Ανεπάρκεια αυτοφαγίας σε νευροαναπτυξιακές διαταραχές Μέρος 2

Σύνθετες αναπτυξιακές διαταραχές

Το WIPI2, το ομόλογο θηλαστικών του ζυμομύκητα Atg18, είναι ένας βασικός ρυθμιστής της αυτοφαγίας. Το WIPI2 αλληλεπιδρά με το ATG16L1 και στρατολογεί το σύμπλεγμα ATG12-ATG5-ATG16L1 στο φαγοφόρο και επομένως προάγει τη λιπίδωση του LC3 και τον επακόλουθο σχηματισμό αυτοφαγοσώματος [25].

Η ανθρώπινη μνήμη είναι ένας θαυμάσιος μηχανισμός που μας επιτρέπει να διατηρούμε μνήμες από προηγούμενες εμπειρίες και να συγκεντρώνουμε χρήσιμες πληροφορίες από αυτές ανά πάσα στιγμή. Ωστόσο, μερικοί άνθρωποι μπορεί να διαπιστώσουν ότι έχουν κακή μνήμη, κάτι που μπορεί να επηρεάσει τη ζωή και την εργασία τους. Η σύγχρονη επιστήμη έχει επιβεβαιώσει ότι οι βασικοί ρυθμιστές μπορούν να βοηθήσουν τους ανθρώπους να ενισχύσουν τη μνήμη και να προστατεύσουν την υγεία του εγκεφάλου.

Οι βασικοί ρυθμιστές αναφέρονται σε εκείνους τους παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν τον ανθρώπινο μεταβολικό ρυθμό και τη ζωή και την υγεία. Αυτοί οι βασικοί ρυθμιστές περιλαμβάνουν μια υγιεινή διατροφή, σωστή άσκηση, καλό ύπνο και ψυχική υγεία. Αυτοί οι παράγοντες συνεργάζονται για να βοηθήσουν τους ανθρώπους να ενισχύσουν τη μνήμη τους και να διατηρήσουν την υγεία του εγκεφάλου.

Ας δούμε πρώτα τη διατροφή. Η διατροφή είναι πολύ σημαντική για την υγεία του εγκεφάλου γιατί παρέχει τα θρεπτικά συστατικά που χρειάζεται ο εγκέφαλός μας. Διάφορες βιταμίνες και μέταλλα όπως η βιταμίνη Β6, το φολικό οξύ και η βιταμίνη Ε παίζουν θετικό ρόλο στη βελτίωση της λειτουργίας του εγκεφάλου και της μνήμης. Επιπλέον, μια διατροφή πλούσια σε πρωτεΐνες και λιπαρά μπορεί επίσης να μας βοηθήσει να προστατεύσουμε και να ενισχύσουμε τη μνήμη.

Η άσκηση είναι επίσης ένας σημαντικός παράγοντας για τη διατήρηση της υγείας του εγκεφάλου σας και τη βελτίωση της μνήμης σας. Η άσκηση βοηθά στην ενίσχυση της καρδιακής λειτουργίας και της κυκλοφορίας του αίματος και προωθεί την παροχή οξυγόνου στον εγκέφαλο. Ταυτόχρονα, η άσκηση μπορεί επίσης να διεγείρει τον εγκέφαλο να απελευθερώσει ντοπαμίνη, ενδορφίνες και άλλες ορμόνες, οι οποίες μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της διάθεσης, της ικανότητας σκέψης και της μνήμης.

Ο καλός ύπνος είναι επίσης ένας από τους πιο σημαντικούς παράγοντες για τη διατήρηση της υγείας του εγκεφάλου. Όταν κοιμόμαστε, ο εγκέφαλος αφαιρεί τις τοξίνες που έχουν συσσωρευτεί σε αυτόν, συντονίζει τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ των νευρώνων και μας βοηθά να προστατεύσουμε και να ενισχύσουμε τη μνήμη. Επομένως, είναι απαραίτητο να διασφαλιστεί επαρκής ύπνος και ύπνος τουλάχιστον 7-8 ωρών την ημέρα για να διασφαλιστεί ότι ο εγκέφαλος έχει αρκετό χρόνο για ξεκούραση και αποκατάσταση.

