήταν -0,93±6,16 mL/min/1,73 m² κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου.

Σχέση μεταξύ της ετήσιας αλλαγής του eGFR και πολλών κλινικών παραμέτρων, συμπεριλαμβανομένης της βασικής γραμμής απέκκρισης AGT στα ούρα

Αρχικά αξιολογήσαμε τη σχέση μεταξύ της ετήσιας αλλαγής στον eGFR και αρκετών κλινικών παραμέτρων, συμπεριλαμβανομένης της αρχικής απέκκρισης AGT στα ούρα. Βρέθηκαν σημαντικές αρνητικές σχέσεις μεταξύ της ετήσιας αλλαγής στο eGFR και της ηλικίας (r=-0).35, p<0.01),systolic bp="" (r="-0.36," p=""><0.01) and="" daily="" urinary="" albumin="" excretion="" (r="-0.32," p="0.011)(Table" 2).in="" addition,="" the="" annual="" change="" in="" the="" egfr="" was="" significantly="" and="" negatively="" correlated="" with="" the="" baseline="" urinary="" agt="" excretion(r="-0.31," p="0.015)(Fig.2)." however,="" no="" significant="" relationships="" were="" found="" between="" the="" annual="" change="" in="" the="" egfr="" and="" plasma="" ang="" ii="" (r="0.22," p="0.10)(Table" 2).="" we="" also="" performed="" multiple="" linear="" regression="" analyses="" between="" the="" annual="" change="" in="" the="" egfr="" and="" base-line="" urinary="" agt="" excretion="" after="" adjusting="" for="" the="" age,="" sex,="" bmi,="" and="" baseline="" egfr.="" a="" significant="" negative="" relationship="" was="" found="" between="" them="" after="" adjusting="" in="" this="" manner(β="-0.27," p="0.032)(Table">

Πίνακας 2. Σχέση μεταξύ της ετήσιας αλλαγής στον εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) και ορισμένων κλινικών παραμέτρων.

Πίνακας 3. Αναλύσεις πολλαπλής γραμμικής παλινδρόμησης μεταξύ της ετήσιας αλλαγής στον εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) και των βασικών επιπέδων απέκκρισης αγγειοτενσινογόνου (AGT) στα ούρα μετά από προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο, τον δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) και την αρχική τιμή του eGFR.

Η σύγκριση της ετήσιας μεταβολής του eGFR μεταξύ των τεταρτημορίων σύμφωνα με την αρχική απέκκριση AGT στα ούρα

Στη συνέχεια χωρίσαμε τους ασθενείς σε τεταρτημόρια σύμφωνα με την αρχική απέκκριση AGT στα ούρα και συγκρίναμε τα επίπεδα των κλινικών παραμέτρων μεταξύ των τεταρτημορίων. Οι συστολικές και διαστολικές ΑΠ στο υψηλότερο τεταρτημόριο αρχικής απέκκρισης AGT στα ούρα (Ομάδα 4) (συστολική ΑΠ:124,9±12,7 mmHg και διαστολική ΑΠ: 77,5±10,4 mmHg) ήταν σημαντικά υψηλότερες από αυτές της Ομάδας 1 (συστολική ΑΠ mmHg, σελ<0.05 and="" diastolic="" bp:66.3±4.6=""><0.01).in addition,="" the="" logarithmic="" daily="" urinary="" albumin="" excretion="" (2.99±0.31="" mg/day)="" in="" the="" highest="" quartile(group="" 4)was="" higher="" than="" that="" in="" the="" other="" groups(group="" 1:1.98±0.43=""><0.05, group="" 2:2.43±0.55="" mg/day;=""><0.05,and group="" 3:2.34±0.63=""><0.05)(supplementary material="" 1).the="" annual="" change="" in="" the="" egfr="" in="" the="" highest="" quartile="" of="" baseline="" urinary="" agt="" excretion(group="" 4;-5.48±7.14="" ml/min/1.73="" m²/year）="" was="" significantly="" lower="" than="" that="" in="" group="" 2="" (1.41±3.39="" ml/min/1.73="" m/year;=""><0.01)and group="" 3="" （0.46±5.50="" ml/min/1.73="" m²/year;p="0.023）." in="" addition,="" a="" similar="" tendency="" was="" found="" between="" the="" lowest="" quartile="" of="" baseline="" urinary="" agt="" excretion(group="" 1:-0.31±6.11="" ml="" min/1.73="" m²/year）="" and="" group="" 4（p="">

