Νέες ιδέες και πιθανή θεραπευτική στόχευση των υποδοχέων κανναβινοειδών CB2 σε διαταραχές του ΚΝΣ Μέρος 1

Αφηρημένη:

Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα (ECS) είναι πανταχού παρόν στους περισσότερους ανθρώπινους ιστούς και εμπλέκεται στη ρύθμιση της ψυχικής υγείας. Κατά συνέπεια, η απορρύθμισή του σχετίζεται με νευροψυχιατρικές και νευροεκφυλιστικές διαταραχές.

Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα είναι ένα σύστημα ουσιών που υπάρχουν στο ανθρώπινο σώμα που είναι παρόμοια σε σύνθεση με την κάνναβη, εξ ου και το όνομά του. Αυτό το σύστημα έχει σημαντικές λειτουργίες στο νευρικό σύστημα, όπως η διατήρηση της ισορροπίας του σώματος, ο έλεγχος των συναισθημάτων, η ανακούφιση από τον πόνο και πολλά άλλα. Ταυτόχρονα, η έρευνα δείχνει ότι το ενδοκανναβινοειδές σύστημα σχετίζεται επίσης στενά με την απόδοση της μνήμης.

Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα εμπλέκεται στη ρύθμιση του μεταβολισμού και στη ρύθμιση των νευροδιαβιβαστών. Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα έχει κάποια επίδραση στον τρόπο, την ταχύτητα και τον χρόνο με τον οποίο οι νευρώνες στον εγκέφαλο μεταδίδουν πληροφορίες. Η κύρια λειτουργία του είναι να εξισορροπεί τη ρύθμιση διαφόρων οργάνων του σώματος. Με άλλα λόγια, όταν η ομοιόσταση στο σώμα διαταράσσεται, τα ενδοκανναβινοειδή παρεμβαίνουν για να βοηθήσουν το σώμα να επιστρέψει σε κατάσταση ισορροπίας. Αυτό το χαρακτηριστικό μπορεί να αντικατοπτρίζεται και στην ανθρώπινη μνήμη.

Η έρευνα δείχνει ότι τα κανναβινοειδή και η διαδικασία της αναγέννησης των νεύρων συνδέονται στενά. Επομένως, σε άτομα με άθικτο ενδοκανναβινοειδές σύστημα, τα εγκεφαλικά κύτταρα θα επισκευάσουν και θα ανασυνθέσουν τις πληροφορίες πιο γρήγορα και ο χρόνος επιβίωσης των εγκεφαλικών κυττάρων μπορεί επίσης να παραταθεί. Σε αυτή την περίπτωση, η επεξεργασία των ανθρώπων και η μνήμη διαφόρων πληροφοριών θα βελτιωθεί σε κάποιο βαθμό.

Ταυτόχρονα, το ενδοκανναβινοειδές σύστημα παίζει επίσης έναν ορισμένο ρόλο στον συντονισμό της ανθρώπινης αντίληψης του χωροχρόνου και της βραχυπρόθεσμης αποθήκευσης του χρόνου. Η έρευνα δείχνει ότι τα ενδοκανναβινοειδή παίζουν σημαντικό ρόλο στο συντονισμό των συνεχών δραστηριοτήτων των ανθρώπων στο χρόνο και στο χώρο. Αυτό αντανακλάται στην ταχύτητα της οπτικής, ακουστικής και απτικής αντίληψης, στην επισκευή της βραχυπρόθεσμης αποθήκευσης χρόνου και στην κατασκευή πληροφοριών.

Εν ολίγοις, το ενδοκανναβινοειδές σύστημα σχετίζεται στενά με τη μνήμη. Ενώ ρυθμίζει την ισορροπία των λειτουργιών του σώματος και συντονίζει τη μετάδοση πληροφοριών μεταξύ των νευρικών κυττάρων, παίζει επίσης θετικό ρόλο στη βοήθεια της μνήμης των ανθρώπων. Επομένως, μια κατάλληλη ποσότητα ενδοκανναβινοειδών μπορεί να διαδραματίσει κάποιο ρόλο στην προαγωγή της σωματικής υγείας και της μνήμης των ανθρώπων. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola είναι ένα παραδοσιακό κινέζικο φαρμακευτικό υλικό που έχει πολλά μοναδικά αποτελέσματα, ένα από τα οποία είναι η βελτίωση της μνήμης. Η αποτελεσματικότητα του Cistanche deserticola προέρχεται από τα πολλαπλά ενεργά συστατικά που περιέχει, όπως ταννικό οξύ, πολυσακχαρίτες, φλαβονοειδή γλυκοσίδες κ.λπ. Αυτά τα συστατικά μπορούν να προάγουν την υγεία του εγκεφάλου μέσω ποικίλων οδών.

Κάντε κλικ στην επιλογή Γνωρίστε τη βραχυπρόθεσμη μνήμη πώς να βελτιώσετε

Μαζί, το ECS και το διευρυμένο ενδοκανναβινοειδές (eCBome) αποτελούνται από γονίδια που κωδικοποιούν τους υποδοχείς κανναβινοειδών CB1 και CB2 (CB1R, CB2R), τα ενδοκανναβινοειδή (eCBs) και τον μηχανισμό μεταβολικών ενζύμων για τη σύνθεση και τον καταβολισμό τους. Η ενεργοποίηση του CB1R σχετίζεται με δυσμενείς επιπτώσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ), το οποίο έχει περιορίσει τη θεραπευτική χρήση φαρμάκων που δεσμεύουν αυτόν τον υποδοχέα.

