Το κατάλληλο επίπεδο άσκησης εξασθενεί τη δυσβίωση του εντέρου και την αύξηση του βαλερικού οξέος για τη βελτίωση της νευροπλαστικότητας και της γνωστικής λειτουργίας μετά από χειρουργική επέμβαση σε ποντίκια Μέρος 2

Ο κρίσιμος ρόλος του βαλερικού οξέος, της σηματοδότησης C3 και του νευροτροφικού παράγοντα που προέρχεται από νευρογλοιακά κύτταρα (GDNF) στη μεσολάβηση των επιδράσεων της άσκησης χαμηλής έντασης στο POCD μέσω της μικροχλωρίδας του εντέρου σε ενήλικα ποντίκια.

Τα νευρογλοιακά κύτταρα είναι τα πιο κοινά μη νευρωνικά κύτταρα στον εγκέφαλο και παίζουν σημαντικούς φυσιολογικούς και παθολογικούς ρόλους στο νευρικό σύστημα. Έρευνες των τελευταίων ετών έχουν δείξει ότι τα νευρογλοιακά κύτταρα μπορούν να επηρεάσουν την ανάπτυξη και τη διατήρηση της μνήμης και της γνωστικής λειτουργίας, ευρήματα που μπορεί να ανοίξουν το δρόμο σε νέες προσεγγίσεις για τη θεραπεία της νευρολογικής δυσλειτουργίας.

Τα νευρογλοιακά κύτταρα μπορούν να χωριστούν σε διάφορους τύπους, συμπεριλαμβανομένων ολιγοδενδροκυττάρων, αστροκυττάρων, υποεπενδυματικών γλοιακών κυττάρων κ.λπ. Αυτά τα κύτταρα παίζουν μια ποικιλία σημαντικών λειτουργιών στους νευρώνες, όπως η συμμετοχή στη νευρική αγωγιμότητα, η διατήρηση της σταθερότητας του νευρικού περιβάλλοντος και η ρύθμιση της νευρωνικής μεμβράνης δυνητικός. Αυτές οι λειτουργίες επιτρέπουν στα νευρογλοιακά κύτταρα να επηρεάζουν τις φυσιολογικές και παθολογικές διεργασίες στον εγκέφαλο, επηρεάζοντας έτσι τις γνωστικές ικανότητες.

Η έρευνα δείχνει ότι τα νευρογλοιακά κύτταρα επηρεάζουν την ανάπτυξη και τη διατήρηση της μνήμης με διάφορους τρόπους. Για παράδειγμα, τα αστροκύτταρα μπορούν να συμμετέχουν στη συναπτική πλαστικότητα, επηρεάζοντας τις συνδέσεις και τη σηματοδότηση μεταξύ των νευρώνων. Τα υποεπενδυματικά νευρογλοιακά κύτταρα μπορούν να εκκρίνουν μια ποικιλία νευροτροφικών παραγόντων για την προώθηση της ανάπτυξης και ανάπτυξης των νευρώνων.

Επιπλέον, τα νευρογλοιακά κύτταρα μπορούν επίσης να παράγουν μια ποικιλία νευροτροποποιητικών ουσιών, όπως γλουταμινικό, ATP, κ.λπ., που μπορούν να επηρεάσουν άμεσα ή έμμεσα την κατάσταση δραστηριότητας των νευρώνων, επηρεάζοντας έτσι τη μνήμη και τις γνωστικές λειτουργίες.

Η έρευνα έχει επίσης βρει ότι τα νευρογλοιακά κύτταρα παίζουν επίσης σημαντικό ρόλο σε ορισμένες νευρολογικές ασθένειες. Για παράδειγμα, ο αριθμός και η λειτουργία των νευρογλοιακών κυττάρων επηρεάζονται σε ασθενείς με νόσο Αλτσχάιμερ, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε θάνατο νευρώνων και γνωστική έκπτωση. Επομένως, η μελέτη της λειτουργίας και του ρόλου των νευρογλοιακών κυττάρων έχει μεγάλη αξία για τη θεραπεία νευρολογικών παθήσεων.

Συνοπτικά, τα νευρογλοιακά κύτταρα παίζουν σημαντικούς φυσιολογικούς και παθολογικούς ρόλους στον εγκέφαλο και μπορούν να επηρεάσουν την ανάπτυξη και τη διατήρηση της μνήμης και των γνωστικών λειτουργιών. Αυτές οι μελέτες παρέχουν τη βάση για νέες μεθόδους θεραπείας της νευρολογικής δυσλειτουργίας και νέες ιδέες για μια βαθύτερη κατανόηση του μηχανισμού λειτουργίας του εγκεφάλου. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola έχει αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη και αντιγηραντικά αποτελέσματα, τα οποία μπορούν να βοηθήσουν στη μείωση της οξείδωσης και των φλεγμονωδών αντιδράσεων στον εγκέφαλο, προστατεύοντας έτσι τον υγεία του νευρικού συστήματος. Επιπλέον, το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να προωθήσει την ανάπτυξη και την επισκευή των νευρικών κυττάρων, ενισχύοντας έτσι τη συνδεσιμότητα και τη λειτουργία των νευρωνικών δικτύων. Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της μνήμης, της μάθησης και της ταχύτητας σκέψης και μπορεί επίσης να αποτρέψουν την ανάπτυξη γνωστικής δυσλειτουργίας και νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Κάντε κλικ στα συμπληρώματα γνώσης για να βελτιώσετε τη μνήμη

Για τον εντοπισμό πιθανών μεσολαβητών για τις επιδράσεις της μικροχλωρίδας του εντέρου στη μάθηση και τη μνήμη μετά από χειρουργική επέμβαση και για να προσδιοριστεί εάν η μικροχλωρίδα του εντέρου μεσολαβεί στις επιδράσεις της άσκησης σε νευροφλεγμονώδεις αποκρίσεις που προκαλούνται από χειρουργική επέμβαση και διαταραγμένη δενδριτική δενδρίτιδα, μετρήθηκαν τα λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας (SCFAs) στο αίμα. Τα SCFAs είναι προϊόντα μικροχλωρίδας του εντέρου.