Σχήμα 2. Η σχέση μεταξύ της ετήσιας αλλαγής στον εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) και της αρχικής απέκκρισης αγγειοτενσινογόνου (AGT) στα ούρα. Η ετήσια αλλαγή στο eGFR συσχετίστηκε σημαντικά και αρνητικά με την απέκκριση AGT στα ούρα (r=-0.31, p=0.015).

Αναλύσεις συνδιακύμανσης μεταξύ των τεταρτημορίων της βασικής γραμμής απέκκρισης AGT στα ούρα και της ετήσιας μεταβολής του eGFR μετά την προσαρμογή

Πραγματοποιήθηκαν επίσης αναλύσεις συνδιακύμανσης για να εξεταστεί η συσχέτιση μεταξύ των τεταρτημορίων της αρχικής απέκκρισης AGT στα ούρα και της ετήσιας αλλαγής στο eGFR προσαρμοσμένο για την ηλικία, το φύλο, τον ΔΜΣ και το αρχικό eGFR. Οι αναλύσεις συνδιακύμανσης έδειξαν ότι τα τεταρτημόρια της αρχικής απέκκρισης AGT στα ούρα διέφεραν σημαντικά σε σχέση με την ετήσια μεταβολή του eGFR μετά την προσαρμογή (Μοντέλο 1: Ομάδα 1 έναντι Ομάδας 4, p=0.11· Ομάδα 2 έναντι Ομάδας 4 , Π<0.01; and="" group="" 3="" vs.="" group="" 4,="" p="0.011;" and="" model="" 2:="" group="" 1="" vs.group="" 4,="" p="0.09;" group="" 2="" vs.="" group="" 4,=""><0.01; and="" group="" 3="" vs.="" group="" 4,="" p="0.031)(Fig.3" and="" table="">

νεφρική λειτουργία

Συζήτηση

Αυτή η μελέτη έδειξε ότι η ετήσια αλλαγή στο eGFR συσχετίστηκε σημαντικά και αρνητικά με τα αρχικά επίπεδα AGT στα ούρα, ακόμη και μετά από προσαρμογή για διάφορους παράγοντες. Επιπλέον, όταν τα αρχικά επίπεδα AGT στα ούρα χωρίστηκαν σε τεταρτημόρια, οι ασθενείς με ΧΝΝ με τα υψηλότερα αρχικά επίπεδα AGT στα ούρα εμφάνισαν προοδευτική μείωση του eGFR σε σύγκριση με τους ασθενείς με χαμηλότερα αρχικά επίπεδα AGT ούρων και οι αναλύσεις συνδιακύμανσης έδειξαν ότι τα τεταρτημόρια της αρχικής απέκκρισης AGT στα ούρα διέφερε σημαντικά σε σχέση με την ετήσια μεταβολή του eGFR μετά την προσαρμογή. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι τα αυξημένα επίπεδα AGT στα ούρα προβλέπουν νεφρική δυσλειτουργία σε ασθενείς με ΧΝΝ.

