Μέρος 3: Η καλπαστατίνη αποτρέπει τον τραυματισμό των ποδοκυττάρων που προκαλείται από την αγγειοτενσίνη μέσω της διατήρησης της αυτοφαγίας

Επικοινωνία:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Κάντε κλικ εδώ για το Μέρος 2

κιστανάκιμπορεί να θεραπεύσειοξεία νεφρική ανεπάρκεια

Εικόνα 8| Η υπερέκφραση της καλπαστατίνης αποτρέπει την αγγειοτενσίνη Il (Angel) και τη δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε αλάτι (HSD) που προκαλείται από τη μείωση της αυτοφαγίας στα ποδοκύτταρα. (α, β) Αντιπροσωπευτικές εικόνες ανοσοφθορισμού της έκφρασης P62 (πράσινο) και Podocalyxin (PODXL, κόκκινο) σε σπειράματα από πράσινη φθορίζουσα πρωτεΐνη (GFP)-LC3 και CST'9 (διαγονιδιακή καλπαστατίνη) ποντίκια GFP-LC3 μετά από 6 εβδομάδες Άγγελος συν HSD. Τα υποτμήματα του σχήματος με πρώτο υποδεικνύουν μεγαλύτερη μεγέθυνση. Οι πυρήνες χρωματίστηκαν με Hoechst (μπλε). Μπάρες=50 um. (γ,δ) Ποσοτικοποίηση της περιοχής P62 συν ανά σπειραματική τομή.n=9 ποντίκια άγριου τύπου (WT) και n=7 ποντίκια CST'9 στο (c) και n=16 Ποντίκια GFP-LC3 και n=16 ποντίκια CST'9 GFP-LC3 στο (d). Οι τιμές παρουσιάζονται ως μεμονωμένα διαγράμματα και μέσος όρος ± SEM. Δοκιμή Mann-Whitney:**P=0.0033 σε (c),**P=0.0011 σε (d),(e,f) Αντιπρόσωπος

εικόνες ανοσοφθορισμού της έκφρασης του GFP (πράσινο) και του P62 (κόκκινο) σε σπειράματα από ποντικούς GFP-LC3 και CST'9GFP-LC3 μετά από 6 εβδομάδες Angel plus HSD. Τα υποτμήματα του σχήματος με πρώτο υποδεικνύουν μεγαλύτερη μεγέθυνση. Οι αιχμές βέλους υποδεικνύουν GFP συν P62 συν αυτοφαγοσώματα. (ζ)Ποσοτικοποίηση του αριθμού των LC3 συν P62 συν κουκκίδες ανά ποδοκύτταρο.n =11 ποντίκια GFP-LC3 και n =16 ποντίκια CST19 GFP-LC3. Οι τιμές παρουσιάζονται ως μεμονωμένα διαγράμματα και μέση τιμή ± SEM. Μη ζευγαρωμένο t-test με ίσο SD: P=0.1014. Για να βελτιστοποιήσετε την προβολή αυτής της εικόνας, ανατρέξτε στην ηλεκτρονική έκδοση αυτού του άρθρου στη διεύθυνση www. νεφρός-διεθνής οργαν.

επιβεβαίωσε την επίδραση της γωνίας στον τραυματισμό των ποδοκυττάρων και η γονιδιακή στόχευση των ποδοκυττάρων του AT1 απέδειξε ότι η ενεργοποίηση των υποδοχέων ΑΤ1 στο σπείραμα σε πειραματική νεφρίτιδα λύκου είναι επαρκής για να επιταχύνει τη νεφρική βλάβη απουσία υπέρτασης. Η διαμεσολαβούμενη από την καλπαΐνη δυσρρύθμιση της αυτοφαγίας στο μοντέλο μας θα μπορούσε να συνδεθεί με την άμεση σηματοδότηση AnglI-AT1 στα ποδοκύτταρα ή να είναι συνέπεια της υπέρτασης. Μπορούμε να δώσουμε μια πρώιμη απάντηση σε αυτό το ερώτημα. Πράγματι, στο μοντέλο άλατος DOCA, βρήκαμε επίσης συσσώρευση P62 σε ποδοκύτταρα από υπερτασικά ποντίκια (Συμπληρωματικό Σχήμα S3). Αυτό υποδηλώνει ότι ο αποκλεισμός της αυτοφαγίας εμφανίζεται στα ποδοκύτταρα σε αυτό το μοντέλο, το οποίο υποτίθεται ότι είναι ανεξάρτητο από τη γωνία. Περαιτέρω μελέτες που αξιολογούν τον τραυματισμό των ποδοκυττάρων που σχετίζονται με τη δραστηριότητα της καλπαΐνης και την αυτοφαγική ροή σε ποντικούς με ανεπάρκεια για ΑΤ1 σε ποδοκύτταρα επιλεκτικά θα απαιτούνταν για να οριοθετηθεί εάν αυτή η ρύθμιση της αυτοφαγίας των ποδοκυττάρων εξαρτάται από τις άμεσες ή έμμεσες επιδράσεις του Angi.