Τέλος, πολύ σημαντική είναι και η ψυχική υγεία. Διάφοροι ψυχολογικοί παράγοντες όπως το στρες, το άγχος, το στρες και η κατάθλιψη μπορούν να επηρεάσουν τη λειτουργία του εγκεφάλου και τη μνήμη. Επομένως, πρέπει να εξαλείψουμε αυτά τα αρνητικά συναισθήματα όσο το δυνατόν περισσότερο, να επικοινωνούμε περισσότερο με τους φίλους και την οικογένεια, να συμμετέχουμε ενεργά σε διάφορες δραστηριότητες και να διατηρήσουμε μια υγιή νοοτροπία.

Συνοψίζοντας, οι βασικοί ρυθμιστές είναι σημαντικά στοιχεία που μας βοηθούν να παραμείνουμε υγιείς και να ενισχύσουμε τη μνήμη μας. Η διατροφή, η άσκηση, ο καλός ύπνος και η ψυχική υγεία συνεργάζονται για να διατηρήσουν τον εγκέφαλό μας σε υγιή κατάσταση επ' αόριστον. Ας αρχίσουμε, λοιπόν, να προσέχουμε την υγεία μας από εδώ και πέρα! Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola έχει αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη και αντιγηραντικά αποτελέσματα, τα οποία μπορούν να βοηθήσουν στη μείωση της οξείδωσης και των φλεγμονωδών αντιδράσεων στον εγκέφαλο, προστατεύοντας έτσι τον υγεία του νευρικού συστήματος. Επιπλέον, το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να προωθήσει την ανάπτυξη και την επισκευή των νευρικών κυττάρων, ενισχύοντας έτσι τη συνδεσιμότητα και τη λειτουργία των νευρωνικών δικτύων. Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της μνήμης, της ικανότητας μάθησης και της ταχύτητας σκέψης και μπορεί επίσης να αποτρέψουν την ανάπτυξη γνωστικής δυσλειτουργίας και νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Κάντε κλικ στο Γνωρίζω για να βελτιώσετε τη βραχυπρόθεσμη μνήμη

Πραγματοποιώντας αλληλουχία ολόκληρου του εξώματος σε επηρεαζόμενα άτομα με σύνθετες αναπτυξιακές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένης της νοητικής καθυστέρησης, της ομιλίας και της ομιλίας, καθώς και άλλων νευρολογικών και ψυχιατρικών ανωμαλιών, μια πρόσφατη μελέτη εντόπισε μια νέα μη συνώνυμη ομοζυγωτική μετάλλαξη (V249M) στο γονίδιο WIPI2 [26].

Η ίδια μελέτη ανέφερε ότι η μετάλλαξη V231M στο WIPI2b (που αντιστοιχεί στο V249M στο WIPI2a) μείωσε σημαντικά την αλληλεπίδρασή της με το σύμπλεγμα ATG16L1 και ATG5-12 [26]. Σε σύγκριση με τους μάρτυρες, οι ινοβλάστες που προέρχονται από ασθενείς που φέρουν τη μετάλλαξη V249M παρουσιάζουν μειωμένη λιπιδίωση LC3, η οποία συσχετίζεται με το μειωμένο σημείο του WIPI2 και το επακόλουθο μειωμένο επίπεδο ροής αυτοφαγίας [26].

Τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η εξασθένιση του σχηματισμού αυτοφαγοσωμάτων μπορεί να προκαλέσει νευροαναπτυξιακές διαταραχές. Σύμφωνα με αυτή την αντίληψη, πραγματοποιώντας αλληλουχία ολόκληρου του εξώματος σε μια οικογένεια στην οποία ένα από τα τέσσερα παιδιά εμφανίζει σοβαρή ατροφία του φλοιού, νοητική ανεπάρκεια, αταξία και άλλα νευρολογικά συμπτώματα, οι Keays et al. εντόπισε μια μοναδική ομόζυγη κωδικοποιητική μετάλλαξη (L1224R) στο VPS15 σε μια προσβεβλημένη περίπτωση[27].

Το VPS15 είναι ένα βασικό συστατικό στο σύμπλεγμα VPS15-VPS34-Beclin1, το οποίο παίζει κρίσιμο ρόλο στην αυτοφαγοσωματική διαμόρφωση. Τα πειράματα που πραγματοποιήθηκαν από τους Keays et al. καταδεικνύουν ότι σε σύγκριση με τους ελέγχους, οι δερματικοί ινοβλάστες που προέρχονται από προσβεβλημένα άτομα δείχνουν μειωμένα επίπεδα πρωτεΐνης των VPS15, VPS34 και Beclin1, μειωμένη χρώση LysoTracker και αυξημένο επίπεδο πρωτεΐνης p62, ενός υποδοχέα φορτίου αυτοφαγίας [27].

Περαιτέρω μελέτη δείχνει ότι η έκτοπη έκφραση του VPS15 άγριου τύπου σε κύτταρα ασθενών L1224R αυξάνει τα επίπεδα πρωτεΐνης του VPS15, σταθεροποιεί το VPS34 και το Beclin1 και μειώνει το επίπεδο πρωτεΐνης του p62 [27].

Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι η μετάλλαξη L1224R στο VPS15 σχετίζεται με ανθρώπινες νευροαναπτυξιακές διαταραχές θέτοντας σε κίνδυνο τη λειτουργία του συμπλέγματος VPS15-VPS34-Beclin1 στην αυτοφαγία. Το ATG7 είναι ένα βασικό τελεστικό ένζυμο για την κανονική αυτοφαγία.

Πιο πρόσφατα, πραγματοποιώντας γενετική και κλινική ανάλυση, οι Taylor et al. εντόπισε υπολειπόμενες και απώλειας λειτουργίας μεταλλάξεις και στα δύο αλληλόμορφα ATG7 σε 12 άτομα από πέντε άσχετες οικογένειες, τα οποία εμφανίζουν σύνθετες νευροαναπτυξιακές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένης της αταξίας και της αναπτυξιακής καθυστέρησης [15].

Πειράματα που διεξήχθησαν σε ινοβλάστες και σκελετικούς μύες που προέρχονται από ασθενείς υποδεικνύουν ότι η έκφραση του ATG7 μειώνεται ή απουσιάζει στα κύτταρα που προέρχονται από ασθενείς, με αποτέλεσμα την εξασθενημένη λιπιδίωση του LC3 και τη ροή αυτοφαγίας [15].

Τα πειράματα λειτουργικής συμπλήρωσης σε ποντίκια και ζυμομύκητες επιβεβαίωσαν τις λειτουργικές ανεπάρκειες που προκαλούνται από τις λανθασμένες παραλλαγές στο ATG7 [15]. Συνολικά, η μελέτη αποκαλύπτει τον κρίσιμο ρόλο της βασικής αυτοφαγίας στην ανθρώπινη νευρική ανάπτυξη και ακεραιότητα.

Δυσρρύθμιση αυτοφαγίας σε νευροαναπτυξιακές διαταραχές

Τα αυξανόμενα στοιχεία υποδεικνύουν τη δυσρύθμιση του mTORin ASD [28-30]. Το mTOR είναι ένας κεντρικός ρυθμιστής διαφορετικών κυτταρικών διεργασιών, συμπεριλαμβανομένης της αυτοφαγίας. Το mTOR ρυθμίζεται αρνητικά από το σύμπλεγμα κονδυλώδους σκλήρυνσης 1/2 (TSC1/2) [16, 31, 32].