Το βαλερικό οξύ ήταν το μόνο SCFA του οποίου οι συγκεντρώσεις στο αίμα μειώθηκαν σε ποντίκια με άσκηση πριν από τη χειρουργική επέμβαση (Εικ. 6Α). Το βαλερικό οξύ αυξήθηκε με χειρουργική επέμβαση και αυτή η αύξηση μετριάστηκε από την άσκηση σε ποντίκια με χειρουργική επέμβαση (Εικ. 6Β). Εκτός από το βαλερικό οξύ, η άσκηση μείωσε το προπιονικό οξύ, το βουτυρικό οξύ και το εξανικό οξύ και αύξησε το οξικό οξύ, το ισοβουτυρικό οξύ και το ισοβαλερικό οξύ σε χειρουργικά ποντίκια.

Η αύξηση του βαλερικού οξέος στο αίμα συσχετίστηκε θετικά με το γαλακτοβάκιλλο και τον αναερότρον και σχετίστηκε αρνητικά με το Alistipes όταν αναλύθηκαν μαζί τα αποτελέσματα των ποντικών ελέγχου και των ποντικών άσκησης (Εικ. 6Ε). Σε συμφωνία με αυτή τη συσχέτιση και όπως περιγράφεται παραπάνω, η άσκηση μείωσε τους γαλακτοβάκιλλους και αύξησε τις αλιστίπες (Συμπληρωματικό Σχ. S1d).

Είναι ενδιαφέρον ότι τα βακτήρια που συσχετίστηκαν με μειωμένο βαλερικό οξύ στα κόπρανα (Εικ. 6F) δεν περιλάμβαναν το βακτήριο που συσχετίστηκε με μειωμένο βαλερικό οξύ στο αίμα, υποδηλώνοντας επιπρόσθετους μηχανισμούς για τη ρύθμιση της απορρόφησης του βαλερικού οξέος στο έντερο στο αίμα ή του μεταβολισμού του βαλερικό οξύ στα κόπρανα κατά τη μεταφορά των κοπράνων στο ορθό. Ποντίκια που μεταμοσχεύθηκαν με κόπρανα από ποντίκια άσκησης είχαν βαλερικό οξύ κατώτερου αίματος από τα ποντίκια που μεταμοσχεύθηκαν με κόπρανα από ποντίκια ελέγχου (Συμπληρωματικό Σχήμα S7a).

Σε ένα άλλο σύνολο πειραμάτων, αναπαράγαμε τα ευρήματα ότι η άσκηση μείωσε το βαλερικό οξύ, το βουτυρικό οξύ και το εξανοϊκό οξύ σε ποντίκια με χειρουργική επέμβαση. Η ενδοπεριτοναϊκή έγχυση βαλερικού οξέος μείωσε αυτή τη μείωση που προκλήθηκε από την άσκηση (Συμπληρωματικό Σχήμα S7b). Είναι ενδιαφέρον ότι η άσκηση δεν άλλαξε τις συγκεντρώσεις των SCFAs στα κόπρανα (Συμπληρωματικό Σχήμα S7c). Τα SCFA στα κόπρανα ποντικών που μεταμοσχεύθηκαν με κόπρανα από ποντίκια άσκησης δεν ήταν διαφορετικά από αυτά των ποντικών που μεταμοσχεύτηκαν με κόπρανα από ποντίκια ελέγχου (Συμπληρωματικό Σχήμα S7d). 

Αυτά τα αποτελέσματα υποστηρίζουν την ιδέα ότι η μέτρηση των SCFA κοπράνων μπορεί να μην είναι χρήσιμη για να αντικατοπτρίζει τις συγκεντρώσεις των SCFAs στο αίμα. Σύμφωνα με τα ευρήματα που περιγράφονται παραπάνω, τα ποντίκια με χειρουργική επέμβαση χρειάστηκαν περισσότερο χρόνο από τα ποντίκια ελέγχου για να αναγνωρίσουν το πλαίσιο στόχου στη δοκιμή Barnesmaze και αυτό το αποτέλεσμα μετριάστηκε από την άσκηση. Η ενδοπεριτοναϊκή ένεση βαλερικού οξέος ανέστρεψε τα αποτελέσματα της άσκησης (Εικ. 7Α, Β).

Ομοίως, η άσκηση εμπόδισε την εξασθένηση των χειρουργικών ποντικών σε ένα νέο τεστ αναγνώρισης αντικειμένων και αυτή η προστασία της άσκησης καταργήθηκε με την ενδοπεριτοναϊκή ένεση βαλερικού οξέος (Εικ. 7C). Ωστόσο, η ενδοεγκεφαλοκοιλιακή ένεση βαλερικού οξέος σε δόση 1/50 της ενδοπεριτοναϊκής ένεσης δεν επηρέασε την απόδοση των ποντικών στον λαβύρινθο Barnes και τις νέες δοκιμές αναγνώρισης αντικειμένων (Συμπληρωματικό Σχήμα S8).

Συνολικά, αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η μείωση του βαλερικού οξέος στο αίμα μπορεί να είναι μηχανισμός για προστασία που προκαλείται από την άσκηση κατά της μάθησης και της εξασθένησης της μνήμης μετά από χειρουργική επέμβαση. Σε συμφωνία με τα αποτελέσματα της μάθησης και της μνήμης, τα ποντίκια που μεταμοσχεύθηκαν με περιττώματα από ποντίκια άσκησης είχαν μειωμένη C3ar1, C3, Iba{{4 }}, IL-1 και IL-6 στον ιππόκαμπο σε σύγκριση με ποντίκια που μεταμοσχεύθηκαν με κόπρανα από ποντίκια ελέγχου μετά από χειρουργική επέμβαση (Συμπληρωματικό Σχήμα S9a, b, d, f, h).