Η καλπαΐνη-1 και η καλπαΐνη-2 είναι πανταχού παρούσες προφλεγμονώδεις πρωτεάσες, των οποίων η δραστηριότητα ελέγχεται από την καλπαστατίνη, τον ειδικό τους αναστολέα. Πράγματι, η καλπαστατίνη αναστέλλει επιλεκτικά τους πόνους των cal και καμία άλλη πρωτεάση μέχρι σήμερα. Η ενεργοποίηση της καλπαΐνης έχει συνδεθεί πρόσφατα με τραυματισμό των νεφρών σε διάφορα παθολογικά πλαίσια."Το δυναμικό κανάλι C6 του παροδικού υποδοχέα μεταφορέα καναλιών ασβεστίου βρέθηκε ότι ενεργοποιεί την καλπαΐνη-1 στα ποδοκύτταρα μέσω της ενεργοποίησης Ca²f/καλσινευρίνης. Νεφρά ασθενών με εστιακή και τμηματική σπειραματοσκλήρωση είχε αυξημένη έκφραση του καναλιού C6 του δυναμικού παροδικού υποδοχέα, αυξημένη δραστηριότητα καλπαΐνης και καλσινευρίνης και μειωμένη έκφραση του στόχου καλπαΐνης talin-1, η οποία είναι κρίσιμη για την κυτταροσκελετική σταθερότητα των ποδοκυττάρων. Το κανάλι C6 δυναμικού παροδικού υποδοχέα συνδέεται επίσης απευθείας με την καλπαΐνη-1 και την καλπαΐνη{-2. Αυτή η αλληλεπίδραση είναι ζωτικής σημασίας για τη ρύθμιση της διάσπασης της ταλίνης{-1 και τον έλεγχο της κινητικότητας των ποδοκυττάρων.2

Τα διαγονιδιακά ποντίκια που υπερεκφράζουν την καλπαστατίνη προστατεύονται από την αγγειακή αναδιαμόρφωση και τη φλεγμονή που εξαρτάται από το AngII. κατά της φλεγμονής σε μοντέλα σπειραματονεφρίτιδας, σήψης ή απόρριψης αλλομοσχεύματος. και κατά της φλεγμονής που σχετίζεται με τη γήρανση. Εν μέρει, μέσω ενός αντιφλεγμονώδους μηχανισμού Αξιολογήσαμε τη διήθηση μακροφάγων και λεμφοκυττάρων στο μοντέλο μας και δεν βρήκαμε σημαντική διαφορά στη φλεγμονή των νεφρών μεταξύ CST και ποντικών ελέγχου κατά την ανάλυση της συνολικής διήθησης λευκοκυττάρων νεφρού (Συμπληρωματικό Σχήμα S6).

Cistancheμπορώανακουφίζει από νεφρική νόσο

Η καλπαΐνη συμμετείχε πρόσφατα στη ρύθμιση της αυτοφαγίας (ανασκοπήθηκε πρόσφατα στους Weber et al.) με ενδιαφέρουσες ενδο-αθηροπροστατευτικές ιδιότητες της αναστολής της καλπαΐνης σε διαβητικό πλαίσιο μέσω της αποκατάστασης της αυτοφαγίας. Εδώ εμείς

Εικόνα 9] Στρες και οξειδωτικό στρες στο σπειραματικό ενδοπλασματικό δίκτυο (ER). (α) Ποσοτική ανάλυση αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης της έκφρασης mRNA των γονιδίων της οδού ER στρες, οξειδωτικού στρες και απόπτωσης με χρήση συστοιχίας ποσοτικής αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης Qiagen σε σπειράματα από άγριου τύπου (WT), Nphs2.cre Atg5, και Ποντίκια CST'9 μετά από 6 εβδομάδες αγγειοτενσίνης Il (Angel) συν δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε αλάτι (HSD). Τα δεδομένα παρουσιάζονται ως ένας χάρτης θερμότητας της αλλαγής αναδίπλωσης Log2 στη γονιδιακή έκφραση.n=5 ποντίκια ανά γονότυπο. (β) Αναπαράσταση των γονιδίων που ρυθμίζονται σημαντικά προς τα πάνω ή προς τα κάτω σε ποντίκια Nphs2.cre Atg5 έναντι WT. (γ) Αναπαράσταση των γονιδίων που ρυθμίζονται σημαντικά προς τα πάνω ή προς τα κάτω σε ποντίκια CSTl9 έναντι WT. (β, γ) Ασύζευκτο t-test με ίσο SD: P<>

κιστανάκιμπορώθεραπεία οξείας νεφρικής ανεπάρκειας

ανέφερε ότι η αναστολή της καλπαΐνης μέσω της υπερέκφρασης της καλπαστατίνης (i) απέτρεψε τον τραυματισμό των ποδοκυττάρων κατά τη διάρκεια της υπέρτασης και (ii) αποκατέστησε την αυτοφαγία στα ποδοκύτταρα, υπογραμμίζοντας έτσι έναν νέο επιβλαβή ρόλο της ενεργοποίησης της καλπαΐνης κατά την υπέρταση μέσω της αναστολής της αυτοφαγίας.