Η υπέρταση σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης ΧΝΝ. Οι Kanno et al. εξέτασαν 2.150 άτομα χωρίς προϋπάρχουσα ΧΝΝ από τον γενικό πληθυσμό κατά τη διάρκεια μιας μέσης παρακολούθησης 6,5 ετών και καταγράφηκαν 461 περιπτώσεις ΧΝΝ. Έδειξαν ότι οι προσαρμοσμένες αναλογίες κινδύνου για ΧΝΝ ήταν σημαντικά υψηλότερες για την προ-υπέρταση (1,49, p<0.003), stage=""><0.001), and="" stage="" 2(2.55,=""><0.001)hypertension in="" the="" study="" than="">

Σχήμα 3. Η σύγκριση της ετήσιας αλλαγής στον εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) μεταξύ των τεταρτημορίων σύμφωνα με την αρχική απέκκριση αγγειοτενσινογόνου (AGT) στα ούρα. Οι ασθενείς χωρίστηκαν στα τεταρτημόρια σύμφωνα με την αρχική απέκκριση AGT στα ούρα και συγκρίθηκαν τα επίπεδα ετήσιας μεταβολής του eGFR μεταξύ των τεταρτημορίων. Τα διαγράμματα πλαισίου αντιπροσωπεύουν το 25ο εκατοστημόριο, το διάμεσο και το 75ο εκατοστημόριο κάθε ομάδας. Οι ράβδοι σφάλματος υποδηλώνουν τη 10η και την 90η εκατοστιαία θέση. Οι ομάδες αριθμήθηκαν από το χαμηλότερο τεταρτημόριο αρχικής απέκκρισης AGT στα ούρα. Τα δεδομένα είναι μέσοι όροι±τυπική απόκλιση. **Π<0.01 group="" 2="" vs.group=""><0.05 group="" 3="" vs.group="">

Αντίθετα, οι Kiriyama et al. εξέτασαν 2.739 άτομα που υποβλήθηκαν σε επανειλημμένες εξετάσεις υγείας και διαπίστωσαν ότι η μείωση του eGFR παρατηρήθηκε συχνότερα σε άτομα με πρωτεϊνουρία στην αρχή παρά σε άτομα χωρίς πρωτεϊνουρία κατά την έναρξη (άτομα με πρωτεϊνουρία: 3,3 τοις εκατό έναντι ατόμων χωρίς πρωτεϊνουρία: {{4} }.8 τοις εκατό, σελ<0.001)(22). these="" previous="" reports="" coincide="" with="" our="" data="" indicating="" that="" systolic="" bp="" and="" urinary="" albumin="" excretion="" were="" predictors="" of="" renal="" dys-function="" in="" the="" present="" study.="" furthermore,="" it="" has="" also="" been="" demonstrated="" that="" urinary="" agt="" is="" a="" surrogate="" marker="" of="" in-trarenal="" ras="" activity="" (2,="" 5,6,="" 9-13)and="" that="" urinary="" agt="" is="" associated="" with="" the="" levels="" of="" renal="" damage="" and="" bps(2-6).="" therefore,="" we="" suspect="" that="" the="" baseline="" urinary="" agt="" levels="" predicted="" renal="" dysfunction="" in="" the="" present="">

Μπορεί να μην έχει νόημα η μέτρηση των επιπέδων AGT στα ούρα, καθώς τα επίπεδα AGT στα ούρα μπορεί να χρησιμεύσουν ως υποκατάστατο για τη νεφρική βλάβη ή την υπέρταση. Ωστόσο, αναφέραμε ότι η συστολική ΑΠ αυξήθηκε προοδευτικά σε διπλά διαγονιδιακά ποντίκια που εξέφραζαν συστηματικά ανθρώπινη ρενίνη επιπλέον της ανθρώπινης AGT στηννεφρό(23). Οι Saito et al. υπέδειξαν ότι μια αύξηση στα επίπεδα AGT στα ούρα προηγήθηκε μιας αύξησης των επιπέδων λευκωματίνης στα ούρα σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1(11). Είχαμε προηγουμένως υποδείξει ότι το ενδονεφρικό RAS ενεργοποιείται σενεφρόδότες μεταμοσχεύσεων αμέσως μετάνεφρόδωρεά, πριν από την αύξηση των επιπέδων λευκωματίνης στα ούρα(24). Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι η ενδονεφρική ενεργοποίηση του RAS προκαλεί νεφρική βλάβη, όπως μικρολευκωματινουρία και υπέρταση. Επομένως, τα επίπεδα AGT στα ούρα δεν αντανακλούν απλώς νεφρική βλάβη και υπέρταση. είναι σημαντικό να μετρηθούν τα επίπεδα AGT στα ούρα.

