Οξεία νεφρική βλάβη σε παιδιατρικούς ασθενείς που νοσηλεύονται με οξύ COVID-19 και πολυσυστηματικό φλεγμονώδες σύνδρομο σε παιδιά που σχετίζονται με COVID-19

Για περισσότερες πληροφορίες:emily.li@wecistanche.com

Abby Basalely, Shari Gurusinghe, James Schneider, Sareen S. Shah, Linda B. Siegel3, Gabrielle Pollack, Pamela Singer, Laura J. Castellanos-Reyes, Steven Fishbane, Kenar D. Jhaveri5, Elizabeth Mitchell, Kumail Capone Merchant, Christshley M. Gefen, Julie Steinberg και Christine B. Sethna

1 Division of Pediatric Nephrology, Department of Pediatrics, Cohen Children's Medical Center, New Hyde Park, Νέα Υόρκη, Η.Π.Α.

2 SUNY Downstate Health Sciences University College of Medicine, Μπρούκλιν, Νέα Υόρκη, Η.Π.Α.

3 Division of Critical Care, Department of Pediatrics, Cohen Children's Medical Center, New Hyde Park, Νέα Υόρκη, Η.Π.Α.

4 Donald and Barbara Zucker School of Medicine στο Hofstra/Northwell, Hempstead, Νέα Υόρκη, Η.Π.Α.

5 Division of Kidney Diseases and Hypertension, Department of Medicine, Donald and Barbara Zucker School of Medicine στο Hofstra/Northwell, Great Neck, Νέα Υόρκη, ΗΠΑ. και

6 Division of Pediatric Cardiology, Department of Pediatrics, Cohen Children's Medical Center, New Hyde Park, Νέα Υόρκη, Η.Π.Α.

Cistanche για τη βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας

Αφηρημένη

Αυτή η μελέτη περιγράφει τη συχνότητα εμφάνισης, τα σχετικά κλινικά χαρακτηριστικά και τα αποτελέσματα της οξείας νόσουνεφρόβλάβησε παιδιατρική κοόρτη με COVID-19 και Multisystem

Σύνδρομο στα Παιδιά (MLS-C). Πραγματοποιήσαμε μια αναδρομική μελέτη ασθενών ηλικίας 18 ετών και κάτω που εισήχθησαν σε τέσσερα νοσοκομεία της Νέας Υόρκης στο Northwell Health System που είχαν εγκατασταθεί κατά τη διάρκεια της κορύφωσης της πανδημίας COVID-19, μεταξύ 9 Μαρτίου και 13 Αυγούστου 2020. Οξείανεφρόβλάβηορίστηκε και σκηνοθετήθηκε σύμφωνα μεΝεφρόΝόσος: Βελτίωση των κριτηρίων των παγκόσμιων αποτελεσμάτων. Η κοόρτη περιελάμβανε 152 ασθενείς. 97 acute-COVID-19 και 55 με MISC που σχετίζονται με COVID-19. Οξύςνεφρόβλάβηεμφανίστηκε σε 8 με οξύ-COVID-19 και σε 10 με MIS-C. Οξύςνεφρόβλάβη, σε μη προσαρμοσμένα μοντέλα, συσχετίστηκε με χαμηλότερο επίπεδο αλβουμίνης ορού (αναλογία πιθανοτήτων {{0}}.17;95 τοις εκατό διάστημα εμπιστοσύνης 0.07, 0.39) και υψηλότερο αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων (πιθανότητες αναλογία 1,11, 95 τοις εκατό διάστημα εμπιστοσύνης 1,04,1,2). Ασθενείς με MIS-C και οξείανεφρόβλάβηείχαν σημαντικά μεγαλύτερα ποσοστά συστολικής δυσλειτουργίας, συγκριτικά με εκείνα χωρίς (80 τοις εκατό έναντι 49 τοις εκατό). Σε μη προσαρμοσμένα μοντέλα, οι ασθενείς με οξεία νεφρική βλάβη είχαν 8,4 ημέρες μεγαλύτερη νοσηλεία σε σύγκριση με ασθενείς χωρίς οξείανεφρόβλάβη(95 τοις εκατό διάστημα εμπιστοσύνης, 4.4-6.7). Οξύςνεφρόβλάβησε οξύ-COVD-19 και MIS-C μπορεί να σχετίζεται με φλεγμονή ή/και αφυδάτωση. Απαιτείται περαιτέρω έρευνα σε μεγαλύτερες παιδιατρικές κοόρτες για τον καλύτερο χαρακτηρισμό των παραγόντων κινδύνου για οξεία νεφρική βλάβη στην οξεία νεφρική βλάβη στην οξεία COVID-COVID-19 και με το MIS-C ως συνέπεια του COVID-19.

By October 2020, the United States had >7,5 εκατομμύρια περιπτώσεις της νόσου του κοροναϊού 2019 (COVID-19).1–4 Αρχικά θεωρήθηκε ως ασθένεια του αναπνευστικού, ο COVID-19 έχει αποδειχθεί ότι είναι μια πολύπλοκη πολυσυστηματική ασθένεια που συχνά σχετίζεται μενεφρόβλάβη.5–8.

Οξύςνεφρόβλάβη(AKI) είναι μια συχνή επιπλοκή σε ενήλικες με COVID-19. Οι αρχικές μελέτες από την Κίνα και την Ιταλία ανέφεραν ποσοστά AKI έως και 29 τοις εκατό. θνησιμότητα.5,16 Αυτές οι συχνότητες και οι κίνδυνοι θνησιμότητας επιβεβαιώθηκαν σε μεταγενέστερες μελέτες στις ΗΠΑ.7,8

Παρόλο που υπάρχουν αρκετές μελέτες που περιγράφουν το AKI που σχετίζεται με COVID-19 σε ενήλικες, υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα που περιγράφουν το AKI σε παιδιατρικούς ασθενείς με οξύ COVID-19. Μια αναδρομική μελέτη παρατήρησης 238 παιδιατρικών ασθενών που εισήχθησαν στο Νοσοκομείο Παίδων της Γουχάν με COVID-19 ανέφερε συχνότητα εμφάνισης ΑΚΙ 1,2%. τοις εκατό .18,19 Μια προκαταρκτική αναφορά από μια πολυκεντρική μελέτη που αξιολογούσε το AKI σε 106 βαρέως πάσχοντα παιδιά με οξύ COVID-19, συμπεριλαμβανομένων 32 τοποθεσιών στις ΗΠΑ, ανέφερε ποσοστό επιπολασμού 44 τοις εκατό (N ¼ 47).20