Η ανακάλυψη του λειτουργικού νευρωνικού CB2R δημιούργησε νέες δυνατότητες για την πιθανή και ασφαλή στόχευση του ECS για τη θεραπεία διαταραχών του ΚΝΣ. Προηγούμενες μελέτες δεν ήταν σε θέση να ανιχνεύσουν μεταγραφές mRNA CB2R στον εγκεφαλικό ιστό και πρότειναν ότι τα CB2R απουσίαζαν στον εγκέφαλο και θεωρούνταν περιφερειακοί υποδοχείς. Μελέτες που έγιναν σχετικά με το ρόλο των CB2R ως δυνητικού θεραπευτικού στόχου για τη θεραπεία διαφορετικών διαταραχών αποκάλυψαν τον σημαντικό υποτιθέμενο ρόλο των CB2R στην ορισμένες διαταραχές του ΚΝΣ, οι οποίες απαιτούν περαιτέρω κλινική επικύρωση.
Αυτή η ανασκόπηση πραγματεύεται τις πρόσφατες εξελίξεις στον ρόλο των CB2Rs σε νευροψυχιατρικές και νευροεκφυλιστικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένων, ενδεικτικά, του άγχους, της κατάθλιψης, της σχιζοφρένειας, της νόσου του Parkinson (PD), της νόσου του Alzheimer (AD), της νόσου του Huntington (HD) και του εθισμού.

Λέξεις-κλειδιά: ενδοκανναβινοειδές; ενδοκανναβινοειδές σύστημα; CB2R; νευροψυχιατρική? Η ασθένεια Αλτσχάϊμερ; σχιζοφρένεια; ανησυχία; Νόσος του Huntington; εθισμός.

1. Εισαγωγή

Με τη σημαντική πρόοδο και την πρόοδο στην έρευνα για την κάνναβη και τα κανναβινοειδή, υπάρχει ανανεωμένη εστίαση και ενδιαφέρον στη στόχευση συστατικών του ECS σε διαταραχές του ΚΝΣ, ακόμη και σε παιδιά, και σε νευροεκφυλιστικές διαταραχές.

Τα κανναβινοειδή είναι ενώσεις που απαντώνται στη φύση που βρίσκονται στα είδη φυτών κάνναβης. Η δέλτα-9-τετραϋδροκανναβινόλη(∆9-THC) είναι το πιο άφθονο ψυχοδραστικό και πιο μελετημένο κανναβινοειδές μεταξύ 500 διαφορετικών ενώσεων που υπάρχουν στο φυτό και παράγουν την επίδρασή τους μέσω της δέσμευσης κανναβινοειδών και μη κανναβινοειδών υποδοχέων [1] .

Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα (ECS) αποτελείται από τους ενδογενείς συνδέτες, τα ενδοκανναβινοειδή (eCBs) ανανδαμίδη (AEA) και 2-αραχιδονοϋλογλυκερόλη (2-AG), τα ένζυμα σύνθεσης και μεταβολισμού τους και τον υποδοχέα κανναβινοειδών τύπου 1 (CB1R ), τύπου 2 (CB2R) και άλλους πιθανούς υποψήφιους υποδοχείς κανναβινοειδών.

Το ECS είναι ένα ενδογενές σύστημα σηματοδότησης που εμπλέκεται στη ρύθμιση και την ομοιόσταση ορισμένων φυσιολογικών διεργασιών στο σώμα, συμπεριλαμβανομένης της νευρο-ανοσοεπικοινωνίας μεταξύ των κυττάρων, της όρεξης και του μεταβολισμού, της μνήμης και άλλων. Το διευρυμένο ECS, το οποίο περιλαμβάνει διαφορετικούς πρωτεϊνικούς και λιπιδικούς μεσολαβητές, εμπλέκεται στην παθοφυσιολογία των ψυχικών διαταραχών και η στόχευση αυτού του συστήματος μπορεί να είναι επωφελής στη διαχείριση ορισμένων από αυτές τις ασθένειες [2].

Υπάρχουν δύο κανονικοί υποδοχείς κανναβινοειδών (CBRs), οι CB1R και CB2R, που είναι υποδοχείς συζευγμένοι με πρωτεΐνη G (GPCRs) [3]. Τα CB1Rs είναι τα πιο άφθονα GPCR στον εγκέφαλο και εκφράζονται στους βασικούς πυρήνες των γαγγλίων στον ιππόκαμπο, στην παρεγκεφαλίδα, στον νεοφλοιό [4] και σε άλλες περιοχές του εγκεφάλου. Υψηλότερα επίπεδα CB2Rs βρίσκονται κυρίως σε περιφερικά όργανα με ανοσολογική λειτουργία [5-7].