Πρόσφατα, οι Lee et al. ανέφερε ότι οι αλλαγές στην AGT των ούρων συσχετίστηκαν με μείωση τηςνεφρόλειτουργούν σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2(14), και οι Sawaguchi et al. ανέφερε ότι

Πίνακας 4. Ανάλυση συνδιακύμανσης για τον προσδιορισμό της συσχέτισης μεταξύ των τεταρτημορίων των βασικών επιπέδων απέκκρισης αγγειοτενσινογόνου στα ούρα (AGT) και της ετήσιας αλλαγής στον εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) μετά από προσαρμογή για ηλικία, φύλο, δείκτη μάζας σώματος (BMDFR) και Βασικό δείκτη μάζας σώματος.

Τα αυξημένα επίπεδα AGT στα ούρα σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με λευκωματουρία αποτελούσαν παράγοντα κινδύνου για επιδείνωση των νεφρικών και καρδιαγγειακών επιπλοκών(15). Επιπλέον, προηγουμένως υποδείξαμε ότι η ενδονεφρική ενεργοποίηση του RAS συσχετίστηκε σημαντικά και θετικά με τη νεφρική βλάβη και την υπέρταση σε ασθενείς με ΧΝΝ, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με διαβητική νεφροπάθεια (2). Αυτό υποδηλώνει ότι τα αρχικά επίπεδα AGT στα ούρα προέβλεπαν επιδείνωση τηςνεφρόλειτουργίασε όλους τους ασθενείς με ΧΝΝ στην παρούσα μελέτη. Ωστόσο, η έκφραση AGT στα σπειραματικά μεσαγγειακά κύτταρα αναφέρεται ότι αυξάνεται από υψηλά επίπεδα γλυκόζης (25, 26). Επιπλέον, η έκφραση AGT στα εγγύς σωληναριακά κύτταρα διεγείρεται από υψηλά επίπεδα γλυκόζης. Αμέσως μετά τη χορήγηση ενός συν-μεταφορέα νατρίου-γλυκόζης, χορηγείται αναστολέας 2(SGLT2), τα επίπεδα AGT στα ούρα αυξάνονται με αυξήσεις στα επίπεδα γλυκόζης στον εγγύς σωληναριακό αυλό. Ωστόσο, όταν τα επίπεδα γλυκόζης μειώνονται από έναν αναστολέα SGLT2, τα επίπεδα γλυκόζης στον εγγύς σωληναριακό αυλό μειώνονται, όπως και η έκφραση AGT στα εγγύς σωληναριακά κύτταρα(27). Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, ο βαθμός της ενδονεφρικής ενεργοποίησης του RAS διαφέρει μεταξύ ορισμένων παθήσεων, όπως με βάση τα επίπεδα γλυκόζης και τη χρήση συνταγογραφούμενων φαρμάκων. Ως εκ τούτου, ήταν πιθανό τα αποτελέσματα όλων των ασθενών με ΧΝΝ στην παρούσα μελέτη να είναι διαφορετικά από εκείνα μόνο των ασθενών με διαβήτη στις προηγούμενες μελέτες. Ωστόσο, λάβαμε αποτελέσματα που ήταν παρόμοια με εκείνα των προηγούμενων μελετών, υποδηλώνοντας ότι τα επίπεδα AGT στα ούρα προβλέπουν τη νεφρική δυσλειτουργία στην παρούσα μελέτη.