Τα παιδιά που αρχικά πιστευόταν ότι γλιτώνουν από τις σοβαρές επιπτώσεις του COVID-19, είναι στην πραγματικότητα ευάλωτα στα επακόλουθα. Τον Μάιο του 2020, τα Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων εξέδωσαν μια συμβουλή για τη δημόσια υγεία μαζί με έναν ορισμό περιπτώσεων για το πολυσυστημικό φλεγμονώδες σύνδρομο σε παιδιά (MIS-C) που σχετίζεται με πρόσφατη λοίμωξη από COVID-19.21 Αυτά τα παιδιά παρουσίασαν χαρακτηριστικά παρόμοια με την τυπική νόσο Kawasaki ή το σύνδρομο τοξικού σοκ.22 Πρόσφατες αναφορές παιδιών με MISC έχουν τονίσει τη συχνότητα εμφάνισης AKI σε αυτό το υποσύνολο.22,23 Σε μια συστηματική ανασκόπηση 662 ασθενών με MIS-C, 108 (16,3 τοις εκατό ) ανέπτυξαν AKI. ωστόσο ο ορισμός του ΑΚΙ διέφερε μεταξύ των κέντρων.23

Αν και υπάρχουν πρώιμα δεδομένα ότι το AKI αναπτύσσεται σε παιδιατρικούς ασθενείς με οξύ COVID-19 και MIS-C, τα ποσοστά, τα σχετικά κλινικά χαρακτηριστικά και τα βραχυπρόθεσμα αποτελέσματα δεν είναι καλά χαρακτηρισμένα. Ως εκ τούτου, στοχεύσαμε να περιγράψουμε τη συχνότητα εμφάνισης ΑΚΙ σε αυτούς τους πληθυσμούς, να αξιολογήσουμε τα σχετικά δημογραφικά και κλινικούς παράγοντες σε αυτούς που είχαν AKI και να προσδιορίσουμε τη συσχέτιση του AKI με τη διάρκεια του μηχανικού αερισμού, τη διάρκεια παραμονής και τη θνησιμότητα.

ΜΕΘΟΔΟΙ

Σχεδιασμός μελέτης

Πραγματοποιήθηκε μια αναδρομική ανασκόπηση γραφήματος των παιδιών που έγιναν δεκτά στο σύστημα υγείας Northwell με οξύ COVID-19 και MIS-C. Τα νοσοκομεία που συμμετείχαν βρίσκονταν στη μητροπολιτική περιοχή της Νέας Υόρκης και περιλάμβαναν το Cohen Children's Medical Center, ένα ακαδημαϊκό τριτοβάθμιο νοσοκομείο για παιδιά, καθώς και 3 τριτοβάθμια νοσοκομεία: South Shore Hospital, Staten Island University Hospital και Lenox Hill Hospital. Τα δεδομένα από τις 9 Μαρτίου 2020 έως τις 13 Αυγούστου 2020 συλλέχθηκαν αναδρομικά χρησιμοποιώντας το ηλεκτρονικό αρχείο υγείας εσωτερικού νοσηλευτικού ιδρύματος Sunrise Clinical Manager (Allscripts, Σικάγο, Ιλινόις). Αυτή η μελέτη εγκρίθηκε από το Institutional Review Board of Northwell Health.

Η μελέτη μας περιελάμβανε παιδιά ηλικίας μικρότερης ή ίσης των 18 ετών που εισήχθησαν για θεραπεία οξείας COVID-19 ή MIS-C. Οι ασθενείς θεωρήθηκαν ότι είχαν οξύ COVID-19 εάν, εντός 24 ωρών από την εισαγωγή, βρέθηκαν θετικοί για σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο κορωνοϊού 2 (SARS-CoV-2) με τεστ αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (Northwell Health Labs) . Χρησιμοποιήθηκε ο ορισμός της περίπτωσης των Κέντρων Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων του MIS-C: παιδιά που παρουσίασαν πυρετό, σημαντικές ενδείξεις φλεγμονής, ενδείξεις μεγαλύτερης ή ίσης με 2 δυσλειτουργία οργάνων και βρέθηκαν θετικά στον τρέχοντα ή πρόσφατο SARS-CoV{{{ 11}} λοίμωξη ή είχε ορολογική επιβεβαίωση έκθεσης στον COVID-19 εντός 4 εβδομάδων από την έναρξη των συμπτωμάτων. Ασθενείς που ήταν έγκυες, λήπτες μεταμόσχευσης νεφρού, ασθενείς με τελικό στάδιονεφρόνόσος(εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης<15 ml/min="" per="" 1.73="" m²="" or="" dialysis),="" or="" those="" transferred="" from="" outside="" of="" the="" health="" system="" were="">

Επίπτωση ΑΚλ

Το πρωταρχικό αποτέλεσμα αυτής της μελέτης ήταν το ποσοστό επίπτωσης της ΑΚΙ. Η διάγνωση και η σταδιοποίηση της ΑΚΙ διεξήχθησαν σύμφωνα με τηνΝεφρόΝόσος: Οδηγίες βελτίωσης παγκόσμιων αποτελεσμάτων (KDIGO). Χρησιμοποιήθηκε μόνο κρεατινίνη ορού για τον ορισμό και τη σταδιοποίηση του AKI, καθώς η τεκμηρίωση της παραγωγής ούρων στο ηλεκτρονικό αρχείο υγείας δεν τεκμηριώθηκε αξιόπιστα. Κανένας από τους ασθενείς δεν είχε διαθέσιμη βασική κρεατινίνη ορού (ορίζεται ως κρεατινίνη εντός 3 μηνών από την εισαγωγή). Ως εκ τούτου, όπως περιγράφηκε προηγουμένως στη βιβλιογραφία, η βασική κρεατινίνη υπολογίστηκε με εκ των υστέρων υπολογισμό από τον αρχικό τύπο Schwartz υποθέτοντας έναν κανονικό ρυθμό σπειραματικής διήθησης για παιδιά (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης ορίστηκε ως 120 ml/min ανά 1,73 m²).25 Εάν το ύψος δεν τεκμηριώθηκε, το μέσο ύψος (Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων 50ο εκατοστημόριο) υπολογίστηκε για το φύλο και την ηλικία (N ¼ 8).26