Η προηγούμενη αντίληψη ήταν ότι τα CB2Rs απουσιάζουν στον εγκέφαλο [7-9]. Ωστόσο, ένας μεγάλος όγκος στοιχείων καταδεικνύει τώρα την έκφραση CB2R σε μικρογλοία και νευρώνες στον ιππόκαμπο, το ραβδωτό σώμα και το εγκεφαλικό στέλεχος [10,11]. Εκφράζονται επίσης σε νευρώνες ντοπαμίνης του εγκεφάλου ποντικού και εμπλέκονται σε διαφορετικές φυσιολογικές και παθολογικές καταστάσεις [12].

Υπάρχει πλήθος βιβλιογραφίας σχετικά με τις επιδράσεις και τον ρόλο των CB1Rs στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ), ενώ η συμβολή των CB2Rs στη νευροψυχιατρική δεν είναι καλά τεκμηριωμένη, καθώς αυτοί οι υποδοχείς θεωρούνταν προηγουμένως ότι βρίσκονται μόνο στην «περιφέρεια» και θεωρήθηκε ότι απουσίαζε στον εγκέφαλο [13]. Ωστόσο, τα κύτταρα έκφρασης CB2R ανοσολογικής προέλευσης και η ανοδική ρύθμισή τους έχει συσχετιστεί με διαταραχές του ΚΝΣ που συνδέονται με υποκείμενη νευροφλεγμονή. Επιπλέον, η αναγνώριση και η γνώση σχετικά με τα κανναβινοειδή που στερούνται μεθυστικών επιδράσεων στο ΚΝΣ προσθέτουν στην αυξανόμενη συνειδητοποίηση του υποτιθέμενου ρόλου των CB2R σε διάφορες διαταραχές [2].

Ως εκ τούτου, σε αυτήν τη μέθοδο αφηγηματικής ανασκόπησης, συνοψίσαμε τη βασική ερευνητική μας συμβολή στην ανακάλυψη των CB2R, με εστίαση στην προκλινική και κλινική εργασία άλλων ερευνητών που χρησιμοποιούν κάνναβη, κανναβινοειδή, CB1R, CB2R και υποδοχείς κανναβινοειδών σε νευρολογικές και ψυχιατρικές διαταραχές για Αναζητήσεις στο PubMed. Τα άρθρα που δεν ήταν γραμμένα στα αγγλικά και εκείνα εκτός αυτού του θέματος εξαιρέθηκαν.

Αξίζει να σημειωθεί ότι η έκφραση των CB2R στον εγκέφαλο προσέλκυσε σημαντική προσοχή, συζητήσεις και διαμάχες [14]. Η διαμάχη ήταν ότι τα CB2Rs περιορίζονται στους περιφερικούς ιστούς και βρίσκονται κυρίως σε κύτταρα ανοσολογικής προέλευσης. Σε αντίθεση με τους CB1R, οι CB2R θεωρήθηκαν έτσι αρχικά ως «περιφερικοί» υποδοχείς κανναβινοειδών (CBRs), επειδή οι Munro et al. 1993 και αργότερα πολλοί ερευνητές δεν μπόρεσαν να ανιχνεύσουν την νευρωνική έκφραση CB2R στον εγκέφαλο.

Ως εκ τούτου, υπήρξε συνεχής συζήτηση και διαμάχη σχετικά με τα λειτουργικά νευρωνικά CB2Rs. Κάποιοι ανέφεραν ότι τα CB2R απουσίαζαν από τον εγκέφαλο ή ότι το CB2R είναι ένας υποδοχέας κανναβινοειδών με κρίση ταυτότητας και άλλοι περιέγραψαν το CB2R ως μια σφίγγα τυλιγμένη σε μυστήριο. Μετά την ανακάλυψή μας για την παρουσία και τη λειτουργική έκφραση των CB2Rs στον εγκέφαλο [15-18], άλλες μελέτες έχουν επιβεβαιώσει συντριπτικά ότι οι λειτουργικοί CB2Rs υπάρχουν στους νευρώνες.

Ωστόσο, αυτή η συζήτηση και η διαμάχη σχετικά με τα λειτουργικά νευρωνικά CB2R παραμένουν, παρά τον συντριπτικό όγκο κλινικής και βασικής έρευνας, χρησιμοποιώντας κάποια μοριακή, ηλεκτροφυσιολογική και υπερδομική απεικόνιση και προσδιορισμό των κρυσταλλικών δομών τόσο του CB1R όσο και του CB2R, υποδεικνύοντας τη λειτουργική νευρωνική έκφραση των CB2R.

Έτσι, αυτή η ανασκόπηση συνοψίζει τον θεραπευτικό ρόλο των CB2R σε νευροψυχιατρικές και νευροεκφυλιστικές διαταραχές όπως η νόσος Alzheimer (AD), το άγχος, η κατάθλιψη, η σχιζοφρένεια, η νόσος του Parkinson (PD), ο εθισμός, η νόσος Huntington (HD) και άλλες διαταραχές του ΚΝΣ.

2. Επισκόπηση του ECS και των νέων πληροφοριών για το εισόδημα από το ενδοκανναβινοειδές

Το ECS αποτελείται από τους δύο κανονικούς υποτύπους υποδοχέα CB1R και CB2R, eCBs και τα ένζυμα σύνθεσης και αποδόμησής τους [4,19]. Τα eCB είναι ενδογενείς ουσίες που παράγουν ένα φυσιολογικό αποτέλεσμα μέσω της δέσμευσης σε CBR.