Σχεδόν όλες οι ATG πρωτεΐνες αποδείχθηκε ότι διασπώνται από τις καλπαϊνες in vitro. Εδώ υποθέσαμε ότι η διατήρηση της αυτοφαγίας σε υπερτασικά ποντίκια CST'8 διαμεσολαβήθηκε από την αναστολή της καλπαΐνης. Για να υποστηρίξουμε την υπόθεσή μας, δείξαμε ότι τα ποδοκύτταρα από το CSTTg έχουν μειωμένη δραστηριότητα καλπαΐνης όταν προκαλούνται με AnglI

in vitro (Εικόνα 3γ). Βρήκαμε αυξημένο επίπεδο πρωτεΐνης ATG5 σε ποδοκύτταρα από μικρόφωνο CST', γεγονός που υποδηλώνει ότι η υπερέκφραση της καλπαστατίνης εμπόδισε τη διάσπαση του ATG5 που προκαλείται από την καλπαΐνη σε αυτό το πλαίσιο (Εικόνα 5α). Αντίθετα, αποδείχθηκε ότι η αναστολή της καλπαΐνης με τη μεσολάβηση της καλπαστατίνης θα μπορούσε να είναι ανεξάρτητη από την αναστολή της δράσης της πρωτεάσης. Έτσι, δεν μπορούσαμε να αποκλείσουμε τη ρύθμιση της αυτοφαγίας από την καλπαστατίνη ανεξάρτητα από την ενζυματική δραστηριότητα της καλπαΐνης.

Συνοπτικά, αυτά τα ευρήματα αποκάλυψαν έναν άγνωστο προηγουμένως ρόλο της καλπαστατίνης στη ρύθμιση της αυτοφαγίας των ποδοκυττάρων και παρείχαν ένα προβάδισμα για τη διερεύνηση νέων θεραπευτικών στρατηγικών για την ενίσχυση της επιβίωσης των ποδοκυττάρων κατά τη διάρκεια υπερτασικών νεφροπαθειών.

ΑΠΟΚΑΛΥΨΗ

Όλοι οι συγγραφείς δεν δήλωσαν ανταγωνιστικά συμφέροντα.

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ

Αυτή η εργασία υποστηρίχθηκε από το Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale (Inserm) και το Université de Paris.IB ήταν

υποστηριζόμενη από μεταπτυχιακή υποτροφία από το Ministrye de IEducation Nationale, de la Recherche et de la Technologie. Το OL χρηματοδοτήθηκε μέσω του βραβείου του Ευρωπαϊκού Ιδρύματος για τη Μελέτη του Διαβήτη (EFSD) που υποστηρίζεται από το Πρόγραμμα EFSD/Novo Nordisk για την Έρευνα για τον Διαβήτη στην Ευρώπη και μια επιχορήγηση από την Société Francophone du Diabetes (SFD). BR και CH χρηματοδοτήθηκαν από το Starting Grant 107037 από το Ευρωπαϊκό Συμβούλιο Έρευνας και την Ευρωπαϊκή Ένωση (P-LT). Το YS υποστηρίχθηκε από μια μεταπτυχιακή υποτροφία από το Fondation de France.

Ευχαριστούμε την Elizabeth Huc, τον Nicolas Perez, την Corina Suldac και την ομάδα ERI U970 (Université de Paris, PARCC, Inserm, Παρίσι, Γαλλία) για τη βοήθεια στη φροντίδα και χειρισμό των ζώων, τον Nicolas Sorhaindo για τις βιοχημικές μετρήσεις (ICB-IFR2, Laboratoire de Biochimie , Hopital Bichat, Παρίσι, Γαλλία) και Alain Schmitt και Jean-Marc Masse για ηλεκτρονική μικροσκοπία μετάδοσης (Institut Cochin, Παρίσι, Γαλλία). Ευχαριστούμε τη Morgane Le Gall (πρωτεομική εγκατάσταση Cochin 3P5, Παρίσι, Γαλλία) για τη βοήθεια στην ανάλυση πυριτίου. Αναγνωρίζουμε τη διοικητική υποστήριξη από τους Véronique Oberweis, Bruno Pillard και Cyrille Mahieux (Université de Paris, PARCC, Inserm, Παρίσι, Γαλλία).

ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΟ ΥΛΙΚΟ

Συμπληρωματικό αρχείο (PDF)

Εικόνα S1. Η πρωτογενής καλλιέργεια ποδοκυττάρων εκφράζει δείκτες ποδοκυττάρων. Ανάλυση στυπώματος Western της έκφρασης των δεικτών ποδοκυττάρων NPHS1 και NPHS2 σε πρωτογενή καλλιέργεια ποδοκυττάρων από ποντικούς WT και CST. Το Tubulin (TUBA) χρησιμεύει ως έλεγχος φόρτωσης. Αντιπρόσωπος n =4 ποντικών ανά γονότυπο.