Σωματεία με ΑΚΙ

Τα δευτερεύοντα αποτελέσματα περιελάμβαναν δημογραφικούς και κλινικούς παράγοντες που σχετίζονται με την ανάπτυξη ΑΚΙ. Αξιολογήθηκαν τα ακόλουθα μέτρα: δημογραφικά στοιχεία ασθενών, συμπτώματα και συννοσηρότητες. Οι εργαστηριακές μετρήσεις περιελάμβαναν ηλεκτρολύτες ορού, κρεατινίνη, άζωτο ουρίας αίματος, λευκωματίνη, d-διμερές, δείκτες φλεγμονής και αιματολογικούς δείκτες. Λεπτομέρειες σχετικά με την παραμονή στο νοσοκομείο, όπως η χρήση αγγειοδραστικών φαρμάκων. iy. Συλλέχθηκαν επίσης Ig, κορτικοστεροειδή, εξωσωματική οξυγόνωση μεμβράνης (ECMO) και έκθεση σε νεφροτοξικά φάρμακα. Σε ασθενείς με MIS.C, συμπεριλήφθηκαν2-διαστατικά ηχοκαρδιογραφικά δεδομένα. Τα κλάσματα συστολικής εξώθησης της αριστερής κοιλίας Nadir χρησιμοποιήθηκαν για να καθοριστεί το χαμηλότερο κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας κατά τη διάρκεια της νοσηλείας. Ως συστολική δυσλειτουργία ορίστηκε το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας<55%. coronary="" artery="" dilation="" was="" defined="" as="">2 mm.

Κλινική πορεία και αποτελέσματα

Αξιολογήθηκε επίσης η επίδραση της AKI (όλα τα στάδια συνδυασμένα και σοβαρά, στάδια 2 και 3) στην κλινική πορεία και τα αποτελέσματα. Τα αποτελέσματα περιελάμβαναν θνησιμότητα, θεραπεία υποκατάστασης νεφρού, διάρκεια μηχανικού αερισμού, διάρκεια παραμονής στο νοσοκομείο και παραμονή στην παιδιατρική μονάδα εντατικής θεραπείας (PICU).

Στατιστική ανάλυση

Τα βασικά δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά περιγράφηκαν σύμφωνα με τον τύπο εισαγωγής, τον οξύ COVID-19 και το MIS-C, αντίστοιχα. Τα συνεχή δεδομένα περιγράφηκαν χρησιμοποιώντας διάμεσους και διατεταρτημοριακά εύρη (IQR) και τα κατηγορικά δεδομένα παρουσιάστηκαν ως συχνότητες και αναλογίες. Η δοκιμή Mann-Whitney U, η δοκιμή c2, η δοκιμή Kruskal-Wallis και η ακριβής δοκιμή Fisher χρησιμοποιήθηκαν για τη σύγκριση των βασικών χαρακτηριστικών ασθενών με οξεία COVID-19 και MIS-C με και χωρίς AKI.

Πραγματοποιήθηκε ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης για τον εντοπισμό παραγόντων που σχετίζονται με το AKI (συνδυασμός τόσο του MIS-C όσο και του οξέος COVID-19). Λόγω της χαμηλής συχνότητας AKI, δεν είχαμε την ισχύ να προσαρμόσουμε τους συγχυτές στα μοντέλα μας. Χρησιμοποιήθηκαν πολλαπλοί καταλογισμοί για τιμές που λείπουν στην ανάλυση παλινδρόμησης. Στη συνέχεια, διεξήχθη απλή γραμμική ανάλυση παλινδρόμησης για να αξιολογηθεί η σχέση μεταξύ του AKI και των συνεχών αποτελεσμάτων, συμπεριλαμβανομένης της PICU και της διάρκειας παραμονής στο νοσοκομείο και της διάρκειας του μηχανικού αερισμού. Το P < 0.05="" με="" δύο="" ουρά="" ορίστηκε="" ως="" το="" επίπεδο="" σημαντικότητας="" και="" χρησιμοποιήθηκε="" το="" spss="" έκδοση="" 26="" για="">

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

Από τα 166 παιδιά που έγιναν δεκτά για οξύ COVID-19 ή MIS-C, τα 152 πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης. Πάνω από 63 τοις εκατό (N ¼ 97) ασθενείς εισήχθησαν για οξύ COVID-19, ενώ 55 ασθενείς (36,2 τοις εκατό ) διαγνώστηκαν με MIS-C (Εικόνα 1). Το AKI αναπτύχθηκε σε 18 (11,8 τοις εκατό ) όλων των ασθενών. Συγκρίθηκαν δημογραφικά δεδομένα, παρουσίαση συμπτωμάτων και βασικές εργαστηριακές τιμές εκείνων με και χωρίς AKI και στις δύο ομάδες (Πίνακες 1 και 2).

Οξεία COVID-19

Η διάμεση ηλικία των παιδιών με οξύ COVID{{{0}} ήταν 8,2 (IQR, 1,5–13,8) έτη και περισσότεροι από τους μισούς ήταν άνδρες. Οκτώ ασθενείς (8,2 τοις εκατό) ανέπτυξαν AKI. 4 παρουσιάστηκε με AKI κατά την εισαγωγή (Πίνακας 1, 25 και Εικόνα 2). 6 (6,2 τοις εκατό ) είχαν το στάδιο 1 και το 2 είχε το στάδιο 3 (Συμπληρωματικός Πίνακας S1). Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στην ηλικία, το φύλο, τη φυλή και τον δείκτη μάζας σώματος z σκορ μεταξύ των παιδιών με και χωρίς AKI. Αν και δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στην εμφάνιση συμπτωμάτων, το 50 τοις εκατό των ασθενών με AKI παρουσίασαν γαστρεντερικά συμπτώματα. Οι ασθενείς με AKI παρουσίασαν σημαντικά χαμηλότερο ασβέστιο και λευκωματίνη ορού (P ¼ 0,047 και P ¼ 0,001, αντίστοιχα). Ο αρχικός αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων (WBC) ήταν σημαντικά υψηλότερος σε εκείνους με AKI σε σύγκριση με εκείνους χωρίς AKI (P ¼ 0,02) (Πίνακας 1).