Οι ασθενείς με αναστολείς RAS εμφάνισαν αυξημένες τιμές συστολικής ΑΠ (με αναστολείς RAS: 124,7±15.0 mmHg έναντι χωρίς αναστολείς RAS: 110.4±9,0 mmHg; p<0.01), urinary="" alb="" excretion="" (with="" ras="" blockers:="" 2.63±0.55="" mg/day="" vs.="" without="" ras="" blockers:="" 2.22±0.58;p="0.014)," and="" baseline="" urinary="" agt="" excretion(with="" ras="" blockers:="" 2.02±0.57="" ug/gcr="" vs.without="" ras="" blockers:="" 1.67±0.60ug/gcr;="" p="0.024)." furthermore,="" the="" annual="" decline="" in="" the="" egfr="" with="" ras="" blockers="" was="" greater="" than="" that="" without="" ras="" blockers="" (with="" ras="" blockers∶-3.08±6.85="" ml/min/1.73="" m²vs.="" without="" ras="" blockers∶1.68±3.94="" ml/min/1.73="" m²;=""><0.01）（data not="" shown).="" these="" results="" suggest="" that="" ras="" blockers="" were="" administered="" to="" patients="" with="" relatively="" severe="" ckd="" in="">

μελέτη.

Αρκετοί περιορισμοί που σχετίζονται με την παρούσα μελέτη δικαιολογούν αναφορά. Πρώτον, το μέγεθος του δείγματός του ήταν μικρό και οι ασθενείς στρατολογήθηκαν από ένα μόνο κέντρο. Δεύτερον, η περίοδος παρακολούθησης ήταν 3,4±1,5 έτη και η διάρκεια ήταν σχετικά μικρή. Τέλος, αν και κάποιες παρεμβάσεις με δίαιτες, όπως μια δίαιτα χαμηλή σε νάτριο, έγιναν κατά τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης στα εξωτερικά ιατρεία μας, οι παρεμβάσεις δεν ήταν ίδιες για όλους τους ασθενείς με ΧΝΝ. Επιπλέον, η πρόσληψη αλατιού δεν αξιολογήθηκε με τη συλλογή ημερήσιων ούρων για όλους τους ασθενείς. Ως εκ τούτου, ήταν δύσκολο για εμάς να αξιολογήσουμε την επίδραση της πρόσληψης τροφής στα ευρήματα. Ωστόσο, μπορέσαμε να αποδείξουμε ότι οι ασθενείς με ΧΝΝ με αυξημένα αρχικά επίπεδα AGT στα ούρα, παρόμοια με εκείνα με αυξημένα επίπεδα λευκωματίνης στα ούρα και τιμές ΑΠ, εμφάνισαν ταχεία νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με άλλους ασθενείς.

Συμπερασματικά, η ετήσια αλλαγή στο eGFR συσχετίστηκε σημαντικά και αρνητικά με τα αρχικά επίπεδα AGT στα ούρα. Επιπλέον, οι ασθενείς στο υψηλότερο τεταρτημόριο των βασικών επιπέδων AGT στα ούρα αποκάλυψαν προοδευτική μείωση του eGFR. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι τα αυξημένα αρχικά επίπεδα AGT στα ούρα προβλέπουν ταχεία νεφρική δυσλειτουργία σε ασθενείς με ΧΝΝ. Στο μέλλον, θα απαιτηθούν μεγαλύτερες και πιο μακροπρόθεσμες μελέτες για την περαιτέρω προώθηση των ευρημάτων μας.

Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν έχουν Σύγκρουση Συμφερόντων (COD).

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Kobori H, Nangaku M, Navar LG, Nishiyama A. Το ενδονεφρικό σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης: από τη φυσιολογία στην παθοβιολογία της υπέρτασης καινεφρόνόσος. Pharmacol Rev 59:251-287, 2007.

2. Isobe S, Ohashi Ν, Fujikura Τ, et αϊ. Διαταραγμένος κιρκάδιος ρυθμός του ενδονεφρικού συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης: σχετίζεται με τη νυχτερινή υπέρταση και τη νεφρική βλάβη. Clin Exp Nephrol 19:231-239, 2015.