Οι πιο χαρακτηρισμένες και μελετημένες eCB είναι οι AEA και 2-AG [20]. Τα CB1R και CB2R είναι καλά χαρακτηρισμένα και ανήκουν στη μεγάλη οικογένεια των GPCR. Διαφέρουν ως προς τους μηχανισμούς σηματοδότησης και την κατανομή στους ιστούς. Τόσο τα CB1Rs όσο και τα CB2Rs μπλοκάρουν την αδενυλυλοκυκλάση (AC) και διεγείρουν τη δραστηριότητα πρωτεϊνικής κινάσης ενεργοποιημένης από μιτογόνο p42/p44 (MAPK) [3,21]. Η ενεργοποίηση των CB1Rs αλλά όχι των CB2Rs οδηγεί στην απελευθέρωση τριφωσφορικής ινοσιτόλης και ενδοκυτταρικού Ca2+.

Η ενεργοποίηση του CB1R οδηγεί επίσης σε ρύθμιση των ρευμάτων καλίου που ανορθώνουν προς τα μέσα (Kir) μέσω των υπομονάδων [21]. Υπάρχουν επίσης αναφορές που δείχνουν τη σύζευξη των CB1Rs με άλλες Gproteins, συμπεριλαμβανομένων των Gs, αν και με χαμηλή αποτελεσματικότητα, με αποτέλεσμα τη διέγερση του AC [22,23]. ιππόκαμπος, παρεγκεφαλίδα και νεοφλοιός.

Τα CB1Rs εντοπίζονται σε προσυναπτικά τερματικά σε πολύ υψηλά επίπεδα GABAergic και μειωμένα επίπεδα σε γλουταμινεργικούς νευρώνες [4,24]. Εκφράζονται επίσης σε μεγάλο βαθμό σε υποδοχείς τύπου ντοπαμίνης (D1Rs) που εκφράζουν νευρώνες στον εγκέφαλο [25]. Τα CB1Rs είναι υπεύθυνα για τη ρύθμιση της διαφορετικής συναισθηματικής συμπεριφοράς και των γνωστικών δραστηριοτήτων και η αλλαγή αυτών των υποδοχέων μπορεί να εμπλέκεται σε διαφορετικές νευροψυχιατρικές διαταραχές [26-28].

Οι CB2R θεωρούνταν προηγουμένως ότι εντοπίζονται μόνο στην περιφέρεια [5-7] και πιστεύεται ότι απουσιάζουν στον εγκέφαλο [7-9]. Σε αντίθεση με αυτές τις προηγούμενες αντιλήψεις, αρκετές μελέτες καταδεικνύουν έκφραση CB2R σε μικρογλοία και νευρώνες στην περιοχή του μέσου εγκεφάλου και στο εγκεφαλικό στέλεχος [10,11,29]. Οι CB2Rs που βρίσκονται στους νευρώνες ντοπαμίνης παίζουν σημαντικό ρόλο στην ψύχωση, την ανταμοιβή φαρμάκων, τις διατροφικές διαταραχές, την κατάθλιψη, τον εθισμό, τις διαταραχές του φάσματος του αυτισμού και τη συναπτική πλαστικότητα [12].

Καθώς η κατανόησή μας για τη συμμετοχή του ECS σε διαφορετικές φυσιολογικές και παθολογικές καταστάσεις του ΚΝΣ αυξάνεται, το ECS έχει κερδίσει ιδιαίτερη προσοχή ως πιθανός θεραπευτικός στόχος και στο σχεδιασμό ασφαλών και αποτελεσματικών φαρμάκων για τη θεραπεία διαταραχών του ΚΝΣ [30]. Επιπλέον, η κατανόηση των υποκείμενων μηχανισμών για τη συμμετοχή του ECS σε διαφορετικές παθολογικές καταστάσεις, συμπεριλαμβανομένων των νευροψυχιατρικών διαταραχών, είναι σημαντική για την έγκαιρη διάγνωση και θεραπεία αυτών των διαταραχών. Νέες γνώσεις για ένα διευρυμένο ECS: το ενδοκανναβινοειδές (eCBome) έχει διευρυνθεί, στοχεύοντας το πολύπλοκο eCBome σε διαταραχές του ΚΝΣ σε υψηλότερο επίπεδο από αυτό που είχε προηγουμένως εκτιμηθεί.

Αυτό το σύστημα περιλαμβάνει Ν-ακυλο αιθανολαμίνες (NAEs), 2-ακυλογλυκερόλες (2-AcGs), Ν-ακυλο-αμινοξέα, Ν-ακυλο-ντοπαμίνες και Ν-ακυλο-σεροτονίνες [2]. Καθώς οι μελέτες αποκαλύπτουν την πολυπλοκότητα αυτού του συστήματος, το ενδιαφέρον για τη χρήση του συστήματος eCBome ως δυνητικού θεραπευτικού στόχου για τη θεραπεία νευροψυχιατρικών διαταραχών αυξάνεται [1,2]. Επιπλέον, προηγούμενες μελέτες αποκάλυψαν ότι η στόχευση του CB1R σχετίζεται με ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως άγχος, κατάθλιψη, ακόμη και αυτοκτονικό ιδεασμό [31,32], και ως εκ τούτου, αυτή η αναζήτηση νέων θεραπευτικών στόχων με ελάχιστες αρνητικές επιπτώσεις κερδίζει ιδιαίτερη προσοχή.

Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι η στόχευση των CB2R, σε αντίθεση με τα CB1R, είναι ασφαλής και αποτελεσματική και ότι τα CB2R μπορεί να είναι νέες δυνατότητες για μια ασφαλή στόχευση του eCBomessystem [33]. Ένα αναδυόμενο μικροβίωμα και συνομιλία eCBome αποκαλύπτουν μια αμφίδρομη επικοινωνία εντέρου-εγκεφάλου. Η ανακάλυψή μας των λειτουργικών νευρωνικών CB2Rs (15-19) και οι αναφορές ενισχυμένων CB2R κατά τη διάρκεια της φλεγμονής έχουν εγείρει ερωτήματα σχετικά με το ρόλο τους στη ρύθμιση της νευροφλεγμονής και της συμπεριφοράς.

Η νευροφλεγμονή περιλαμβάνει ένα ευρύ φάσμα κυτταρικών διεργασιών, συμπεριλαμβανομένης της ενεργοποίησης μικρογλοίων και αστροκυττάρων, ενισχυμένων προφλεγμονωδών κυτοκινών, χημειοκινών, εικοσανοειδών, ενεργοποίησης συμπληρώματος και πρωτεϊνών οξείας φάσης. Αυτές οι διεργασίες έχουν επίσης προταθεί ότι αποτελούν τη βάση της παθοφυσιολογίας αρκετών νευροψυχιατρικών διαταραχών, συμπεριλαμβανομένων των AD, PD, HD και άλλων διαταραχών του ΚΝΣ.
Η νευροφλεγμονή αναδύεται ως βασικό συστατικό στις επιδράσεις των CB2Rs που εκφράζονται σε μακροφάγα, μικρογλοία, αστροκύτταρα και νευρώνες που είναι σημαντικοί ρυθμιστές της ανοσολογικής απόκρισης. Ως εκ τούτου, περισσότερες μελέτες αναμφίβολα θα προσδιορίσουν τον ρόλο των πιθανών στόχων CB2Rs σε διαταραχές του ΚΝΣ, που σχετίζονται με νευροφλεγμονή για νευροπροστασία στη ρύθμιση του αμφίδρομου άξονα μικροβιώματος eCBome-εντέρου.

3. Απροσδόκητη έκφραση και λειτουργία CNS CB2R

Το CB2R βρίσκεται στο ανθρώπινο χρωμόσωμα 1p36 [5,34-36] και στο χρωμόσωμα ποντικού 4. Προηγούμενες μελέτες, όταν κλωνοποιήθηκε για πρώτη φορά το 1993, δεν μπόρεσαν να ανιχνεύσουν το CB2R στον εγκεφαλικό ιστό και πρότειναν ότι τα CB2R απουσίαζαν στον εγκέφαλο και ήταν θεωρούνται "περιφερειακά" CBR [5,6,37,38]. Ωστόσο, πρόσφατες μελέτες εντόπισαν την παρουσία CB2Rs σε όλο το ΚΝΣ χρησιμοποιώντας διαφορετικές μεθόδους, συμπεριλαμβανομένου του in situ υβριδισμού (ISH), της ανοσοχρώσης και της γονιδιακής έκφρασης [19,39-42].

Σε αντίθεση με την καλά χαρακτηρισμένη λειτουργική έκφραση των CNS CB1Rs, η νευρωνική έκφραση των CB2Rs στο ΚΝΣ είναι πολύ λιγότερο καλά εδραιωμένη και χαρακτηρισμένη [43]. Ωστόσο, ορισμένες προηγούμενες μελέτες ανέφεραν την ανακάλυψη και τον λειτουργικό χαρακτηρισμό των CB2Rs σε νευρικά προγονικά κύτταρα, νευρώνες και νευρογλοιακά και ενδοθηλιακά κύτταρα [10,17,18,44,45].

Σε σύγκριση με τα CB1Rs, τα CB2Rs εκφράζονται λιγότερο στον εγκέφαλο και ως εκ τούτου ο φυσιολογικός τους ρόλος στον εγκέφαλο δεν έχει διερευνηθεί τόσο καλά όσο αυτός των CB1R. Οι CB2Rs εκφράζονται λιγότερο στον εγκέφαλο, υποδηλώνοντας ότι δεν εμπλέκονται στις ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρούνται μετά την ενεργοποίηση των CB1Rs [46]. Η ενεργοποίηση των CB2Rs αναστέλλει τη δραστηριότητα AC και εκκινεί τα μονοπάτια MAPK και φωσφοϊνοσιτιδικής 3-κινάσης (PI3K)-Akt (Εικόνα 1), με επακόλουθη ενεργοποίηση της κινάσης Ν-τερματικής πρωτεΐνης Jun (JNK), εξωκυτταρικής κινάσης ρυθμιζόμενης με σήμα (ERK) 1/2 και p38 [47,48].

Επιπλέον, οι CB2Ragonists έχουν ως αποτέλεσμα αυξημένη σύνθεση κεραμιδίου, ενός σφιγγολιπιδικού αγγελιοφόρου, ιδιαίτερα σε κυτταρικές σειρές όγκου, που επάγει τον αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο [49]. Τα CB2Rs εκφράζονται κυρίως μετασυναπτικά και η ενεργοποίησή τους αναστέλλει τη μετασυναπτική νευρωνική λειτουργία μέσω της υπερπόλωσης του δυναμικού της μεμβράνης [50].