Η άσκηση μείωσε τα C3, C3ar, Iba-1 και IL-6 στον ιππόκαμπο και αυτή η μείωση μπλοκαρίστηκε με ενδοπεριτοναϊκή ένεση βαλερικού οξέος σε ποντίκια με χειρουργική επέμβαση (Εικ. 3G και Συμπληρωματικό Σχ. S9a, c, e , ζ, ι). Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η μείωση του βαλερικού οξέος του αίματος μπορεί να είναι ένας μηχανισμός για την επαγόμενη από την άσκηση προστασία έναντι των ανοσολογικών και νευροφλεγμονωδών αποκρίσεων στον εγκέφαλο μετά από χειρουργική επέμβαση.

Για να προσδιοριστεί εάν η σηματοδότηση C3 έπαιξε ρόλο στη μάθηση και την εξασθένηση της μνήμης μετά από χειρουργική επέμβαση, τα ποντίκια έλαβαν μια ενδοεγκεφαλοκοιλιακή ένεση ανταγωνιστή ή αγωνιστή C3ar. Το Surgerymice έλαβε SB290157, ένας ανταγωνιστής του C3ar [25], πήρε λιγότερο χρόνο από ό,τι τα ποντίκια χειρουργικής επέμβασης έλαβαν ένεση διαλύτη για να αναγνωρίσουν το κουτί-στόχο στον λαβύρινθο Barnes. Ο αγωνιστής C3ar αύξησε το χρόνο για χειρουργική επέμβαση σε ποντίκια με άσκηση για την αναγνώριση του πλαισίου στόχου (Εικ. 7D, E). Το SB290157 βελτίωσε επίσης την απόδοση των χειρουργικών ποντικιών σε ένα νέο τεστ αναγνώρισης αντικειμένων. Ο αγωνιστής C3ar επιδείνωσε την απόδοση των ποντικών που ασκούνταν με χειρουργική επέμβαση σε ένα νέο τεστ αναγνώρισης αντικειμένων (Εικ. 7ΣΤ).

Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν το ρόλο της σηματοδότησης C3 στην ανάπτυξη της POCD. Τα ποντίκια που μεταμοσχεύθηκαν με κόπρανα από ποντίκια άσκησης μετά από χειρουργική επέμβαση είχαν περισσότερα νεοδημιουργημένα εγκεφαλικά κύτταρα, διασταυρώσεις μεταξύ δενδριτικών κλάδων και πυκνότητα σπονδυλικής στήλης από τα ποντίκια που μεταμοσχεύτηκαν με κόπρανα από ποντίκια ελέγχου (Συμπληρωματικό Σχήμα S10a, b, δ, στ). Η άσκηση εξασθένησε τη μείωση των νεοδημιουργηθέντων εγκεφαλικών κυττάρων, τις διασταυρώσεις μεταξύ των δενδριτικών κλάδων και την πυκνότητα της σπονδυλικής στήλης στον ιππόκαμπο, και αυτή η εξασθένηση εμποδίστηκε με ενδοπεριτοναϊκή έγχυση βαλερικού οξέος σε ποντίκια με χειρουργική επέμβαση (Συμπληρωματικό Σχήμα S10a, c, e, g). Επιπλέον, η χειρουργική επέμβαση μείωσε την έκφραση της πρωτεΐνης μετασυναπτικής πυκνότητας 95 (PSD95) και της συναψίνης-1, δύο συναπτικών πρωτεϊνών.

Αυτή η μείωση μετριάστηκε από την άσκηση. Τα ποντίκια που μεταμοσχεύθηκαν με κόπρανα από ποντίκια γυμναστικής μετά από χειρουργική επέμβαση είχαν αυξήσει το PSD95 και τη συναψίνη-1 σε σύγκριση με ποντίκια που μεταμοσχεύθηκαν με κόπρανα από ποντίκια ελέγχου (Συμπληρωματικό Σχήμα S11). Μαζί, αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η μείωση του βαλερικού οξέος στο αίμα μέσω της αλλαγής της μικροχλωρίδας του εντέρου μπορεί να είναι ένας μηχανισμός για προστασία που προκαλείται από την άσκηση έναντι της μείωσης της γένεσης των εγκεφαλικών κυττάρων και της δενδριτικής δενδρίτιδας μετά από χειρουργική επέμβαση. Οι προηγούμενες μελέτες μας έχουν δείξει ότι η μείωση του GDNF παίζει σημαντικό ρόλο στο POCD [6, 26].

Σε συμφωνία με το προηγούμενο εύρημα μας [6, 26], η χειρουργική επέμβαση μείωσε το GDNF στον ιππόκαμπο. Η άσκηση εμπόδισε αυτή τη μείωση (Εικ. 8Α). Η χειρουργική επέμβαση μείωσε το GDNF στον ιππόκαμπο ποντικών που μεταμοσχεύθηκαν με κόπρανα από ποντίκια ελέγχου (Εικ. 8Β). Τα ποντίκια που μεταμοσχεύθηκαν με κόπρανα από ποντίκια άσκησης είχαν υψηλότερες συγκεντρώσεις GDNF στον ιππόκαμπο από ποντίκια που μεταμοσχεύτηκαν με κόπρανα από ποντίκια ελέγχου μετά από χειρουργική επέμβαση (Εικ. 8C).

Η ενδοπεριτοναϊκή έγχυση βαλερικού οξέος μείωσε τα επίπεδα GDNF στον ιππόκαμπο ποντικών που ασκήθηκαν με χειρουργική επέμβαση (Εικ. 8D). Αυτή η ένεση αύξησε την ποσότητα βαλερικοξέος και C3 στον εγκέφαλο (Εικ. 8Ε, ΣΤ). Αυτά τα αποτελέσματα, μαζί με τα προηγούμενα ευρήματά μας ότι το GDNF παίζει ρόλο στην ανάπτυξη του POCD [6, 26], υποδηλώνουν ότι το GDNF μπορεί να είναι ένα μόριο κατάντη της μεταβολής της μικροχλωρίδας του εντέρου για τα αποτελέσματα της άσκησης για τη ρύθμιση της ανάπτυξης του POCD.