Εικόνα S2. Το υψηλό βασικό επίπεδο της αυτοφαγίας των ποδοκυττάρων. (Α, Β)

Αντιπροσωπευτικές εικόνες ανοσοφθορισμού της έκφρασης του GFP (πράσινο) και του NPHS1 (κόκκινο) σε σπειράματα από ποντικούς GFP-LG που έλαβαν ή όχι CQ (80 mg/kg) 4 ώρες πριν από τη θανάτωση. Οι αιχμές βελών δείχνουν GFP συν αυτοφαγοσώματα. (C, D) Αντιπροσωπευτικές εικόνες ανοσοφθορισμού της έκφρασης GFP (πράσινο) και P62 (κόκκινο) σε σπειράματα από ποντικούς GFP-LC3 που έλαβαν ή όχι CQ (80 mg/kg) 4 ώρες πριν από τη θανάτωση. Οι κεφαλές βέλους δείχνουν GFP συν P62 συν αυτοφαγοσώματα. (AD)()αντιπροσωπεύουν υψηλότερη μεγέθυνση. Οι πυρήνες χρωματίστηκαν με Hoechst (μπλε) Bar=50 μm. N=4 ποντίκια ανά κατάσταση (EH) Αντιπροσωπευτικές εικόνες ανοσοφθορισμού της έκφρασης του GFP (πράσινο) και του P62 (κόκκινο) σε πρωτογενή ποδοκύτταρο από ποντίκια GFP-LC3 που έλαβαν θεραπεία (F, H) ή όχι (E, G) Μπαφιλομυκίνη Α1 (100 nM) για 4 ώρες. Ν=5 ποντίκια ανά συνθήκη.

Το Σχήμα S3.P62 συσσωρεύεται στα ποδοκύτταρα στο μοντέλο άλατος DOCA της υπέρτασης. (AC) Αντιπροσωπευτικές εικόνες ανοσοφθορισμού της έκφρασης του P62 (πράσινο) και του PODXL (κόκκινο) σε σπειράματα από ποντίκια WT μετά από 2 έως 6 εβδομάδες μοντέλου άλατος DOCA. (') αντιπροσωπεύουν υψηλότερη μεγέθυνση. Οι πυρήνες χρωματίστηκαν με Hoechst (μπλε) Bar= 50 μm. (D) Ποσοτικοποίηση της περιοχής P62 ανά περιοχή ποδοκυττάρου ( τοις εκατό ).N=5-6 ποντίκια ανά κατάσταση. Μονόδρομη ανάλυση διακύμανσης: χρόνος P= 0.0059, δοκιμή πολλαπλής σύγκρισης Sidak: D42 έναντι D14* P=0.0055, D28 έναντι D14P=0.8590.

Εικόνα S4. Η αυτοφαγία των ποδοκυττάρων είναι απαραίτητη για την ανάπτυξη των ποδοκυττάρων. (Α) Συστολική αρτηριακή πίεση, (Β) αναλογία λευκωματίνης ούρων προς κρεατινίνη και (C) επίπεδα αζώτου ουρίας αίματος σε Atgsloxlbx και Nphs2.cre Atg5oxloxmice. N =5-6 ποντικοί ανά γονότυπο. Οι τιμές παρουσιάζονται ως μεμονωμένα διαγράμματα και μέσοι όροι ± SEM. Δοκιμή Mann-Whitney:P=0.7273(A),P=0.4286(B) και P=0.6623(C). (DE)Αντιπροσωπευτικές εικόνες τμημάτων σπειραμάτων που έχουν χρωματιστεί με τρίχρωμο Masson από ποντίκια Atg5oxloxand Nphs2.cre Atgsloxlbx. (FG) Αντιπροσωπευτικές εικόνες ανοσοφθορισμού της έκφρασης PODXL (πράσινο) και WT1 (κόκκινο) σε ποντικούς Atg5bxlox και Nphs2.cre Atgsboxlo. Οι πυρήνες χρωματίστηκαν με Hoechst (μπλε). (DG)Bar=50 um.N{=6 ποντικοί ανά γονότυπο. (HI) Αντιπροσωπευτικές μικροφωτογραφίες τμημάτων ηλεκτρονιακής μικροσκοπίας μετάδοσης σπειραμάτων από ποντικούς Atgslox/ox και Nphs2.cre Atgsox/o. Μπάρα=1 um. Ν=3 ποντικοί ανά γονότυπο. Εικόνα S5. Η υπερέκφραση της καλπαστατίνης δεν επηρεάζει τη λειτουργία των νεφρών κατά την έναρξη. (Α) επίπεδα αζώτου ουρίας αίματος και (Β) λευκωματίνης πλάσματος σε 12-ποντίκια GFP-LC3 και CST'9 εβδομάδων GFP-LC3.N=5 GFP-LC3 και N=6CST9 GFP -LC3.Οι τιμές παρουσιάζονται ως μεμονωμένα διαγράμματα και μέσοι όροι ± SEM. Δοκιμή Mann-Whitney: P=0.6623 (A) και P=0.9307(B). (C,D) Αντιπροσωπευτικές εικόνες χρωματισμένων με τρίχρωμο τομών σπειραμάτων Masson από ποντικούς GFP-LC3 και CST19 GFP-LC3.(EH) Αντιπροσωπευτικές εικόνες ανοσοφθορισμού της έκφρασης PODXL(E, F) και NPHS1(G, H) σε Ποντίκια GFP-LC3 και CSr9 GFP-LC3. (CH)Μπάρ =50 um. (UJ) Σχετική ποσοτικοποίηση της περιοχής PODXL και NPHS1 ανά σπειραματική τομή. N=5 GFP-LG3 και N=6 CST19 GFP-LC3. Οι τιμές παρουσιάζονται ως μεμονωμένα διαγράμματα και μέσοι όροι ± SEM. Δοκιμή Mann-Whitney: P=0.1898(A) και P= 0.8413 (B).