Ενώ ένας μεγάλος όγκος στοιχείων τεκμηριώνει πώς ρυθμίζεται το γονίδιο CNR1, υπάρχει περιορισμένος χαρακτηρισμός του γονιδίου CNR2, με περιορισμένο χαρακτηρισμό της δομής, της ρύθμισης και των παραλλαγών του γονιδίου CNR2. Ομοίως, ο φυσιολογικός και παθολογικός ρόλος των CB2R στον εγκέφαλο καθώς και στην περιφέρεια δεν έχει διερευνηθεί καλά και χαρακτηριστεί σε σύγκριση με τους CB1Rs.

Ωστόσο, λόγω των πρόσφατων προόδων και της αυξανόμενης κατανόησης των μηχανισμών σηματοδότησης των CB2R, ο λειτουργικός ρόλος αυτών των υποδοχέων αναδεικνύεται σταδιακά [43]. Τα CB2R εμπλέκονται στη ρύθμιση μιας ποικιλίας συμπεριφορικών επιδράσεων στο ΚΝΣ. Έχει αναφερθεί ότι τα CB2R ρυθμίζουν την πρόσληψη τροφής, το σωματικό βάρος [51,52], την κατάθλιψη και το άγχος [12,53], τον εθισμό στα ναρκωτικά [54,55] και τη σχιζοφρενική συμπεριφορά [56].

Τα CB2R του εγκεφάλου εκφράζονται σε χαμηλά επίπεδα υπό φυσιολογικές συνθήκες· ωστόσο, σε παθολογικές καταστάσεις, όπως νευροπαθητικός πόνος [57], εγκεφαλικό επεισόδιο [58], τραυματικός εγκεφαλικός τραυματισμός [59], νευροεκφυλιστικές ασθένειες [54,60,61] ή εθισμός στα ναρκωτικά [57]. 62,63], η έκφρασή τους ενισχύεται και ρυθμίζεται προς τα πάνω. Η επαγώγιμη φύση των CB2Rs κατά τη διάρκεια συμβάντων με υποκείμενη φλεγμονή μπορεί να τα καταστήσει δυνητικό θεραπευτικό στόχο και οι συνδέτες που ενεργοποιούν ή αναστέλλουν τη δραστηριότητα των CB2Rs μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη θεραπεία διαφορετικών διαταραχών χωρίς να προκαλούν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου και μεθυστικές επιδράσεις [46].

4. Ο ρόλος των CB2R στις διαταραχές CNs

Η πρόοδος στην προκλινική έρευνα σε ζωικά μοντέλα που χρησιμοποιούν διαφορετικές μοριακές τεχνικές όπως το western Blotting, η ανοσοϊστοχημεία, η γονιδιακή έκφραση και μια σειρά δοκιμών συμπεριφοράς έχουν εντοπίσει τη συμμετοχή στοιχείων του ECS, ιδιαίτερα των CB2Rs (Εικόνα 2), σε μοντέλα λειτουργίας και δυσλειτουργίας του ΚΝΣ , Προηγούμενες μελέτες ανέφεραν στοιχεία για τη συμμετοχή της νευροψυχιατρικής CB2Rsin 16-18,42,45,64,65.

Καθώς οι κλινικές και λειτουργικές επιπτώσεις των νευρωνικών CB2R στον εγκέφαλο γίνονται σταδιακά σαφέστερες, περισσότερη έρευνα αποκαλύπτει τη συμβολή τους στη νευροψυχιατρική και τον παγκόσμιο εθισμό στα ναρκωτικά |38] σε αυτήν την εποχή του COVID-19, όχι μόνο λόγω του lockdown και απομόνωση αλλά και στην αυξημένη συμπεριφορά κατανάλωσης αλκοόλ και την υπερβολική δόση οπιοειδών και τους θανάτους, ιδιαίτερα με την αυξημένη επιδημία οπιοειδών [66, (επί του παρόντος δεν υπάρχει αποτελεσματική θεραπεία ή θεραπεία για τις περισσότερες νευροψυχιατρικές διαταραχές.

Επιπλέον, οι διαθέσιμες συμβατικές θεραπείες συνδέονται με ένα ευρύ φάσμα ανεπιθύμητων ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκων. Ως εκ τούτου, υπάρχει ανάγκη για νέους θεραπευτικούς στόχους για την ανάπτυξη ασφαλών και αποτελεσματικών φαρμάκων για την πρόληψη ή την επιβράδυνση της διαδικασίας της νόσου σε νευροψυχιατρικές διαταραχές 67.

Οι μελέτες που εξετάστηκαν στις προηγούμενες ενότητες κατέδειξαν το ρόλο των C'B2Rs στη ρύθμιση των φυσιολογικών λειτουργιών και ως εκ τούτου μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως πιθανός στόχος σε νευροφλεγμονώδεις και νευροεκφυλιστικές διαταραχές [68,69], που απαιτούν περαιτέρω κλινικές δοκιμές. Παρακάτω, εξετάζουμε εν συντομία τα στοιχεία που υποστηρίζουν τον υποτιθέμενο ρόλο των B2R σε διάφορες νευροψυχιατρικές και νευροεκφυλιστικές καταστάσεις. Ο ρόλος των CB2R σε αυτές τις διαταραχές συνοψίζεται στους Πίνακες 1 και 2.