Προηγούμενες μελέτες ανέφεραν ότι τα ποντίκια TSC2± εμφανίζουν συστατική υπερδραστηριότητα του mTOR, αποκλεισμό της αυτοφαγίας και επακόλουθα ελαττώματα κλαδέματος της σπονδυλικής στήλης [33]. Επιπλέον, ένας αναστολέας mTOR ραπαμυκίνη μπορεί να διορθώσει τα ελαττώματα κλαδέματος της σπονδυλικής στήλης και τις συμπεριφορές που σχετίζονται με την ASD σε ποντικούς TSC2±, αλλά όχι σε TSC2±:ATG7 cKOmice [33].

Μια πιο πρόσφατη μελέτη ανέφερε παρόμοια αποτελέσματα σε ποντίκια με περιορισμένη παρβαλβουμίνη (PV) TSC1 απλοανεπαρκή και νοκ-άουτ, τα οποία εμφανίζουν παροδικές δυσλειτουργίες αυτοφαγίας, απώλεια περισωματικής νεύρωσης και ελλείμματα κοινωνικής συμπεριφοράς [34].

Επιπλέον, η θεραπεία με ραπαμυκίνη σε μια ευαίσθητη περίοδο σώζει τη συνδεσιμότητα των φωτοβολταϊκών κυττάρων και την κοινωνική συμπεριφορά σε ποντίκια με απλοανεπαρκή υπό όρους TSC1 [34]. Εκτός από τα μοντέλα TSC1/2 της ΔΑΦ, πρόσφατες μελέτες έχουν αναφέρει την εξασθενημένη έκφραση της πρωτεΐνης Beclin1 που σχετίζεται με την αυτοφαγία σε ζωικά μοντέλα ΔΑΦ συμπεριλαμβανομένων των ποντικών Cc2d1a± και ADNP± [35, 36].

Αυτές οι μελέτες υποδεικνύουν ότι η απορρύθμιση της αυτοφαγίας μπορεί να συμβάλει στη νευρωνική παθολογία και στις ανώμαλες κοινωνικές συμπεριφορές στη ΔΑΦ. Το σύνδρομο Εύθραυστο Χ (FXS), μια κύρια γενετική αιτία του αυτισμού, είναι μια κληρονομική μορφή διανοητικής αναπηρίας, συμπεριλαμβανομένων αυτιστικών συμπεριφορών, ελλειμμάτων προσοχής, συναισθηματικής αστάθειας, μειωμένης γνωστικής λειτουργίας, και άλλες νευρολογικές αναπηρίες [37-39].

Η εύθραυστη Χ νοητική υστέρηση (Fmr1) είναι ένα αιτιολογικό γονίδιο στο FXS [40]. Η εύθραυστη πρωτεΐνη Xmental Retardation (FMRP), που κωδικοποιείται από το γονίδιο Fmr1, είναι μια πρωτεΐνη που δεσμεύει RNA που ρυθμίζει στενά τη λειτουργία των πολλαπλών νευρωνικών mRNA, την κρίσιμη νευρωνική ανάπτυξη και τη συναπτική πλαστικότητα [41, 42]. Τα ποντίκια Fmr1-KO είναι καλά χαρακτηρισμένο μοντέλο του FXS[40].

Προηγούμενες μελέτες έχουν αναφέρει τη δυσρύθμιση της σηματοδότησης mTOR σε ποντίκια FXS και ανθρώπους με FXS [43, 44]. Μια πρόσφατη μελέτη δείχνει ότι οι βιοχημικοί δείκτες της αυτοφαγίας όπως το LC3IIpuncta, η ενεργή μορφή των p-ULK1 και p-Beclin1, και η επακόλουθη ροή αυτοφαγίας μειώνονται σημαντικά, ενώ η p62 συσσωρεύεται, στους νευρώνες του ιππόκαμπου των ποντικών Fmr1-KO, ίσως ως αποτέλεσμα της απορυθμισμένης σηματοδότησης mTOR [45].