Για να υποστηρίξει αυτή την ιδέα, το GDNF αλλά όχι το απενεργοποιημένο από τη θερμότητα GDNF μείωσε τα επίπεδα C3, IL{-6 και IL-1 στον ιππόκαμπο μετά από χειρουργική επέμβαση (Εικ. 8G–I), υποδηλώνοντας ότι το GDNF εξασθενεί το επαγόμενο από χειρουργική επέμβαση ανοσοποιητικό και φλεγμονώδεις αντιδράσεις, οι οποίες θεωρούνται σημαντικές για την ανάπτυξη POCD [6, 7].

Η μικροχλωρίδα του εντέρου και το βαλερικό οξύ έπαιξαν σημαντικό ρόλο στην εξασθένηση της νευροφλεγμονής και της εξασθένησης της μάθησης, της μνήμης, της δημιουργίας εγκεφαλικών κυττάρων και της δενδριτικής δενδρίτιδας μετά από χειρουργική επέμβαση σε ηλικιωμένα ποντίκια

Δεδομένου ότι η ηλικία είναι ένας παράγοντας κινδύνου για POCD [1, 2, 5], προσδιορίσαμε εάν αυτοί οι μηχανισμοί που εντοπίστηκαν στα νεαρά ενήλικα ποντίκια χειρουργήθηκαν σε ηλικιωμένα ποντίκια για POCD. Τα ποντίκια δεκαεννέα μηνών με χειρουργική επέμβαση χρειάστηκαν περισσότερο χρόνο από τα ποντίκια ελέγχου για να αναγνωρίσουν το πλαίσιο-στόχο στη δοκιμή λαβύρινθου Barnes. Αυτή η αύξηση μετριάστηκε από την άσκηση (Εικ. 9Α, Β). Παρομοίως, η χειρουργική επέμβαση μείωσε την απόδοση των παλαιών ποντικών σε ένα νέο τεστ αναγνώρισης αντικειμένων και αυτή η εξασθένηση εξασθενήθηκε από την άσκηση (Εικ. 9C, D).

Χειρουργικά ποντίκια που μεταμοσχεύθηκαν με κόπρανα από ποντίκια άσκησης απέδωσαν καλύτερα από τα χειρουργικά ποντίκια που μεταμοσχεύτηκαν με κόπρανα από ποντίκια ελέγχου στο λαβύρινθο Barnes και σε νέες δοκιμές αναγνώρισης αντικειμένων (Εικ. 9E–G). Επίσης, η ενδοπεριτοναϊκή έγχυση βαλερικού οξέος μείωσε την απόδοση των χειρουργικών ποντικών με άσκηση στο λαβύρινθο Barnes και νέες δοκιμές αναγνώρισης αντικειμένων (Εικ. 9H–J). Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η άσκηση μειώνει την ανάπτυξη του POCD μέσω της αλλαγής της μικροχλωρίδας του εντέρου και ότι το βαλερικαξύ μπορεί να είναι μεσολαβητής για αυτό το αποτέλεσμα σε ηλικιωμένα ποντίκια. Η άσκηση αύξησε την ποικιλομορφία μεταξύ των δειγμάτων των ηλικιωμένων ποντικών (Εικ. 10Α, Β).

Η χειρουργική επέμβαση μείωσε την ποικιλία της μικροχλωρίδας του εντέρου σε ηλικιωμένα ποντίκια ελέγχου και αυτή η μείωση μετριάστηκε με την άσκηση (Εικ. 10C–H). Η μικροχλωρίδα του εντέρου των ποντικιών άσκησης ή των χειρουργικών ποντικών που μεταμοσχεύθηκαν με κόπρανα από ποντίκια άσκησης είχε άφθονη ποσότητα Bacteroidetes και Bacteroideles, ενώ η μικροχλωρίδα του εντέρου των ποντικών ελέγχου ή των ποντικών χειρουργείων που μεταμοσχεύτηκαν με κόπρανα από ποντίκια ελέγχου περιείχαν μεγάλη ποσότητα Clostridiales, Clostridia, andFirmicutes (Εικ. S12).

Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η άσκηση αυξάνει την ποικιλομορφία της μικροχλωρίδας του εντέρου και σταθεροποιεί τη μικροχλωρίδα του εντέρου των χειρουργικών ποντικών. Αν και η άσκηση δεν άλλαξε το βαλερικό οξύ πριν από τη χειρουργική επέμβαση, η άσκηση με μειωμένο βαλερικό οξύ σε χειρουργικά ποντίκια (Εικ. 6C, E). Παρόμοια με τα ευρήματα σε νεαρά ενήλικα ποντίκια, η χειρουργική επέμβαση μείωσε το GDNF στον ιππόκαμπο. Αυτή η μείωση μετριάστηκε με την άσκηση (Εικ. 11Α). Η χειρουργική επέμβαση αύξησε την έκφραση των C3, C3ar, Iba-1, IL-1 και IL-6. Αυτές οι αυξήσεις μετριάστηκαν με την άσκηση (Εικ. 11Β–Ε). Επιπλέον, η χειρουργική επέμβαση μείωσε τη δημιουργία εγκεφαλικών κυττάρων και την πυκνότητα της σπονδυλικής στήλης και η άσκηση δεσμεύτηκε για τη δημιουργία εγκεφαλικών κυττάρων και την πυκνότητα της σπονδυλικής στήλης σε χειρουργικά ποντίκια (Εικ. 11F–I). Τέλος, η χειρουργική επέμβαση μείωσε την έκφραση του PSD95 και της συναψίνης-1.