Η πρόοδος στην προκλινική έρευνα σε ζωικά μοντέλα με χρήση διαφορετικών μοριακών τεχνικών-όπως Western Blotting, ανοσοϊστοχημεία, γονιδιακή έκφραση και μια σειρά δοκιμών συμπεριφοράς- έχουν εντοπίσει τη συμμετοχή στοιχείων του ECS, ιδιαίτερα CB2Rs (Εικόνα 2), σε μοντέλα λειτουργίας και δυσλειτουργίας του ΚΝΣ.

Προηγούμενες μελέτες ανέφεραν στοιχεία για τη συμμετοχή της νευροψυχιατρικής CB2Rsin [16-18,42,45,64,65]. Καθώς οι κλινικές και λειτουργικές επιπτώσεις των νευρωνικών CB2R στον εγκέφαλο γίνονται σταδιακά σαφέστερες, περισσότερες έρευνες αποκαλύπτουν τη συμβολή τους στη νευροψυχιατρική και τον παγκόσμιο εθισμό στα ναρκωτικά [38] σε αυτήν την εποχή του COVID, λόγω όχι μόνο του αποκλεισμού και της απομόνωσης αλλά και της αυξημένης συμπεριφοράς κατανάλωσης αλκοόλ και υπερδοσολογία οπιοειδών και θάνατοι, ιδιαίτερα με την αυξημένη επιδημία οπιοειδών [66].

Επί του παρόντος, δεν υπάρχει αποτελεσματική θεραπεία ή θεραπεία για τις περισσότερες νευροψυχιατρικές διαταραχές. Επιπλέον, οι διαθέσιμες συμβατικές περιοχές θεραπειών συνδέονται με ένα ευρύ φάσμα ανεπιθύμητων ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκων. Ως εκ τούτου, υπάρχει ανάγκη για νέους θεραπευτικούς στόχους για την ανάπτυξη ασφαλών και αποτελεσματικών φαρμάκων για την πρόληψη ή την επιβράδυνση της διαδικασίας της νόσου σε νευροψυχιατρικές διαταραχές [67].

Οι μελέτες που εξετάστηκαν στις προηγούμενες ενότητες κατέδειξαν το ρόλο των CB2Rs στη ρύθμιση των φυσιολογικών λειτουργιών και ως εκ τούτου μπορούν να χρησιοποιηθούν ως πιθανός στόχος σε νευροφλεγμονώδεις και νευροεκφυλιστικές διαταραχές [68,69], αλλά απαιτούν περαιτέρω κλινικές δοκιμές. Παρακάτω, εξετάζουμε εν συντομία τα στοιχεία που υποστηρίζουν τον υποτιθέμενο ρόλο των CB2Rs σε διάφορες νευροψυχιατρικές και νευροεκφυλιστικές καταστάσεις. Ο ρόλος των CB2Rs σε αυτές τις διαταραχές συνοψίζεται στους Πίνακες 1 και 2.

4.1. Ο ρόλος των CB2Rs στις Ψυχιατρικές Διαταραχές

4.1.1. Διαταραχές που σχετίζονται με το άγχος

Το άγχος είναι μια διαταραχή του ΚΝΣ που ταλαιπωρεί όλες τις ηλικιακές ομάδες και σχετίζεται με πιθανές απειλές που παρέχουν έναν μηχανισμό αντιμετώπισης για τη μείωση της επαφής και την αποφυγή αγχωτικών συναντήσεων [70]. Το ECS παίζει καθοριστικό ρόλο στη ρύθμιση των διαταραχών της διάθεσης [71] και τα CB2Rs εκφράζονται στο αμυγδαλή, ιππόκαμπο, προμετωπιαίο φλοιό και υποθάλαμο.

Αυτές οι περιοχές του εγκεφάλου εμπλέκονται στη ρύθμιση της συμπεριφοράς που μοιάζει με άγχος και αυτό υποδηλώνει τον πιθανό ρόλο των CB2R στη ρύθμιση των συναισθηματικών αποκρίσεων [10,18,40,72]. Αναφέραμε πολυμορφισμό τόσο CB1R όσο και CB2R σε νευροψυχιατρικές διαταραχές και χρησιμοποιώντας ζωικά μοντέλα διαταραχών του ΚΝΣ. Χρησιμοποιώντας έναν ασπρόμαυρο θάλαμο δύο διαμερισμάτων και ένα ανυψωμένο τεστ plusmaze για την αξιολόγηση των αντιδράσεων συμπεριφοράς που μοιάζουν με άγχος, έχουμε αναφέρει την επίδραση των προσδεμάτων CB2R στη συμπεριφορά που σχετίζεται με το άγχος που προκαλείται από το στρες σε ποντίκια.