Οι μηχανιστικές έρευνες δείχνουν ότι η δραστηριότητα του mTORC1 είναι ενισχυμένη και ότι το Raptor, ένα καθοριστικό συστατικό του mTORC1, μετατοπίζεται στο λυσόσωμα [45]. Και το συγκεκριμένο knockdown του Raptorin των νευρώνων του ιππόκαμπου ενεργοποιεί την αυτοφαγία και διασώζει την εξασθενημένη συναπτική πλαστικότητα και γνωσιακή ικανότητα σε ποντίκια Fmr1-KO [45].

Τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι η εξαρτώμενη από το TOR αυτοφαγία είναι εξασθενημένη στο FXS και η ενεργοποίηση της αυτοφαγίας μέσω της αναστολής του mTOR αποτρέπει τα νευρωνικά ελλείμματα στο FXS.

Πρόσφατες μελέτες ανέφεραν δυσρύθμιση της εξαρτώμενης από mTOR αυτοφαγίας σε άλλες νευροαναπτυξιακές διαταραχές συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Schaaf-Yang (SHFYNG) και του συνδρόμου Koolen-de Vries (KdVS)[46, 47].

Το SHFYNG είναι μια νευροαναπτυξιακή διαταραχή που προκαλείται από μεταλλάξεις MAGEL2 και οι ασθενείς με SHFYNG παρουσιάζουν δυσκολίες σίτισης, νοητική αναπηρία και αυξημένο επιπολασμό ΔΑΦ [48-50]. Οι Schaaf et al. ανέφερε ότι η δραστηριότητα τους TOR είναι αυξημένη, συνοδευόμενη από μειωμένη ροή αυτοφαγίας σε μηδενικά ποντίκια MAGEL2 και ινοβλάστες που προέρχονται από ασθενείς με SHFYNG [46].

Οι επαγόμενοι νευρώνες που προέρχονται από πολυδύναμα βλαστοκύτταρα (iPSC) από ασθενείς με SHFYNG παρουσιάζουν εξασθενημένο σχηματισμό δενδρίτη, ο οποίος μπορεί να διασωθεί με θεραπεία με ραπαμυκίνη[46]. Το KdVS είναι μια νευροαναπτυξιακή διαταραχή που προκαλείται από μεταλλάξεις με απώλεια λειτουργίας στο γονίδιο KANSL1 και οι ασθενείς με KdVS εκδηλώνουν επιληψία, συγγενείς δυσπλασίες και αναπτυξιακή καθυστέρηση [51-53].

Πρόσφατα, οι Kasri et al. έχουν αναφέρει ότι οι νευρώνες που προέρχονται από iPSC από ασθενείς με KdVS εμφανίζουν συσσωρευμένα αυτοφαγοσώματα σε διεγερτικές συνάψεις, με αποτέλεσμα μειωμένη συναπτική πυκνότητα και μειωμένη δραστηριότητα νευρωνικού δικτύου [47].

Μηχανιστικά, βρήκαν ότι σε αυτούς τους νευρώνες που προέρχονται από το iPSC, η δραστηριότητα του mTOR ενισχύεται και η λειτουργία του λυσοσώματος μειώνεται, αποτρέποντας έτσι την κάθαρση του αυτοφαγοσώματος [47]. Συνολικά, αυτά τα ευρήματα δείχνουν ότι η εξαρτώμενη από το mTOR αυτοφαγία διαταράσσεται σε αυτές τις νευροαναπτυξιακές διαταραχές.