Πολυσυστημικό φλεγμονώδες σύνδρομο στα παιδιά

The median age of children hospitalized with MIS-C was 7.5 (IQR, 1.5–13.8) years, and >Το 60 τοις εκατό ήταν άνδρες. Το AKI αναπτύχθηκε σε 10 (18,2 τοις εκατό ) ασθενείς. Οκτώ (80 τοις εκατό ) από αυτούς τους ασθενείς παρουσίασαν AKI κατά την εισαγωγή. 4 (7,3 τοις εκατό ) είχαν το στάδιο 1, το 2 (3,6 τοις εκατό ) είχε το στάδιο 2 και το 4 (7,3 τοις εκατό ) είχε το στάδιο 3 (Εικόνα 2 και Συμπληρωματικός Πίνακας S1). Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στην ηλικία, το φύλο, τη φυλή ή την εθνικότητα μεταξύ των 2 ομάδων. Εκείνοι με AKI είχαν μεγαλύτερο δείκτη z-score μέσης μάζας σώματος σε σύγκριση με εκείνους που δεν ανέπτυξαν AKI (P ¼ 0.045). Όλοι οι ασθενείς της ομάδας MIS-C νοσηλεύτηκαν σε νοσοκομείο παίδων. Αν και δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στην εμφάνιση συμπτωμάτων, όλοι οι ασθενείς με MIS-C με AKI παρουσίασαν γαστρεντερικά συμπτώματα. Οι ασθενείς με ΑΚΙ είχαν χαμηλότερα διττανθρακικά και λευκωματίνη ορού κατά την παρουσίαση (P ¼ 0,02 και P ¼ 0,004, αντίστοιχα). Η αρχική C-αντιδρώσα πρωτεΐνη ήταν επίσης σημαντικά αυξημένη μεταξύ των ασθενών με MIS-C που ανέπτυξαν AKI (P <0,0001). αν="" και="" δεν="" ήταν="" στατιστικά="" σημαντικοί,="" οι="" ασθενείς="" με="" aki="" παρουσίασαν="" υψηλότερο="" αριθμό="" λευκών="" αιμοσφαιρίων="" (πίνακας="">

Echocardiography was available and analyzed for 89% of MIS-C patients (N ¼ 49). The Median left ventricular ejection fraction was lower for those with AKI (49%; IQR, 40%–54%) compared with those without AKI (56%; IQR, 49%–62%) (P ¼ 0.02). Systolic dysfunction occurred in 80% (N ¼ 8) of AKI patients compared with 49% (N ¼ 17) without AKI. Coronary artery dilation (>2 mm) δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των ομάδων (Συμπληρωματικός Πίνακας S2).

Βασικά δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά που σχετίζονται με το AKI

Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στην ηλικία, την εθνικότητα ή την εμφάνιση συμπτωμάτων σε άτομα με και χωρίς AKI (Συμπληρωματικός Πίνακας S3). Όσοι αναγνωρίστηκαν ως Μαύροι είχαν 2,86 φορές υψηλότερες μη προσαρμοσμένες πιθανότητες AKI σε σύγκριση με εκείνους που δεν ήταν μαύροι (P ¼ 0.042; 95 τοις εκατό διάστημα εμπιστοσύνης [CI], 1,04–7,93). Από τα 60 παιδιά που ήταν βαριά άρρωστα και εισήχθησαν στη PICU, το 28 τοις εκατό (N ¼ 17) είχαν AKI (Συμπληρωματικός Πίνακας S3).

Το AKI συσχετίστηκε με υψηλότερους αριθμούς WBC (αναλογία πιθανοτήτων, 1,11; 95 τοις εκατό CI, 1.04–1,2) και χαμηλότερα επίπεδα λευκωματίνης ορού (αναλογία πιθανοτήτων, {{10}}.17; 95 τοις εκατό CI, 0.07–0.39) κατά την εισαγωγή (Συμπληρωματικός Πίνακας S4). Αυτά τα ευρήματα διατήρησαν τη σημασία τους σε μια δευτερεύουσα ανάλυση που συγκρίνει ασθενείς σε κρίσιμη κατάσταση με AKI με βαρέως πάσχοντες ασθενείς χωρίς AKI. Υπήρχαν μέτριες, αλλά σημαντικές, πιθανότητες ύπαρξης υψηλότερης C-αντιδρώσας πρωτεΐνης κατά την παρουσίαση (αναλογία πιθανοτήτων, 1,01, 95 τοις εκατό CI, 1,004–1,01). Ωστόσο, αυτά τα ευρήματα μπορεί να σχετίζονται με τη σοβαρότητα της νόσου καθώς οι περισσότεροι από τους ασθενείς με AKI που εισήχθησαν στη μονάδα εντατικής θεραπείας είχαν σημαντικά υψηλότερη C-αντιδρώσα πρωτεΐνη και αυτά τα ευρήματα δεν διατηρήθηκαν σε μια δευτερεύουσα ανάλυση που συγκρίνει ασθενείς σε κρίσιμη κατάσταση με και χωρίς ΑΚΙ (Συμπληρωματικός Πίνακας S2). Μεταξύ των ασθενών που ανέπτυξαν AKI μετά την εισαγωγή (N ¼ 5), η έκθεση σε νεφροτοξικά φάρμακα (συμπεριλαμβανομένου του αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης/αναστολέων υποδοχέων αγγειοτενσίνης, των μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων, της βανκομυκίνης και των αμινογλυκοσίδων) συσχετίστηκε επίσης με την ανάπτυξη AKI (P ¼0,018, αναλογία πιθανοτήτων, 5,5, 95 τοις εκατό CI, 1,33–22,6).