3. Ohashi N, Katsurada A, Miyata K, et al. Ενεργοποίηση δραστικών ειδών οξυγόνου και του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης σε ποντικούς μοντέλου νεφροπάθειας IgA. Clin Exp Pharmacol Physiol 36: 509-515,2009.

4. Isobe S, Ohashi N, Ishigaki S, et al. Αυξημένος κιρκάδιος ρυθμός των ενδονεφρικών συστημάτων ρενίνης-αγγειοτενσίνης σε αρουραίους νεφρίτιδας ορού ορού θυμοκυττάρων. Hypertens Res 39:312-320,2016.

5. Kobori H, Alper AB Jr, Shenava R, et al. Το αγγειοτενσινογόνο ούρων ως νέος βιοδείκτης της κατάστασης του ενδονεφρικού συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης σε υπερτασικούς ασθενείς. Hypertension 53: 344-350, 2009. 6. Kobori H, Ohashi N, Katsurada A, et al. Το αγγειοτενσινογόνο των ούρων ως δυνητικός βιοδείκτης βαρύτητας της χρόνιαςνεφρόασθένειες. J Am Soc Hypertens 2: 349-354. 2008.

7. Gould AB, Green D. Κινητική της αντίδρασης ανθρώπινης ρενίνης και ανθρώπινου υποστρώματος. Cardiovasc Res 5:86-89,1971.

8. Brasier AR, Li J. Mechanisms for inducible control of angiotensinogen gene transcription. Hypertension 27:465-475,1996.

9. Yamamoto Τ, Nakagawa Τ, Suzuki Η, et αϊ. Το αγγειοτενσινογόνο των ούρων ως δείκτης της ενδονεφρικής δραστηριότητας της αγγειοτασίνης ΙΙ που σχετίζεται με την επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με χρόνιανεφρόνόσος. J Am Soc Nephrol 18:1558-1565.2007.

10. Nishiyama Α, Konishi Υ, Ohashi Ν, et αϊ. Το αγγειοτενσινογόνο των ούρων αντανακλά τη δραστηριότητα του ενδονεφρικού συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης σε ασθενείς με IgA νεφροπάθεια. Nephrol Dial Transplant 26: 170-177, 2011.

11. Saito T, Urushihara M, Kotani Y, Kagami S, Kobori H. Το αυξημένο αγγειοτενσινογόνο στα ούρα αποτελεί προηγούμενο για την αύξηση της λευκωματίνης των ούρων σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1. Am J Med Sci 338:478-480, 2009.

12. Kobori H, Harrison-Bernard LM, Navar LG. Η απέκκριση του αγγειοτενσινογόνου στα ούρα αντανακλά την ενδονεφρική παραγωγή αγγειοτενσινογόνου.ΝεφρόInt 61: 579-585,2002.

13. Kobori H, Navar LG. Το αγγειοτενσινογόνο των ούρων ως νέος βιοδείκτης του ενδονεφρικού συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης στη χρόνια νεφρική νόσο. Int Rev Thromb 6: 108-116, 2011.

14. Lee MJ, Kim SS, Kim IJ, et αϊ. Αλλαγές στο αγγειοτενσινογόνο των ούρων που σχετίζονται με επιδείνωση τουνεφρόλειτουργούν σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. J Korean Med Sci 32:782-788, 2017.

15. Sawaguchi Μ, Araki SI, Kobori Η, et αϊ. Συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων αγγειοτενσινογόνου ούρων και της νεφρικής και καρδιαγγειακής πρόγνωσης σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.J Diabetes Investig 3:318-324.2012.

16. Ishigaki S, Ohashi N, Isobe S, et al. Η μειωμένη ενδογενής νυχτερινή έκκριση μελατονίνης σχετίζεται με την ενδονεφρική ενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης και τη νεφρική βλάβη σε ασθενείς με χρόνιανεφρόνόσος. Clin Exp Nephrol 20:878-884,2016.