Η άσκηση εμπόδισε αυτή τη μείωση (Συμπληρωματικό Σχ. S13). Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι παθολογικές διεργασίες παρόμοιες με εκείνες σε νεαρά ενήλικα ποντίκια συμβαίνουν σε ηλικιωμένα ποντίκια μετά από χειρουργική επέμβαση και ότι αυτές οι διεργασίες συμπεριλαμβανομένης της νευροφλεγμονής, της μείωσης της έκφρασης του αυξητικού παράγοντα και της εξασθένησης της δενδριτικής δενδροποίησης μπορούν επίσης να ανασταλούν από την άσκηση.

ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Τα αποτελέσματά μας υποδηλώνουν ότι η άσκηση χαμηλής έντασης μειώνει τη μάθηση και την εξασθένηση της μνήμης που προκαλείται από τη χειρουργική επέμβαση, όπως αξιολογήθηκε από τα τεστ Barnesmaze και τα νέα τεστ αναγνώρισης αντικειμένων. Αυτά τα ευεργετικά αποτελέσματα εμφανίστηκαν τόσο σε νεαρούς ενήλικες όσο και σε ηλικιωμένα ποντίκια. Η ικανότητα σωματικής δραστηριότητας έχει συσχετιστεί με την καλύτερη διατήρηση της ψυχικής κατάστασης μετά από χειρουργική επέμβαση στους ανθρώπους [18]. Οι επιπτώσεις της άσκησης στο POCD στον γενικό πληθυσμό δεν έχουν αναφερθεί.

Είναι ενδιαφέρον ότι τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι η άσκηση μέσης και υψηλής έντασης δεν προστατεύει τα ποντίκια από την εξασθένηση της μάθησης και της μνήμης μετά από χειρουργική επέμβαση, υποδηλώνοντας ότι μόνο ένα κατάλληλο επίπεδο άσκησης είναι προστατευτικό. Σε συμφωνία με αυτά τα λειτουργικά δεδομένα, αυτό το επίπεδο άσκησης μείωσε τις νευροφλεγμονώδεις αντιδράσεις στη χειρουργική επέμβαση. Η νευροφλεγμονή θεωρείται μια κρίσιμη παθολογική διαδικασία για την POCD [6, 7].

Επιπλέον, η άσκηση εξασθένησε τη μείωση της γένεσης των εγκεφαλικών κυττάρων και της δενδριτανθράκωσης, δομικές βάσεις για τη μάθηση και τη μνήμη [14, 22]. Προηγούμενες μελέτες έχουν προτείνει μια συσχέτιση μεταξύ της μάθησης και της δυσλειτουργίας της μνήμης και της δυσβίωσης του εντέρου μετά από χειρουργική επέμβαση[11-13]. Οι μελέτες μας έδειξαν ότι τα ποντίκια που μεταμοσχεύθηκαν με κόπρανα από ποντίκια άσκησης είχαν καλύτερη απόδοση στο λαβύρινθο Barnes και στις δοκιμές αναγνώρισης νέων αντικειμένων από ποντίκια που μεταμοσχεύθηκαν με κόπρανα από ποντίκια ελέγχου μετά από χειρουργική επέμβαση. Η μεταμόσχευση κοπράνων από ποντίκια ελέγχου ή ποντίκια με χειρουργική επέμβαση καθιέρωσε την αντίστοιχη μικροχλωρίδα του εντέρου σε ποντίκια ελέγχου.

Οι λήπτες κοπράνων από χειρουργικά ποντίκια αλλά όχι εκείνοι που έλαβαν μεταμόσχευση κοπράνων από ποντίκια ελέγχου ανέπτυξαν δυσλειτουργία μάθησης και μνήμης σε σύγκριση με ποντίκια ελέγχου χωρίς μεταμόσχευση κοπράνων. Τα ποντίκια που μεταμοσχεύθηκαν με κόπρανα από ποντίκια άσκησης είχαν μειωμένες νευροφλεγμονώδεις αποκρίσεις και αυξημένη γένεση εγκεφαλικών κυττάρων και δενδριτανθρακοποίηση. Επιπλέον, η χειρουργική επέμβαση μείωσε τη μικροβιοποικιλότητα του εντέρου και η άσκηση σταθεροποίησε το εντερικό μικροβίωμα μετά από χειρουργική επέμβαση. Αυτά τα αποτελέσματα παρέχουν άμεσες ενδείξεις ότι η μικροβιακή μεταβολή του εντέρου μετά από χειρουργική επέμβαση μπορεί να συμβάλει στη δυσλειτουργία της μάθησης και της μνήμης μετά από χειρουργική επέμβαση και ότι η άσκηση μπορεί να επηρεάσει τη μικροβιακή χλωρίδα του εντέρου για τη μείωση των νευροφλεγμονωδών αποκρίσεων και τη διατήρηση της μάθησης. μνήμη, γένεση εγκεφαλικών κυττάρων και δενδριτανθρακοποίηση.

Η μικροχλωρίδα του εντέρου παράγει SCFAs που μπορούν να επηρεάσουν διάφορες εγκεφαλικές λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένης της μάθησης και της μνήμης [27, 28]. Ωστόσο, προηγούμενες μελέτες εξετάζουν συχνά τη χρήση μερικών SCFA ως ομάδα για τις επιπτώσεις [29-31]. Τα αποτελέσματά μας υποδηλώνουν τη συμβολή της μείωσης του βαλερικού οξέος στα αποτελέσματα της άσκησης επειδή η άσκηση μείωσε το βαλερικό οξύ στο αίμα κάτω από τις βασικές συνθήκες και μετά από χειρουργική επέμβαση. Το βαλερικό οξύ μειώθηκε στο αίμα των ποντικών που μεταμοσχεύθηκαν με περιττώματα ποντικών άθλησης. Αν και η άσκηση άλλαξε τις συγκεντρώσεις άλλων SCFA, όπως το προπιονικό οξύ, σε νεαρά ενήλικα ποντίκια που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση, το βαλερικό οξύ ήταν το μόνο SCFA του οποίου η συγκέντρωση στο αίμα μειώθηκε από την άσκηση στα παλιά ποντίκια με χειρουργική επέμβαση.