Κλινική πορεία και αποτελέσματα

Οι ασθενείς με ΑΚΙ είχαν υψηλότερα ποσοστά αγγειοσυσπαστικής θεραπείας και ιοντοτροπικής υποστήριξης (Πίνακας 325). Συνεχής θεραπεία υποκατάστασης νεφρού, με χρήση συνεχούς φλεβικής αιμοδιαδιήθησης, χρειάστηκε σε 2 παιδιά με οξύ COVID-19, ενώ άλλα 2 χρειάστηκαν υποστήριξη της ECMO. Υπήρξαν 2 θάνατοι στην κοόρτη της οξείας COVID-19, ο ένας από διάτρηση του εντέρου και ο άλλος από οξεία υποξική/υπερκαπνική αναπνευστική ανεπάρκεια. Για περισσότερες λεπτομέρειες σχετικά με τα νοσοκομειακά αποτελέσματα από το στάδιο KDIGO του AKI, βλέπε Συμπληρωματικό Πίνακα S2.

Συνολικά 11 (7,2 τοις εκατό) ασθενείς χρειάστηκαν μηχανικό αερισμό. Από τους ασθενείς με μηχανικό αερισμό, 6 (55 τοις εκατό ) διαγνώστηκαν με οξύ COVID-19, ενώ 5 (45 τοις εκατό ) είχαν MIS C. Υπήρχε μεγαλύτερο ποσοστό μηχανικού αερισμού σε παιδιά με AKI και στα δύο COVID{{8 }} και ομάδες MIS-C σε σύγκριση με εκείνες χωρίς AKI (P < {{1{0}},001="" και="" p="" ¼="" 0,001,="">

Το AKI υποχώρησε πριν από την έξοδο σε όλους εκτός από 2 ασθενείς με οξύ COVID-19 και 1 ασθενή με MIS-C. Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στην κρεατινίνη ορού ή στον εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης κατά την έκκριση μεταξύ αυτών με και χωρίς AKI.

Στην ανάλυση μη προσαρμοσμένης παλινδρόμησης, ασθενείς με όλα τα στάδια τελικά αυξημένης διάρκειας παραμονής στη PICU (95 τοις εκατό CI, 0.86–9; P ¼ 0.025) . Επιπλέον, οι ασθενείς με AKI είχαν σημαντικά μεγαλύτερη διάρκεια νοσηλείας 8,4 ημερών σε σύγκριση με ασθενείς χωρίς AKI (95 τοις εκατό CI, 4,4–6,7, P < 0,0001).="" δεν="" παρατηρήσαμε="" σημαντική="" συσχέτιση="" με="" τη="" θνησιμότητα="" ή="" τη="" διάρκεια="" του="" μηχανικού="" αερισμού="" (πίνακας="">

ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Σε αυτήν τη μελέτη, το AKI αναπτύχθηκε στο 11,8 τοις εκατό της κοόρτης: 8,2 τοις εκατό σε οξύ COVID-19 και 18,2 τοις εκατό σε περιπτώσεις MIS-C. Οι περισσότεροι ασθενείς ανέπτυξαν AKI κατά την εισαγωγή και το AKI υποχώρησε σχεδόν σε όλες τις περιπτώσεις πριν από την έξοδο. Η χαμηλότερη λευκωματίνη ορού και ο υψηλότερος αριθμός λευκοκυττάρων συσχετίστηκαν με AKI σε παιδιά με οξύ COVID-19 και MIS-C. Οι ασθενείς MIS-C με AKI είχαν μεγαλύτερη συστολική δυσλειτουργία στα ηχοκαρδιογραφήματα σε σύγκριση με εκείνους χωρίς AKI. Το AKI, σε μη προσαρμοσμένα μοντέλα, συσχετίστηκε σημαντικά με μεγαλύτερη διάρκεια παραμονής στο PICU και στο νοσοκομείο.

Το AKI αναφέρεται ότι εμφανίζεται σε λιγότερους από τους μισούς ενήλικες με COVID-19.5,7,8 Σε σύγκριση, το 8,2 τοις εκατό των παιδιατρικών ασθενών με οξεία COVID-19 στη μελέτη μας ανέπτυξαν AKI. Πρόσφατες μελέτες σε παιδιατρικές κοόρτες εκτιμούν ότι το AKI που σχετίζεται με τον COVID-19 είναι μεταξύ 1,3 τοις εκατό και 44 τοις εκατό . 17–20 Η ετερόκλητη φύση αυτών των ποσοστών πιθανότατα οφείλεται στην ετερογένεια των πληθυσμών που μελετήθηκαν (π.χ. νοσηλευόμενοι έναντι βαρέως πασχόντων) και στους ορισμούς της ΑΚΙ. Ωστόσο, η συχνότητα εμφάνισης AKI σε παιδιά με οξύ COVID-19 αποδεικνύεται σταθερά μικρότερη από ό,τι στους ενήλικες. Οι ενήλικες ασθενείς με AKI που σχετίζεται με τον COVID-19 έχουν υψηλότερο επιπολασμό συννοσηρών καταστάσεων, όπως διαβήτη, χρόνια νεφρική νόσο και συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια.8 Σε σύγκριση, ο πληθυσμός της μελέτης μας ήταν σχετικά υγιής, με χαμηλό επιπολασμό συννοσηρότητας συνθήκες και συνεπώς περισσότερο νεφρικό απόθεμα.