Το αποτέλεσμά μας έδειξε ότι η οξεία χορήγηση του JWH-015 (1–20 mg/kg), που έχει μεγαλύτερη συγγένεια για τη δέσμευση με CB2Rs παρά με CB1Rs, προκάλεσε δοσοεξαρτώμενη αγχογονική απόκριση στο ασπρόμαυρο κουτί, αλλά μετριάστηκε η προκαλούμενη από το άγχος αποστροφή που σχετίζεται με το φύλο προς τις ανοιχτές αγκάλες του υπερυψωμένου συν λαβύρινθο [18,42]. Χρησιμοποιώντας μοντέλα τρωκτικών οξειών και χρόνιων αντιδράσεων συμπεριφοράς που μοιάζουν με άγχος, οι Valenzano et al. [73] έδειξε ότι η χορήγηση του GW405833 (100 mg/kg), ενός αγωνιστή CB2R, προκάλεσε αγχολυτικά αποτελέσματα στη δοκιμή θάψεως μαρμάρου που δεν αναστράφηκαν με τη χορήγηση ενός ανταγωνιστή CB2R.

Ωστόσο, σε ένα μοντέλο στρες σε ποντίκια, το χρόνιο ήπιο στρες (CMS) αύξησε τις αντιδράσεις που μοιάζουν με άγχος στο παράδειγμα δοκιμής Zeromaze και η θεραπεία με JWH-015 (20 mg/kg) μείωσε τις συμπεριφορικές επιδράσεις παρόμοια με το άγχος. επιδράσεις του αντικαταθλιπτικού φλουβοξαμίνης [74]. Η εμπλοκή των CB2Rs σε διαταραχές που μοιάζουν με άγχος περιγράφηκε από μελέτες που χρησιμοποιούν εκλεκτικούς ανταγωνιστές CB2R.

Η οξεία χορήγηση του AM630 (1, 2 ή 3 mg/kg) σε ποντίκια προκάλεσε αγχογονικές συμπεριφορικές επιδράσεις, ενώ με χρόνια χορήγηση αναφέρθηκαν αγχολυτικά αποτελέσματα χρησιμοποιώντας το ανοιχτό-σκοτεινό κουτί και το ανυψωμένο συν λαβύρινθο δοκιμή [53]. Το AM630 (3 mg/kg) επιδείνωσε τις αντιδράσεις που μοιάζουν με άγχος που προκαλούνται από το CMS, σε αντίθεση με τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν με τη θεραπεία με JWH{10}}, όπως περιγράφεται παραπάνω [74].

Είναι ενδιαφέρον ότι οι μελέτες που χρησιμοποίησαν διαγονιδιακά ποντίκια που υπερέκφραζαν το CB2R στο ΚΝΣ (ποντίκια CB2xP) δεν έδειξαν αποτελέσματα έναντι αγχογονικών ερεθισμάτων στο ανοιχτό σκοτάδι κουτί και στις δοκιμές συμπεριφοράς με αυξημένο συν-λαβύρινθο [53]. Σε συμφωνία με αυτό, μια άλλη μελέτη που χρησιμοποίησε ποντίκια που δεν είχαν το γονίδιο CB2R (ποντίκια Cnr2−/−) αποκάλυψε ότι τα ποντίκια νοκ-άουτ του γονιδίου CB2R ανέπτυξαν υψηλότερα επίπεδα αντιδράσεων συμπεριφοράς που μοιάζουν με άγχος και στα δύο τεστ [56].

Ερευνήσαμε τη συμμετοχή των CB2R σε ένα τεστ συναισθηματικότητας χρησιμοποιώντας ειδικά ποντίκια με νοκ-άουτ τύπου CB2R ντοπαμίνης (DAT-Cnr2 cKO). Η μελέτη χρησιμοποίησε μια σειρά από δοκιμές συμπεριφοράς [12] και τα αποτελέσματα έδειξαν ότι τα ποντίκια DAT-Cnr2 cKO παρουσιάζουν σημαντική συμπεριφορά παρόμοια με το άγχος σε σύγκριση με τα ποντίκια άγριου τύπου. Οι κλινικές μελέτες σχετικά με το ρόλο της συμπεριφοράς που μοιάζει με άγχος CB2Rson είναι πολύ σπάνιες.

Ωστόσο, μια μελέτη που διεξήχθη σε παιδιά με πρωτοπαθή αγχώδη διαταραχή διερεύνησε εάν οι γενετικές παραλλαγές στο ECS εξηγούσαν ατομικές διαφορές ως προς την απόκριση στη γνωσιακή συμπεριφορική θεραπεία [75]. Η μελέτη αποκάλυψε ότι υπάρχει σχέση μεταξύ του πολυμορφισμού rs2070956 του γονιδίου CNR2 και της μειωμένης έκβασης της θεραπείας σε παιδιά με αγχώδεις διαταραχές.

Ενώ οι πολυμορφισμοί rs2070956 andrs2500413 είναι λειτουργικά άγνωστοι, ο rs2500413 βρίσκεται στο κύριο εξώνιο του γονιδίου CNR2. Τα αποτελέσματα που προέκυψαν από πειραματόζωα και κλινικές μελέτες δείχνουν έναν ρόλο των CB2Rs στη ρύθμιση της συμπεριφοράς που μοιάζει με άγχος, αλλά απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να προσδιοριστεί η πιθανή θεραπευτική CB2Rs σε αγχώδεις διαταραχές.

For more information:1950477648nn@gmail.com