Εικόνα S6. Η υπερέκφραση της καλπαστατίνης δεν επηρεάζει την παγκόσμια φλεγμονή των νεφρών. Αντιπροσωπευτική ανοσοϊστοχημεία της έκφρασης των F4/80(A, B) και CD3 (DE) σε ποντικούς GFP-LG3 και CS79 GFP-LC3 μετά από 6 εβδομάδες Αγγειοτασίνης Ι συν HSD.Bar=200 um. (C, F) Σχετική ποσοτικοποίηση της περιοχής F4/80 και CD3 ανά τομή νεφρού. N=7 CST19 GFP-LG3 και N{19}} ποντικοί GFP-LC3. Οι τιμές παρουσιάζονται ως μεμονωμένα διαγράμματα και μέσοι όροι± SEM. Δοκιμή Mann-Whitney: P=0.3969 (C) P=0.3357(F).

Figure S7.Podocyte autophagy deficiency does not induce ER stress or oxidative stress in young adults at baseline.qPCR analysis of the mRNA expression of genes of the ER stress, oxidative stress, and apoptosis pathway by Qiagen qPCR array in glomeruli from WT and Nphs2.cre Atgsoxlomice (A) and WT and CSr9 mice (B).N=4 mice per genotype. For Nox3, Ct >33.

Πίνακας S1.Προβολή πυριτίου των θέσεων διάσπασης καλπαΐνης. Οι θέσεις διάσπασης της καλπαΐνης προβλέφθηκαν σε πρωτεΐνες που σχετίζονται με ποδοκύτταρα και αυτοφαγία με GPS-CCD(http://ccdbiocuccoo.org), CaMPDB(http://calpain.org) και DeepCalpain Predict (http://deepcalpain.cancerbio . info/help.php).

Συμπληρωματικό αρχείο (Excel)

Συμπληρωματικός Πίνακας S2. Το πλήρες αρχείο της in silico prevision των θέσεων διάσπασης καλπαΐνης. Οι θέσεις διάσπασης της καλπαΐνης προβλέφθηκαν σε πρωτεΐνες που σχετίζονται με ποδοκύτταρα και αυτοφαγία με GPS-CCD(http://ccd. biocuccoo.org), CaMPDB(http://calpain.org) και DeepCalpain Predict (http://deepcalpain .cancerbio.info/help.php).Οι θέσεις διάσπασης πρόβλεψης συνεχίζονται για κάθε πρωτεΐνη για GPS-CCD και DeepCalpain Predict.

Cistancheμπορεί να ανακουφίσειΝεφρική Νόσος

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ

1. Coresh J, Selvin E, Stevens LA, et al. Prevalence of χρόνια νεφρική νόσο στις Ηνωμένες Πολιτείες.JAMA.2007;298:2038-2047.

2. Collins Α, Vassalotti JA, Wang C, et al. Ποιος πρέπει να στοχευτεί για ΧΝΝ 27. Riser BL, Cortes P, Heilig C, et al, Cyclic stretching force Selectively up-screening; Επιπτώσεις του διαβήτη, της υπέρτασης και των καρδιαγγειακών παθήσεων. Am J Kidney Dis.2009;53:S71-S77.ρυθμίζει τις ισομορφές μετασχηματισμού αυξητικού παράγοντα-βήτα σε καλλιεργημένα μεσαγγειακά κύτταρα αρουραίου. Am J Pathol. 1996;148:{10}}.