AKI rates in children with MIS-C are more prevalent compared with children with acute COVID-19. Case series have estimated AKI occurrence in 15% to 73% of cases.18,23,27 The incidence rate of AKI in MIS-C patients in this study was >18 τοις εκατό. Τα πιο συχνά εμφανιζόμενα συμπτώματα της κοόρτης μας MISC ήταν πυρετός, γαστρεντερικά συμπτώματα και δερματικό εξάνθημα, τα οποία συμφωνούν με την τρέχουσα βιβλιογραφία.27–30 Πρόσφατες μελέτες έχουν σημειώσει μεγαλύτερο επιπολασμό του MIS-C σε πληθυσμούς Αφροαμερικανών/Αφρο-Καραϊβικής. Ωστόσο, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στη φυλή και το AKI στην κοόρτη MIS-C μας.23 Αυτό μπορεί να οφείλεται σε περιορισμούς μεγέθους δειγματοληψίας καθώς υπήρχαν υπερδιπλάσιες πιθανότητες για AKI (MIS-C και οξύ COVID- 19 μαζί) σε ασθενείς που ταυτοποιήθηκαν ως Μαύροι. Αυτό συμφωνεί με δυσανάλογα ποσοστά νοσηρότητας και θνησιμότητας που σχετίζονται με τον COVID-19 που αναφέρθηκαν σε παιδιά και ενήλικες Αφροαμερικανούς.23 Οι τρέχουσες αναφορές έχουν επισημάνει τη σοβαρότητα του MIS-C με αυξημένα ποσοστά εισαγωγών PICU και την ανάγκη για ινότροπη υποστήριξη και ECMO.22,23,27–30 Οι περισσότεροι ασθενείς με MIS-C στην κοόρτη μας εισήχθησαν στη PICU και χρειάστηκαν θεραπεία με ινότροπα και αγγειοσυσπαστικά. Αν και αναφέρεται ότι οι ασθενείς με MIS-C έχουν συγκρίσιμα ποσοστά θνησιμότητας με ενήλικες με σοβαρό COVID-19, δεν υπήρξαν θάνατοι στη κοόρτη μας MIS-C.23

Το AKI που σχετίζεται με τον COVID-19 μπορεί να σχετίζεται με σοβαρή νόσο και οξεία πνευμονική βλάβη. Οι Hirsch et al. διαπιστώθηκε ότι ο μηχανικός αερισμός και οι αγγειοσυσπαστικοί παράγοντες ήταν παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη AKI σε ενήλικες.5 Σε αυτή τη μελέτη, όλοι οι ασθενείς με AKI ήταν σχεδόν πάντα σε κρίσιμη κατάσταση και είχαν υψηλά ποσοστά μηχανικού αερισμού και ανάγκη για αγγειοδραστική υποστήριξη. Ωστόσο, καθώς οι περισσότεροι ασθενείς ανέπτυξαν AKI κατά την εισαγωγή, η προσωρινότητα της AKI και ο μηχανικός αερισμός δεν μπορούν να εκτιμηθούν. Δύο ασθενείς με οξύ COVID-19 χρειάστηκαν συνεχή θεραπεία υποκατάστασης νεφρού, ενώ άλλοι 2 χρειάστηκαν υποστήριξη από την ECMO. Αν και έχουν υπάρξει αναφορές για αυξημένη ανάγκη για ECMO και συνεχή θεραπεία υποκατάστασης νεφρού σε ασθενείς με MIS-C, κανένας από τους ασθενείς MIS-C που μελετήθηκαν δεν χρειάστηκε αυτές τις θεραπείες. Τελευταία, το AKI, σε μη προσαρμοσμένα μοντέλα, συσχετίστηκε με μεγαλύτερη παραμονή στο PICU και στο νοσοκομείο. Αυτή η συσχέτιση, αν και πρέπει να ερμηνεύεται με προσοχή, είναι συνεπής με προηγούμενα αναφερόμενα ευρήματα ΑΚΙ σε βαρέως πάσχοντες παιδιατρικούς ασθενείς.31,32

Obesity is associated with severe COVID-19 disease and AKI in adults.33,34 This finding was not observed within our pediatric acute COVID-19 cohort; however, those with MISC and AKI had higher body mass index z-scores. Reports demonstrate that >Το 50 τοις εκατό των ασθενών με MIS-C σημειώνεται ότι είναι παχύσαρκοι. Αυτό μπορεί να οφείλεται στο αυξημένο αρχικό φλεγμονώδες περιβάλλον που παρατηρείται στην παχυσαρκία και/ή στον αυξημένο αριθμό συννοσηροτήτων.23

Οι περισσότεροι ασθενείς ανέπτυξαν AKI την πρώτη ημέρα νοσηλείας. Αυτό το φαινόμενο αναφέρεται σε πολλαπλές μελέτες ενηλίκων, όπου οι περισσότεροι ενήλικες ασθενείς ανέπτυξαν AKI κατά την εισαγωγή ή την 1η ημέρα της νοσηλείας. . Η σημαντική συσχέτιση του κατώτερου μέσου κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας, της συστολικής δυσλειτουργίας και της AKI σε ασθενείς με MIS-C μπορεί να υποδεικνύει ότι η χαμηλή καρδιακή παροχή συνέβαλε επίσης στην ΑΚΙ. Το πιο σημαντικό είναι ότι δεν ανέπτυξαν AKI όλοι οι ασθενείς με δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας ή/και σοκ, που απαιτούν αγγειοδραστικό, γεγονός που υποδηλώνει πολυπαραγοντικούς μηχανισμούς τραυματισμού.

Άλλες πιθανές αιτιολογίες του AKI σε οξύ COVID-19 περιλαμβάνουν φλεγμονή και έκθεση σε νεφροτοξίνες. Το AKI που σχετίζεται με τον COVID-19 ενηλίκων συσχετίστηκε με αυξημένους δείκτες φλεγμονής.7,8 Η ίδια συσχέτιση εκτιμήθηκε σε αυτήν την παιδιατρική κοόρτη. Ο υψηλότερος αριθμός λευκοκυττάρων, η υψηλότερη C-αντιδρώσα πρωτεΐνη και η χαμηλότερη αλβουμίνη ορού συσχετίστηκαν με το AKI σε οξύ COVID-19 και MIS-C. Η χαμηλότερη αλβουμίνη ορού και κατά συνέπεια χαμηλότερο ασβέστιο ορού μπορεί να οφείλεται σε αυξημένη διαπερατότητα των τριχοειδών λόγω συστηματικής φλεγμονής. Ιατρογόνα αίτια, όπως νεφροτοξικά φάρμακα, όπως περιγράφονται εκτενώς στη βιβλιογραφία, μπορεί επίσης να προκάλεσαν AKI.35 Στη μελέτη μας, από τους 5 ασθενείς που ανέπτυξαν AKI μετά την εισαγωγή, έκθεση σε νεφροτοξικά φάρμακα (αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης/υποδοχέας αγγειοτενσίνης αναστολείς, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, βανκομυκίνη και αμινογλυκοσίδες) συσχετίστηκε σημαντικά με το AKI.