Υποστηρίζοντας τον ρόλο του βαλερικού οξέος στα αποτελέσματα της άσκησης, η ενδοπεριτοναϊκή ένεση βαλερικού οξέος επιδείνωσε τη μάθηση και τη μνήμη νεαρών ενήλικων και ηλικιωμένων ποντικών με άσκηση και χειρουργική επέμβαση. Το βαλερικό οξύ αύξησε επίσης τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις και μείωσε τη γένεση των εγκεφαλικών κυττάρων και την δενδριτική δενδρίωση. Μαζί, αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν μια επιζήμια επίδραση του βαλερικοξέος στον εγκέφαλο. Ωστόσο, το βαλερικό οξύ που εγχύθηκε ενδοεγκεφαλοκοιλιακά σε δόση 1/50 που εγχύθηκε ενδοπεριτοναϊκά δεν βλάπτει τη μάθηση και τη μνήμη. Αυτή η δόση επιλέχθηκε επειδή ο εγκέφαλος αντιπροσωπεύει περίπου το 2% του συνολικού σωματικού βάρους.

Η αποτυχία πρόκλησης μάθησης και εξασθένησης της μνήμης με αυτήν την προσέγγιση μπορεί να είναι αναμενόμενη επειδή το βαλερικό οξύ μπορεί να διασχίσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό[27, 32]. Σύμφωνα με αυτή την ιδέα, το βαλερικό οξύ ανιχνεύθηκε στους ιστούς του εγκεφάλου και η ενδοπεριτοναϊκή ένεση βαλερικού οξέος αύξησε το βαλερικό οξύ στον εγκέφαλο στη μελέτη μας. Έτσι, η μικρή ποσότητα βαλερικού οξέος που εγχέεται στον εγκέφαλο μπορεί να διασχίσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό για να ανακατανεμηθεί σε άλλους ιστούς και όργανα, γεγονός που μειώνει τις συγκεντρώσεις του βαλερικού οξέος στον εγκέφαλο.

Δεν πραγματοποιήθηκαν πρόσθετες υψηλές δόσεις βαλερικού οξέος που εγχύθηκαν στον εγκέφαλο, επειδή δεν φαίνεται ότι αυτή η προσέγγιση θα παρέχει ξεκάθαρα στοιχεία για το εάν το βαλερικό οξύ λειτουργεί άμεσα στον εγκέφαλο για να έχει τα αποτελέσματά του στον εγκέφαλο. Αξίζει να σημειωθεί ότι η ενδοπεριτοναϊκή ένεση βαλερικού οξέος δεν αύξησε το βαλερικαξύ στο αίμα των ποντικών με άσκηση και χειρουργική επέμβαση. Αυτό το αποτέλεσμα μπορεί να αναμένεται επειδή το αίμα συλλέχθηκε 7 ημέρες μετά την τελευταία ένεση βαλερικού οξέος (7 ημέρες μετά την επέμβαση). Ωστόσο, η ποσότητα του βαλερικού οξέος στον εγκεφαλικό φλοιό αυξήθηκε 24 ώρες μετά την τελευταία ενδοπεριτοναϊκή ένεση βαλερικού οξέος, υποδηλώνοντας ότι αυτές οι ενέσεις αυξάνουν το βαλερικό οξύ στους ιστούς και τα όργανα.

Επίσης, δεν είναι ασυνήθιστο ότι προηγούμενες μελέτες μετρούν τα SCFAs στα κόπρανα για τη διερεύνηση του προσδιορισμού των επιπτώσεών τους σε διάφορα όργανα [33, 34]. Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι οι συγκεντρώσεις των SCFAs στα κόπρανα ήταν πολύ υψηλότερες από αυτές στο αίμα, σύμφωνα με ένα προηγούμενο εύρημα ότι μόνο ένα μικρό κλάσμα των SCFAs στα κόπρανα μπορεί να εισέλθει στην κυκλοφορία λόγω της ρύθμισης της εντομοαπορρόφησης και του ηπατικού μεταβολισμού [28]. Επιπλέον, η μελέτη μας έδειξε ότι η χειρουργική επέμβαση και η άσκηση άλλαξαν τις συγκεντρώσεις διαφόρων SCFAs στο αίμα, δεν άλλαξαν τα SCFAs στα κόπρανα.

Επομένως, είναι σημαντικό να μετρούνται τα SCFA στο αίμα κατά τη διερεύνηση του ρόλου τους σε διάφορα όργανα. Είναι γνωστές σχετικά περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με τον τρόπο με τον οποίο τα SCFAs επηρεάζουν την κυτταρική δραστηριότητα και τη λειτουργία. Πρόσφατες μελέτες υποδεικνύουν ότι τα SCFA εργάζονται στους υποδοχείς τους ή στις πρωτεΐνες-στόχους για να ενεργοποιήσουν τις ενδοκυτταρικές οδούς σηματοδότησης, όπως ο πυρηνικός παράγοντας κΒ, για να ρυθμίσουν τις ανοσολογικές και φλεγμονώδεις αποκρίσεις. Τα SCFA μπορούν επίσης να προκαλέσουν επιγενετική ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης συμπεριλαμβανομένης της έκφρασης αυξητικών παραγόντων [27, 28]. Τα αποτελέσματά μας υποδηλώνουν ότι αυτά τα κατάντη γεγονότα μπορεί να συμβάλλουν στις επιπτώσεις της άσκησης και του βαλερικού οξέος στη μάθηση και τη μνήμη μετά από χειρουργική επέμβαση. Εξασθενημένη νευροφλεγμονή που προκαλείται από χειρουργική επέμβαση και μείωση του GDNF.