3. Chang TL, Liz, Chen SC, et al Παράγοντες κινδύνου για ESRD σε άτομα με 28. Kretzler M, Koeppen-Hagemann I, Kriz W. Η βλάβη των Podocyte είναι μια κρίσιμη διατηρημένη εκτιμώμενη GFR με και χωρίς λευκωματουρία: αποτελέσματα από την πρώιμη αξιολόγηση του νεφρού Πρόγραμμα (KEEP).Am JKidney Dis.201361:S4-S11.

4. Hsu CY, McCulloch CE, DarbinianJ, et al. Αυξημένη αρτηριακή πίεση και κίνδυνος νεφρικής νόσου τελικού σταδίου σε άτομα χωρίς αρχική νεφρική νόσο. Arch Intern Med. 2005;165:923-928.

5. Nagase Μ, Shibata S, Yoshida S, et αϊ. Ο τραυματισμός των ποδοκυττάρων αποτελεί τη βάση της σπειραματοπάθειας των αρουραίων με υπερτασικό άλας Dahl και αναστρέφεται από τον αποκλειστή αλδοστερόνης, Hypertension.2006:47;1084-1093.

6. Γκάροβιτς Β.Δ. Wagner SJ, Turner ST, et al, Urinary podocyte excretion as a marker for preeclampsia.Am J Obstet Gynecol. 2007;196,320.e321-e327. 7. Craici IM, Wagner SJ, Bailey KR, et αϊ. Η ποδοκυτουρία προηγείται της πρωτεϊνουρίας

και κλινικά χαρακτηριστικά της προεκλαμψίας: μια διαχρονική προοπτική μελέτη. Υπέρταση. 2013;61:1289-1296.

8. Wang G, Lai FM, Kwan BC, et al. Απώλεια ποδοκυττάρων στην ανθρώπινη υπερτασική νεφροσκλήρωση. Am J Hypertens. 2009:22:300-306.

9. Wangi.Kwan BC, Lai FM.et alIntrarenalexpressionofmiRNAsin ασθενείς με υπερτασική νεφροσκλήρωση. Είμαι ο JHypertens. 2010;23:78-84. 10.Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, et al. Χρόνιο πρωτεϊνουρικό

νεφροπάθειες: αποτελέσματα και ανταπόκριση στη θεραπεία σε μια προοπτική κοόρτη 352 ασθενών με διαφορετικά πρότυπα νεφρικής βλάβης. Am JKidney Dis. 2000;35:1155-1165.

11. Fukuda A. Wickman LT, Venkatareddy MP, et al. Η εξαρτώμενη από την αγγειοτενσίνη l επίμονη απώλεια ποδοκυττάρων από αποσταθεροποιημένα σπειράματα προκαλεί εξέλιξη της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου. Kidney Int. 2012:81:40-55.

12. Tuncdemir M, Ozturk M. Οι επιδράσεις των αναστολέων των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης-ll στη βλάβη των ποδοκυττάρων και τη σπειραματική απόπτωση σε ένα μοντέλο επίμυος πειραματικής διαβητικής νεφροπάθειας που προκαλείται από στρεπτοζοτοκίνη. Acta Histochem. 2011:113:826-832.

13. Nijenhuis Τ, Sloan AJ, Hoenderop JG, et al. Η αγγειοτενσίνη Ⅱl συμβάλλει στον τραυματισμό των ποδοκυττάρων αυξάνοντας την έκφραση του TRPC6 μέσω μιας οδού σηματοδότησης θετικής ανάδρασης με τη μεσολάβηση NFAT. J Pathol.2011;179:1719-1732.

14. The EUCLID Study Group.Τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή της λισινοπρίλης σε ασθενείς με φυσιολογική πίεση με ινσουλινοεξαρτώμενο διαβήτη και φυσιολογική λευκωματουρία ή μικρολευκωματινουρία. Lancet.1997;349:1787-1792.

15.de Zeeuw D.Remuzi G.Parving HH, et al, Πρωτεϊνουρία,ένας στόχος για επαναπροστασία σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια τύπου 2: μαθήματα από το RENTAL. Kidney Int.2004;65:2309-2320.

16. Benigni A, Gagliardini E, Remuzzi G. Αλλαγές στη σπειραματική διαπερατότητα που προκαλούνται από την αγγειοτενσίνη ll υποδηλώνουν δυσλειτουργία των ποδοκυττάρων και αναδιάταξη της πρωτεΐνης του διαφράγματος σχισμής. Semin Nephrol, 2004;24:131-140. 17. Wang L Flannery PJ, Spurney RF. Χαρακτηρισμός υποτύπων υποδοχέων Il της αγγειοτενσίνης στα ποδοκύτταρα.JLab Clin Med. 2003:142:313-321.

18. Langham RG, Kelly DJ, Cox A, et al. Πρωτεϊνουρία και έκφραση της πρωτεΐνης του διαφράγματος της σχισμής των ποδοκυττάρων, νεφρίνης, στη διαβητική νεφροπάθεια: επιδράσεις της αναστολής του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης. Διαβητολογία. 2002;45:1572-1576.