Υπάρχουν αρκετοί περιορισμοί στη μελέτη μας. Η μελέτη μας είχε μικρό μέγεθος δείγματος και τα περισσότερα AKI αναπτύχθηκαν κατά την εισαγωγή, καθιστώντας δύσκολη την κατάρτιση αιτιωδών συσχετίσεων και την προσαρμογή για συγχυτές. Όπως με κάθε αναδρομική μελέτη, υπήρχε πιθανότητα μεροληψίας διαπίστωσης. Ωστόσο, οι περισσότεροι ασθενείς με COVID-19 και MIS-C είχαν ένα βασικό μεταβολικό πάνελ κατά την παρουσίαση και κατά τη διάρκεια της παραμονής τους στο νοσοκομείο για την αξιολόγηση της ΑΚ. Η χρήση κρεατινίνης ορού χωρίς παραγωγή ούρων και ο εκ των υστέρων υπολογισμός των βασικών τιμών κρεατινίνης μπορεί επίσης να έχουν υποτιμήσει τη συχνότητα εμφάνισης ΑΚΙ.

Παρά αυτούς τους περιορισμούς, η μελέτη μας έχει αξιοσημείωτα πλεονεκτήματα. Ο πληθυσμός της μελέτης μας αποτελούνταν από ασθενείς στην ευρύτερη περιοχή της Νέας Υόρκης στο επίκεντρο της επιδημίας του COVID-19 που αντιπροσωπεύει έναν διαφορετικό φυλετικό, εθνοτικό και κοινωνικοοικονομικό παιδιατρικό πληθυσμό. Επιπλέον, χρησιμοποιήθηκαν ορισμοί KDIGO AKI για να συγκρίνουν ομοιόμορφα τα ποσοστά μας με ενήλικες και δεδομένα από άλλα κέντρα.

συμπέρασμα

Συμπερασματικά, το AKI εμφανίστηκε στο 11,8 τοις εκατό των παιδιών με οξύ COVID-19 και MIS-C. Παιδιά με AKI που σχετίζεται με τον COVID-19- είχαν αυξημένο αριθμό λευκοκυττάρων και χαμηλότερα επίπεδα λευκωματίνης ορού κατά την εισαγωγή, γεγονός που μπορεί να αντικατοπτρίζει τον περίπλοκο ρόλο του καταρράκτη της φλεγμονής στην ανάπτυξη και τη διαιώνιση του AKI. Επιπλέον, ο μειωμένος ενδαγγειακός όγκος και το κατανεμητικό/καρδιογενές σοκ μπορεί να έχουν συμβάλει στην ανάπτυξη ΑΚΙ στην κοόρτη. Το παιδιατρικό AKI που σχετίζεται με{5}}COVID, παρόμοια με αναφορές σε μεγαλύτερες μελέτες AKI, συσχετίστηκε με κακά αποτελέσματα, όπως αυξημένη PICU και διάρκεια παραμονής στο νοσοκομείο. Απαιτείται περαιτέρω έρευνα σε μεγαλύτερες κοόρτες για τον χαρακτηρισμό των παραγόντων κινδύνου AKI σε παιδιά με οξύ COVID-19 και MIS-C.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ

1 Πίνακας ελέγχου COVID-19 από το Center for Systems Science and Engineering (CSSE) στο Πανεπιστήμιο Johns Hopkins. . Πρόσβαση στις 6 Οκτωβρίου 2020.

2. Li Q, Guan X, Wu P, et al. Δυναμική πρώιμης μετάδοσης στη Γουχάν της Κίνας της νέας πνευμονίας που έχει μολυνθεί από τον κοροναϊό. N Engl J Med. 2020; 382: 1199- 1207.

3. Zhu N, Zhang D, Wang W, et al. Ένας νέος κορωνοϊός από ασθενείς με πνευμονία στην Κίνα, 2019. N Engl J Med. 2020; 382:727-733.

4. Holshue ML, DeBolt C, Lindquist S, et αϊ. Πρώτο κρούσμα του νέου κοροναϊού το 2019 στις Ηνωμένες Πολιτείες. N Engl J Med. 2020; 382:929-936.

5. Hirsch JS, Ng JH, Ross DW, et αϊ. Οξεία νεφρική βλάβη σε ασθενείς που νοσηλεύονται με COVID-19. Kidney Int. 2020; 98:209–218.

6. Cheng Y, Luo R, Wang Κ, et al. Η νεφρική νόσος σχετίζεται με ενδονοσοκομειακό θάνατο ασθενών με COVID-19. Kidney Int. 2020; 97:829-838.

7. Fisher Μ, Neugarten J, Bellin Ε, et αϊ. AKI σε νοσηλευόμενους ασθενείς με και χωρίς COVID-19: μια μελέτη σύγκρισης. J Am Soc Nephrol. 2020; 31: 2145- 2157.

8. Chan L, Chaudhary K, Saha Α, et al. AKI σε νοσηλευόμενους ασθενείς με COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2021; 32:151-160.

9. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al. Κλινικά χαρακτηριστικά της νόσου του κοροναϊού 2019 στην Κίνα. N Engl J Med. 2020; 382: 1708-1720.

10. Wang D, Hu B, Hu C, et al. Κλινικά χαρακτηριστικά 138 νοσηλευόμενων ασθενών με νέα πνευμονία 2019 μολυσμένη από κορωνοϊό στη Γουχάν της Κίνας. ΤΖΑΜΑ. 2020; 323:1061-1069.

11. Chen Ν, Zhou Μ, Dong Χ, et αϊ. Επιδημιολογικά και κλινικά χαρακτηριστικά 99 περιπτώσεων πνευμονίας από νέο κορωνοϊό το 2019 στη Γουχάν της Κίνας: μια περιγραφική μελέτη. Νυστέρι. 2020; 395:507-513.

12. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Κλινική πορεία και παράγοντες κινδύνου για τη θνησιμότητα ενηλίκων εσωτερικών ασθενών με COVID-19 στη Γουχάν της Κίνας: μια αναδρομική μελέτη κοόρτης. Νυστέρι. 2020; 395:1054-1062.