17. Ohashi N, Isobe S, Ishigaki S, et al. Οι επιδράσεις της μονόπλευρης νεφρεκτομής στην αρτηριακή πίεση και τον κιρκάδιο ρυθμό της. Intern Med 55: 3427-3433,2016.

18. Fukuda Μ, Mizuno Μ, Yamanaka Τ, et αϊ. Οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία χρειάζονται μεγαλύτερη διάρκεια έως ότου πέσει η αρτηριακή πίεση κατά τη διάρκεια της νύχτας. Hypertension 52: 1155-1160,2008.

19. Katsurada Α, Hagiwara Y, Miyashita Κ, et al. Νέο σάντουιτς ELISA για ανθρώπινο αγγειοτενσινογόνο. Am J Physiol Renal Physiol 293: F956-F960.2007.

20. Matsuo S, Imai Ε, Horio Μ, et αϊ. Συνεργάτες που αναπτύσσουν την ιαπωνική εξίσωση για το εκτιμώμενο GFR. Συνεργάτες που αναπτύσσουν την ιαπωνική εξίσωση για το εκτιμώμενο GFR. Αναθεωρημένες εξισώσεις για εκτιμώμενο GFR από κρεατινίνη ορού στην Ιαπωνία. Am J Kidney Dis 53:982-992,2009.

21. Kanno Α, Kikuya Μ, Ohkubo Τ, et αϊ. Η προ-υπέρταση ως σημαντικός προγνωστικός παράγοντας της χρόνιας νεφρικής νόσου σε ένα γενικό πληθυσμό: η μελέτη Ohasama. Nephrol Dial Transplant 27:3218-3223, 2012.

22. Kiriyama Η, Kaneko Η, Itoh Η, et αϊ. Ο ρόλος της αναιμίας και της πρωτεϊνουρίας στην ανάπτυξη επακόλουθης επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας σε έναν γενικό πληθυσμό με διατηρημένο ρυθμό σπειραματικής διήθησης: μια μελέτη κοόρτης που βασίζεται στην κοινότητα.J Nephrol 32:775-781,2019.

23. Kobori Η, Ozawa Υ, Satou R, et αϊ.Νεφρό-η ειδική ενίσχυση του ANG I διεγείρει το ενδογενές ενδονεφρικό αγγειοτενσινογόνο σε γονιδιακά στοχευμένα ποντίκια. Am J Physiol Renal Physiol 293:F938-F945, 2007.

24. Ohashi Ν, Isobe S, Matsuyama Τ, et αϊ. Το ενδονεφρικό σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης ενεργοποιείται αμέσως μετάνεφρόδωρεά σε δότες μεταμόσχευσης νεφρού. Intern Med 58:643-648.2019.

25. Singh R, Singh AK, Alavi N, Leehey DJ. Μηχανισμός αυξημένων επιπέδων αγγειοτενσίνης II σε σπειραματικά μεσαγγειακά κύτταρα καλλιεργημένα σε υψηλή γλυκόζη.J Am Soc Nephrol 14:873-880,2003.

26.Vidotti DB, Casarini DE, Cristovam PC, Leite CA, Schor N, Boim MA. Η υψηλή συγκέντρωση γλυκόζης διεγείρει την ενδοκυτταρική δραστηριότητα ρενίνης και την παραγωγή αγγειοτενσίνης II σε μεσαγγειακά κύτταρα αρουραίου. Am J Physiol Renal Physiol 286: F1039-F1045,2004.

27. Shin SJ, Chung S, Kim SJ, et αϊ. Επίδραση του αναστολέα συμμεταφορέα 2 νατρίου-γλυκόζης, δαπαγλιφλοζίνης, στο σύστημα νεφρικής ρενίνης-αγγειοτενσίνης σε ένα ζωικό μοντέλο διαβήτη τύπου 2. PLoS One 11;e0165703,2016.