19. Nakamura T, Ushiyama C, Suzuki S, et αϊ. Επιδράσεις του αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, του ανταγωνιστή των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης Ⅱ και του ανταγωνιστή του ασβεστίου στα ουροποιητικά ποδοκύτταρα σε ασθενείς με νεφροπάθεια IgA. Am J Nephrol. 2000;20:373-379.

20. Henger A, Huber T, Fischer KG, et al. Η αγγειοτενσίνη ll αυξάνει την κυτοσολική δραστηριότητα ασβεστίου σε ποδοκύτταρα αρουραίου σε καλλιέργεια. Kidney Int. 199752:687-693.

21. Praga Μ, Hernandez Ε, Montoyo C, et αϊ. Μακροχρόνιες ευεργετικές επιδράσεις της αναστολής του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης σε ασθενείς με νεφρωτική πρωτεϊνουρία. Am J Kidney Dis.1992:20:240-248.

22. Nitschke R, Henger A. Ricken S, et al Η αγγειοτενσίνη Ⅱl αυξάνει την ενδοκυτταρική δραστηριότητα ασβεστίου στα ποδοκύτταρα του ανέπαφου σπειράματος. Kidney Int, 200057:41-49.

23. Gloy J, Henger Α. Fischer KG, et al. Η αγγειοτενσίνη ll ρυθμίζει τις κυτταρικές λειτουργίες των ποδοκυττάρων. Kidney Int Suppl. 1998:67S168-S170.

24. Micelil, Burt D, Taraba Ε, et αϊ. Το τέντωμα μειώνει την έκφραση της νεφρίνης μέσω ενός μηχανισμού που εξαρτάται από την αγγειοτενσίνη Il-AT(1) σε ανθρώπινα ποδοκύτταρα: επίδραση της ροσιγλιταζόνης. Am J Physiol Renal Physiol.2010;298:F381-F390. 25. Endlich N, Endlich K. Διάταση, τάση και πρόσφυση-προσαρμοστικοί μηχανισμοί του κυτταροσκελετού της ακτίνης στα ποδοκύτταρα. Eur j Cell Biol. 2006;85:229-234.

βήμα στην ανάπτυξη σπειραματοσκλήρωσης στον υπερτασικό αρουραίο που δεν έχει υποστεί νεφρεκτομή-δεσοξυκορτικοστερόνη. Αρχείο Virchows. 1994;425:181-193.

29. Jung HS, Chung KW, Won Kim J, et al. Η απώλεια της αυτοφαγίας μειώνει τη μάζα και τη λειτουργία των βήτα-κυττάρων του παγκρέατος με επακόλουθη υπεργλυκαιμία. Cell Metab.2008;8:318-324.

30. Ebato C, Uchida T, Arakawa M, et al. Η αυτοφαγία είναι σημαντική για την ομοιόσταση των νησιδίων και την αντισταθμιστική αύξηση της μάζας των β-κυττάρων ως απόκριση σε δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, Cell Metab.2008;8:325-332. 31, Λ

Lenoir O, Jasiek M, Henrique C, et al. Η αυτοφαγία των ενδοθηλιακών κυττάρων και των ποδοκυττάρων προστατεύει συνεργιστικά από τη σπειραματοσκλήρωση που προκαλείται από διαβήτη. Αυτοφαγία. 2015;11:1130-1145.

32. Hartleben B, Godel M, Meyer-Schwesinger C, et al. Η αυτοφαγία επηρεάζει την ευαισθησία της σπειραματικής νόσου και διατηρεί την ομοιόσταση των ποδοκυττάρων σε ηλικιωμένους ποντικούς. J Gin Invest. 2010;120:1084-1096.

33. Sato S, Kitamura Η, Adachi Α, et αϊ. Δύο τύποι αυτοφαγίας στα ποδοκύτταρα σε δείγματα νεφρικής βιοψίας: μια υπερδομική μελέτη.J Submiarosc Cytol Pathol, 2006;38:167-174,

34. Asanuma K Tanida l, Shirato l, et al. Το MAP-LC3, ένας πολλά υποσχόμενος αυτοφαγοσωμικός δείκτης, υποβάλλεται σε επεξεργασία κατά τη διάρκεια της διαφοροποίησης και ανάκτησης των ποδοκυττάρων από νεφρωση PAN. FASEBJ.2003;17:1165-1167. 35. Mizushima N, Levine B, Cuervo AM, et al. Η αυτοφαγία καταπολεμά τις ασθένειες μέσω της κυτταρικής αυτοπέψης. Nature.2008;451:{10}}.

36. Yang LLP, Fu S, et al. Η ελαττωματική ηπατική αυτοφαγία στην παχυσαρκία προάγει το στρες ER και προκαλεί αντίσταση στην ινσουλίνη. Cell Metab.2010;11:467-478. 37.Xie Z, Klionsky DJ. Σχηματισμός αυτοφαγοσώματος: μηχανήματα πυρήνα και προσαρμογές. Nat Cell Biol.2007;9:1102-1109.