13. Chen Τ, Wu D, Chen Η, et αϊ. Κλινικά χαρακτηριστικά 113 θανόντων ασθενών με νόσο του κορωνοϊού 2019: μια αναδρομική μελέτη. BMJ. 2020;368:m1091.

14. Yang X, Yu Y, Xu J, et al. Κλινική πορεία και αποτελέσματα βαρέως πασχόντων ασθενών με πνευμονία SARS-CoV-2 στη Γουχάν της Κίνας: μια μονοκεντρική, αναδρομική, μελέτη παρατήρησης. Lancet Respir Med. 2020; 8:475–481.

15. Diao Β, Wang C, Wang R, et αϊ. Ο ανθρώπινος νεφρός είναι στόχος για νέα λοίμωξη από τον κορονοϊό 2 (SARS-CoV-2) με σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο. medRxiv.

16. Ng JH, Hirsch JS, Hazzan Α, et αϊ. Αποτελέσματα μεταξύ ασθενών που νοσηλεύονται με COVID-19 και οξεία νεφρική βλάβη. Am J Kidney Dis. 2021;77:204– 215.ε1.

17. Wang X, Chen X, Tang F, et al. Να είστε ενήμεροι για την οξεία νεφρική βλάβη σε βαρέως πάσχοντα παιδιά με COVID-19. Pediatr Nephrol. 2021; 36:163-169.

18. Stewart DJ, Hartley JC, Johnson Μ, et al. Νεφρική δυσλειτουργία σε νοσηλευόμενα παιδιά με COVID-19. Lancet Child Adolesc Health. 2020; 4:e28–e29. 19. Kari JSM, Albanna AS, Alahmadi Τ, et al. Οξεία νεφρική βλάβη σε παιδιά με COVID-19

20. Bjornstad EC, Krallman KA, Askenazi D, et al. Προκαταρκτική αξιολόγηση οξείας νεφρικής βλάβης σε βαρέως πάσχοντα παιδιά που σχετίζονται με λοίμωξη SARS-CoV-2: πολυκεντρική διατομική ανάλυση. Clin J Am Soc Nephrol. 2021; 16:446-448. 21. Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων. Πολυσυστημικό φλεγμονώδες σύνδρομο σε παιδιά (MIS-C) που σχετίζεται με τη νόσο του κοροναϊού 2019 (COVID-19).

22. Chiodos K, Bassiri H, Behrens EM, et al. Πολυσυστημικό φλεγμονώδες σύνδρομο σε παιδιά κατά τη διάρκεια της πανδημίας του κορωνοϊού 2019: μια σειρά περιπτώσεων. J Pediatr Infect Dis Soc. 2020; 9:393-398.

23. Ahmed M, Advani S, Moreira A, et al. Πολυσυστημικό φλεγμονώδες σύνδρομο σε παιδιά: μια συστηματική ανασκόπηση. κλινικό φάρμακο. 2020; 26: 100527.

24. Νεφρική νόσος: Βελτίωση παγκόσμιων αποτελεσμάτων (KDIGO) Ομάδα εργασίας για την οξεία νεφρική βλάβη. Οδηγία κλινικής πρακτικής KDIGO για οξεία νεφρική βλάβη. Kidney Int Suppl. 2012; 2:1–138.

25. Zappitelli Μ, Parikh CR, Akcan-Arikan Α, et al. Η διαπίστωση και η επιδημιολογία της οξείας νεφρικής βλάβης ποικίλλει ανάλογα με την ερμηνεία του ορισμού. Clin J Am Soc Nephrol. 2008; 3:948-954.

26. Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων. Διαγράμματα ανάπτυξης.

27. Whittaker Ε, Bamford Α, Kenny J, et αϊ. Κλινικά χαρακτηριστικά 58 παιδιών με παιδιατρικό φλεγμονώδες πολυσυστηματικό σύνδρομο που σχετίζεται χρονικά με τον SARS-CoV-2. ΤΖΑΜΑ. 2020; 324:259-269.

28. Dufort EM, Koumans EH, Chow EJ, et al. Πολυσυστημικό φλεγμονώδες σύνδρομο σε παιδιά στην Πολιτεία της Νέας Υόρκης. N Engl J Med. 2020; 383:347-358.

29. Lee PY, Day-Lewis Μ, Henderson LA, et al. Διακεκριμένα κλινικά και ανοσολογικά χαρακτηριστικά του επαγόμενου από τον SARS-CoV-2-φλεγμονώδες σύνδρομο πολλαπλών συστημάτων σε παιδιά. J Clin Invest. 2020; 130:5942–5950.

30. Diorio C, Henrickson SE, Vella LA, et al. Το πολυσυστημικό φλεγμονώδες σύνδρομο στα παιδιά και ο COVID-19 είναι διακριτές εκδηλώσεις του SARS CoV-2. J Clin Invest. 2020; 130:5967–5975.

31. Kari JA, Alhasan KA, Shalaby ΜΑ, et al. Αποτέλεσμα παιδιατρικής οξείας νεφρικής βλάβης: μια πολυκεντρική προοπτική μελέτη κοόρτης. Pediatr Nephrol. 2018; 33: 335–340.

32. Kaddourah Α, Basu RK, Bagshaw SM, et αϊ. Επιδημιολογία οξείας νεφρικής βλάβης σε βαρέως πάσχοντα παιδιά και νεαρούς ενήλικες. N Engl J Med. 2017; 376: 11–20.

33. Bowe Β, Cai Μ, Xie Υ, et αϊ. Οξεία νεφρική βλάβη σε μια εθνική ομάδα βετεράνων που νοσηλεύονται στις ΗΠΑ με COVID-19. Clin J Am Soc Nephrol. 2020; 16: 14–25.

34. Sanchis-Gomar F, Lavie CJ, Mehra MR, et al. Παχυσαρκία και αποτελέσματα στον COVID-19: όταν μια επιδημία και μια πανδημία συγκρούονται. Mayo Clin Proc. 2020;95:1445–1453. 35. Moffett BS, Goldstein SL. Οξεία νεφρική βλάβη και αυξανόμενη νεφροτοξική έκθεση σε φάρμακα σε μη κρίσιμα παιδιά. Clin J Am Soc Nephrol. 2011; 6:856-863.