Το βαλερικό οξύ μπλοκάρει αυτά τα αποτελέσματα της άσκησης. Έχουμε δείξει ότι το GDNF μπορεί να παίζει ρόλο στην POCD σε προηγούμενες μελέτες επειδή η χειρουργική επέμβαση μειώνει το GDNF και ότι η ενδοεγκεφαλοκοιλιακή ένεση του GDNF εξασθενεί τη δυσλειτουργία μάθησης και μνήμης σε τρωκτικά με χειρουργική επέμβαση [6, 26]. Σε συμφωνία με αυτόν τον ρόλο του GDNF και με τη γνώση ότι η νευροφλεγμονή είναι κρίσιμη για το POCD [6, 7], δείξαμε σε αυτή τη μελέτη ότι το GDNF μείωσε τη νευροφλεγμονή μετά από χειρουργική επέμβαση. Η χειρουργική επέμβαση αύξησε τα C3 και C3ar. Η άσκηση μείωσε αυτή την αύξηση. Το ενδοπεριτοναϊκό βαλερικό οξύ εμπόδισε τις επιδράσεις της άσκησης στην έκφραση των C3ar και C3.

Το ενδοπεριτοναϊκό βαλερικό οξύ αύξησε το C3 στους εγκεφάλους των ποντικών ελέγχου. Το πιο σημαντικό, ο ανταγωνιστής C3, SB290157 [25], εμπόδισε τη μάθηση και τη δυσλειτουργία μνήμης που προκαλείται από τη χειρουργική επέμβαση. Ένας αγωνιστής C3 επιδείνωσε τη μάθηση και τη μνήμη των ποντικών με άσκηση και χειρουργική επέμβαση. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η σηματοδότηση C3 είναι σημαντική για τη μάθηση και τη δυσλειτουργία της μνήμης μετά από χειρουργική επέμβαση. Σε συμφωνία με τα ευρήματά μας, μια μόλις δημοσιευμένη μελέτη έδειξε ότι τα παλιά ποντίκια είχαν αυξήσει τη C3 στον ιππόκαμπο μετά από διερευνητική λαπαροτομία και ότι η κομστατίνη, ένας αναστολέας C3, εξασθενούσε τη δυσλειτουργία μάθησης και μνήμης μετά την επέμβαση [35]. Η κομπστατίνη είναι ένας πεπτιδικός αναστολέας και η διαπερατότητά της στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό δεν είναι γνωστή [24]. Η κομστατίνη χορηγήθηκε συστηματικά στην προηγούμενη μελέτη [35].

Δεν είναι σαφές εάν οι επιδράσεις των ευεργετικών επιδράσεων στον εγκέφαλο και στη μικροχλωρίδα του εντέρου επηρεάζουν τον εγκέφαλο. Συγκεκριμένα, τα αποτελέσματά μας υποδηλώνουν ότι η άσκηση διατηρεί τα σαστροκύτταρα σε φαινοτυπική μορφή Α2 επειδή μειώνει το C3 και αυξάνει την έκφραση του GDNF, έναν πιθανό κυτταρικό μηχανισμό για τα ευεργετικά αποτελέσματα της άσκησης. Συγκεντρώσαμε περιττώματα από 7 έως 10 δότες για να προετοιμάσουμε διαλύματα κοπράνων για μεταμόσχευση όπως περιγράφηκε προηγουμένως [36 ]. Αυτή η μέθοδος δεν καταγράφει καλά τις επιδράσεις των μεμονωμένων διαφορών στη μικροχλωρίδα του εντέρου [37], αλλά θα παρέχει άριστες αναπαραστάσεις της μικροχλωρίδας του εντέρου της συγκεκριμένης κατάστασης σε όλους τους αποδέκτες. Σε αυτή την προσέγγιση θα διατηρηθεί η μεμονωμένη διαφοροποίηση στην απόκριση του παραλήπτη. 

Επιπλέον, αυτή η μέθοδος δεν απαιτεί αυθαίρετες αντιστοιχίσεις μεταξύ παραληπτών και δωρητών. Το διάλυμα κοπράνων εφαρμόστηκε με γαστρική γαστρεντερική κοιλότητα και κλύσμα στους λήπτες. Αυτή η μέθοδος εφαρμογής καθιέρωσε γρήγορα και αποτελεσματικά τη μεταμοσχευμένη μικροχλωρίδα του εντέρου στους λήπτες στην προκαταρκτική μας μελέτη, πιθανώς επειδή η μικροχλωρίδα που εφαρμόζεται με κλύσμα δεν θα επηρεαστεί από το όξινο διάλυμα και το διάλυμα που περιέχει διάφορα ένζυμα ή χημικές ουσίες στον ανώτερο γαστρεντερικό σωλήνα.

Οι μελέτες μας έδειξαν ότι η άσκηση πριν από τη χειρουργική επέμβαση μείωνε την εξασθένηση της μάθησης και της μνήμης των ποντικών με χειρουργική επέμβαση. Ωστόσο, η άσκηση δεν επηρέασε τη μάθηση και τη μνήμη των ποντικών ελέγχου. Η άσκηση έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει τη μάθηση και τη μνήμη των ζώων που έχουν σχεδιαστεί για διάφορες ασθένειες [38, 39]. Ωστόσο, οι επιπτώσεις της άσκησης στα ζώα ελέγχου δεν είναι συνεπείς: έχουν αναφερθεί τόσο ευεργετικές όσο και καμία επίδραση στη μάθηση και τη μνήμη [40-42].