Η αυτοφαγία ελέγχει τη νευρογένεση

Οι ενδείξεις ότι μεταλλάξεις απώλειας λειτουργίας σε γονίδια ουσιαστικής αυτοφαγίας προκαλούν νευροαναπτυξιακές διαταραχές καταδεικνύουν τον κρίσιμο ρόλο της αυτοφαγίας στη νευροανάπτυξη. Ποιος είναι ο μηχανισμός που κρύβεται πίσω από τη λειτουργία της αυτοφαγίας στον έλεγχο της νευροανάπτυξης; Η αυτοφαγία είναι συστατικά ενεργή στην ανάπτυξη του ΚΝΣ [54].

Μέσω της πέψης των τοξικών πρωτεϊνών και των κατεστραμμένων οργανιδίων, η αυτοφαγία ρυθμίζει κριτικά την πλαστικότητα των νευρώνων κατά την ανάπτυξη των νευρώνων. Δεδομένου του αυξανόμενου ενδιαφέροντος για τον ρόλο του νευρικού πολλαπλασιασμού της αυτοφαγίας και της διατήρησης των νευρωνικών βλαστοκυττάρων (NSC), εδώ εξετάζουμε τα στοιχεία που συνδέουν την αυτοφαγία με τη νευρογένεση.

Χρησιμοποιώντας στρατηγικές νοκ-άουτ, προηγούμενες μελέτες έχουν διερευνήσει τον ρόλο της αυτοφαγίας στην εμβρυϊκή νευρογένεση [55]. Οι Jiao et al. έχουν δείξει έναν κρίσιμο ρόλο της αυτοφαγίας στη νευρογένεση του φλοιού κατά την πρώιμη ανάπτυξη του εγκεφάλου [56].

Διαπίστωσαν ότι η έκφραση ATG5 αυξήθηκε κατά την ανάπτυξη και διαφοροποίηση του φλοιού [56]. Η καταστολή του ATG5 με τη χρήση ηλεκτροδιάτρησης κοντών shRNAs φουρκέτας προκαλεί μειωμένη διαφοροποίηση νευρικών προγονικών κυττάρων (NPC) και επακόλουθη βλάβη της μορφολογίας των νευρώνων του φλοιού [56].

Οι μηχανιστικές έρευνες υποδεικνύουν ότι η αυτοφαγία με τη μεσολάβηση ATG5-ρυθμίζει το μονοπάτι σηματοδότησης της Κατενίνης, το οποίο είναι κρίσιμο για τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των NPC στη νευροανάπτυξη.

Έδειξαν ότι η αυτοφαγία συνεργάζεται με την -Κατενίνη για να ρυθμίσει τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των NPC του φλοιού στην εμβρυϊκή νευρογένεση κατά την ανάπτυξη του εγκεφάλου [56]. Επιπλέον, μια άλλη μελέτη ανέφερε ότι η εξάντληση του ATG5 καταστέλλει τη διαφοροποίηση των αστροκυττάρων in vitro και στον αναπτυσσόμενο φλοιό του ποντικού, ενώ η υπερέκφραση του ATG5 ενισχύει την αστροκυτταρική διαφοροποίηση [57].

Πρόσθετα στοιχεία υποδεικνύουν ότι μέσω της προώθησης της υποβάθμισης του SOCS2, η αυτοφαγία με τη μεσολάβηση ATG5-ενεργοποιεί τη σηματοδότηση JAK2-STAT3, η οποία ρυθμίζει τη διαφοροποίηση των αστροκυττάρων, ενώ η εξασθενημένη διαφοροποίηση των αστροκυττάρων που προκαλείται από την ανεπάρκεια ATG5 μπορεί να διασωθεί από το kSO2nock 57].Αυτές οι μελέτες δείχνουν ότι η αυτοφαγία με τη μεσολάβηση ATG5-ρυθμίζει τόσο τη νευρογένεση όσο και τη γλοιογένεση κατά την πρώιμη ανάπτυξη του εγκεφάλου.

For more information:1950477648nn@gmail.com