38. Kume S, Thomas MC, Koya D. Nutrient sensing, αυτοφαγία και διαβητική νεφροπάθεια. Διαβήτης. 2012;61:23-29.

39. Kume S, Uzu T, Maegawa H, et al.Autophagy: ένας νέος θεραπευτικός στόχος για νεφρικές παθήσεις. Clin Exp Nephrol.2012;16:827-832.

40. Huber TB. Edelstein CL, Hartleben B, et al. Αναδυόμενος ρόλος της αυτοφαγίας στη λειτουργία των νεφρών, τις ασθένειες και τη γήρανση, Αυτοφαγία. 2012:8:1009-1031.

41. Weide T, Huber TB.Επιπτώσεις της αυτοφαγίας για τη σπειραματική γήρανση και νόσο. Cell Tissue Res. 2011;343:467-473.

42. Bork Τ, Liang W, Yamahara Κ, et αϊ. Τα ποδοκύτταρα διατηρούν υψηλά βασικά επίπεδα αυτοφαγίας ανεξάρτητα από τη σηματοδότηση mTOR. Autophagy.2020;16:1932-1948.

43. Peltier J, Bellocg Α, Perez, et αϊ. Η ενεργοποίηση και η έκκριση καλπαΐνης προάγουν τη σπειραματική βλάβη σε πειραματική σπειραματονεφρίτιδα: στοιχεία από διαγονιδιακά ποντίκια καλπαστατίνης.JAm Soc Nephrol, 2006:17:3415-3423. 44. Moeller Μ, Sanden SK, Soofi Α, et al. Ειδική για Podocyte έκφραση της Cre-recombinase σε διαγονιδιακά ποντίκια. Genesis.2003;35:{10}}.

45. Hara Τ, Nakamura Κ, Matsui Μ, et αϊ. Η καταστολή της βασικής αυτοφαγίας στα νευρικά κύτταρα προκαλεί νευροεκφυλιστική νόσο σε ποντίκια. Nature.2006;441:885-889.

46. ​​Lazareth H, Henrique C, Lenoir O, et al. Η τετρασπανίνη CD9 ελέγχει τη μετανάστευση και τον πολλαπλασιασμό των βρεγματικών επιθηλιακών κυττάρων και την πρόοδο της σπειραματικής νόσου. Nat Commun. 2019:10:3303.

47. Bolle G, Flamant Μ, Schordan S, et αϊ. Ο υποδοχέας του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα προάγει τη σπειραματική βλάβη και τη νεφρική ανεπάρκεια σε ταχέως εξελισσόμενη μισοφέγγαρη σπειραματονεφρίτιδα. Nat Med. 2011;17:1242-1250.

48. Lenoir Ο, Milon Μ, Virsolvy Α, et αϊ. Η άμεση δράση της ενδοθηλίνης-1 στα ποδοκύτταρα προάγει τη διαβητική σπειραματοσκλήρωση. J Am Soc Nephrol. 2014;25:1050-1062.

49. Henrique C, Bollee G, Lenoir O, et al. Ο σχετιζόμενος με τον πυρηνικό παράγοντα ερυθροειδές 2-παράγοντας 2 οδηγεί την ειδική για τα ποδοκύτταρα έκφραση του ενεργοποιημένου από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος υποδοχέα Υ που είναι απαραίτητος για την αντίσταση στην μισοφέγγαρο GN.J Am Soc Nephrol. 2016:27:172-188.

50. Perez, Dansou B, Herve R.et al Calpains που απελευθερώνονται από Τ λεμφοκύτταρα διασπούν τον TLR2 για να ελέγξουν την έκφραση της IL-17. J Immunol. 2016;196;168-181. 51. Raimbourg Q, Perez J, Vandermeersch S, et al. Η καλπαΐνη/καλπαστατίνη

σύστημα έχει αντίθετους ρόλους στην ανάπτυξη και τη μεταστατική διάδοση του μελανώματος. PLoS One.2013:8;e60469.

52. Letavernier B, Zafrani L, Nassar D, et al. Οι καλπαϊνες συμβάλλουν στην αγγειακή αποκατάσταση στην ταχέως προοδευτική μορφή της σπειραματονεφρίτιδας: πιθανός ρόλος της εξωτερίκευσής τους. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2012:32:335-342.

26.Durvasula RV, Petermann ΑΤ, Hiromura Κ, et al. Ενεργοποίηση τοπικού

53. Weber J, Pereira Sena Ρ, Singer Ε, et αϊ. Φόνος δύο θυμωμένων πτηνών με ένα σύστημα ιστικής αγγειοτενσίνης σε ποδοκύτταρα από μηχανική καταπόνηση. Kidney Int. 2004;65:30-39.stone: ενεργοποίηση αυτοφαγίας μέσω αναστολής των καλπαϊνών σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες και όχι μόνο.Biomed Res Int. 2019;2019:4741252.