Συγκεκριμένα, εντοπίστηκαν τέσσερις μελέτες που χρησιμοποίησαν τεστ Barnes maze και/ή νέα τεστ αναγνώρισης αντικειμένων για την αξιολόγηση της μάθησης και της μνήμης σε ποντίκια ελέγχου με ή χωρίς άσκηση. Μία μελέτη έδειξε ότι ενήλικοι αρουραίοι ελέγχου με ένα επεισόδιο άσκησης που ήταν στο 60-70% της μέγιστης έμμεσης πρόσληψης οξυγόνου για 30 λεπτά αμέσως μετά την προπόνηση του νέου τεστ αναγνώρισης αντικειμένων είχε καλύτερη απόδοση μνήμης που αξιολογήθηκε 7 ημέρες, αλλά όχι σε 1 ημέρα ή 14 ημέρες μετά την προπόνηση [43]. Αυτή η δεύτερη μελέτη έδειξε ότι η εθελοντική άσκηση για 4 εβδομάδες δεν επηρέασε τη μάθηση και τη μνήμη που αξιολογήθηκαν από τον Barnes Maze και τα νέα τεστ αναγνώρισης αντικειμένων σε αρουραίους ελέγχου [44].

Δύο άλλες μελέτες είχαν τα δεδομένα ότι η άσκηση κολύμβησης βελτίωσε τη μνήμη παλαιών αρουραίων που αξιολογήθηκαν με νέα τεστ αναγνώρισης αντικειμένων [45, 46]. Πιθανή εξήγηση για αυτήν την ασυνέπεια είναι ότι απαιτούνται κατάλληλα επίπεδα άσκησης για την παροχή ευεργετικών επιδράσεων σε ποντίκια ελέγχου, όπως στην περίπτωση που παρουσιάζεται σε αυτή τη μελέτη για την πρόληψη της δυσλειτουργίας μάθησης και μνήμης που προκαλείται από τη χειρουργική επέμβαση.

Αυτό το επίπεδο άσκησης δεν αναζητήθηκε ειδικά επειδή ο καθορισμός του εάν η άσκηση βελτιώνει τη μάθηση και τη μνήμη σε ποντίκια ελέγχου δεν είναι το επίκεντρο αυτής της μελέτης. Τα ευρήματά μας μπορεί να έχουν σημαντικές κλινικές επιπτώσεις. Πρώτον, η μελέτη παρείχε στοιχεία που υποδηλώνουν ότι τα κατάλληλα επίπεδα άσκησης είναι ωφέλιμα. Μπορεί να μην είναι δύσκολο να καταλάβουμε ότι η υπερβολική εξάντληση μπορεί να μην είναι καλή για την υγεία. Δεδομένου ότι κάθε άτομο έχει διαφορετική ικανότητα άσκησης, είναι συνετό να προσδιορίσουμε τη μέγιστη ικανότητα άσκησης του ατόμου και να έχουμε εξατομικευμένο πρωτόκολλο άσκησης όπως κάναμε σε αυτή τη μελέτη.

Αυτή η μέθοδος θα χρησιμοποιείται σε κλινικές καταστάσεις, εάν τα ευεργετικά αποτελέσματα της άσκησης εμφανίζονται στον άνθρωπο. Δεύτερον, τα ευρήματά μας έχουν προτείνει πολλαπλές πιθανές παρεμβάσεις για τη μείωση της POCD, όπως η μεταμόσχευση κοπράνων και ο ανταγωνισμός της σηματοδότησης C3. Τρίτον, η μελέτη μας υποδηλώνει έναν επιζήμιο ρόλο του βαλερικού οξέος. Αν και δεν υπάρχει ανταγωνιστής για το βαλερικό οξύ, αυτοί οι ανταγωνιστές ή μέθοδοι για τη μείωση των συγκεντρώσεων του βαλερικού οξέος στο αίμα μπορεί να αναπτυχθούν. Η μελέτη μας έχει περιορισμούς. Οι πιθανές επιβλαβείς επιδράσεις του βαλερικού οξέος στον εγκέφαλο προτείνονται από τη μελέτη μας.

Ωστόσο, δεν έχουμε προσδιορίσει λεπτομερείς μηχανισμούς για το βαλερικό οξύ που προκαλεί αυτές τις επιδράσεις, εκτός από την παροχή στοιχείων που υποδηλώνουν ότι η ενεργοποίηση σηματοδότησης C3 μπορεί να είναι ένα συμβάν κατάντη. Επίσης, εστιάσαμε στη διερεύνηση των μηχανισμών για τα ευεργετικά αποτελέσματα της άσκησης χαμηλής έντασης, αλλά δεν προσδιορίσαμε γιατί οι ασκήσεις υψηλότερης έντασης δεν έχουν ευεργετικά αποτελέσματα στη μάθηση που προκαλείται από τη χειρουργική επέμβαση και στη δυσλειτουργία της μνήμης. Ο προσδιορισμός των μηχανισμών για αυτήν την αποτυχία μπορεί να παρέχει πληροφορίες για τη φυσιολογία και την παθοφυσιολογία της άσκησης και να εντοπίσει πιθανούς στόχους που πρέπει να εξαλειφθούν για να είναι προστατευτικές οι ασκήσεις υψηλότερης έντασης. Ωστόσο, φαίνεται ότι η ανάγκη για αυτόν τον προσδιορισμό δεν είναι υψηλή, καθώς η άσκηση χαμηλής έντασης είναι προστατευτική και είναι εύκολο να επιτευχθεί.

Συνοπτικά, η μελέτη μας προτείνει ότι η άσκηση χαμηλής έντασης μπορεί να σταθεροποιήσει τη μικροχλωρίδα του εντέρου μετά από χειρουργική επέμβαση. Αυτή η επίδραση μειώνει το βαλερικοξύ στο αίμα, το οποίο στη συνέχεια διατηρεί την παραγωγή αυξητικών παραγόντων, όπως το GDNF, και αναστέλλει τη νευροφλεγμονή (Εικ. 12). Η μεταμόσχευση υγιούς μικροβίου του εντέρου και η ανταγωνιστική σηματοδότηση C3 μπορεί να είναι πιθανές παρεμβάσεις για τη μείωση της δυσλειτουργίας μάθησης και μνήμης μετά από χειρουργική επέμβαση.

For more information:1950477648nn@gmail.com